Aviateur

Description de l'additeur

ADVICOR® (Niacin Extended-Release and Lovastatine) est destiné à faciliter l'administration quotidienne de ses composants individuels Niaspan® et Lovastatine lorsqu'ils sont utilisés ensemble pour la population de patients prévue (voir (voir Indications et utilisation et Posologie et administration ).

L'avocat contient la niacine étendue à libération et la lovastatine en combinaison. Lovastatine Un inhibiteur de la 3hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase et la niacine sont deux agents altérant les lipides.

La niacine est de l'acide nicotinique ou de l'acide 3-pyrinecarboxylique. La niacine est une poudre cristalline non hygroscopique blanche qui est très soluble dans l'éthanol d'ébullition à l'eau et le propylène glycol. Il est insoluble dans l'éther éthylique. La formule empirique de la niacine est C ₆ H ₅ NON ₂ et its molecular weight is 123.11. Niacine has the following structural formula:

Lovastatine est [1S - [1 (alpha) (R *) 3 (Alpha) 7 (Beta) 8 (Beta) (2S * 4S *) 8A (Beta)]] - 123 788a-hexahydro37-diméthyl-8- [2- (Tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyran 2-méthylbutanoate. La lovastatine est une poudre cristalline non hygroscopique blanche qui est insoluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans le méthanol d'éthanol et l'acétonitrile. La formule empirique de la lovastatine est C ₂₄ H ₃₆ O ₅ et its molecular weight is 404.55. Lovastatine has the following structural formula:

Les comprimés de conseils contiennent la quantité marquée de niacine et de lovastatine et ont les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose povidone à acide stéarique polyéthylène glycol en titane dioxyde polysorbate 80.

Les forces de comprimés individuelles (exprimées en termes de mg niacine / mg lovastatine) contiennent les agents de coloriage suivants:

Addicteur 500 mg / 20 mg - oxyde de fer jaune en fer à l'oxyde de fer.
Addivor 750 mg / 20 mg - FD
Addicteur 1000 mg / 20 mg - Oxyde de fer oxyde de fer rouge oxyde de fer jaune noir.
Addicteur 1000 mg / 40 mg - Rouge en oxyde de fer.

Utilisations pour ADVICAGE

La thérapie avec des agents altérant les lipides ne devrait être qu'une composante d'une intervention à facteur de risque multiple chez les individus à un risque significativement accru de maladies vasculaires athérosclérotiques en raison de l'hypercholestérolémie. La pharmacothérapie est indiquée comme un complément du régime lorsque la réponse à un régime limité dans les graisses saturées et le cholestérol et d'autres mesures non pharmacologiques ont été inadéquates (voir également 8 et les directives de traitement du NCEP ¹ ).

Aviateur

Aviateur (niacin extended-release et lovastatin) is indicated for use when treatment with both Niaspan et lovastatin is appropriate. As described in the labeling for Niaspan et lovastatin below the components of Aviateur are both indicated for the treatment of hypercholesterolemia. Patients receiving treatment with Aviateur should be on a stetard cholesterol-lowering diet et should continue on this diet during treatment.

Niaspan (niacine prolongée-libération)

Hypercholestérolémie

Le niaspan est indiqué comme un complément du régime alimentaire pour la réduction des niveaux élevés de TC LDL-C APO B et TG et pour augmenter le HDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (dyslipidémie hétérozygote familiale et non radiale) et mixte (tableau 7) lorsque la réponse à un régime alimentaire approprié a été inadéquat.

Prévention secondaire des événements cardiovasculaires

Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et d'hypercholestérolémie, est indiquée pour réduire le risque d'infarctus du myocarde non mortel récurrent.

Hypertriglycéridémie

La niacine est également indiquée comme un traitement complémentaire pour le traitement des patients adultes avec des taux de triglycérides sériques très élevés (tableau 7) qui présentent un risque de pancréatite et qui ne répondent pas adéquatement à un effort alimentaire déterminé pour les contrôler. Ces patients ont généralement des taux sériques de TG sur 2000 mg / dL et ont des élévations de VLDL-C ainsi que des chylomicrons à jeun (tableau 7). Les patients qui ont systématiquement le sérum total ou le plasma TG inférieur à 1000 mg / dL ne développent probablement pas de pancréatite. La thérapie avec de la niacine peut être envisagée pour les patients atteints d'altitude de TG entre 1000 et 2000 mg / dL qui ont des antécédents de pancréatite ou de douleurs abdominales récurrentes typiques de la pancréatite. Certains patients atteints de TG de moins de 1000 mg / dL peuvent par indiscrétion alimentaire ou alcool se convertir en un schéma avec des élévations de TG massives accompagnant la chylomicronémie à jeun, mais l'influence de la thérapie de niacine sur le risque de pancréatite dans de telles situations n'a pas été adéquatement étudié. Le traitement médicamenteux n'est pas indiqué pour les patients atteints d'hyperlipoprotéinémie qui ont des élévations de chylomicrons et de TG plasmatique mais qui ont des niveaux normaux de VLDL-C.

Lovastatine

Hypercholestérolémie

Lovastatine is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated TC et LDL-C levels in patients with primary hypercholesterolemia ( Table 7) when the response to diet restricted in saturated fat et cholesterol et to other nonpharmacological measures alone has been inadequate.

Prévention primaire des événements cardiovasculaires

Chez les individus sans maladie cardiovasculaire symptomatique moyenne à la TC et LDL-C modérément élevée et la lovastatine HDL-C inférieure à la moyenne est indiquée pour réduire le risque de:

• Infarctus du myocarde
• Angine instable
• Procédures de revascularisation coronaire

Prévention secondaire des événements cardiovasculaires

Lovastatine is also indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower TC et LDL-C to target levels.

Les directives de traitement du programme d'éducation au cholestérol national (NCEP) sont résumées ci-dessous:

Tableau 7: Classification des hyperlipoprotéinémies

Recommandations générales

Avant de lancer une thérapie avec un agent lipidique, des causes secondaires de l'hypercholestérolémie (par exemple, des dysprotéinémies du diabète sucré par le diabète sucré. Pour les patients atteints de TG <400 mg/dL LDL-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = TC – [(0.20 x Tg) + Hdl-c]

Pour les niveaux de TG> 400 mg / dL, cette équation est moins précise et les concentrations de LDL-C doivent être déterminées par ultracentrifugation. Les déterminations lipidiques doivent être effectuées à des intervalles d'au moins 4 semaines et la dose ajustée en fonction de la réponse du patient au traitement. Les directives de traitement du NCEP sont résumées dans le tableau 8.

Tableau 8: Lignes directrices de traitement des NCEP: Objectifs LDL-C et points de coupe pour les changements de style de vie thérapeutique et la thérapie médicamenteuse dans différentes catégories de risques

Une fois l'objectif LDL-C atteint si le TG est toujours ≥ 200 mg / dL non-HDL-C (TC moins HDL-C) devient une cible secondaire de thérapie. Les objectifs non-HDL-C sont fixés à 30 mg / dl supérieurs aux objectifs LDL-C pour chaque catégorie de risque.

Dosage pour le conseiller

Le patient doit être placé sur un régime alimentaire standard pour la consommation de cholestérol avant de recevoir un adversaire ou ses composants actifs individuels et doit continuer sur ce régime pendant le traitement avec une thérapie altérant les lipides (voir Lignes directrices sur le traitement des NCEP pour plus de détails sur la thérapie alimentaire ).

