CD CD

Description du CD Cardizem

Cardizem® (chlorhydrate Diltiazem) est un inhibiteur de l'afflux cellulaire de l'ion calcium (bloqueur de canal lent ou antagoniste du calcium). Le chlorhydrate chimiquement diltiazem est une 15-benzothiazépine-4 (5H) -one 3- (acyloxy) -5- [2- (diméthylamino) éthyl] -2 3-dihydro-2- (4-méthoxyphényle) - monohydrochlorure () -) cis - La structure chimique est:

Le chlorhydrate Diltiazem est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un goût amer. Il est soluble dans le méthanol d'eau et le chloroforme. Il a un poids moléculaire de 450,98. Le CD Cardizem est formulé comme une capsule à libération étendue une fois contenant 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg ou 360 mg de chlorhydrate de diltiazem. Les capsules de 120 mg 180 mg 240 mg et 300 mg contiennent également: acétyl tributyle citrate d'ammonio Ammonio Méthacrylate Copolymère Dispersion Oxyde de fer noir (300 mg) Huile d'huile éthylcellulose FD

Utilisations du CD CARDIZEM

Le CD Cardizem est indiqué pour le traitement de l'hypertension. Il peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres médicaments antihypertenseurs.

Le CD Cardizem est indiqué pour la gestion de l'angine de poitrine stable chronique et de l'angine de poitrine en raison du spasme coronarien.

Dosage pour le CD Cardizem

Les patients contrôlés sur Diltiazem seul ou en combinaison avec d'autres médicaments peuvent être passés à des capsules CD CDIZEM à la dose quotidienne totale équivalente la plus proche. Des doses plus élevées de CD de cardizem peuvent être nécessaires chez certains patients. Surveiller de près les patients. Le titrage ultérieur à des doses supérieures ou inférieurs peut être nécessaire. Il existe une expérience clinique générale limitée avec des doses supérieures à 360 mg, mais des doses à 540 mg ont été étudiées dans des essais cliniques. L'incidence des effets secondaires augmente à mesure que la dose augmente avec les étourdissements du bloc AV au premier degré et la bradycardie des sinus portant la relation la plus forte avec la dose.

Hypertension

Ajustez le dosage aux besoins individuels des patients. Lorsqu'il est utilisé comme monothérapie, les doses de départ raisonnables sont de 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients puissent répondre à des doses plus faibles. L'effet antihypertenseur maximal est généralement observé par 14 jours de thérapie chronique; Planifiez donc les ajustements de dose en conséquence. La gamme de posologie habituelle étudiée dans les essais cliniques était de 240 à 360 mg une fois par jour. UN

Angine

Les doses pour le traitement de l'angine de poitrine doivent être ajustées aux besoins de chaque patient à commencer par une dose de 120 ou 180 mg une fois par jour. Les patients individuels peuvent répondre à des doses plus élevées allant jusqu'à 480 mg une fois par jour. Lorsque le titrage nécessaire peut être effectué sur une période de 7 à 14 jours.

Utilisation concomitante avec d'autres agents cardiovasculaires

NTG sublingual

Peut être pris comme nécessaire pour interrompre les attaques anginales aiguës pendant la thérapie de chlorhydrate de Diltiazem.

Thérapie de nitrate prophylactique

Le chlorhydrate de Diltiazem peut être co-administré en toute sécurité avec des nitrates à action court et à long terme.

Bêta-bloquants

(voir Avertissements et précautions .)

Antihypertensives

Le chlorhydrate Diltiazem a un effet antihypertenseur additif lorsqu'il est utilisé avec d'autres agents antihypertenseurs. Par conséquent, la dose de chlorhydrate de diltiazem ou les antihypertensives concomitantes peut avoir besoin d'être ajustée lors de l'ajout de l'autre.

Comment fourni

CD CARIZEM® (chlorhydrate Diltiazem) capsules à libération prolongée

Conditions de stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Évitez une humidité excessive.

Distribué par: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Fabriqué par: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Canada. Révisé: avril 2024

Effets secondaires for Cardizem CD

Des effets indésirables graves ont été rares dans les études menées à ce jour, mais il convient de reconnaître que les patients présentant des anomalies de la fonction ventriculaire altérée et de la conduction cardiaque ont généralement été exclues de ces études.

