Avodart

Description d'Avodart

Avodart est un composé synthétique de 4-azasteroïdes qui est un inhibiteur sélectif des isoformes de type 1 et de type 2 de stéroïde 5 alpha-réductase une enzyme intracellulaire qui convertit la testostérone en DHT.

Le dutastéride est chimiquement désigné comme (5α17β) -N- {25 bis (trifluorométhyl) phényl} -3-oxo-4- azaandrost-1-ae-17-carboxamide. La formule empirique du Dutastéride est C ₂₇ H ₃₀ F ₆ N ₂ O ₂ représentant un poids moléculaire de 528,5 avec la formule structurelle suivante:

Le dutastéride est une poudre blanche à jaune pâle avec un point de fusion de 242 ° à 250 ° C. Il est soluble dans l'éthanol (44 mg / ml) de méthanol (64 mg / ml) et de polyéthylène glycol 400 (3 mg / ml) mais il est insoluble dans l'eau.

Chaque capsule de gélatine douce Avodart administrée par voie orale contient 0,5 mg de dutastéride dissous dans un mélange de mono-di-glycérides d'acide caprylique / caprique et d'hydroxytoluène butylé. Les excipients inactifs dans la coquille de capsule sont l'oxyde ferrique (jaune) gélatine (provenant de sources bovines sans BSE certifiées) de la glycérine et du dioxyde de titane. Les capsules de gélatine molle sont imprimées avec de l'encre rouge comestible.

Utilisations pour Avodart

Monothérapie

Des capsules de gélatine molle Avodart (Dutastéride) sont indiquées pour le traitement de l'hyperplasie de prostate bénigne symptomatique (BPH) chez les hommes atteints d'une prostate élargie à:

• Améliorer les symptômes
• réduire le risque de rétention urinaire aiguë (AUR) et
• Réduisez le risque de nécessité d'une chirurgie liée à l'HBP.

Combinaison avec un antagoniste alpha-adrénergique

Avodart en combinaison avec l'antagoniste alpha-adrénergique tamsulosine est indiqué pour le traitement de l'HBP symptomatique chez les hommes atteints d'une prostate élargie.

Limitations d'utilisation

Avodart n'est pas approuvé pour la prévention du cancer de la prostate.

Dosage pour avodart

Les capsules doivent être avalées entières et non mâchées ou ouvertes en contact avec le contenu de la capsule peuvent entraîner une irritation de la muqueuse oropharyngée. Avodart peut être administré avec ou sans nourriture.

Monothérapie

La dose recommandée d'Avodart est 1 capsule (NULL,5 mg) prise une fois par jour.

Combinaison avec un antagoniste alpha-adrénergique

La dose recommandée d'Avodart est de 1 capsule (NULL,5 mg) prise une fois par jour et de la tamsulosine 0,4 mg prise une fois par jour.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Capsules de gélatine jaune terne de 0,5 mg opaque imprimées avec GX CE2 à l'encre rouge d'un côté.

Stockage et manipulation

Avodart capsules de gélatine molle 0,5 mg sont des capsules de gélatine jaune terne opaques oblongues imprimées avec du GX CE2 avec de l'encre comestible rouge sur un côté emballé dans des bouteilles de 30 ( NDC 0173-0712-15) et 90 ( NDC 0173-0712-04) avec fermetures résistantes aux enfants.

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Le dutastéride est absorbé par la peau. Les capsules Avodart ne doivent pas être gérées par des femmes enceintes ou qui pourraient devenir enceintes en raison du potentiel d'absorption du dutastéride et du risque potentiel subséquent pour un fœtus masculin en développement [voir Avertissements et précautions ].

Fabriqué pour: GlaxoSmithKline Research Triangle Park. Révisé: janvier 2020

Effets secondaires for Avodart

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans l'essai clinique d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

D'après les essais cliniques avec Avodart comme monothérapie ou en combinaison avec la tamsulosine:

• Les effets indésirables les plus courants rapportés chez les sujets recevant Avodart étaient une impuissance réduite des troubles mammaires de la libido (y compris l'élargissement et la sensibilité des mammaires) et les troubles de l'éjaculation. Les effets indésirables les plus courants rapportés chez les sujets recevant une thérapie combinée (Avodart plus la tamsulosine) ont une diminution des troubles du sein de la libido (y compris l'élargissement et la sensibilité du sein) les troubles de l'éjaculation et les étourdissements. Les troubles de l'éjaculation se sont produits significativement plus chez les sujets recevant une thérapie combinée (11%) par rapport à celles recevant Avodart (2%) ou la tamsulosine (4%) en monothérapie.
• Le retrait des essais due à des effets indésirables s'est produit chez 4% des sujets recevant Avodart et 3% des sujets recevant un placebo dans des essais contrôlés par placebo avec Avodart. La réaction indésirable la plus courante conduisant au retrait des essais était l'impuissance (1%).
• Dans l'essai clinique, évaluant l'essai de thérapie combinée, le retrait en raison de réactions indésirables s'est produite chez 6% des sujets recevant une thérapie combinée (Avodart plus la tamsulosine) et 4% des sujets recevant Avodart ou Tamsulosine comme monothérapie. La réaction indésirable la plus courante dans tous les bras de traitement conduisant au retrait des essais était la dysfonction érectile (1% à 1,5%).

Monothérapie

Plus de 4300 sujets masculins atteints d'HBP ont été assignés au hasard pour recevoir un placebo ou des doses quotidiennes de 0,5 mg d'Avodart dans 3 essais de traitement de phase 3 à double aveugle contrôlés par placebo identiques, chacun suivi d'une extension en libre-échange à 2 ans. Pendant la période de traitement en double aveugle, 2167 sujets masculins ont été exposés à Avodart, dont 1772 exposés pendant 1 an et 1510 exposés pendant 2 ans. Lors de l'inclusion des extensions ouvertes, 1009 sujets masculins ont été exposés à Avodart pendant 3 ans et 812 ont été exposés pendant 4 ans. La population était âgée de 47 à 94 ans (âge moyen: 66 ans) et plus de 90% étaient blancs. Le tableau 1 résume les effets indésirables cliniques rapportés chez au moins 1% des sujets recevant Avodart et à une incidence plus élevée que les sujets recevant un placebo.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées chez ≥1% des sujets sur une période de 24 mois et plus fréquemment dans le groupe recevant Avodart que le groupe placebo (essais randomisés à double aveugle contrôlé par placebo regroupés) au moment de l'apparition

Traitement à long terme (jusqu'à 4 ans)

Cancer de la prostate de haut grade

L'essai Redice était un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo qui a inscrit 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans avec un PSA sérique de 2,5 ng / ml à 10 ng / ml et une biopsie de la prostate négative au cours des 6 mois précédents. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un placebo (n = 4126) ou des doses quotidiennes de 0,5 mg d'Avodart (n = 4105) jusqu'à 4 ans. L'âge moyen était de 63 ans et 91% étaient blancs. Les sujets ont subi des biopsies programmées de la prostate prévues par le protocole à 2 et 4 ans de traitement ou avaient des biopsies pour cause à des moments non schémagés s'ils sont cliniquement indiqués. Il y avait une incidence plus élevée de score de Gleason 8 à 10 cancer de la prostate chez les hommes recevant Avodart (NULL,0%) par rapport aux hommes sur placebo (NULL,5%) [voir Indications et utilisation Avertissements et précautions ]. In a 7-year placebo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate cancer were observed (finasteride 1,8% versus placebo 1,1%).

Aucun avantage clinique n'a été démontré chez les patients atteints d'un cancer de la prostate traités avec Avodart.

Troubles de la reproduction et du sein

Dans les 3 essais de BPH contrôlés par un placebo pivot avec Avodart, tous les 4 ans de durée, il n'y avait aucune preuve d'une augmentation des effets indésirables sexuels (l'impuissance a diminué la libido et le trouble de l'éjaculation) ou des troubles mammaires avec une durée accrue du traitement. Parmi ces 3 essais, il y avait 1 cas de cancer du sein dans le groupe du Dutastéride et 1 cas dans le groupe placebo. Aucun cas de cancer du sein n'a été signalé dans aucun groupe de traitement dans l'essai de combat à 4 ans ou l'essai de réduction de 4 ans.