Aviateur

L'avocat doit être pris au coucher avec une collation faible en gras. Les comprimés de conseils doivent être pris entiers et ne doivent pas être cassés écrasés ou mâchés avant de la déglutir. Les patients qui ne sont pas actuellement sous Niaspan doivent démarrer un avertisseur à la dose initiale initiale la plus basse un seul comprimé de 500 mg / 20 mg une fois par jour au coucher. La dose d'addication ne doit pas être augmentée de plus de 500 mg par jour (sur la base de la composante Niaspan) toutes les 4 semaines. La dose de conseiller doit être individualisée sur la base d'objectifs ciblés pour le cholestérol et les triglycérides et sur la réponse du patient. Les doses d'addication supérieures à 2000 mg / 40 mg par jour ne sont pas recommandées. Si le traitement des conseils est interrompu pendant une période prolongée (> 7 jours), la réinstitution du traitement devrait commencer par la dose la plus faible d'addication.

Rinçage de la peau (voir Effets indésirables ) peut être réduit en fréquence ou en gravité par prétraitement avec de l'aspirine jusqu'à la dose recommandée de 325 mg (prise jusqu'à environ 30 minutes avant la dose des conseils). Le prurit de rinçage et la détresse gastro-intestinale sont également considérablement réduits en augmentant lentement la dose de niacine et en évitant l'administration à jeun.

Les doses équivalentes d'addication peuvent être substituées à des doses équivalentes de niaspan mais ne doivent pas être remplacées par d'autres préparations de niacine à libération modifiée (à libération prolongée ou à libération temporelle) ou à des préparations de niacine à libération immédiate (cristalline) (voir (voir Avertissements ). Patients previously receiving niacin products other than Niaspan should be started on Niaspan with the recommended Niaspan titration schedule et the dose should subsequently be individualized based on patient response. Une étude de biodisponibilité relative a indiqué que les forces de comprimés de conseils (c'est-à-dire deux comprimés de 500 mg / 20 mg et un comprimé de 1000 mg / 40 mg) ne sont pas interchangeables.

Niaspan

Niaspan should be taken at bedtime after a low-fat snack et doses should be individualized according to patient response. Therapy with Niaspan must be initiated at 500mg at bedtime in order to reduce the incidence et severity of side effects which may occur during early therapy. Niaspan must be titrated et the dose should not be increased by more than 500 mg every 4 weeks up to a maximum dose of 2000 mg a day. The recommended dose escalation is shown in Table 11 below. Patients already receiving a stable dose of Niaspan may be switched directly to a niacin-equivalent dose of Aviateur.

Tableau 11: dosage recommandé

Dose d'entretien

La dose quotidienne du niaspan ne doit pas être augmentée de plus de 500 mg sur une période de 4 semaines. La dose de maintenance recommandée est de 1000 mg (deux comprimés de 500 mg) à 2000 mg (deux comprimés de 1000 mg ou quatre comprimés de 500 mg) une fois par jour au coucher. Les doses supérieures à 2000 mg par jour ne sont pas recommandées. Les femmes peuvent répondre à des doses de niaspan inférieures que les hommes.

Rinçage de la peau (voir Effets indésirables ) peut être réduit en fréquence ou en gravité par prétraitement avec de l'aspirine jusqu'à la dose recommandée de 325 mg (prise 30 minutes avant la dose de niaspan). La tolérance à ce rinçage se développe rapidement au cours de plusieurs semaines. Le prurit de rinçage et la détresse gastro-intestinale sont également considérablement réduits en augmentant lentement la dose de niacine et en évitant l'administration à jeun. Des boissons chaudes alcoolisées concomitantes ou des aliments épicés peuvent augmenter les effets secondaires du rinçage et du prurit et doivent être évités au moment de l'ingestion des conseils.

Les doses équivalentes de niaspan ne doivent pas être substituées à des préparations de niacine à libération chronométrique à libération prolongée (à libération modifiée) ou à la niacine à libération immédiate (cristalline) (voir (voir Avertissements ). Patients previously receiving other niacin products should be started with the recommended Niaspan titration schedule (see Table 11) et the dose should subsequently be individualized based on patient response. Single-dose bioavailability studies have demonstrated that Niaspan tablet strengths are not interchangeable.

Si le traitement au niaspan est interrompu pour une réinstitution prolongée du traitement devrait inclure une phase de titration (voir tableau 11).

Niaspan tablets should be taken whole et should not be broken crushed or chewed before swallowing.

Thérapie concomitante

Thérapie concomitante with Lovastatine

Les patients recevant déjà une dose stable de lovastatine qui nécessitent d'autres abaisses ou des HDL (par exemple, pour atteindre des objectifs NCEP non-HDL-C) peuvent recevoir un titrage posologique concomitant avec le Niaspan par Niaspan recommandé de titrage initial (voir le tableau 10 Posologie et administration section). Pour les patients qui reçoivent déjà une dose stable de niaspan qui nécessite une albage supplémentaire de LDL (par exemple pour atteindre les objectifs LDL-C du NCEP; tableau 8), la dose de départ recommandée habituelle de la lovastatine est de 20 mg une fois par jour. Les ajustements de dose doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La thérapie combinée avec le niaspan et la lovastatine ne doit pas dépasser respectivement des doses de 2000 mg et 40 mg par jour.

Dosage in Patients with Rénal or Hépatique Insufficiency

L'utilisation du niaspan chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée. Le niaspan est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique significative ou inexpliquée (voir Avertissements PRÉCAUTIONS ). Niaspan should be used with caution in patients with renal insufficiency (see Pharmacologie clinique ).

Lovastatine

La dose de départ recommandée habituelle est de 20 mg une fois par jour avec le repas du soir. La plage de dosage recommandée est de 10 à 80 mg / jour en un seul ou deux doses divisées; La dose maximale recommandée est de 80 mg / jour. Les doses doivent être individualisées en fonction de l'objectif recommandé de la thérapie (voir Directives du NCEP et Pharmacologie clinique ). Patients requiring reductions in LDL cholesterol of 20% or more to achieve their goal (see Indications et utilisation ) devrait être démarré sur 20 mg / jour de la lovastatine. Une dose de départ de 10 mg peut être prise en compte pour les patients nécessitant des réductions plus petites. Les ajustements doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus.

Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement et une considération doit être accordée à la réduction de la dose de la lovastatine si le taux de cholestérol tombe considérablement en dessous de la plage ciblée.

Dosage in Patients taking Danazol Diltiazem ou Verapamil

Chez les patients prenant du danazol diltiazem ou du vérapamil concomitamment avec la lovastatine (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ) La thérapie devrait commencer par 10 mg de lovastatine et ne doit pas dépasser 20 mg / jour.

Dosage in Patients taking Amiodarone

Chez les patients prenant l'amiodarone concomitamment avec la lovastatine, la dose ne doit pas dépasser 40 mg / jour (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses Autres interactions médicamenteuses ).

Thérapie d'émaissement des lipides concomitante

L'utilisation de la lovastatine avec Gemfibrozil doit être évitée.

La prudence doit être utilisée lors de la prescription d'autres fibrates avec la lovastatine car les fibrates peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls.

Dosage in Patients with Rénal Insufficiency

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered et if deemed necessary implemented cautiously (see Pharmacologie clinique et Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Comment fourni

Aviateur est une tablette en forme de capsule non qualifiée contenant 500 750 ou 1000 mg de niacine à libération prolongée et 20 mg de lovastatine à libération immédiate (ADVICAGE 500 mg / 20 mg 750 mg / 20 mg 1000 mg / 20 mg) ou 1000 mg de Niacine à libération prolongée et 40 mg de l'administration immédiate-Releashe mg). Les tablettes sont enduites de couleur et imprimées avec le logo Abbott 'A' et un numéro de code spécifique à la force de la tablette du même côté. ADVICATEUR 500 mg / 20 mg Les tablettes sont du code jaune clair 502. Addicor 750 mg / 20 mg Les tablettes sont du code d'orange léger 752. Addicor 1000 mg / 20 mg Les tablettes sont des comprimés rose rose / léger 1002. Des comprimés sont fournis dans des bouteilles de 90 tablettes comme indiqué ci-dessous.