Le tableau suivant présente les réactions indésirables les plus courantes rapportées dans les essais d'angine de poitrine et d'hypertension contrôlés par placebo chez les patients recevant un CD cardizem jusqu'à 360 mg avec des taux des patients placebo montrés pour une comparaison.

Cardizem cd capsule bancin contrôlé par placebo et essais d'hypertension combinés

De plus, les événements suivants ont été signalés rarement (moins de 1%) dans les essais d'angine de poitrine ou d'hypertension:

Cardiovasculaire

Palpitations d'insuffisance cardiaque congestive Syncope extrasystoles ventriculaires.

Système nerveux

Rêves anormaux Amnésie Dépression Gait Anomalie Hallucinations Insomnie Nervance Paresthésie Changement de personnalité Somnolence Tremor des acouphènes.

Gastro-intestinal

Anorexie Constipation Diarrhée Dry Dysgeusia Dyspepsie Dyspepsie Élévations légères de SGOT SGPT LDH et Phosphatase alcaline (voir Avertissements Blessure hépatique aiguë )) La soif de vomissements augmente le poids.

Qu'est-ce que l'oxycodone ou le norco plus fort

Dermatologique

Photosensibilité Petechiae Evolidus urticaire.

Autre

Amblyopia CPK augmente la dyspnée épistaxis irritation oculaire Hyperglycémie hyperuricémie Muscle Muscle Crampes Nasale Congestion nocturie Douleur ostéo-articulaire Polyurie Difficultés sexuelles.

Les événements post-commercialisation suivants ont été rarement signalés chez les patients recevant du chlorhydrate de diltiazem: réactions allergiques de pustulose généralisées aiguës (notamment œdème antiriorbital) Symptômes extrapyramidaux Hyperplasie gingivale anémie hémolytique accrue du temps de saignement Photosensibilité de leucopénie (y compris la kératose lichénoïde et l'hyperpigmentation dans les zones cutanées exposées au soleil) Myopathie de la rétinopathie et thrombocytopénie. De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients. Un certain nombre de cas biens-animés d'éruption généralisée certains ont été signalés comme une vascularite leucocytoclastique. Cependant, une relation de cause et d'effet définitive entre ces événements et la thérapie de chlorhydrate de Diltiazem n'a pas encore été établie.

Pour signaler des réactions indésirables suspectées, contactez Bausch Health US LLC au 1-800-321-4576 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch.

Interactions médicamenteuses for Cardizem CD

En raison du potentiel d'effets additifs, un titrage lent est justifié chez les patients recevant du chlorhydrate de diltiazem concomitamment avec d'autres agents connus pour affecter la contractilité cardiaque et / ou la conduction (voir Avertissements ). Des études pharmacologiques indiquent qu'il peut y avoir des effets additifs dans la prolongation de la conduction AV lors de l'utilisation de bêta-bloquants ou de digitalis concomitamment avec le CD de Cardizem (voir Avertissements ).

Diltiazem est à la fois un substrat et un inhibiteur du système enzymatique PG-P et Cytochrome P450 3A4 qui peut affecter l'exposition au diltiazem et aux médicaments concomitants métabolisés par ces voies. Les patients atteints de déficience rénale et / ou hépatique peuvent être particulièrement à risque de changements d'exposition.

Anesthésique

La dépression de la conductivité et de l'automaticité de la contractilité cardiaque ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les bloqueurs de canaux calciques. Lorsqu'il est utilisé concomitamment, titres lentement les anesthésiques et les bloqueurs de calcium.

Benzodiazépines

Des études ont montré que le diltiazem a augmenté l'ASC du midazolam et du triazolam de 3 à 4 fois et le CMAX par 2 fois par rapport au placebo. La demi-vie d'élimination du midazolam et du triazolam a également augmenté (NULL,5 à 2,5 fois) lors de la co-administration avec Diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques observés lors de la co-administration Diltiazem peuvent entraîner une augmentation des effets cliniques (par exemple une sédation prolongée) du midazolam et du triazolam.