La relation entre l'utilisation à long terme du dutastéride et la néoplasie mammaire masculine est actuellement inconnue.

Combinaison avec la thérapie alpha-bloquante (combat)

Plus de 4800 sujets masculins atteints d'HBP ont été assignés au hasard pour recevoir une tamsulosine Avodart 0,5 mg de 0,4 mg ou une thérapie combinée (NULL,5 mg Avodart plus 0,4 mg de tamsulosine) administrée une fois par jour dans un essai en double aveugle à 4 ans. Dans l'ensemble, 1623 sujets ont reçu de la monothérapie avec Avodart; 1611 Les sujets ont reçu de la monothérapie avec la tamsulosine; et 1610 sujets ont reçu une thérapie combinée. La population était âgée de 49 à 88 ans (âge moyen: 66 ans) et 88% étaient blancs. Le tableau 2 résume les effets indésirables rapportés dans au moins 1% des sujets du groupe combiné et à une incidence plus élevée que les sujets recevant de la monothérapie avec Avodart ou Tamsulosine.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées sur une période de 48 mois dans ≥ 1% des sujets et plus fréquemment dans le groupe de thérapie de coadmination que les groupes recevant de la monothérapie avec Avodart ou Tamsulosine (combat) au moment de l'apparition

Insuffisance cardiaque

Au combat après 4 ans de traitement, l'incidence du terme composite d'insuffisance cardiaque dans le groupe de thérapie combinée (12/1610; 0,7%) était plus élevée que dans l'un ou l'autre groupe de monothérapie: Avodart 2/1623 (NULL,1%) et la tamsulosine 9/1611 (NULL,6%). L'insuffisance cardiaque composite a également été examinée dans un essai distinct de 4 ans contrôlé par placebo évaluant Avodart chez les hommes à risque de développement d'un cancer de la prostate. L'incidence de l'insuffisance cardiaque chez les sujets prenant Avodart était de 0,6% (26/4105) contre 0,4% (15/4126) chez les sujets sur placebo. La majorité des sujets souffrant d'insuffisance cardiaque dans les deux essais avaient des comorbidités associées à un risque accru d'insuffisance cardiaque. Par conséquent, la signification clinique des déséquilibres numériques dans l'insuffisance cardiaque est inconnue. Aucune relation causale entre Avodart seul ou en combinaison avec la tamsulosine et l'insuffisance cardiaque n'a été établie. Aucun déséquilibre n'a été observé dans l'incidence des événements indésirables cardiovasculaires globaux dans l'un ou l'autre essai.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Avodart. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Ces réactions ont été choisies pour l'inclusion en raison d'une combinaison de leur fréquence de gravité de rapport ou de connexion causale potentielle avec Avodart.

Troubles du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions, un prurit d'urticaire localisé les réactions graves et les œdèmes de l'œdème de l'angio.

Néoplasmes

Cancer du sein masculin.

Troubles psychiatriques

Humeur déprimée.

Système reproductif et troubles mammaires

Douleur testiculaire et gonflement testiculaire.

Interactions médicamenteuses for Avodart

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A

Le dutastéride est largement métabolisé chez l'homme par les isoenzymes Cytochrome P450 (CYP) 3A4 et CYP3A5. L'effet des puissants inhibiteurs du CYP3A4 sur le dutastéride n'a pas été étudié. En raison du potentiel d'interactions médicamenteuses-médicament, utilisez la prudence lors de la prescription d'Avodart aux patients prenant de puissants inhibiteurs chroniques de l'enzyme du CYP3A4 (par exemple le ritonavir) [voir Pharmacologie clinique ].

Antagonistes alpha-adrénergiques

L'administration d'Avodart en combinaison avec la tamsulosine ou la térazosine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique en régime permanent de l'un ou l'autre antagoniste alpha-adrénergique. L'effet de l'administration de la tamsulosine ou de la térazosine sur les paramètres pharmacocinétiques du Dutastéride n'a pas été évalué.

Antagonistes des canaux calciques

La co-administration de vérapamil ou de diltiazem diminue la clairance du Dutastéride et entraîne une exposition accrue au Dutastéride. La variation de l'exposition au Dutastéride n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucun ajustement de dose n'est recommandé [voir Pharmacologie clinique ].

Cholestyramine

L'administration d'une seule dose de 5 mg d'Avodart suivie d'une heure plus tard par 12 g de cholestyramine n'affecte pas la biodisponibilité relative du dutastéride [voir Pharmacologie clinique ].

Digoxine

Avodart does not alter the steady-state pharmacokinetics of digoxin when administered concomitantly at a dose of 0.5 mg/day for 3 weeks [see Pharmacologie clinique ].

Warfarine

L'administration concomitante d'Avodart 0,5 mg / jour pendant 3 semaines avec la warfarine ne modifie pas la pharmacocinétique à l'état d'équilibre des isomères S-Or R-warfarine ni modifie l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine [voir [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Avodart

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Avodart

Effets sur l'antigène spécifique de la prostate (PSA) et l'utilisation du PSA dans la détection du cancer de la prostate

Dans les essais cliniques, Avodart a réduit la concentration sérique de PSA d'environ 50% dans les 3 à 6 mois suivant le traitement. Cette diminution était prévisible sur toute la gamme des valeurs de PSA chez les sujets présentant une OBP symptomatique, bien qu'elle puisse varier chez les individus. Avodart peut également provoquer une diminution du PSA sérique en présence d'un cancer de la prostate. Pour interpréter les PSA série chez les hommes prenant Avodart, une nouvelle base de PSA doit être établie au moins 3 mois après le début du traitement et le PSA a suivi périodiquement par la suite. Toute augmentation confirmée par rapport à la valeur PSA la plus basse tandis que sur Avodart peut signaler la présence d'un cancer de la prostate et doit être évaluée même si les niveaux de PSA se trouvent toujours dans la plage normale pour les hommes qui ne prennent pas un inhibiteur de 5 alphréductase. La non-conformité avec Avodart peut également affecter les résultats des tests PSA.

Pour interpréter une valeur PSA isolée chez un homme traité avec Avodart pendant 3 mois ou plus, la valeur PSA doit être doublée pour la comparaison avec les valeurs normales chez les hommes non traités. Le rapport PSA total libre (pourcentage de PSA libre) reste constant même sous l'influence d'Avodart. Si les cliniciens choisissent d'utiliser en pourcentage du PSA libre comme aide à la détection du cancer de la prostate chez les hommes recevant Avodart, aucun ajustement à sa valeur ne semble nécessaire.

La co-administration du Dutastéride et de la tamsulosine a entraîné des changements similaires au PSA sérique comme monothérapie du Dutastéride.

Risque accru de cancer de la prostate de haut grade

Chez les hommes âgés de 50 à 75 ans avec une biopsie négative antérieure pour le cancer de la prostate et un PSA de base entre 2,5 ng / ml et 10,0 ng / ml, il y a eu une incidence accrue de la réduction de 4 ans par le dutastéride des événements du cancer de la prostate (Réduire) essai il y a eu une incidence accrue de score de Gleason 810%) [voir le cancer de la prostate par rapport aux mens (Avodart 1,0% contre placebo 0,5%) [Voir) [Voir) Indications et utilisation Effets indésirables ]. In a 7-year placebo-controlled clinical trial with another 5 alpha-reductase inhibitor (finasteride 5 mg PROSCAR) similar results for Gleason score 8-10 prostate cancer were observed (finasteride 1,8% versus placebo 1,1%).

5 Les inhibiteurs de l'alpha-réductase peuvent augmenter le risque de développement d'un cancer de la prostate de haut grade. Que l'effet de 5 inhibiteurs de l'alpha-réductase pour réduire le volume de la prostate ou les facteurs liés aux essais a eu un impact sur les résultats de ces essais n'a pas été établi.

Évaluation d'autres maladies urologiques

Avant de lancer un traitement avec une considération Avodart, il faut remettre à d'autres conditions urologiques qui peuvent provoquer des symptômes similaires. De plus, l'HBP et le cancer de la prostate peuvent coexister.

Exposition transdermique d'Avodart chez les femmes enceintes risque pour le fœtus masculin

Avodart capsules should not be handled by women who are pregnant or may be pregnant. Dutasteride can be absorbed through the skin and could result in unintended fetal exposure and potential risk to a male fetus. If a pregnant woman comes in contact with leaking dutasteride capsules the contact area should be washed immediately with soap and water [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. Dutasteride can be absorbed through the skin based on animal studies [see Toxicologie non clinique ].