500 mg/20 mg tablets : bouteilles de 90 - NDC

750 mg / 20 mg comprimés : bouteilles de 90 - NDC

1000 mg / 20 mg de comprimés : bouteilles de 90 - NDC

1000 mg / 40 mg comprimés : bouteilles de 90 - NDC

Conserver à température ambiante (20 ° à 25 ° C ou 68 ° à 77 ° F).

Références

1. Résumé des exécutions du troisième rapport du Panel d'experts du programme d'éducation au cholestérol national (NCEP) sur l'évaluation et le traitement du cholestérol sanguin élevé chez les adultes (Panneau de traitement des adultes). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

Fabriqué par Abbott Pharmaceuticals PR Ltd. Barceloneta PR 00617 pour Abbott Laboratories North Chicago IL 60064 U.S.A. Révisé: 04/2012

Effets secondaires for Advicor

Aperçu

Dans les études cliniques contrôlées 40/214 (19%) des patients randomisés auprès de la thérapie ont interrompu la réduction avant l'achèvement de l'étude. Sur les 214 patients inscrits, 18 (8%) ont été interrompus en raison du rinçage. Dans les mêmes études contrôlées, 9/94 (10%) des patients randomisés dans la lovastatine et 19/92 (21%) des patients randomisés pour Niaspan ont également interrompu le traitement avant l'achèvement de l'étude secondaire aux événements indésirables. Les épisodes de rinçage (c.-à-d. Les démangeaisons et / ou les picotements de la chaleur) étaient les événements indésirables les plus courants et les plus émergents et se sont produits chez 53% à 83% des patients traités par un avertissement. Les rapports spontanés avec le niaspan et les études cliniques avec un avendeur suggèrent que le rinçage peut également s'accompagner de symptômes de vertige ou de syncope de tachycardie pour les palpitations de la respiration de la sensation de combustion / de sensation de brûlure cutanée et / ou d'œdème.

Informations sur les réactions indésirables

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique. Les informations sur les réactions indésirables des études cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux.

Les données décrites dans cette section reflètent l'exposition à Addicien dans deux études cliniques contrôlées en double aveugle de 400 patients. La population était de 28 à 86 ans d'âge à 54% des hommes à 85% de Caucasien à 9% noirs et 7% d'autres et souffraient de dyslipidémie mixte.

En plus du rinçage, d'autres événements indésirables se produisant dans 5% ou plus des patients traités avec un avencteur sont présentés dans le tableau 10 ci-dessous.

Tableau 10: Événements indésirables émergents du traitement chez ≥ 5% des patients (événements indépendamment de la causalité; données d'études contrôlées en double aveugle)

Remarque: Les pourcentages sont calculés à partir du nombre total de patients dans chaque colonne.

Voir également les informations de prescription complètes pour la libération étendue de la niacine (Niaspan) et les produits de la lovastatine.

Les événements indésirables suivants ont également été signalés avec la niacine lovastatine et / ou d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase, mais pas nécessairement avec un avocat soit pendant les études cliniques, soit dans la gestion des patients de routine.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation de déficience cognitive (par exemple, la perte de mémoire de la perte de mémoire Amnésie Délition de la mémoire) associée à l'utilisation des statines. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles lors de l'arrêt des statines avec des temps variables à l'apparition des symptômes (1 jour à des années) et une résolution des symptômes (médiane de 3 semaines).

Anomalies de laboratoire clinique

Chimie

Élévations des transaminases sériques (voir Avertissements - Dysfonctionnement du foie ) CPK et glucose à jeun et réductions du phosphore. Les comprimés à libération étendue de la niacine ont été associés à de légères élévations de la bilirubine totale d'acide LDH et de la bilirubine amylase et de la créatine kinase. Les inhibiteurs de la lovastatine et / ou du HMG-CoA réductase ont été associés à des élévations dans les anomalies de la fonction γ-glutamyl et de la bilirubine et de la thyroïde.

Hématologie

Les comprimés à libération étendue de la niacine ont été associés à de légères réductions du nombre de plaquettes et de la prolongation en PT (voir Avertissements ).

Abus de drogues et dépendance

Ni la niacine ni la lovastatine ne sont un médicament stupéfiant. L'avocat n'a aucun potentiel de dépendance connu chez l'homme.

Interactions médicamenteuses for Advicor

Niacine

Thérapie antihypertense – Niacine may potentiate the effects of ganglionic blocking agents et vasoactive drugs resulting in postural hypotension.

Aspirine: L'aspirine concomitante peut diminuer la clairance métabolique de la niacine. La pertinence clinique de cette constatation n'est pas claire.

Séquestrants d'acide biliaire – Un in vitro L'étude a été réalisée en étudiant la capacité de liaison à la niacine de Colestipol et de cholestyramine. Environ 98% de la niacine disponible était liée à Colestipol avec 10 à 30% de liaison à la cholestyramine. Ces résultats suggèrent que 4 à 6 heures ou un intervalle aussi important que possible devraient s'écouler entre l'ingestion de résines de liaison à l'acide biliaire et l'administration d'addication.

Autre – L'alcool concomitant ou les boissons chaudes peuvent augmenter les effets secondaires du rinçage et du prurit et doivent être évités au moment de l'ingestion des conseils. Des vitamines ou d'autres suppléments nutritionnels contenant de grandes doses de niacine ou des composés apparentés tels que la nicotinamide peuvent potentialiser les effets néfastes de l'addition.

Lovastatine

La lovastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'a pas d'activité inhibitrice du CYP3A4; Par conséquent, il ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. De forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple itraconazole kétoconazole posaconazole clarithromycine télithromycine inhibiteurs de la protéase du VIH Boceprevir Telaprevir néfazodone et érythromycine) et de grandes quantités de jus de grape Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Des études in vitro ont démontré que le voriconazole inhibe le métabolisme de la lovastatine. Un ajustement de la dose de la lovastatine peut être nécessaire pour réduire le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse si le voriconazole doit être utilisé concomitamment avec la lovastatine.

Interactions avec des médicaments hypothécaires qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont donnés seuls

Le risque de myopathie est également augmenté par les médicaments absorbants des lipides suivants qui ne sont pas de forts inhibiteurs du CYP3A4 mais qui peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. Voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse .

Gemfibrozil

Autre fibrates

Autre Interactions médicamenteuses

Cyclosporine : Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de cyclosporine (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Danazol Diltiazem ou Verapamil : Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'administration concomitante de danazol diltiazem ou de vérapamil en particulier avec des doses plus élevées de lovastatine (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse et Pharmacologie clinique Pharmacocinétique ).

Amiodarone : The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse )

Anticoagulants de coumarine – Dans une petite étude clinique dans laquelle la lovastatine a été administrée à des patients traités à la warfarine, aucun effet sur le PT n'a été détecté. Cependant, un autre inhibiteur de HMG-CoA réductase s'est avéré produire une augmentation de moins de deux secondes de la PT chez des volontaires sains recevant de faibles doses de warfarine. Des saignements et / ou une augmentation du PT ont également été signalés chez quelques patients prenant des anticoagulants de coumarine en même temps que la lovastatine. Il est recommandé que chez les patients prenant des anticoagulants PT soit déterminé avant de démarrer un avenceur et assez fréquemment pendant la thérapie précoce pour s'assurer qu'aucune altération significative du PT ne se produit. Une fois qu'un PT stable a été documenté, le PT peut être surveillé aux intervalles généralement recommandés pour les patients sous anticoagulants de coumarine. Si la dose d'addication est modifiée, la même procédure doit être répétée.

Colchicine – Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine.

Ranolazine – Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine.

Propranolol – Chez les volontaires normaux, il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative avec l'administration concomitante de doses uniques de lovastatine et de propranolol.

Digoxine – Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie, l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a entraîné aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine.

Agents hypoglycémiques oraux – Dans les études pharmacocinétiques de la lovastatine chez les patients diabétiques hypercholestérolémiques non insulines dépendants de l'insuline, il n'y avait pas d'interaction médicamenteuse avec le glipizide ou avec le chlorpropamide.