Bêta-bloquants

Des études domestiques contrôlées et incontrôlées suggèrent que l'utilisation concomitante de chlorhydrate de diltiazem et de bêta-bloquants est généralement bien tolérée, mais les données disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire les effets du traitement concomitant chez les patients atteints de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou de conduction cardiaque.

L'administration de chlorhydrate de diltiazem en concomitance avec le propranolol chez cinq volontaires normaux a entraîné une augmentation des niveaux de propranolol chez tous les sujets et la biodisponibilité du propranolol a augmenté d'environ 50%. Le propranolol in vitro semble être déplacé de ses sites de liaison par Diltiazem. Si une thérapie combinée est lancée ou retirée en conjonction avec le propranolol, un ajustement à la dose de propranolol peut être justifié (voir Avertissements ).

Buspirone

Chez neuf sujets sains, Diltiazem a augmenté de manière significative l'ASC de buspirone moyen de 5,5 fois et CMAX 4,1 fois par rapport au placebo. Le T½ et le Tmax de Buspirone n'ont pas été significativement affectés par Diltiazem. Des effets améliorés et une toxicité accrue de la buspirone peuvent être possibles pendant l'administration concomitante avec Diltiazem. Des ajustements de dose ultérieurs peuvent être nécessaires pendant la co-administration et doivent être basés sur l'évaluation clinique.

Carbamazépine

Il a été rapporté que l'administration concomitante de diltiazem avec de la carbamazépine entraîne une augmentation sérique de carbamazépine élevé (augmentation de 40% à 72%) entraînant une toxicité dans certains cas.

Cimétidine

Une étude dans six volontaires sains a montré une augmentation significative des taux de plasma de diltiazem maximaux (58%) et de l'ASC (53%) après un cours de cimétidine d'une semaine à 1200 mg par jour et une seule dose de diltiazem 60 mg. La ranitidine a produit des augmentations non significatives plus petites. L’effet peut être médié par l’inhibition connue par la cimétidine du cytochrome hépatique P450 Le système enzymatique responsable du métabolisme du premier passage du diltiazem. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement au Diltiazem doivent être soigneusement surveillés pour un changement d'effet pharmacologique lors de l'initiation et de l'arrêt du traitement avec de la cimétidine. Un ajustement de la dose de diltiazem peut être justifié.

Clonidine

La bradycardie des sinus entraînant une hospitalisation et l'insertion du stimulateur cardiaque a été signalée en association avec l'utilisation de la clonidine simultanément avec Diltiazem. Surveillez la fréquence cardiaque chez les patients recevant du diltiazem et de la clonidine concomitants. Cyclosporine: Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée lors d'études impliquant des patients atteints de transplantation rénale et cardiaque. Chez les receveurs de transplantation rénale et cardiaque, une réduction de la dose de cyclosporine allant de 15% à 48% était nécessaire pour maintenir des concentrations de creux de cyclosporine similaires à celles observées avant l'ajout de diltiazem. Si ces agents doivent être administrés simultanément, les concentrations de cyclosporine doivent être surveillées, en particulier lorsque le traitement par le diltiazem est initié ou interrompu. L'effet de la cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n'a pas été évalué.

Digitale

L'administration de chlorhydrate de diltiazem avec la digoxine chez 24 sujets mâles en bonne santé a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine environ 20%. Un autre chercheur n'a trouvé aucune augmentation des niveaux de digoxine chez 12 patients atteints d'une maladie coronarienne. Surveillez les niveaux de digoxine lors de l'initiation de l'ajustement et de l'arrêt de la thérapie de chlorhydrate de Diltiazem pour éviter une éventuelle sur ou sous-numérisation (voir Avertissements ).

Ivabradine

L'utilisation concomitante de diltiazem augmente l'exposition à l'ivabradine et peut exacerber la bradycardie et les troubles de la conduction. Évitez l'utilisation concomitante de l'ivabradine et du diltiazem.

Quinidine

Diltiazem augmente significativement l'ASC (0-∞) de la quinidine de 51% T½ de 36% et diminue son cloral de 33%. Surveillez les effets indésirables de la quinidine et ajustez la dose en conséquence.