Don de sang

Les hommes traités avec Avodart ne devraient pas donner de sang avant qu'au moins 6 mois ne se soient écoulés après leur dernière dose. Le but de cette période différée est d'empêcher l'administration de Dutastéride à une femme enceinte de transfusion.

Effet sur les caractéristiques du sperme

Les effets du Dutastéride 0,5 mg / jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des hommes en bonne santé pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi post-traitement. À 52 semaines, par rapport au traitement du placebo du dutéride, a entraîné une réduction moyenne du volume total du sperme du sperme et de la motilité des spermatozoïdes; Les effets sur le nombre total de spermatozoïdes n'étaient pas réversibles après 24 semaines de suivi. La concentration de spermatozoïdes et la morphologie des spermatozoïdes n'ont pas été affectées et les valeurs moyennes pour tous les paramètres de sperme sont restées dans la plage normale à tous les points de temps. L'importance clinique de l'effet du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient n'est pas connu [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Surveillance de l'APS

Informez les patients qu'Avodart réduit les taux sériques de PSA d'environ 50% dans les 3 à 6 mois suivant le traitement, bien qu'il puisse varier pour chaque individu. Pour les patients subissant un dépistage du PSA, l'augmentation des niveaux de PSA pendant le traitement avec Avodart peut signaler la présence d'un cancer de la prostate et doit être évaluée par un fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Risque accru de cancer de la prostate de haut grade

Informer les patients qu'il y a eu une augmentation du cancer de la prostate de haut grade chez les hommes traités avec 5 inhibiteurs de l'alpha-réductase (qui sont indiqués pour le traitement de l'HBP Indications et utilisation Avertissements et précautions Effets indésirables ].

Exposition transdermique d'Avodart chez les femmes enceintes ou potentiellement enceintes pour le fœtus masculin

Informer les patients que les capsules Avodart ne doivent pas être gérées par des femmes enceintes ou peuvent être enceintes en raison du potentiel d'absorption du dutastéride et du risque potentiel ultérieur pour un fœtus masculin en développement. Le dutastéride peut être absorbé par la peau et peut entraîner une exposition fœtale involontaire. Si une femme enceinte ou potentiellement enceinte entre en contact avec des capsules Avodart qui fuisent, la zone de contact doit être lavée immédiatement avec du savon et de l'eau [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].

Effets sur les paramètres du sperme

Conseiller les hommes qu'Avodart peut affecter les caractéristiques des spermatozoïdes, mais l'effet sur la fertilité est inconnu [voir Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].

Don de sang

Informer les hommes traités avec Avodart qu'ils ne devraient pas donner de sang avant au moins 6 mois après leur dernière dose pour empêcher les femmes enceintes de recevoir du dutastéride par transfusion sanguine [voir Avertissements et précautions ]. Serum levels of dutasteride are detectable for 4 to 6 months after treatment ends [see Pharmacologie clinique ].

Avodart is a trademark owned by or licensed to the GSK group of companies.

Les autres marques énumérées sont des marques détenues ou licenciées à leurs propriétaires respectives et ne sont pas détenues ou licenciées au groupe de sociétés GSK. Les fabricants de ces marques ne sont pas affiliés et n'approuvent pas le groupe de sociétés GSK ou ses produits.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Une étude de cancérogénicité de 2 ans a été menée chez des souris B6C3F1 à des doses de 3 35 250 et 500 mg / kg / jour pour les hommes et 3 35 et 250 mg / kg / jour pour les femmes; Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires bénignes a été notée à 250 mg / kg / jour (290 fois le MRHD d'une dose quotidienne de 0,5 mg) chez des souris femelles uniquement. Deux des 3 principaux métabolites humains ont été détectés chez la souris. L'exposition à ces métabolites chez la souris est soit inférieure à celle de l'homme ou n'est pas connue.

Dans une étude de cancérogénicité à 2 ans chez les rats Wistar Han à des doses de 1,5 7,5 et 53 mg / kg / jour chez les mâles et 0,8 6,3 et 15 mg / kg / jour chez les femmes, il y a eu une augmentation des adénomes de cellules de Leydig dans les testicules à 135 fois le MRHD (53 mg / kg / jour et supérieur). Une incidence accrue de l'hyperplasie des cellules de Leydig était présente à 52 fois le MRHD (doses de rat mâle de 7,5 mg / kg / jour et plus). Une corrélation positive entre les changements prolifératifs dans les cellules de Leydig et une augmentation des niveaux d'hormones lutéinisant circulant a été démontrée avec 5 inhibiteurs de l'alpha-réductase et est cohérent avec un effet sur l'axe hypothalamique-testaire-testiculaire après l'inhibition de 5 alpha-réductase. Aux doses tumorigéniques, les niveaux d'hormones lutéinisants chez le rat ont augmenté de 167%. Dans cette étude, les principaux métabolites humains ont été testés pour la cancérogénicité à environ 1 à 3 fois l'exposition clinique attendue.

Mutagenèse

Le dutastéride a été testé pour la génotoxicité dans un test de mutagenèse bactérienne (test Ames) un test d'aberration chromosomique dans les cellules ovaires du hamster chinois et un test de micronucléus chez le rat. Les résultats n'ont indiqué aucun potentiel génotoxique du médicament parent. Deux métabolites humains majeurs étaient également négatifs dans le test Ames ou un test AMES abrégé.

Altération de la fertilité

Le traitement des rats mâles sexuellement matures atteints de dutastéride à 0,1 fois le MRHD (doses animales de 0,05 mg / kg / jour ou plus jusqu'à 31 semaines) en fonction de la concentration sérique moyenne a entraîné une diminution de la dose et du temps dépendant de la fertilité à toutes les doses; Réduction du nombre de spermatozoïdes épididymales (absolues) réduits mais pas de concentration de sperme (à 50 et 500 mg / kg / jour); Poids réduits de l'épididyme prostate et vésicules séminales; et les changements microscopiques (vacuolation cytoplasmique de l'épithélium tubulaire dans les épididymides et / ou diminution du contenu cytoplasmique de l'épithélium cohérent avec une diminution de l'activité sécrétoire dans la prostate et des vésicules séminales) chez les organes reproducteurs à toutes les doses en l'absence de la toxicité paternelle. Les effets de fertilité ont été inversés par la semaine de récupération 6 à toutes les doses et le nombre de spermatozoïdes était normal à la fin d'une période de récupération de 14 semaines. Les changements microscopiques n'étaient plus présents à la semaine de récupération 14 à 0,1 fois la MRHD et ont été en partie récupérés dans les groupes de traitement restants. De faibles niveaux de dutastéride (NULL,6 à 17 ng / ml) ont été détectés dans le sérum de rats femelles non traités accouplés aux mâles traités (10 à 500 mg / kg / jour pendant 29 à 30 semaines) qui sont de 16 à 110 fois le MRHD en fonction de la concentration de sérum moyenne. Aucune féminisation ne s'est produite chez la progéniture mâle de rats femelles non traités accouplés à des rats mâles traités, même si des taux sanguins détectables de dutastéride ont été observés chez les rats femelles.

In a fertility study in female rats with dosing 4 weeks prior to mating through early gestation oral administration of dutasteride at doses of 0.05 2.5 12.5 and 30 mg/kg/day resulted in reduced litter size due to increased resorptions and in feminization of male fetuses (decreased anogenital distance) at 2 to 10 times the MRHD (animal doses of 2.5 mg/kg/day or greater) based on mean serum Concentration en présence d'une toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel). Les poids corporels fœtaux ont également été réduits à environ 0,02 fois la MRHD (dose de rat de 0,05 mg / kg / jour ou plus) en fonction de la concentration sérique moyenne sans niveau sans effet en l'absence de toxicité maternelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Avodart is contraindicated for use in pregnancy because it may cause harm to the male fetus [see Contre-indications ]. Avodart is not indicated for use in women.