Interactions de test de médicament / de laboratoire

Niacine may produce false elevations in some fluorometric determinations of plasma or urinary catecholamines. Niacine may also give false-positive reactions with cupric sulfate solution (Benedict's reagent) in urine glucose tests.

Avertissements for Advicor

Aviateur should not be substituted for equivalent doses of immediate-release (crystalline) niacin. For patients switching from immediate-release niacin to Niaspan therapy with Niaspan should be initiated with low doses (i.e. 500 mg once daily at bedtime) et the Niaspan dose should then be titrated to the desired therapeutic response (see Posologie et administration ).

Dysfonctionnement du foie

Des cas de toxicité hépatique sévère, notamment une nécrose hépatique fulminante, ont eu lieu chez des patients qui ont substitué des produits de niacine à libération prolongée (à libération modifiée modifiée) de niacine à libération immédiate (cristalline) à des doses équivalentes.

Aviateur should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol et/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of Aviateur.

Niacine preparations et lovastatin preparations have been associated with abnormal liver tests. In studies using Niaspan alone 0.8% of patients were discontinued for transaminase elevations. In studies using lovastatin alone 0.2% of patients were discontinued for transaminase elevations. ² Dans trois études sur la sécurité et l'efficacité impliquant le titrage à des doses de conseils quotidiennes finales allant de 500 mg / 10 mg à 2500 mg / 40 mg dix sur 1028 patients (NULL,0%) ont connu des élévations réversibles de l'AST / ALT à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (ULN). Trois des dix altitudes se sont produites à des doses en dehors de la limite de dosage recommandée de 2000 mg / 40 mg; Aucun patient recevant 1000 mg / 20 mg n'avait de 3 fois des altitudes dans AST / ALT.

Dans les études cliniques avec des élévations des conseillers dans les transaminases, il ne semble pas être lié à la durée du traitement; Les élévations des niveaux AST et ALT semblent être liées à la dose. Les élévations de la transaminase ont été réversibles lors de l'arrêt de l'administration.

Il est recommandé d'obtenir des tests enzymatiques hépatiques avant de lancer un traitement avec un additeur et répété comme indiqué cliniquement.

Il y a eu de rares rapports post-commercialisation d'une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle chez les patients prenant des statines, notamment la lovastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômes cliniques et / ou une hyperbilirubinémie ou une ictère se produisent pendant le traitement avec un avertissement interrompant rapidement le traitement. Si une étiologie alternative n'est pas trouvée, ne redémarrez pas les conseils.

Myopathie / rhabdomyolyse

La lovastatine et d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase provoquent parfois une myopathie qui se manifeste comme une douleur musculaire ou une faiblesse associée à une kinase de créatine très élevée (> 10 fois uln).

Rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie a été signalée rarement et peut se produire à tout moment. Dans une grande étude de sécurité clinique à long terme et d'efficacité (l'étude Excel) ³⁴ La myopathie de la lovastatine s'est produite chez jusqu'à 0,2% des patients traités avec de la lovastatine 20 à 80 mg pendant jusqu'à 2 ans. Lorsque le traitement médicamenteux a été interrompu ou interrompu chez ces patients les symptômes musculaires et la créatine kinase (CK) augmente rapidement. Le risque de myopathie est augmenté par un traitement concomitant avec certains médicaments dont certains ont été exclus par la conception de l'étude Excel.

Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de la lovastatine avec les éléments suivants:

Forts inhibiteurs du CYP3A4 : Le risque de myopathie semble augmenter par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase dans le plasma. La lovastatine est métabolisée par l'isoforme Cytochrome P450 3A4.

Certains médicaments qui partagent cette voie métabolique peuvent augmenter les taux plasmatiques de la lovastatine et peuvent augmenter le risque de myopathie. Il s'agit notamment de l'itraconazole kétoconazole et du posaconazole Les antibiotiques macrolides érythromycine et la clarithromycine et l'antibiotique kétolide Télithromycine VIH Protease inhibite Boceprevir Telaprevir l'antidépresseur NEFAZodone ou grande quantité de jumeau de raisin (> 1 quotidien). La combinaison de ces médicaments avec la lovastatine est contre-indiquée. Si le traitement avec de l'itraconazole kétoconazole érythromycine clarithromycine ou télithromycine est inévitable avec la lovatatine doit être suspendue pendant le traitement

Les relaxants musculaires vous rendent-ils constipés

Bien qu'il n'ait pas été étudié cliniquement en voriconazole in vitro (Microsomes hépatiques humains). Par conséquent, le voriconazole est susceptible d'augmenter la concentration plasmatique de la lovastatine. Il est recommandé de considérer la dose de la lovastatine pendant la co-administration. Une concentration accrue de lovastatine dans le plasma a été associée à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse.

Gemfibrozil : L'utilisation combinée de la lovastatine avec Gemfibrozil doit être évitée.

Autre fibrates : La prudence doit être utilisée lors de la prescription d'autres fibrates avec la lovastatine car ces agents peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont administrés seuls. L'avantage des altérations supplémentaires des niveaux de lipides par l'utilisation combinée de la lovastatine avec d'autres fibrates devrait être soigneusement pesée avec les risques potentiels de cette combinaison.

Cyclosporine : L'utilisation de la lovastatine avec la cyclosporine doit être évitée.

Danazol Diltiazem ou Verapamil avec des doses plus élevées de lovastatine : Chez les patients prenant du danazol concomitant Diltiazem ou du vérapamil, la dose de la lovastatine ne doit pas dépasser 20 mg (voir Posologie et administration ) À mesure que le risque de myopathie augmente à des doses plus élevées. Les avantages de l'utilisation de la lovastatine chez les patients recevant du danazol diltiazem ou du vérapamil doivent être soigneusement pesés avec les risques de ces combinaisons.

Amiodarone : Chez les patients prenant une amiodarone concomitante, la dose de la lovastatine ne doit pas dépasser 40 mg (voir Posologie et administration ) À mesure que le risque de myopathie augmente à des doses plus élevées.

Colchicine : Des cas de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, ont été signalés avec de la lovastatine co-administrée avec de la colchicine et de la prudence devraient être exercés lors de la prescription de la lovastatine avec de la colchicine.

Ranolazine : Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during co-administration with ranolazine.

Les recommandations de prescription pour les agents en interaction sont résumées dans le tableau 9.

Tableau 9: Interactions médicamenteuses associées à un risque accru de myopathie / rhabdomyolyse

Aviateur

Une myopathie et / ou une rhabdomyolyse ont été signalées lorsque la lovastatine est utilisée en combinaison avec des doses altérant les lipides (≥ 1 g / jour) de niacine. Les médecins envisageant l'utilisation de l'administrateur une combinaison de lovastatine et de niacine devraient peser les avantages et les risques potentiels et devraient surveiller soigneusement les patients pour tout signe et symptômes de sensibilité à la douleur musculaire ou de faiblesse, en particulier pendant le mois initial de traitement ou pendant toute période de titration à dosage ascendante du médicament. Des déterminations périodiques de CK peuvent être prises en compte dans de telles situations, mais rien ne garantit qu'une telle surveillance empêchera la myopathie.

Dans les études cliniques, aucun cas de rhabdomyolyse et un cas suspecté de myopathie n'ont été signalés chez 1079 patients qui ont été traités avec des doses allant jusqu'à 2000 mg / 40 mg pendant des périodes jusqu'à 2 ans.

Les patients qui commencent le traitement avec un conseiller doivent être informés du risque de myopathie et informé de signaler une sensibilité ou une faiblesse de la douleur musculaire rapidement inexpliquée. Un niveau CK supérieur à 10 fois ULN chez un patient présentant des symptômes musculaires inexpliqués indique la myopathie. La thérapie des conseils doit être interrompue si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée.