Rifampin

La co-administration de rifampine avec du diltiazem a abaissé les concentrations plasmatiques de Diltiazem à des niveaux indétectables. Évitez la co-administration de Diltiazem avec la rifampine ou tout inducteur CYP3A4 connu.

Statines

Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu'il augmente significativement l'ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse avec des statines métabolisés par le CYP3A4 peut être augmenté avec l'utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque cela est possible, utilisez une statine métabolisée non-CYP3A4 avec Diltiazem; Sinon, surveillez les signes et symptômes de tout événement indésirable lié aux statines et ajustez les doses en conséquence.

Dans une étude de croisement volontaire saine (n = 10), la co-administration d'une seule dose de simvastatine de 20 mg à la fin d'un régime de 14 jours avec 120 mg de diltiazem sr a entraîné une augmentation de 5 fois de la simvastatine moyenne moyenne contre la simvastatine seule. Les sujets ayant une augmentation des expositions moyennes à l'état d'équilibre de Diltiazem ont montré une augmentation du pli plus élevée de l'exposition à la simvastatine. Les simulations informatiques ont montré qu'à une dose quotidienne de 480 mg de diltiazem, une augmentation moyenne de 8 à 9 fois de la simvastatine AUC peut être attendue. Si la co-administration de simvastatine avec du diltiazem est requise limiter les doses quotidiennes de simvastatine à 10 mg et le diltiazem à 240 mg.

Dans une étude de croisement ouverte à dix sujets randomisée à 4 voies, la coadmissation de Diltiazem (120 mg de diltiazem sr pendant 2 semaines) avec une seule dose de 20 mg de lovastatine a entraîné une augmentation de 3 à 4 fois de la lovastatine moyenne AUC et du CMAX versus seule à la lovastatine. Dans la même étude, il n'y a pas eu de changement significatif dans 20 mg de dose unique pravastatine AUC et CMAX pendant la coadmination Diltiazem. Les taux plasmatiques de Diltiazem n'ont pas été significativement affectés par la lovastatine ou la pravastatine.

Alcool

Alcool increases the rate at which CD CD releases diltiazem in vitro. This effect may lead to more rapid absorption and an increase in the systemic exposure of diltiazem and associated doserelated adverse reactions. Avoid consumption of alcohol with CD CD (voir Pharmacologie clinique ).

Avertissements for Cardizem CD

Conduction cardiaque

Le chlorhydrate de Diltiazem prolonge les périodes réfractaires du nœud AV sans prolonger significativement le temps de récupération des ganglions des sinus, sauf chez les patients atteints du syndrome des sinus malades. Cet effet peut rarement entraîner une fréquence cardiaque anormalement lente (en particulier chez les patients atteints du syndrome du sinus malade) ou un bloc AV au deuxième ou au deuxième ou au troisième degré (13 des 3290 patients ou 0,40%). L'utilisation concomitante de diltiazem avec des bêta-bloquants ou des digitalis peut entraîner des effets additifs sur la conduction cardiaque. Un patient atteint d'angine de poitrine de Prinzmetal a développé des périodes d'asystole (2 à 5 secondes) après une seule dose de 60 mg de diltiazem (voir Effets indésirables ).

Insuffisance cardiaque congestive

Bien que le diltiazem ait un effet inotrope négatif dans les préparations isolées des tissus animaux animaux, les études hémodynamiques chez l'homme ayant une fonction ventriculaire normale n'ont pas montré de réduction de l'indice cardiaque ni d'effets négatifs cohérents sur la contractilité (dp / dt). Une étude aiguë de Diltiazem oral chez les patients présentant une fonction ventriculaire altérée (fraction d'éjection 24% ± 6%) a montré une amélioration des indices de la fonction ventriculaire sans diminution significative de la fonction contractile (dp / dt). L'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive a été signalée chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. L'expérience de l'utilisation de la chlorhydrate de Diltiazem en combinaison avec des betablockers chez les patients présentant une fonction ventriculaire altérée est limitée. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation de cette combinaison.

Hypotension

Une diminution de la pression artérielle associée à la thérapie de chlorhydrate de Diltiazem peut parfois entraîner une hypotension symptomatique.