Avodart is a 5 alpha-reductase inhibitor that prevents conversion of testosterone to dihydrotestosterone (DHT) a hormone necessary for normal development of male genitalia. Abnormalities in the genitalia of male fetuses is an expected physiological consequence of inhibition of this conversion. These results are similar to observations in male infants with genetic 5 alpha-reductase deficiency.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Dans les études de reproduction animale, le dutastéride a inhibé le développement normal des organes génitaux externes chez la progéniture mâle lorsqu'il est donné aux rats ou aux lapins pendant l'organogenèse à moins de la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 0,5 mg par jour en l'absence de toxicité maternelle. À 15 fois, la grossesse prolongée de MRHD a diminué les poids des organes reproducteurs et la puberté retardée chez la progéniture mâle a été observée chez le rat avec des niveaux de non-effet inférieurs à la MRHD de 0,5 mg par jour. Des poids placentaires accrus chez les lapins ont également été observés avec des niveaux sans effet inférieurs à la MRHD de 0,5 mg par jour (voir Données ).

Bien que le dutastéride soit sécrété dans le sperme humain, la concentration de médicament chez le partenaire féminin humain est environ 100 fois moins que des concentrations produisant des anomalies des organes génitaux masculins dans les études animales (voir Données ). In monkeys dosed during organogenesis at blood concentrations comparable to or above levels to which a human female partner is estimated to be exposed male offspring external genitalia was not adversely affected. No feminization occurred in male offspring of untreated female rats mated to treated male rats even though detectable blood levels of dutasteride were observed in the female rats [see Toxicologie non clinique ].

Données

Données humaines

La concentration de sperme mesurée la plus élevée de dutastéride chez les hommes traités était de 14 ng / ml. Bien que le dutastéride soit détecté dans le sperme en supposant une exposition d'une femme de 50 kg à 5 ml de sperme et à 100% d'absorption, la concentration sanguine de Dutastéride attendue de la femme à travers le sperme serait d'environ 0,0175 ng / ml. Cette concentration est environ 100 fois moins que les concentrations sanguines produisant des anomalies des organes génitaux masculins dans les études animales. Le dutastéride est fortement lié à des protéines dans le sperme humain (supérieur à 96%), ce qui peut réduire la quantité de dutastéride disponible pour l'absorption vaginale.

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-fœtal chez le rat, l'administration orale de dutastéride à 10 fois moins que le MRHD de 0,5 mg par jour (en fonction des taux sanguins moyens chez les hommes) a entraîné la féminisation des organes génitaux masculins dans le fœtus (diminution de la distance anogénitale à 0,05 mg / kg / jour avec un manque de niveau sans effet) en l'absence de maternité à to-oxique. De plus, le développement des mamelons Hypospadias et les glandes préputières distendaient se sont produites dans les fœtus de barrages traités à des doses de 2,5 mg / kg / jour ou plus (environ 15 fois le MRHD). Un poids corporel fœtal réduit et une ossification retardée associée en présence d'une toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel) ont été observés à l'exposition maternelle environ 15 fois la MRHD (dose de 2,5 mg / kg / jour ou plus). Une augmentation des chiots mort-née a été observée dans les barrages traités à 30 mg / kg / jour (environ 111 fois le MRHD) avec un niveau sans effet de 12,5 mg / kg / jour.

Dans une étude de développement de lapin dans les doses de développement des embryons-foetaux 28 fois la MRHD (doses de 30 mg / kg / jour ou plus) sur la base des taux sanguins moyens chez les hommes a été administré par voie orale les jours de gestation 7 à 29 (pendant l'organogenèse et la période tardive du développement des organes génitaux externes). L'évaluation histologique de la papille génitale des fœtus a révélé des preuves de féminisation du fœtus masculin ainsi que des os de crâne fusionnés et une augmentation des poids placentaires à toutes les doses en l'absence de toxicité maternelle. Une deuxième étude de développement embryo-fœtal chez les lapins dosés tout au long de la grossesse (organogenèse et période ultérieure de développement des organes génitaux externes [jours de gestation 6 à 29]) à 0,3 fois la MRHD (doses de 0,05 mg / kg / jour ou plus, sans un niveau sans effectif) a également produit des preuves de féminisation de l'absence de la baisse de l'absence de la maternité et de l'absence de fœtus masculins et de la réduction des maternes.

Dans une étude de développement embryo-fœtal, les singes rhésus enceintes ont été exposés par voie intraveineuse pendant l'organogenèse (jours de gestation 20 à 100) à un taux sanguin du Dutastéride comparable ou supérieur à l'exposition estimée au dutastéride d'une partenaire féminine humaine. Le dutastéride a été administré les jours de gestation 20 à 100 (pendant l'organogenèse) à des doses de 400 780 1325 ou 2010 Ng / jour (12 singes / groupe). Aucune féminisation des organes génitaux externes masculins de la progéniture de singe n'a été observé. Réduction des poids surrénaliens fœtaux La réduction des poids de la prostate fœtale et des augmentations des poids fœtaux de l'ovaire et des testicules ont été observés à la dose la plus élevée testée. Sur la base de la concentration de sperme mesurée la plus élevée de dutastéride chez les hommes traités (14 ng / ml), ces doses chez le singe représentent jusqu'à 16 fois l'exposition maximale potentielle d'une femme humaine de 50 kg à 5 ml de sperme par jour à partir d'un mâle traité par le dutastéride en supposant une absorption à 100%. Les niveaux de dose (sur une base NG / kg) administrés à des singes dans cette étude sont de 32 à 186 fois la dose nominale (ng / kg) à laquelle une femme serait potentiellement exposée via le sperme. On ne sait pas si les lapins ou les singes rhésus produisent l'un des principaux métabolites humains.

Dans une étude orale pré-et post-natal, une étude de rat, la féminisation des organes génitaux masculins a été observée. Une diminution de la distance anogénitale a été observée à 0,05 fois le MRHD et plus (NULL,05 mg / kg / jour et supérieure) avec un manque de taux sans effet basé sur les taux sanguins moyens chez les hommes comme une estimation de l'ASC. Des hysospadias et un développement du mamelon ont été observés à 2,5 mg / kg / jour ou plus (14 fois le MRHD ou plus avec un niveau sans effet à 0,05 mg / kg / jour). Des doses de 2,5 mg / kg / jour et plus ont également entraîné une gestation prolongée chez les femmes parentales une augmentation du temps de la séparation de Balano-députée chez la progéniture mâle une diminution du temps de la perméabilité vaginale pour la progéniture femelle et une diminution du poids du prostate et de la ventre séminal dans la dégénation masculine. Des mortinaissances accrues et une diminution de la viabilité néonatale chez la progéniture ont été notées à 30 mg / kg / jour (102 fois le MRHD en présence d'une toxicité maternelle [diminution des poids corporels]).

Lactation

Résumé des risques

Avodart is not indicated for use in women. There is no information available on the presence of dutasteride in human milk the effects on the breastfed child or the effects on milk production.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Hommes

Les effets du Dutastéride 0,5 mg / jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires normaux âgés de 18 à 52 ans (n ​​= 27 Dutastéride n = 23 placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi post-traitement. À 52 semaines, les réductions moyennes en pourcentage par rapport à la base de référence dans le volume total du cumul des spermatozoïdes et de la motilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23% 26% et 18% dans le groupe du Dutastéride lorsqu'ils sont ajustés pour les changements par rapport à la ligne de base dans le groupe placebo. La concentration de spermatozoïdes et la morphologie des spermatozoïdes n'ont pas été affectées. Après 24 semaines de suivi, la variation moyenne en pourcentage du nombre total de spermatozoïdes dans le groupe du Dutastéride est restée 23% inférieure à la base de référence. Alors que les valeurs moyennes pour tous les paramètres de sperme à tous les points de temps sont restées dans les plages normales et ne répondaient pas aux critères prédéfinis pour un changement cliniquement significatif (30%) 2 sujets dans le groupe du Dutastéride avaient une diminution du nombre de spermatozoïdes de plus de 90% par rapport à 52 semaines avec une récupération partielle au cours du suivi de 24 semaines. L'importance clinique de l'effet du Dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient n'est pas connu [voir Avertissements et précautions ].

Usage pédiatrique

Avodart is not indicated for use in pediatric patients. Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established.