Chez les patients ayant des antécédents médicaux complexes, prédisposant à la rhabdomyolyse telle que l'escalade de dose d'insuffisance rénale préexistante nécessite une prudence. La thérapie des conseils doit être interrompue si des niveaux de CPK nettement élevés se produisent ou si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. La thérapie des conseils devrait également être temporairement retenue chez tout patient souffrant d'une condition aiguë ou grave prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse, par exemple état septique; hypotension; chirurgie majeure; traumatisme; des troubles métaboliques endocriniens ou électrolytiques graves; ou épilepsie incontrôlée.

Précautions for Advicor

Général

Avant d'instituer une thérapie avec un médicament altérant les lipides, une tentative doit être faite pour contrôler la dyslipidémie avec un exercice alimentaire approprié et une réduction du poids chez les patients obèses et pour traiter d'autres problèmes médicaux sous-jacents (voir Indications et utilisation ).

Les patients présentant des antécédents de maladie hépatobiliaire ou d'ulcère gastro-duodénal doivent être observés de près pendant le traitement des conseils. Une surveillance fréquente des tests de fonction hépatique et de la glycémie doit être effectuée pour déterminer que le médicament ne produit aucun effet indésirable sur ces systèmes d'organes.

Les patients diabétiques peuvent connaître une augmentation liée à la dose dans la glycémie à jeun (FBS). Dans trois études cliniques qui comprenaient 1028 patients exposés à des conseils (6 à 22% dont le diabète de type II au départ) augmente du FBS supérieur à la normale chez 46 à 65% des patients à tout moment pendant le traitement de l'étude avec un avencteur. Quatorze patients (NULL,4%) ont été interrompus à partir du traitement à l'étude: 3 patients pour l'aggravation du diabète 10 patients pour l'hyperglycémie et 1 patient pour un nouveau diagnostic de diabète. Dans les études dans lesquelles la lovastatine et le niaspan ont été utilisés comme témoins actifs, 24 à 41% des patients recevant de la lovastatine et 43 à 58% des patients recevant du niaspan avaient également des augmentations de FBS au-dessus de la normale. Un patient (NULL,1%) recevant de la lovastatine a été interrompu pour l'hyperglycémie. Des patients diabétiques ou potentiellement diabétiques doivent être observés étroitement pendant le traitement avec des conseils et un ajustement de l'alimentation et / ou un traitement hypoglycémique peut être nécessaire.

Dans une étude à long terme de 106 patients traités par des élévations de conseils dans le temps de prothrombine (PT)> 3 fois ULN s'est produit chez 2 patients (2%) pendant le traitement médicamenteux de l'étude. Dans une étude à long terme de 814 patients traités avec des adversaires, 7 patients ont été notés au nombre de plaquettes <100000 during study drug treatment. Four of these patients were discontinued et one patient with a platelet count <100000 had prolonged bleeding after a tooth extraction. Prior studies have shown that Niaspan can be associated with dose-related reductions in platelet count (mean of –11% with 2000 mg) et increases of PT (mean of approximately +4%). Accordingly patients undergoing surgery should be carefully evaluated. In controlled studies Aviateur has been associated with small but statistically significant dose-related reductions in phosphorus levels (mean of -10% with 2000 mg/40 mg). Phosphorus levels should be monitored periodically in patients at risk for hypophosphatemia. In clinical studies with Aviateur hypophosphatemia was more common in males than in females. The clinical relevance of hypophosphatemia in this population is not known.

Niacine

La prudence doit également être utilisée lorsque les conseillers sont utilisés chez les patients atteints d'angine d'angine instable ou dans la phase aiguë de l'IM, en particulier lorsque ces patients reçoivent également des médicaments vasoactifs tels que les nitrates bloqueurs de canaux calciques ou les agents de blocage adrénergiques.

Des niveaux élevés d'acide urique se sont produits avec un traitement par la niacine; Par conséquent, chez les patients prédisposés au traitement de la niacine à la goutte, il faut être utilisé avec prudence. La niacine est rapidement métabolisée par le foie et excrétée à travers les reins. L'avocat est contre-indiqué chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique significatif ou inexpliqué (voir Contre-indications et Avertissements ) et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de dysfonction rénale.

Lovastatine

Lovastatine may elevate creatine phosphokinase et transaminase levels (see Avertissements et Effets indésirables ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Fonction endocrinienne – Des augmentations de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun ont été signalés avec des inhibiteurs de HMG-CoA réductase, notamment la lovastatine.

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical studies with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to human chorionic gonadotropin (HCG). In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Toxicité du SNC – Lovastatine produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion starting at 60 mg/kg/day a dose that produced mean plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose (as measured by total enzyme inhibitory activity). Vestibulocochlear Wallerian-like degeneration et retinal ganglion cell chromatolysis were also seen in dogs treated for 14 weeks at 180 mg/kg/day a dose which resulted in a mean plasma drug level (Cmax) similar to that seen with the 60 mg/kg/day dose.

Des lésions vasculaires du SNC caractérisées par une hémorragie périvasculaire et une infiltration de cellules mononucléaires périvasculaires des espaces périvasculaires dépôts de fibrine périvasculaires et une nécrose de petits vaisseaux ont été observés chez les chiens traités avec de la lovastatine à une dose de 180 mg / kg / jour une dose qui produisait 80 mous mg / jour.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class.

Des cataractes ont été observés chez les chiens traités avec de la lovastatine pendant 11 et 28 semaines à 180 mg / kg / jour et 1 an à 60 mg / kg / jour.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude n'a été menée avec un conseiller concernant la mutagenèse de la carcinogenèse ou l'altération de la fertilité.

Niacine

Niacine administered to mice for a lifetime as a 1% solution in drinking water was not carcinogenic. The mice in this study received approximately 6 to 8 times a human dose of 3000 mg/day as determined on a mg/m² basis. Niacine was negative for mutagenicity in the Ames test. No studies on impairment of fertility have been performed.

Lovastatine

Dans une étude cancérigène de 21 mois chez la souris, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes chez les hommes et les femmes à 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition totale au médicament plasmatique 3 à 4 fois celle des humains étant donné la dose la plus élevée recommandée de lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée en tant qu'activité inhibitrice totale de HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Les augmentations de tumeurs n'ont pas été observées à des doses de 20 et 100 mg / kg / jour qui ont produit des expositions de médicaments de 0,3 à 2 fois celles de l'homme à la dose de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'exposition au médicament humain. (Bien que les souris aient été données 300 fois la dose humaine sur une base de poids corporel Mg / kg, les taux plasmatiques d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevés chez les souris que chez l'homme étant donné 80 mg de lovastatine.)

Il y a eu une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse non glandulaire de l'estomac de souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois celle des humains. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que la muqueuse glandulaire.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation dose-réponse positive pour la cancérogénicité hépatocellulaire chez les mâles à des expositions de médicaments entre 2 et 7 fois celles de l'exposition humaine à 80 mg / jour (les doses chez le rat étaient de 5 30 et 180 mg / kg / jour).

Un increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A drug in this class chemically similar to lovastatin was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90% in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high-dose mice than in controls.

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test de mutagène microbien en utilisant des souches mutantes de Salmonelle typhimurium avec ou sans activation métabolique du foie de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages à du matériel génétique n'a été notée dans un in vitro Essai d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat ou de souris une étude de mutation vers l'avant V-79 mammifère in vitro Étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ou un test d'aberration chromosomique in vivo dans la moelle osseuse de la souris.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Grossesse

Grossesse Category X

Voir Contre-indications .

Aviateur should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive et have been informed of the potential hazard. Safety in pregnant women has not been established et there is no apparent benefit to therapy with Aviateur during pregnancy (see Contre-indications ). Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Niacine

Unimal reproduction studies have not been conducted with niacin or with Aviateur. It is also not known whether niacin at doses typically used for lipid disorders can cause fetal harm when administered to pregnant women or whether it can affect reproductive capacity. If a woman receiving niacin or Aviateur for primary hypercholesterolemia becomes pregnant the drug should be discontinued.