Blessure hépatique aiguë

Des élévations légères de transaminases avec et sans élévation concomitante dans la phosphatase alcaline et la bilirubine ont été observées dans des études cliniques. De telles élévations étaient généralement transitoires et fréquemment résolues même avec un traitement continu du diltiazem. Dans de rares cas, des élévations significatives des enzymes telles que la phosphatase alcaline LDH SGOT SGPT et d'autres phénomènes compatibles avec des lésions hépatiques aiguës ont été notées. Ces réactions ont eu tendance à se produire tôt après l'initiation du thérapie (1 à 8 semaines) et ont été réversibles lors de l'arrêt du médicament. La relation avec le chlorhydrate de Diltiazem est incertaine dans certains cas mais probable dans certains (voir PRÉCAUTIONS ).

Précautions for Cardizem CD

Général

Le chlorhydrate de diltiazem est largement métabolisé par le foie et excrété par les reins et en même . Les paramètres de laboratoire de la fonction rénale et hépatique doivent être surveillés à intervalles réguliers. Dans les études subaiguës et chroniques de chiens et de rats conçues pour produire une toxicité, des doses élevées de diltiazem ont été associées à des dommages hépatiques. Dans des études hépatiques subaiguës spéciales, des doses orales de 125 mg / kg et plus chez le rat ont été associées à des changements histologiques dans le foie qui étaient réversibles lorsque le médicament a été interrompu. Chez des chiens, des doses de 20 mg / kg étaient également associées à des changements hépatiques; Cependant, ces changements ont été réversibles avec un dosage continu.

Dermatologique events (voir Effets indésirables ) peut être transitoire et peut disparaître malgré l'utilisation continue de la chlorhydrate de diltiazem. Cependant, les éruptions cutanées qui progressent vers l'érythème multiforme et / ou la dermatite exfoliative ont également été rarement signalées. Si une réaction dermatologique persiste, le médicament doit être interrompu.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de 24 mois chez le rat à des niveaux de dose orale allant jusqu'à 100 mg / kg / jour et une étude de 21 mois chez la souris à des niveaux de dose orale allant jusqu'à 30 mg / kg / jour n'a montré aucune preuve de cancérogénicité. Il n'y avait pas non plus de réponse mutagène in vitro ou in vivo dans les tests de cellules mammifères ou in vitro dans les bactéries. Aucune preuve de fertilité altérée n'a été observée dans une étude réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour.

Grossesse

Des études de reproduction ont été menées chez des rats de souris et des lapins. L'administration de doses allant de cinq à dix fois supérieure (sur une base de mg / kg) que la dose thérapeutique recommandée quotidienne a entraîné une létalité embryonnaire et fœtale. Ces doses dans certaines études provoquent des anomalies squelettiques. Dans les études périnatales / postnatales, il y a eu une incidence accrue de mortinaissance à des doses de 20 fois la dose humaine ou plus.

Il n'y a pas d'études bien contrôlées chez les femmes enceintes; Par conséquent, utilisez du chlorhydrate de diltiazem chez les femmes enceintes que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Diltiazem est excrété dans le lait maternel. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des taux sériques. Si l'utilisation du CD CARIZEM est jugée essentielle, une méthode alternative d'alimentation du nourrisson doit être instituée.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Diltiazem n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Informations sur la surdose pour le CD CARDIZEM

Les LD50 oraux chez les souris et les rats varient de 415 à 740 mg / kg et de 560 à 810 mg / kg respectivement. Les LD50 intraveineux de ces espèces étaient respectivement de 60 et 38 mg / kg. Le LD50 oral chez les chiens est considéré comme dépassant 50 mg / kg tandis que la létalité a été observée chez les singes à 360 mg / kg.

La dose toxique chez l'homme n'est pas connue. En raison de son métabolisme complet, les taux sanguins après une dose standard de diltiazem peuvent varier par dix fois limitant l'utilité des taux sanguins dans les cas de surdosage.

Il y a eu des rapports de surdose de diltiazem en montants allant de <1 g to 18 g. Of cases with known outcome most patients recovered and in cases with a fatal outcome the majority involved multiple drug ingestion.