Utilisation gériatrique

Sur 2167 sujets masculins traités avec Avodart dans 3 essais cliniques, 60% étaient âgés de 65 ans et plus et 15% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour Avodart chez les patients souffrant de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du Dutastéride n'a pas été étudié. Parce que le dutastéride est largement métabolisé, l'exposition pourrait être plus élevée chez les patients atteints de souffrance hépatique. Cependant, dans un essai clinique où 60 sujets ont reçu 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) quotidiennement pendant 24 semaines, aucun événement indésirable supplémentaire n'a été observé par rapport à ceux observés à la dose thérapeutique de 0,5 mg [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Avodart

Dans les essais de bénévolat, des doses uniques de dutastéride jusqu'à 40 mg (80 fois la dose thérapeutique) pendant 7 jours ont été administrées sans préoccupations de sécurité significatives. Dans un essai clinique, des doses quotidiennes de 5 mg (10 fois la dose thérapeutique) ont été administrées à 60 sujets pendant 6 mois sans effets indésirables supplémentaires pour ceux observés à des doses thérapeutiques de 0,5 mg.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le Dutastéride. Par conséquent, en cas de traitement suspecté de surdosage symptomatique et de soutien, il faut être donné, le cas échéant, en prenant en considération la longue demi-vie du Dutastéride.

Contre-indications pour avodart

Avodart is contraindicated for use in:

• Grossesse. Dutasteride use is contraindicated in women who are pregnant. In animal reproduction and developmental toxicity studies dutasteride inhibited development of male fetus external genitalia. Therefore Avodart may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative précédemment (par exemple, des réactions cutanées graves)-œdème) à Avodart ou à 5 autres inhibiteurs de l'alpha-réductase [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Avodart

Mécanisme d'action

Le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en DHT. Le DHT est l'androgène principalement responsable du développement initial et de l'élargissement ultérieur de la glande de la prostate. La testostérone est convertie en DHT par l'enzyme 5 alpha-réductase qui existe comme 2 isoformes de type 1 et de type 2. L'isoenzyme de type 2 est principalement active dans les tissus reproducteurs tandis que l'isoenzyme de type 1 est également responsable de la conversion de testostérone dans la peau et le foie.

Le dutastéride est un inhibiteur compétitif et spécifique des isoenzymes de type 1 et de type 2 5 alpha-réductase avec lesquelles il forme un complexe enzymatique stable. La dissociation de ce complexe a été évaluée dans des conditions in vitro et in vivo et est extrêmement lente. Le dutastéride ne se lie pas au récepteur des androgènes humains.

Pharmacodynamique

Effet sur 5 alpha-dihydrotestostérone et testostérone

L'effet maximal des doses quotidiennes de dutastéride sur la réduction du DHT dépend de la dose et est observée dans les 1 à 2 semaines. Après 1 et 2 semaines de dosage quotidien avec du dutastéride 0,5 mg, les concentrations de DHT sériques ont été réduites respectivement de 85% et 90%. Chez les patients atteints d'HBP traités avec du dutastéride 0,5 mg / jour pendant 4 ans, la diminution médiane du DHT sérique était de 94% à 1 an 93% à 2 ans et 95% à 3 et 4 ans. L'augmentation médiane de la testostérone sérique était de 19% à 1 et 2 ans 26% à 3 ans et 22% à 4 ans, mais les niveaux moyens et médians sont restés dans la gamme physiologique.

Chez les patients atteints d'HBP traités avec 5 mg / jour de dutastéride ou de placebo pendant jusqu'à 12 semaines avant la résection transurétrale des concentrations moyennes de DHT de la prostate dans le tissu prostatique, ont été significativement plus faibles dans le groupe du Dutastéride par rapport au placebo (784 et 5793 pg / g respectivement p <0.001). Mean prostatic tissue concentrations of testosterone were significantly higher in the dutasteride group compared with placebo (2073 and 93 pg/g respectively P <0.001).

Les mâles adultes atteints de carence en alpha-réductase de type 2 5 génétiquement héréditaire ont également une diminution des niveaux de DHT. Ces 5 mâles déficientes en alpha-réductase ont une petite glande de la prostate tout au long de la vie et ne développent pas d'HBP. À l'exception des défauts urogénitaux associés présents à la naissance, aucune autre anomalie clinique liée à une carence en 5 alpha-réductase n'a été observée chez ces individus.

Effets sur d'autres hormones

Chez des volontaires sains, 52 semaines de traitement avec du dutastéride 0,5 mg / jour (n = 26) n'ont entraîné aucun changement cliniquement significatif par rapport au placebo (n = 23) dans la thyroxine hormonale de la globuline de la globuline sexuelle (T4 libre) et de la déshydroepandrosterone stimulant les follicules. Des augmentations moyennes ajustées à base de référence statistiquement significatives par rapport au placebo ont été observées pour la testostérone totale à 8 semaines (NULL,1 ng / dl p <0.003) and thyroid-stimulating hormone at 52 weeks (0.4 mcIU/mL P <0.05). The median percentage changes from baseline within the dutasteride group were 17.9% for testosterone at 8 weeks and 12.4% for thyroid-stimulating hormone at 52 weeks. After stopping dutasteride for 24 weeks the mean levels of testosterone and thyroid-stimulating hormone had returned to baseline in the group of subjects with available data at the visit. In subjects with BPH treated with dutasteride in a large randomized double-blind placebo-controlled trial there was a median percent increase in luteinizing hormone of 12% at 6 months and 19% at both 12 and 24 months.

Autres effets

Le panneau lipidique plasmatique et la densité minérale osseuse ont été évalués après 52 semaines de Dutastéride 0,5 mg une fois par jour chez des volontaires sains. Il n'y a pas eu de changement dans la densité minérale osseuse mesurée par absorptiométrie aux rayons X à double énergie par rapport au placebo ou à la ligne de base. De plus, le profil lipidique plasmatique (c'est-à-dire les triglycérides de lipoprotéines de lipoprotéines à faible densité à faible densité) total) n'a pas été affectée par le dutastéride. Aucun changement cliniquement significatif dans les réponses hormonales surrénaliques à la stimulation hormonale adrénocorticotrope (ACTH) n'a été observé dans une population sous-ensemble (n = 13) de l'essai de volontaire sain à 1 an.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration d'une seule dose de 0,5 mg d'une capsule de gélatine douce, le temps de la capsule pour pic des concentrations sériques (TMAX) de Dutastéride se produit dans les 2 à 3 heures. La biodisponibilité absolue chez 5 sujets sains est d'environ 60% (plage: 40% à 94%). Lorsque le médicament est administré avec de la nourriture, les concentrations de sérum maximales ont été réduites de 10% à 15%. Cette réduction n'a aucune signification clinique.

Distribution

Les données pharmacocinétiques après des doses orales simples et répétées montrent que le Dutastéride a un grand volume de distribution (300 à 500 L). Le dutastéride est fortement lié à l'albumine plasmatique (NULL,0%) et à la glycoprotéine à acide alpha-1 (NULL,6%).

Dans un essai de sujets sains (n ​​= 26), recevant du dutastéride 0,5 mg / jour pendant 12 mois, les concentrations de dutastéride étaient en moyenne de 3,4 ng / ml (plage: 0,4 à 14 ng / ml) à 12 mois et similaire à des concentrations sériques à l'état d'équilibre à 6 mois. En moyenne, à 12 mois, 11,5% des concentrations sériques du Dutastéride se sont séparées en sperme.

Métabolisme et élimination

Le dutastéride est largement métabolisé chez l'homme. Des études in vitro ont montré que le dutastéride est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5. Ces deux isoenzymes ont produit le 4'-hydroxydutasteride 6-hydroxydutasteride et les métabolites 64'-dihydroxydutasteride. De plus, le métabolite 15-hydroxydutasteride a été formé par le CYP3A4. Le dutastéride n'est pas métabolisé in vitro par les isoenzymes humains du cytochrome P450 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP2E1. Dans le sérum humain suivant le dosage contre l'état d'équilibre inchangé du Dutastéride 3 métabolites majeurs (4'-hydroxydutasteride 12-dihydrodutasteride et 6-hydroxydutasteride) et 2 métabolites mineurs (64'-dihydroxydutasteride et 15-hydroxydutasteride) comme évalué par une réponse de spectre de masse ont été détectés. La stéréochimie absolue des ajouts d'hydroxyle dans les positions 6 et 15 n'est pas connue. In vitro, les métabolites 4'-hydroxydutastéride et 12-dihydrodutasteride sont beaucoup moins puissants que le dutastéride contre les deux isoformes de la 5 alpha-réductase humaine. L'activité du 6β-hydroxydutasteride est comparable à celle du dutastéride.