Lovastatine

Des rapports rares d'anomalies congénitales ont été reçues après une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de HMG-CoA réductase. Dans une revue ⁵ D'autres grossesses suivis de la prospective chez les femmes exposées à la lovastatine ou à un autre inhibiteur structurellement lié au HMG-CoA réductase Les incidents d'anomalies congénitales abritants spontanés et de décès fœtaux / morts mortes ne dépassent pas ce qui serait attendu dans la population générale. Le nombre de cas est adéquat uniquement pour exclure une augmentation de 3 à 4 fois des anomalies congénitales sur l'incidence de fond. Dans 89% des grossesses suivis de la grossesse suivie de manière prospective, un traitement médicamenteux a été initié avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné au premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée.

Lovastatine has been shown to produce skeletal malformations at plasma levels 40 times the human exposure (for mouse fetus) et 80 times the human exposure (for rat fetus) based on mg/m² surface area (doses were 800 mg/kg/day). No drug-induced changes were seen in either species at multiples of 8 times (rat) or 4 times (mouse) based on surface area. No evidence of malformations was noted in rabbits at exposures up to 3 times the human exposure (dose of 15 mg/kg/day highest tolerated dose).

Travail et accouchement

Aucune étude n'a été menée sur l'effet de la niacine ou de la lovastatine sur la mère ou le fœtus pendant le travail ou l'accouchement sur la durée du travail ou de l'accouchement ou sur le développement de la croissance et la maturation fonctionnelle de l'enfant.

Mères qui allaitent

Aucune étude n'a été menée avec des conseillers chez les mères infirmières.

En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers provenant de doses altérant les lipides de niacine et de lovastatine (voir Contre-indications ) Le conseiller ne doit pas être pris pendant qu'une femme allaite.

Niacine has been reported to be excreted in human milk. It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. A small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk.

Usage pédiatrique

Aucune étude chez des patients de moins de 18 ans d'âge n'a été menée avec Addicor. Parce que les patients pédiatriques ne sont pas susceptibles de bénéficier de la baisse du cholestérol pendant au moins une décennie et parce que l'expérience avec ce médicament ou ses ingrédients actifs est un traitement limité des patients pédiatriques atteints de conseiller n'est pas recommandé pour le moment.

Utilisation gériatrique

Sur les 214 patients qui ont reçu des conseils dans les études cliniques en double aveugle, 37,4% étaient de 65 ans d'âge et plus et des 814 patients qui ont reçu un avocat dans les études cliniques en libre étiquette, 36,2% étaient de 65 ans d'offres et plus. Les réponses dans le LDL-C HDL-C et TG étaient similaires chez les patients gériatriques. Aucune différence globale dans le pourcentage de patients présentant des événements indésirables n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes. Aucune différence globale n'a été observée dans certaines valeurs de chimie entre les deux groupes, à l'exception de l'amylase qui était plus élevée chez les patients plus âgés.

Références

2. Downs Jr et al. JAMA 1998; 279: 1615-1622.

3e Bradford RH et al. Arc interne avec 1991; 151: 43-49.

4. Bradford Rh et al. Am J Cardiol 1994; 74: 667-673.

5. Manson JM et al. Reprod Toxicol 1996; 10 (6): 439-446.

Surdosage Information for Advicor

Les informations sur la surdose aiguë avec des conseils chez l'homme sont limitées. Jusqu'à ce que de nouvelles expériences ne soient obtenues, aucun traitement spécifique de la surdosage avec un conseiller ne peut être recommandé. Le patient doit être soigneusement observé et recevoir un traitement de soutien.

Niacine

Le S.C. LD ₅₀ de la niacine est de 5 g / kg chez le rat.

Les signes et symptômes d'une surdose aiguë de niacine peuvent être censés être ceux d'un effet pharmacologique excessif: des nausées / vomissements sévères de la dyspepsie des étourdissements de la dyspepsie, des arythmies cardiaques et des annexes de laboratoire cliniques. Des informations insuffisantes sont disponibles sur le potentiel de dialyzabilité de la niacine.

Lovastatine

Après l'administration orale de lovastatine aux souris, la dose mortelle médiane observée était> 15 g / m².

Cinq volontaires humains en bonne santé ont reçu jusqu'à 200 mg de lovastatine en tant que dose unique sans expériences indésirables cliniquement significatives. Quelques cas de surdose accidentelle ont été signalés; Aucun patient n'a eu de symptômes spécifiques et tous les patients ont récupéré sans séquelles. La dose maximale prise était de 5 à 6 g. La dialyzabilité de la lovastatine et de ses métabolites chez l'homme n'est pas connue à l'heure actuelle.

Contre-indications for Advicor

Aviateur is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to niacin lovastatin or any component of this medication active liver disease or unexplained persistent elevations in serum transaminases (see Avertissements ) Maladie ou saignement artériel ou saignement artériel actif.

Administration concomitante avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple les inhibiteurs de protéase iTraconazole kétoconazole de kétoconazole posaconazole VIH sur le VIH BOCEPREVIR Télaprévirt érythromycine clarithromycine télithromycine et néfazodone) (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ).

Grossesse et lactation

L'athérosclérose est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur l'issue d'une thérapie à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. De plus, le cholestérol et d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement fœtal, y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En raison de la capacité des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase tels que la lovastatine pour diminuer la synthèse du cholestérol et peut-être d'autres produits de la voie de la voie de biosynthèse du cholestérol est contre-indiqué chez les femmes enceintes et en laction. L'avocat peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. L'avocat ne doit être administré aux femmes en âge de procréer uniquement lorsque ces patients sont très peu susceptibles de concevoir. Si le patient tombe enceinte lors de la prise de ce médicament doit être interrompu immédiatement et que le patient doit être informé du danger potentiel du fœtus (voir PRÉCAUTIONS Grossesse ).

Pharmacologie clinique for Advicor

Une variété d'études cliniques ont démontré que des niveaux élevés de cholestérol total de cholestérol (TC) à basse densité de cholestérol (LDL-C) et d'apolipoprotéine B-100 (APO B) favorisent l'athérosclérose humaine. Une diminution des niveaux de cholestérol de lipoprotéines à haute densité (HDL-C) est associée au développement de l'athérosclérose. Les enquêtes épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de TC et LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C.

Les lipoprotéines riches en triglycérides enrichies en cholestérol, y compris les lipoprotéines de très faible densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et leurs restes peuvent également favoriser l'athérosclérose. Des triglycérides plasmatiques élevés (TG) sont fréquemment trouvés dans une triade avec de faibles niveaux de HDL-C et de petites particules LDL ainsi qu'en association avec des facteurs de risque métaboliques non lipides de maladie coronarienne (CHD). En tant que tel plasma total, TG ne s'est pas toujours révélé être un facteur de risque indépendant pour la maladie coronarienne.

En complément du régime alimentaire, l'efficacité de la niacine et de la lovastatine dans l'amélioration des profils lipidiques (individuellement ou en combinaison les uns avec les autres ou la niacine en combinaison avec d'autres statines) pour le traitement de la dyslipidémie a été bien documentée. L'effet de la thérapie combinée avec la niacine et la lovastatine sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminée.

Effets sur les lipides

Aviateur

Aviateur reduces LDL-C TC et Tg et increases Hdl-c due to the individual actions of niacin et lovastatin. The magnitude of individual lipid et lipoprotein responses may be influenced by the severity et type of underlying lipid abnormality.