Les événements observés après une surdose de Diltiazem comprenaient un bloc cardiaque de l'hypotension de la bradycardie et une insuffisance cardiaque. La plupart des rapports de surdose ont décrit une mesure médicale de soutien et / ou un traitement médicamenteux. La Bradycardie a fréquemment réagi favorablement à l'atropine, tout comme le bloc cardiaque, bien que la stimulation cardiaque ait également été fréquemment utilisée pour traiter le bloc cardiaque. Des fluides et des vasopresseurs ont été utilisés pour maintenir la pression artérielle et en cas d'insuffisance cardiaque, des agents inotropes ont été administrés. De plus, certains patients ont reçu un traitement avec du charbon activé de lavage gastrique de soutien ventilatoire et / ou de calcium intraveineux.

En cas de surdose ou de réponse exagérée, des mesures de soutien appropriées doivent être utilisées en plus de la décontamination gastro-intestinale. Diltiazem ne semble pas être éliminé par péritonéal ou hémodialyse. Des données limitées suggèrent que la plasmaphérèse ou l'héperfusion du charbon de bois peuvent accélérer l'élimination du diltiazem après une surdose. Sur la base des effets pharmacologiques connus du diltiazem et / ou des expériences cliniques signalées, les mesures suivantes peuvent être prises en compte:

Bradycardie: Administrer l'atropine (NULL,60 à 1,0 mg). S'il n'y a pas de réponse au blocage vagal, administrez avec prudence l'isoprotérénol.

Dosage de pilules aux canneberges pour UTI

Bloc à haut degré: Traiter comme pour la bradycardie ci-dessus. Le bloc AV à haut degré fixe doit être traité avec une stimulation cardiaque.

Panne cardiaque: Administrer des agents inotropes (isoprotérénol dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.

Hypotension: Vasopresseurs (par exemple la dopamine ou la noradrénaline).

Le traitement et le dosage réels devraient dépendre de la gravité de la situation clinique et du jugement et de l'expérience du médecin traitant.

Contre-indications pour CDIDIZEM CD

CD CD is contraindicated in (1) patients with sick sinus syndrome except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (2) patients with second- or third-degree AV block except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (3) patients with hypotension (less than 90 mm Hg systolic) (4) patients who have demonstrated hypersensitivity to the drug and (5) patients with acute myocardial infarction and pulmonary congestion documented by x-ray on admission.

Pharmacologie clinique for Cardizem CD

Les effets thérapeutiques de Diltiazem seraient liés à sa capacité à inhiber l'afflux cellulaire d'ions calcium pendant la dépolarisation membranaire du muscle lisse cardiaque et vasculaire.

Mécanismes d'action

Hypertension

Diltiazem produit son effet antihypertenseur principalement par la relaxation du muscle lisse vasculaire et la diminution résultante de la résistance vasculaire périphérique. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré d'hypertension; Ainsi, les individus hypertendus éprouvent un effet antihypertenseur alors qu'il n'y a qu'une modeste baisse de la pression artérielle dans les normotensives.

Angine

Il a été démontré que le diltiazem produit une augmentation de la tolérance à l'exercice probablement en raison de sa capacité à réduire la demande d'oxygène myocardique. Ceci est accompli par des réductions de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systémique aux charges de travail sous-maximales et maximales. Diltiazem s'est avéré être un puissant dilatateur des artères coronaires à la fois épicardiques et sous-endocardiques. Les spasmes coronariens spontanés et induits par l'ergonovine sont inhibés par Diltiazem.

Dans les modèles animaux, le diltiazem interfère avec le courant lent vers l'intérieur (dépolarisant) dans les tissus excitables. Il provoque un découplage de contraction d'excitation dans divers tissus myocardiques sans modifications de la configuration du potentiel d'action. Diltiazem produit la relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et la dilatation des artères coronaires grandes et petites aux niveaux du médicament qui provoquent peu ou pas d'effet inotrope négatif. Les augmentations qui en résultent du flux sanguin coronaire (épicardique et sous-endocardique) se produisent dans les modèles ischémiques et non ischémiques et s'accompagnent de diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systémique et diminuent de la résistance périphérique.