Le Dutastéride et ses métabolites ont été excrétés principalement dans les excréments. En pourcentage de la dose, il y avait environ 5% de dutastéride inchangé (~ 1% à ~ 15%) et 40% en tant que métabolites liés au Dutastéride (~ 2% à ~ 90%). Seules des traces de dutastéride inchangé ont été trouvées dans l'urine ( <1%). Therefore on average the dose unaccounted for approximated 55% (range: 5% to 97%).

La demi-vie de l'élimination du terminal du Dutastéride est d'environ 5 semaines à l'état d'équilibre. La concentration sérique de dutastéride moyenne en régime permanent était de 40 ng / ml après 0,5 mg / jour pendant 1 an. Après les concentrations sériques de dose-dose quotidiennes, atteignent 65% de la concentration en régime permanent après 1 mois et environ 90% après 3 mois. En raison de la longue demi-vie des concentrations sériques du Dutastéride, demeurez-vous détectable (supérieur à 0,1 ng / ml) jusqu'à 4 à 6 mois après l'arrêt du traitement.

Populations spécifiques

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique du Dutastéride n'a pas été étudiée chez des sujets de moins de 18 ans.

Patients gériatriques

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les personnes âgées. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique du Dutastéride ont été évaluées chez 36 sujets masculins en bonne santé âgés de 24 à 87 ans après l'administration d'une seule dose de 5 mg de dutastéride. Dans cet essai à dose unique, la demi-vie du Dutastéride a augmenté avec l'âge (environ 170 heures chez les hommes âgés de 20 à 49 ans environ 260 heures chez des hommes âgés de 50 à 69 ans et environ 300 heures chez des hommes de plus de 70 ans). Sur 2167 hommes traités avec du dutastéride dans les 3 essais pivots, 60% étaient âgés de 65 ans et plus et 15% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Patients masculins et féminins

Avodart is contraindicated in pregnancy and is not indicated for use in women [see Contre-indications Avertissements et précautions ]. The pharmacokinetics of dutasteride in women have not been studied.

Groupes raciaux et ethniques

L'effet de la race sur la pharmacocinétique du Dutastéride n'a pas été étudié.

Patients souffrant de troubles rénaux

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique du Dutastéride n'a pas été étudié. Cependant, moins de 0,1% d'une dose de 0,5 mg en régime permanent de dutastéride est récupérée dans l'urine humaine, donc aucun ajustement de la dose n'est prévu pour les patients atteints de troubles rénaux.

Patients souffrant de déficience hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la pharmacocinétique du Dutastéride n'a pas été étudié. Parce que le dutastéride est largement métabolisé, l'exposition pourrait être plus élevée chez les patients atteints de souffrance hépatique.

Études d'interaction médicamenteuse

Inhibiteurs du cytochrome P450

Aucun essai d'interaction médicamenteuse clinique n'a été effectué pour évaluer l'impact des inhibiteurs de l'enzyme du CYP3A sur la pharmacocinétique du Dutastéride. Cependant, sur la base de données in vitro, les concentrations sanguines de dutastéride peuvent augmenter en présence d'inhibiteurs du CYP3A4 / 5 telles que le ritonavir kétoconazole vérapamil Diltiazem cimétidine troléeandomycine et ciprofloxacine.

Le dutastéride n'inhibe pas le métabolisme in vitro des substrats modèles pour les principaux isoenzymes du cytochrome humain Cytochrome P450 (CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP3A4) à une concentration de 1000 ng / ml 25 fois supérieure aux concentrations de sérum statut state.

Antagonistes alpha-adrénergiques

Dans un essai de croisement à séquence chez des volontaires sains, l'administration de tamsulosine ou de térazosine en combinaison avec Avodart n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'un ou l'autre antagoniste alpha-adrénergique. Bien que l'effet de l'administration de tamsulosine ou de térazosine sur les paramètres pharmacocinétiques du Dutastéride n'a pas été évalué, le pourcentage de variation des concentrations de DHT était similaire pour Avodart seul par rapport au traitement combiné.

Antagonistes des canaux calciques

Dans une analyse de pharmacocinétique de la population, une diminution de la clairance du Dutastéride a été notée lorsqu'il est co-administré avec les inhibiteurs du CYP3A4 en vérapamil (-37% n = 6) et diltiazem (-44% n = 5). En revanche, aucune diminution de la clairance n'a été observée lorsque l'amlodipine a un autre antagoniste des canaux calciques qui n'est pas un inhibiteur du CYP3A4 a été co-administré avec du dutastéride (7% n = 4).

La diminution de la clairance et l'augmentation subséquente de l'exposition au Dutastéride en présence de vérapamil et de diltiazem ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement de dose n'est recommandé.

Cholestyramine

L'administration d'une seule dose de 5 mg d'Avodart a suivi 1 heure plus tard par 12 g de cholestyramine n'a pas affecté la biodisponibilité relative du dutastéride chez 12 volontaires normaux.

Digoxine

Dans un essai de 20 volontaires en bonne santé, Avodart n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de la digoxine lorsqu'il est administré de manière concomitante à une dose de 0,5 mg / jour pendant 3 semaines.

Warfarine

Dans un essai de 23 volontaires sains, 3 semaines de traitement avec Avodart 0,5 mg / jour n'ont pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre des isomères S-Or R-warfarine ni modifié l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine lorsqu'il est administré avec de la warfarine.

Autre thérapie concomitante

Bien que des essais d'interaction spécifiques n'aient pas été effectués avec d'autres composés, environ 90% des sujets des 3 essais de sécurité et d'efficacité contrôlés par placebo en double aveugle randomisés recevant Avodart prenaient de manière concomitante d'autres médicaments. Aucune interaction défavorable cliniquement significative n'a pu être attribuée à la combinaison d'Avodart et de thérapie simultanée lorsque Avodart a été co-administrateur avec des inhibiteurs de l'enzyme anti-hyperlipidémique des angiotensines d'agents de blocs de blocs de blocs bêti-adrénergiques. inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V et antibiotiques de quinolone.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Études de toxicologie du système nerveux central

Chez le rat et les chiens, l'administration orale répétée de Dutastéride a abouti à certains animaux montrant des signes de toxicité réversible non spécifique à médiation centrale sans les changements histopathologiques associés aux expositions 425 et 315 fois l'exposition clinique attendue (du médicament parent) respectivement.

Absorption cutanée de lapin

Dans une étude de pharmacocinétique dermique de lapin, l'absorption dermique du Dutastéride dans le capmul (glyceryl oleate) chez le lapin a entraîné des concentrations sériques de 2,7 à 40,5 mcg / h / ml pour des doses de 1 à 20 mg / ml respectivement ou 56% à 100% du dutastéride appliqué à absorber sous-occlus et prolongé ou des conditions prolongées. Les capsules de gélatine molle avodart administrées par voie orale contiennent 0,5 mg de dutastéride dissous dans un mélange de mono-di-glycérides d'acide caprylique / caprique et d'hydroxytoluène butylé. Le dutastéride dans l'eau a été peu absorbé chez les lapins (2000 mg / kg).

Études cliniques

Monothérapie

Avodart 0.5 mg/day (n = 2167) or placebo (n = 2158) was evaluated in male subjects with BPH in three 2-year multicenter placebo-controlled double-blind trials each with 2-year open-label extensions (n = 2340). More than 90% of the trial population was white. Subjects were aged at least 50 years with a serum PSA ≥1.5 ng/mL and <10 ng/mL and BPH diagnosed by medical history and physical examination including enlarged prostate (≥30 cc) and BPH symptoms that were moderate to severe according to the American Urological Association Symptom Index (AUA-SI). Most of the 4325 subjects randomly assigned to receive either dutasteride or placebo completed 2 years of double-blind treatment (70% and 67% respectively). Most of the 2340 subjects in the trial extensions completed 2 additional years of open-label treatment (71%).