Niacine

Niacine functions in the body after conversion to nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) in the NAD coenzyme system. Niacine (but not nicotinamide) in gram doses reduces LDL-C Apo B LP (A) Tg et TC et increases Hdl-c. The increase in Hdl-c is associated with an increase in apolipoprotein A-I (Apo A-I) et a shift in the distribution of HDL subfractions. These shifts include an increase in the HDL2:HDL3 ratio et an elevation in lipoprotein A-I (Lp A-I an Hdl-c particle containing only Apo A-I). In addition preliminary reports suggest that niacin causes favorable LDL particle size transformations although the clinical relevance of this effect is not yet clear.

Lovastatine

Lovastatine has been shown to reduce both normal et elevated LDL-C concentrations. Apo B also falls substantially during treatment with lovastatin. Since each LDL-C particle contains one molecule of Apo B et since little Apo B is found in other lipoproteins this strongly suggests that lovastatin does not merely cause cholesterol to be lost from LDL-C but also reduces the concentration of circulating LDL particles. In addition lovastatin can produce increases of variable magnitude in Hdl-c et modestly reduces Vldl-C et plasma Tg. The effects of lovastatin on LP (A) fibrinogen et certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are not well characterized.

Mécanisme d'action

Niacine

Le mécanisme par lequel la niacine modifie les profils lipidiques n'est pas complètement comprise et peut impliquer plusieurs actions, notamment l'inhibition partielle de la libération d'acides gras libres du tissu adipeux et une activité de lipoprotéine lipoprotéine accrue (ce qui peut augmenter le taux d'élimination des triglycérides du chylomicron du plasma). La niacine diminue le taux de synthèse hépatique de VLDL-C et LDL-C et ne semble pas affecter l'excrétion fécale des stérols de graisses ou des acides biliaires.

Lovastatine

Lovastatine is a specific inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase the enzyme that catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate. The conversion of HMG-CoA to mevalonate is an early step in the biosynthetic pathway for cholesterol. Lovastatine is a prodrug et has little if any activity until hydrolyzed to its active beta-hydroxyacid form lovastatin acid. The mechanism of the LDL-lowering effect of lovastatin may involve both reduction of Vldl-C concentration et induction of the LDL receptor leading to reduced production et/or increased catabolism of LDL-C.

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

Aviateur

Dans les études à dose unique du taux de conseils et de l'étendue de l'absorption de la niacine et de la lovastatine, étaient bioéquivalents dans des conditions nourries à celles des comprimés de Niaspan® (Niacin à libération étendue) et des comprimés Mevacor® (lovastatine) respectivement. Après l'administration de deux conseillers de 1000 mg / 20 mg, les concentrations de niacine maximales ont été en moyenne d'environ 18 mcg / ml et se sont produites environ 5 heures après le dosage; Environ 72% de la dose de niacine ont été absorbés en fonction des données d'excrétion urinaire. Les concentrations maximales de la lovastatine étaient en moyenne d'environ 11 ng / ml et se sont produites environ 2 heures après le dosage.

L'étendue de l'absorption de la niacine par les conseils a été augmentée par l'administration avec la nourriture. L'administration de deux comprimés d'administration de 1000 mg / 20 mg dans des conditions faibles en matières grasses ou riches en graisses a entraîné une augmentation de 22 à 30% de la biodisponibilité de la niacine par rapport au dosage dans des conditions à jeun. La biodisponibilité de la lovastatine est affectée par la nourriture. La lovastatine CMAX a augmenté de 48% et 21% après un repas élevé et faible en gras respectivement, mais l'ASC de la lovastatine a diminué de 26% et 24% après un repas élevé et faible en gras respectivement par rapport à ceux dans des conditions de jeûne.

Une étude de biodisponibilité relative a indiqué que les forces de comprimés de conseils (c'est-à-dire deux comprimés de 500 mg / 20 mg et un comprimé de 1000 mg / 40 mg) ne sont pas interchangeables.

Niacine

En raison des concentrations de métabolisme de premier passage étendues et saturées en matière de niacine dans la circulation générale, sont dépendantes de la dose et très variables. Les concentrations maximales de niacine à l'état d'équilibre étaient de 0,6 4,9 et 15,5 mcg / ml après des doses de 1000 1500 et 2000 mg de niaspan une fois par jour (administrées par deux 500 mg deux 750 mg et deux comprimés de 1000 mg respectivement).

Lovastatine

Lovastatine appears to be incompletely absorbed after oral administration. Because of extensive hepatic extraction the amount of lovastatin reaching the systemic circulation as active inhibitors after oral administration is low ( <5%) et shows considerable inter-individual variation. Peak concentrations of active et total inhibitors occur within 2 to 4 hours after Mevacor® administration.

Lovastatine absorption appears to be increased by at least 30% by grapefruit juice; however the effect is dependent on the amount of grapefruit juice consumed et the interval between grapefruit juice et lovastatin ingestion. With a once-a-day dosing regimen plasma concentrations of total inhibitors over a dosing interval achieved a steady-state between the second et third days of therapy et were about 1.5 times those following a single dose of Mevacor®.

Bien que le mécanisme ne soit pas entièrement compris que la cyclosporine augmente les ASC des inhibiteurs de HMG-CoA réductase. L'augmentation de l'ASC pour la lovastatine et l'acide de la lovastatine est vraisemblablement due en partie à l'inhibition du CYP3A4.

Distribution

Niacine

Niacine is less than 20% bound to human serum proteins et distributes into milk. Studies using radiolabeled niacin in mice show that niacin et its metabolites concentrate in the liver kidney et adipose tissue.

Lovastatine

La lovastatine et son métabolite bêta-hydroxyacide sont très liés (> 95%) aux protéines plasmatiques humaines. La distribution de la lovastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue; Cependant, la lovastatine se répand dans le lait chez le rat. Dans les études animales, la lovastatine s'est concentrée dans le foie et a traversé les barrières du cerveau sanguin et placentaires.

Métabolisme

Niacine

Niacine undergoes rapid et extensive first-pass metabolism that is dose-rate specific et at the doses used to treat dyslipidemia saturable. In humans one pathway is through a simple conjugation step with glycine to form nicotinuric acid (NUA). NUA is then excreted although there may be a small amount of reversible metabolism back to niacin. The other pathway results in the formation of NAD. It is unclear whether nicotinamide is formed as a precursor to or following the synthesis of NAD. Nicotinamide is further metabolized to at least N-methylnicotinamide (MNA) et nicotinamide-N-oxide (NNON). MNA is further metabolized to two other compounds N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2PY) et N-methyl-4-pyridone5-carboxamide (4PY). The formation of 2PY appears to predominate over 4PY in humans.

Lovastatine

Lovastatine undergoes extensive first-pass extraction et metabolism by cytochrome P450 3A4 in the liver its primary site of action. The major active metabolites present in human plasma are the beta-hydroxyacid of lovastatin (lovastatin acid) its 6'-hydroxy derivative et two additional metabolites.

Élimination

Aviateur

Niacine is primarily excreted in urine mainly as metabolites. After a single dose of Aviateur at least 60% of the niacin dose was recovered in urine as unchanged niacin et its metabolites. The plasma half-life for lovastatin was about 4.5 hours in single-dose studies.

Niacine

La demi-vie plasmatique pour la niacine est d'environ 20 à 48 minutes après l'administration orale et dépend de la dose administrée. Après plusieurs doses orales de niaspan, jusqu'à 12% de la dose a été récupérée dans l'urine en tant que niacine inchangée en fonction de la dose administrée. Le rapport des métabolites récupérés dans l'urine dépendait également de la dose administrée.

Lovastatine

Lovastatine is excreted in urine et bile based on studies of Mevacor®. Following an oral dose of radiolabeled lovastatin in man 10% of the dose was excreted in urine et 83% in feces. The latter represents absorbed drug equivalents excreted in bile as well as any unabsorbed drug.

Populations spéciales

Hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique pour la niacine ou la lovastatine (voir Avertissements Dysfonctionnement du foie ).