Effets hémodynamiques et électrophysiologiques

Comme d'autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem diminue la conduction sino-issue et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans des préparations isolées. Dans le prolongement animal intact de l'intervalle AH, il peut être observé à des doses plus élevées.

Dans l'homme, le diltiazem empêche les spasmes coronariens spontanés et provoqués par l'ergonovine. Il provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une baisse modeste de la pression artérielle chez les individus normotendus et dans les études de tolérance à l'exercice chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique réduit le produit de pression de sang de fréquence cardiaque pour une charge de travail donnée. Les études principalement chez les patients ayant une bonne fonction ventriculaire n'ont pas révélé de preuves d'un effet inotrope négatif; La fraction d'éjection du débit cardiaque et la pression diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche n'ont pas été affectées. Ces données n'ont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients ayant une mauvaise fonction ventriculaire et une insuffisance cardiaque accrue a été rapportée chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. Il existe peu de données sur l'interaction de Diltiazem et de bêta-bloquants chez les patients ayant une mauvaise fonction ventriculaire. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par le diltiazem.

Chez les patients hypertendus, le CD, le CD produit des effets antihypertenseurs à la fois dans les positions en décubitus dorsal et debout. Dans une étude de dose-réponse parallèle en double aveugle utilisant des doses allant de 90 à 540 mg une fois que le cardizem CD quotidien a abaissé la pression artérielle diastolique en décubitus dorsale d'une manière linéaire apparente sur toute la gamme de dose étudiée. Les changements de la pression artérielle diastolique mesurée au creux pour le placebo 90 mg 180 mg 360 mg et 540 mg étaient respectivement de –2,9 –4,5 –6,1 –9,5 et –10,5 mm Hg. L'hypotension posturale est rarement notée en assumant soudainement une position verticale. Aucune tachycardie réflexe n'est associée aux effets antihypertenseurs chroniques. Le CD Cardizem diminue la résistance vasculaire augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume des accidents vasculaires cérébraux) et produit une légère diminution ou pas de changement de fréquence cardiaque. Au cours de l'exercice dynamique, les augmentations de la pression diastolique sont inhibées tandis que la pression systolique maximale réalisable est généralement réduite. La thérapie chronique avec CDIZEM CD ne produit aucun changement ou une augmentation des catécholamines plasmatiques. Aucune activité accrue de l'axe réinangiotensine-aldostérone n'a été observée. Le CD de Cardizem réduit les effets rénaux et périphériques de l'angiotensine II. Les modèles animaux hypertendus réagissent au diltiazem avec des réductions de la pression artérielle et une augmentation du débit urinaire et de la natriurèse sans changement dans le rapport urinaire de sodium / potassium.

Dans une étude de dose-réponse parallèle en double aveugle de doses de 60 mg à 480 mg une fois que le CD de cardizem quotidien a augmenté le temps de terminaison de l'exercice de manière linéaire sur toute la gamme de dose étudiée. L'amélioration du temps à la terminaison de l'exercice utilisant un protocole d'exercice Bruce mesuré à creux pour le placebo 60 mg 120 mg 240 mg 360 mg et 480 mg était respectivement de 29 40 56 51 69 et 68 secondes. À mesure que les doses de CD Cardizem ont augmenté la fréquence globale de l'angine de poitrine a diminué. Cardizem CD 180 mg une fois par jour ou un placebo a été administré dans une étude en double aveugle aux patients recevant un traitement concomitant avec des nitrates et / ou des bêta-bloquants à action prolongée. Une augmentation significative du temps à la fin de l'exercice et une diminution significative de la fréquence globale de l'angine de poitrine ont été observées. Dans cet essai, la fréquence globale des événements indésirables dans le groupe de traitement CD Cardizem était la même que le groupe placebo.

Le diltiazem intraveineux à des doses de 20 mg prolonge le temps de conduction AH et les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces de nœud AV d'environ 20%. Dans une étude impliquant des doses orales uniques de chlorhydrate de diltiazem 300 mg dans six volontaires normaux, la prolongation maximale de PR moyenne était de 14% sans cas de bloc AV au premier degré. La prolongation associée à Diltiazem de l'intervalle AH n'est pas plus prononcée chez les patients atteints de bloc cardiaque au premier degré. Chez les patients atteints du syndrome des sinus malades, le diltiazem prolonge significativement la longueur du cycle des sinus (jusqu'à 50% dans certains cas).