Effet sur les scores des symptômes

Les symptômes ont été quantifiés à l'aide de l'AUA-SI un questionnaire qui évalue les symptômes urinaires (incomplète de la fréquence de vidange urgence L'urgence faible et la nocturie) en évaluant une échelle de 0 à 5 pour un score total possible de 35 avec des scores totaux numériques plus numériques représentant une plus grande gravité des symptômes. Le score AUA-SI de base dans les 3 essais était d'environ 17 unités dans les deux groupes de traitement.

Les sujets recevant du dutastéride ont atteint une amélioration statistiquement significative des symptômes par rapport au placebo d'ici le mois 3 dans 1 essai et au cours du mois 12 dans les 2 autres essais pivots. At Month 12 the mean decrease from baseline in AUA-SI total symptom scores across the 3 trials pooled was -3.3 units for dutasteride and -2.0 units for placebo with a mean difference between the 2 treatment groups of -1.3 (range: -1.1 to -1.5 units in each of the 3 trials P <0.001) and was consistent across the 3 trials. At Month 24 the mean decrease from baseline was -3.8 units for dutasteride and -1.7 units for placebo with a mean difference of -2.1 (range: -1.9 to -2.2 units in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 1. The improvement in BPH symptoms seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Ces essais ont été conçus de manière prospective pour évaluer les effets sur les symptômes basés sur la taille de la prostate au départ. Chez les hommes atteints de volumes de la prostate ≥40 cc, la diminution moyenne était de -3,8 unités pour le dutastéride et -1,6 unités pour le placebo avec une différence moyenne entre les 2 groupes de traitement de -2,2 au mois 24. Chez les hommes avec des volumes de prostate <40 cc the mean decrease was -3.7 units for dutasteride and -2.2 units for placebo with a mean difference between the 2 treatment groups of -1.5 at Month 24.

Figures 1: Score AUA-SI ^a Changement de la ligne de base (essais randomisés en double aveugle contrôlé par placebo regroupés)

^a Le score AUA-SI varie de 0 à 35.

Effet sur la rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une chirurgie liée à l'HBP

L'efficacité a également été évaluée après 2 ans de traitement par l'incidence de l'AUR nécessitant un cathétérisme et une intervention chirurgicale urologique liée à l'HBP. Comparé au placebo avodart était associé à une incidence statistiquement significativement plus faible de l'AUR (NULL,8% pour Avodart contre 4,2% pour le placebo P <0.001; 57% reduction in risk [95% CI: 38% to 71%]) and with a statistically significantly lower incidence of surgery (NULL,2% for Avodart versus 4.1% for placebo P <0.001; 48% reduction in risk [95% CI: 26% to 63%]). See Figures 2 and 3.

Figure 2: pour cent des sujets développant une rétention urinaire aiguë sur une période de 24 mois (essais randomisés à double aveugle contrôlé par placebo regroupés)

Figure 3: pourcentage des sujets ayant une intervention chirurgicale pour une hyperplasie bénigne de la prostate sur une période de 24 mois (essais randomisés en double aveugle contrôlé par placebo regroupés)

Effet sur le volume de la prostate

Un volume de la prostate d'au moins 30 cc mesuré par échographie transrectale a été nécessaire pour l'entrée d'essai. Le volume moyen de la prostate à l'entrée d'essai était d'environ 54 cc.

Des différences statistiquement significatives (Avodart contre placebo) ont été notées lors de la première mesure du volume de la prostate post-traitement dans chaque essai (mois 1 mois 3 ou mois 6) et se sont poursuivis jusqu'au mois 24. Au mois 12, le pourcentage moyen de variation du volume de la prostate à travers les 3 essais regroupés était de -24,7% pour le Dutasteride et -3,4% pour le placebo; La différence moyenne (Dutastéride moins placebo) était de -21,3% (extrêmes: -21,0% à -21,6% dans chacun des 3 essais P <0.001). At Month 24 the mean percent change in prostate volume across the 3 trials pooled was -26.7% for dutasteride and -2,2% for placebo with a mean difference of -24,5% (range: -24,0% to -25.1% in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 4. The reduction in prostate volume seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Figure 4: Changement de pourcentage de volume de la prostate par rapport à la ligne de base (essais randomisés en double aveugle contrôlé par placebo regroupés)

Effet sur le débit d'urine maximal

Un débit d'urine de pointe moyen (QMAX) de ≤ 15 ml / s était nécessaire pour l'entrée d'essai. Qmax était d'environ 10 ml / sec au départ à travers les 3 essais pivots.

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives à partir de la ligne de base au mois 3 dans les 3 essais et ont été maintenues jusqu'au mois 12. Au mois 12, l'augmentation moyenne de la QMAX à travers les 3 essais regroupées était de 1,6 ml / s pour Avodart et 0,7 ml / sec pour le placebo; La différence moyenne (Dutastéride moins placebo) était de 0,8 ml / sec (plage: 0,7 à 1,0 ml / s dans chacun des 3 essais p <0.001). At Month 24 the mean increase in Qmax was 1.8 mL/sec for dutasteride and 0.7 mL/sec for placebo with a mean difference of 1.1 mL/sec (range: 1.0 to 1.2 mL/sec in each of the 3 trials P <0.001). See Figure 5. The increase in maximum urine flow rate seen during the first 2 years of double-blind treatment was maintained throughout an additional 2 years of open-label extension trials.

Figure 5: Changement de Qmax par rapport à la ligne de base (essais randomisés en double aveugle contrôlé par placebo regroupés)

Résumé des essais cliniques

Données from 3 large well-controlled efficacy trials demonstrate that treatment with Avodart (0.5 mg once daily) reduces the risk of both AUR and BPH-related surgical intervention relative to placebo improves BPH-related symptoms decreases prostate volume and increases maximum urinary flow rates. These data suggest that Avodart arrests the disease process of BPH in men with an enlarged prostate.

Combinaison avec la thérapie alpha-bloquante (combat)

L'efficacité de la thérapie combinée (Avodart 0,5 mg / jour plus la tamsulosine 0,4 mg / jour n = 1610) a été comparée à Avodart seul (n = 1623) ou à la tamsulosine seul (n = 1611) dans un essai en double aveugle multicentrique à 4 ans. Les critères d'entrée des essais étaient similaires aux essais d'efficacité en monothérapie contrôlés par placebo en double aveugle décrits dans la section 14.1. Quatre-vingt-huit pour cent (88%) de la population d'essai inscrits étaient blancs. Environ 52% des sujets avaient une exposition antérieure à l'inhibiteur de l'alpha-réductase ou au traitement antagoniste alpha-adrénergique. Sur les 4844 sujets assignés au hasard pour recevoir un traitement, 69% des sujets du groupe combiné 67% dans le groupe recevant Avodart et 61% dans le groupe de tamsulosine ont effectué 4 ans de traitement en double aveugle.

Effet sur le score des symptômes

Les symptômes ont été quantifiés en utilisant les 7 premières questions du score international des symptômes de la prostate (IPSS) (identique à l'AUA-SI). Le score de référence était d'environ 16,4 unités pour chaque groupe de traitement. La thérapie combinée était statistiquement supérieure à chacun des traitements de monothérapie dans le score des symptômes décroissante au mois 24 Le point temporel principal de ce point final. Au mois 24, les changements moyens par rapport à la ligne de base (± ET) dans les scores totaux de symptômes IPSS étaient de -6,2 (± 7,14) pour la combinaison de -4,9 (± 6,81) pour Avodart et -4.3 (± 7,01) pour la tamsulosine avec une différence moyenne entre combinaison et avodart de -1,3 unités (P. <0.001; [95% -1.69 -0.86]) and between combination and tamsulosin of -1.8 units (P <0.001; [95% -2.23 -1.40]). A significant difference was seen by Month 9 and continued through Month 48. At Month 48 the mean changes from baseline (±SD) in IPSS total symptom scores were -6.3 (±7.40) for combination -5.3 (±7.14) for Avodart and -3.8 (±7.74) for tamsulosin with a mean difference between combination and Avodart of -0.96 units (P <0.001; [95% -1.40 -0.52]) and between combination and tamsulosin of -2.5 units (P <0.001; [95% -2.96 -2.07]). See Figure 6.