Rénal

Aucune information n'est disponible sur la pharmacocinétique de la niacine chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Dans une étude de patients présentant une insuffisance rénale sévère (autorisation de créatinine 10 à 30 ml / min), les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs totaux après une seule dose de lovastatine étaient environ deux fois plus élevées que celles des volontaires sains.

Aviateur should be used with caution in patients with renal disease.

Genre

Les concentrations plasmatiques de niacine et de métabolites après l'administration de niacine à dose unique ou multiple sont généralement plus élevées chez les femmes que chez les hommes avec l'ampleur de la différence variant avec la dose et le métabolite. La récupération de la niacine et des métabolites dans l'urine est cependant généralement similaire pour les hommes et les femmes indiquant une absorption similaire pour les deux sexes. Les différences entre les sexes observées dans les niveaux de niacine plasmatique et de métabolite peuvent être dues à des différences spécifiques au sexe dans le taux métabolique ou le volume de distribution. Les données des essais cliniques suggèrent que les femmes ont une plus grande réponse hypolipidémique que les hommes à des doses équivalentes de niaspan et de conseiller.

Dans une étude à dose multiple, les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs actifs et totaux de HMG-CoA réductase étaient 20 à 50% plus élevés chez les femmes que chez les hommes. Dans deux études à dose unique avec les concentrations de la lovastatine des adversaires étaient environ 30% plus élevées chez les femmes que les hommes et les concentrations totales d'inhibiteurs de HMG-CoA réductase étaient d'environ 20 à 25% plus élevées chez les femmes.

Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en double aveugle chez les patients atteints de type IIA de type IIA et de l'IIB, une hyperlipidémie a été comparée au traitement à un seul agent (niaspan et lovastatine). Les effets du traitement de l'administration par rapport à la lovastatine et au niaspan différaient pour les hommes et les femmes ayant un effet de traitement significativement plus important observé pour les femmes. Le pourcentage moyen de changement par rapport à la ligne de base au point de terminaison pour LDL-C TG et HDL-C par sexe est le suivant (tableau 1):

Tableau 1: Changement de pourcentage moyen par rapport à la ligne de base au point de terminaison pour LDL-C HDL-C et TG par sexe

Interactions médicament-médicament

Tableau 2: Les effets des autres médicaments sur l'exposition à la lovastatine lorsque les deux ont été co-administrés

Études cliniques

Dans une étude multi-centres randomisés en double aveugle randomisée de 28 semaines de 2 semaines, des patients atteints de type IIA de type IIA et de l'hyperlipidémie IIB ont été comparés à chacun de ses composants (niaspan et lovastatine). L'utilisation d'une étude de dose forcée des patients atteints de conception de conception a reçu chaque dose pendant au moins 4 semaines. Les patients randomisés pour le traitement avec Addicor ont initialement reçu 500 mg / 20 mg. La dose a été augmentée à des intervalles de 4 semaines à un maximum de 1000 mg / 20 mg chez la moitié des patients et 2000 mg / 40 mg dans l'autre moitié. Le groupe de monothérapie Niaspan a subi un titrage similaire de 500 mg à 2000 mg. Les patients randomisés en monothérapie de lovastatine ont reçu 20 mg pendant 12 semaines titré à 40 mg pendant 16 semaines. Jusqu'à un tiers des patients randomisés auprès de Addicor ou Niaspan abandonné avant la semaine 28. Dans cette étude, un avenceur a diminué LDL-C TG et LP (A) et une augmentation du HDL-C d'une manière dépendante de la dose (3 4 5 et 6 ci-dessous). Les résultats de cette étude pour le pourcentage de pourcentage moyen LDL-C par rapport à la ligne de base (la principale variable d'efficacité) ont montré que:

1. LDL-lowering with Aviateur was significantly greater than that achieved with lovastatin 40 mg only after 28 weeks of titration to a dose of 2000 mg/40 mg (p <.0001)
2. Aviateur at doses of 1000 mg/20 mg or higher achieved greater LDL-lowering than Niaspan (p <.0001) The LDL-C results are summarized in Table 3.

Tableau 3: Changement de pourcentage moyen LDL-C par rapport à la ligne de base

Aviateur achieved significantly greater HDL-raising compared to lovastatin et Niaspan monotherapy at all doses (Table 4).

Tableau 4: Changement de pourcentage moyen HDL-C par rapport à la ligne de base

De plus, Addicor a atteint une hypothèse de TG significativement plus importante à des doses de 1000 mg / 20 mg ou plus par rapport à la lovastatine et à la monothérapie au niaspan (tableau 5).

Tableau 5: Changement de pourcentage médian TG par rapport à la ligne de base

Les effets de réduction du LP (A) de l'addication et du niaspan étaient similaires et les deux étaient supérieurs à la lovastatine (tableau 6). L'effet indépendant de la baisse du LP (A) avec le niaspan ou le conseiller sur le risque de morbidité et de mortalité coronariens et cardiovasculaires n'a pas été déterminé.

Tableau 6: LP (a) Changement de pourcentage médian par rapport à la ligne de base

Aviateur Long-Term Study

Au total, 814 patients ont été inscrits dans une étude unique à long terme (52 semaines) à la main en plein air. Les patients ont été titrés par la dose de force à 2000 mg / 40 mg sur 16 semaines. Après le titrage, les patients ont été maintenus sur la dose maximale tolérée par le conseiller pendant un total de 52 semaines. Cinq cent cinq (550) patients (68%) ont terminé l'étude et cinquante-six pour cent (56%) de tous les patients ont pu maintenir une dose de 2000 mg / 40 mg pour les 52 semaines de traitement. Les effets de la modification des lipides de l'addicteur ont culminé après 4 semaines sur la dose maximale tolérée et ont été maintenus pour la durée du traitement. Ces effets étaient comparables à ce qui a été observé dans l'étude en double aveugle de l'avocat (tableaux 3-5).

Informations sur les patients pour les conseils

Les patients doivent être informés des éléments suivants:

• pour signaler une sensibilité ou une faiblesse de la douleur musculaire rapidement inexpliquée (voir Avertissements Myopathie / rhabdomyolyse ));
• Pour signaler rapidement tous les symptômes pouvant indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie de la fatigue, la droite supérieure abdominale ou l'ictère sombre ou la jaunisse (voir Avertissements Dysfusion du foie )
• Pour prendre un avertissement au coucher avec une collation faible en gras. L'administration à jeun n'est pas recommandée;
• pour suivre soigneusement le régime de dosage prescrit (voir Posologie et administration ));
• Ce rinçage est un effet secondaire commun du traitement de la niacine qui disparaît généralement après plusieurs semaines d'utilisation cohérente de la niacine. Le rinçage peut durer plusieurs heures après que le dosage peut varier en gravité et en prenant des conseils au coucher se produira très probablement pendant le sommeil. S'il est éveillé par le rinçage, surtout si la prise d'antihypertensives augmente lentement pour minimiser le potentiel d'étourdissements et / ou de syncope;
• que la prise d'aspirine (jusqu'à environ 30 minutes avant de prendre un avertissement) peut minimiser le rinçage;
• pour éviter l'ingestion de boissons chaudes d'alcool et d'aliments épicés à l'époque de l'administration des adversaires pour minimiser le rinçage;
• ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse;
• que si la thérapie des conseils est interrompue pendant une longue durée, leur médecin doit être contacté avant de redémarrer le traitement; La remitration est recommandée (voir Posologie et administration ));
• Pour informer leur médecin s'ils prennent des vitamines ou d'autres suppléments nutritionnels contenant de la niacine ou des composés apparentés tels que la nicotinamide (voir Interactions médicamenteuses ));
• informer leur médecin si des symptômes d'étourdissements se produisent;
• s'il est diabétique pour informer leur médecin des changements de glycémie;
• Que les comprimés de conseils ne doivent pas être cassés écrasés ou mâchés mais doivent être avalés entiers.