L'administration orale chronique de chlorhydrate de diltiazem à des patients à des doses allant jusqu'à 540 mg / jour a entraîné une faible augmentation de l'intervalle de relations publiques et produit parfois une allongement anormal (voir Avertissements ).

Pharmacocinétique et métabolisme

Le diltiazem est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et est soumis à un effet préalable important, ce qui donne une biodisponibilité absolue (par rapport à l'administration intraveineuse) d'environ 40%. Diltiazem subit un métabolisme étendu dans lequel seulement 2% à 4% du médicament inchangé apparaît dans l'urine. Les médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes microsomales hépatiques peuvent modifier la disposition du diltiazem.

La mesure totale de la radioactivité après une courte administration IV chez des volontaires sains suggère la présence d'autres métabolites non identifiés qui atteignent des concentrations plus élevées que celles de Diltiazem et sont plus lentement éliminées; La demi-vie de la radioactivité totale est d'environ 20 heures contre 2 à 5 heures pour le diltiazem.

Des études de liaison in vitro montrent que le diltiazem est de 70% à 80% lié aux protéines plasmatiques. Des études compétitives de liaison au ligand in vitro ont également montré que la liaison au chlorhydrate de diltiazem n'est pas modifiée par les concentrations thérapeutiques de l'hydrochlorothiazide de la digoxine phénylbutazone propranolol salicylique ou warfarine. La demi-vie d'élimination du plasma après une administration de médicament unique ou multiple est d'environ 3,0 à 4,5 heures. Le desacétyl diltiazem est également présent dans le plasma à des niveaux de 10% à 20% du médicament parent et est de 25% à 50% aussi puissant qu'un vasodilatateur coronaire que le diltiazem. Les concentrations minimales de diltiazem plasmatique thérapeutique semblent se situer entre 50 et 200 ng / ml. Il y a un départ de la linéarité lorsque les forces de dose augmentent; La demi-vie est légèrement augmentée avec la dose. Une étude qui a comparé les patients avec une fonction hépatique normale aux patients atteints de cirrhose a révélé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69% de la biodisponibilité chez les patients atteints de souffrance hépatique. Une seule étude chez neuf patients présentant une fonction rénale gravement altérée n'a montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

CD CD Capsules

Par rapport à un régime de comprimés de cardizem à l'état d'équilibre, plus de 95% du médicament est absorbé par la formulation de CD Cardizem. Une seule dose de 360 ​​mg de la capsule entraîne des taux plasmatiques détectables en 2 heures et des taux plasmatiques de pointe entre 10 et 14 heures; L'absorption se produit tout au long de l'intervalle de dosage. Lorsque CARIZEM CD a été co-administré avec un petit-déjeuner à haute teneur en matières grasses, l'étendue de l'absorption de Diltiazem n'a pas été affectée. Dose-dumping ne se produit pas. La demi-vie apparente d'élimination après un dosage simple ou multiple est de 5 à 8 heures. Un départ de la linéarité similaire à celui observé avec des comprimés CARDIZEM et des capsules SR CARDIZEM est observé. Comme la dose de capsules CD CARIZEM est passée d'une dose quotidienne de 120 mg à 240 mg, il y a une augmentation de la zone sous la courbe (AUC) de 2,7 fois. Lorsque la dose est passée de 240 mg à 360 mg, il y a une augmentation de l'ASC de 1,6 fois.

Dans une étude de dissolution in vitro, le taux de libération de Diltiazem à partir du CD de Cardizem a augmenté de manière significative à mesure que le pourcentage d'alcool dans le milieu de dissolution a augmenté. L'effet de l'alcool sur le taux de libération peut entraîner une variation de la pharmacocinétique du diltiazem, comme une absorption plus rapide et / ou une augmentation de l'exposition systémique de Diltiazem (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Informations sur le patient pour CDIDIZEM CD

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.