Figure 6: Changement de score des symptômes de la prostate internationale par rapport à la ligne de base sur une période de 48 mois (essai randomisé en double groupe parallèle [essai de combat]))

Effet sur la rétention urinaire aiguë ou la nécessité d'une chirurgie liée à l'HBP

Après 4 ans de thérapie combinée au traitement avec Avodart et la tamsulosine n'a pas apporté des avantages sur la monothérapie avec Avodart pour réduire l'incidence de l'AUR ou de la chirurgie liée à l'HBP.

Effet sur le débit d'urine maximal

Le QMAX de base était d'environ 10,7 ml / s pour chaque groupe de traitement. La thérapie combinée était statistiquement supérieure à chacun des traitements de monothérapie dans l'augmentation de la QMAX au mois 24 Le point temporel principal de ce critère d'évaluation. Au mois 24, les augmentations moyennes de la ligne de base (± ET) dans le QMAX étaient de 2,4 (± 5,26) ml / sec pour la combinaison de 1,9 (± 5,10) ml / sec pour Avodart et 0,9 (± 4,57) ml / sec pour la tamsulosine avec une différence moyenne entre la combinaison et l'avodart de 0,5 ml / sec (p = 0,003; et la tamsulosine de 1,5 ml / sec (P <0.001; [95% CI: 1.19 1.86]). This difference was seen by Month 6 and continued through Month 24. See Figure 7.

L'amélioration supplémentaire de la QMAX de la thérapie combinée sur la monothérapie avec Avodart n'était plus statistiquement significative au mois 48.

Figure 7: Changement de Qmax par rapport à la ligne de base sur une période de 24 mois (essai de groupe parallèle en double aveugle randomisé [essai de combat]))

Effet sur le volume de la prostate

Le volume moyen de la prostate à l'entrée d'essai était d'environ 55 cc. Au mois 24, le point de temps principal pour ce critère d'évaluation, le pourcentage moyen change par rapport à la ligne de base (± ET) dans le volume de la prostate était de -26,9% (± 22,57) pour la thérapie combinée -28,0% (± 24,88) pour Avodart et 0% (± 31,14) pour la tamsulosine avec une différence moyenne entre la combinaison et Avodart de 1,1% (P = NS; 2.8]) et entre la combinaison et la tamsulosine de -26,9% (P <0.001; [95% CI: -28.9 -24.9]). Similar changes were seen at Month 48: -27.3% (±24.91) for combination therapy -28.0% (±25.74) for Avodart and +4.6% (±35.45) for tamsulosin.

Informations sur les patients pour Avodart

Avodart
(de O dart)
(Dusastéride) capsules

Avodart is for use by men only.

Lisez ces informations sur les patients avant de commencer à prendre Avodart et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Qu'est-ce qu'Avodart?

Avodart is a prescription medicine that contains Dutastéride. Avodart is used to treat the symptoms of benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate to:

Qu'est-ce qu'Allegra D utilisé pour

• Améliorer les symptômes
• réduire le risque de rétention urinaire aiguë (un blocage complet de l'écoulement de l'urine)
• Réduisez le risque de nécessité d'une chirurgie liée à l'HBP.

Qui ne devrait pas prendre Avodart?

Ne prenez pas Avodart si vous êtes:

• enceinte ou pourrait devenir enceinte. Avodart peut nuire à votre bébé à naître. Les femmes enceintes ne devraient pas toucher les capsules Avodart. Si une femme qui est enceinte d'un bébé mâle obtient assez Avodart dans son corps en avalant ou en touchant Avodart, le bébé mâle peut naître avec des organes sexuels qui ne sont pas normaux. Si une femme enceinte ou une femme de potentiel de procréation entre en contact avec des capsules Avodart qui fuisent, la zone de contact doit être lavée immédiatement avec du savon et de l'eau.
• un enfant ou un adolescent.
• allergique au Dutastéride ou à l'un des ingrédients d'Avodart. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients à Avodart.
• Allergique aux autres inhibiteurs de l'alpha-réductase par exemple des comprimés Proscar (Finasteride) ®.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Avodart?

Avant de prendre Avodart, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• avoir des problèmes de foie

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes sur ordonnance et non-prescription. Avodart et d'autres médicaments peuvent affecter les uns les autres provoquant des effets secondaires. Avodart peut affecter le fonctionnement des autres médicaments et d'autres médicaments peuvent affecter le fonctionnement d'Avodart.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Avodart?

• Prenez 1 capsule Avodart une fois par jour.
• Avalez les capsules avodart entières. N'écrasez pas les capsules Avodart à mâcher ou à ouvrir car le contenu de la capsule peut irriter la bouche ou la gorge de vos lèvres.
• Vous pouvez prendre Avodart avec ou sans nourriture.
• Si vous manquez une dose, vous pouvez le prendre plus tard dans la journée. Ne composez pas la dose manquée en prenant 2 doses le lendemain.

Que dois-je éviter en prenant Avodart?

• Vous ne devez pas donner de sang tout en prenant Avodart ou pendant 6 mois après avoir arrêté Avodart. Ceci est important pour empêcher les femmes enceintes de recevoir Avodart par des transfusions sanguines.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Avodart?

Avodart may cause serious side effects including:

• Réactions allergiques rares et graves, notamment:
  • gonflement de votre visage la langue ou la gorge
  • Réactions cutanées graves telles que le pelage de la peau

Obtenez de l'aide médicale immédiatement si vous avez ces réactions allergiques graves.

• Chance plus élevée d'une forme plus grave de cancer de la prostate.

Les effets secondaires les plus courants d'Avodart comprennent:

• difficulté à obtenir ou à maintenir une érection (impuissance) *
• Une diminution de la libido (libido) *
• Problèmes d'éjaculation *
• Poitrines élargies ou douloureuses. Si vous remarquez des grumeaux mammaires ou une décharge de mamelon, vous devez parler à votre fournisseur de soins de santé.

* Certains de ces événements peuvent continuer après avoir cessé de prendre Avodart.

Une humeur déprimée a été signalée chez les patients recevant Avodart.

Avodart has been shown to reduce sperm count semen volume and sperm movement. However the effect of Avodart on male fertility is not known.

Test de l'antigène spécifique à la prostate (PSA): Votre professionnel de la santé peut vous consulter d'autres problèmes de prostate, y compris le cancer de la prostate avant de commencer et pendant que vous prenez Avodart. Un test sanguin appelé PSA (antigène spécifique à la prostate) est parfois utilisé pour voir si vous pourriez avoir un cancer de la prostate. Avodart réduira la quantité de PSA mesurée dans votre sang. Votre fournisseur de soins de santé est conscient de cet effet et peut toujours utiliser le PSA pour voir si vous pourriez avoir un cancer de la prostate. L'augmentation de vos niveaux de PSA pendant le traitement avec Avodart (même si les niveaux de PSA sont dans la plage normale) devraient être évalués par votre fournisseur de soins de santé.

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles avec Avodart. Pour plus d'informations, demandez-vous un fournisseur de soins de santé ou un pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Avodart?

• Stockez les capsules Avodart à température ambiante (59 ° F à 86 ° F ou 15 ° C à 30 ° C).
• Avodart capsules may become deformed and/or discolored if kept at high temperatures.
• N'utilisez pas Avodart si vos capsules sont déformées décolorées ou fuites.
• Jetez en toute sécurité des médicaments qui ne sont plus nécessaires.

Gardez Avodart et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure de patient. N'utilisez pas Avodart pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Avodart à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce dépliant d'information du patient résume les informations les plus importantes sur Avodart. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Avodart qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.avodart.com ou appelez le 1-888-825-5249.

Quels sont les ingrédients d'Avodart?

Ingrédient actif: Dutastéride.

Ingrédients inactifs: Gélatine à oxyde ferrique ferrique butylé (jaune) (provenant de sources bovines certifiées sans BSE) glycérine mono-di-di-glycérides de dioxyde de titane caprylique / acide caprique et d'encre rouge comestible.

Comment fonctionne Avodart?

La croissance de la prostate est causée par une hormone dans le sang appelé dihydrotestostérone (DHT). Avodart abaisse la production de DHT dans le corps conduisant à un rétrécissement de la prostate élargie chez la plupart des hommes. Alors que certains hommes ont moins de problèmes et de symptômes après 3 mois de traitement avec Avodart, une période de traitement d'au moins 6 mois est généralement nécessaire pour voir si Avodart fonctionnera pour vous.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.