Clozaril

AVERTISSEMENT

Neutropénie sévère; Hypotension orthostatique Bradycardie et syncope; CRISE D'ÉPILEPSIE; Myocardite et cardiomyopathie; Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Neutropénie sévère

Le traitement au clozaril a provoqué une neutropénie sévère définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieure à 500 / μl. La neutropénie sévère peut entraîner une infection grave et la mort. Avant de lancer un traitement avec Clozaril, ANC de base doit être d'au moins 1500 / μl pour la population générale; et doit être d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne documentée (BEN). Pendant le traitement, les patients doivent avoir une surveillance régulière de l'ANC. Conseiller aux patients de signaler immédiatement les symptômes compatibles avec une neutropénie sévère ou une infection (par ex. Léthargie de la faiblesse de la fièvre ou maux de gorge) [voir Posologie et administration et avertissements et PRÉCAUTIONS ].

En raison du risque de neutropénie sévère, le clozaril n'est disponible que par le biais d'un programme restreint dans une stratégie d'atténuation d'évaluation des risques (REMS) appelée Clozapine REMS Program. [Voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Hypotension orthostatique Syncope de Bradycardie

Hypotension orthostatique La syncope de Bradycardie et un arrêt cardiaque ont eu lieu avec un traitement au clozaril. Le risque est le plus élevé au cours de la période de titrage initiale, en particulier avec une escalade de dose rapide. Ces réactions peuvent se produire avec la première dose avec des doses aussi faibles que 12,5 mg par jour. Lancer un traitement à 12,5 mg une ou deux fois par jour; Titrer lentement; et utiliser des doses divisées. Utilisez du clozaril avec prudence chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire ou des conditions prédisposant à l'hypotension (par exemple, utilisation de médicaments antihypertenseurs) [voir Posologie et administration et avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Crises

Crises have occurred with Clozaril treatment. The risk is dose-related. Lancer un traitement at 12.5 mg titrate gradually et use divided dosing. Use caution when administering Clozaril to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (CNS pathology medications that lower the seizure threshold alcohol abuse). Caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others [see Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Myocardite et cardiomyopathie

La myocardite mortelle et la cardiomyopathie se sont produites avec un traitement au clozaril. Arrêtez le clozaril et obtenez une évaluation cardiaque lors de la suspicion de ces réactions. Généralement, les patients atteints de myocardite ou de cardiomyopathie liée au clozaril ne doivent pas être rechallus avec du clozaril. Considérez la possibilité d'une myocardite ou d'une cardiomyopathie si la douleur thoracique Palpitations Tachycardie Palpitations Dyspnea Fièvre Symptômes pseudo-Flue Hypotension ou les changements ECG se produisent [voir Avertissement et PRÉCAUTIONS ].

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques sont à un risque accru de décès. Le clozaril n'est pas approuvé pour une utilisation chez les patients atteints de psychose liée à la démence [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Clozaril

Clozaril® (clozapine) Un médicament antipsychotique atypique est un dérivé de dibenzodiazépine tricyclique 8-chloro-11- (4-méthyl-1-piperazinyl) -5H-dibenzo [be] [14] diazépine. La formule structurelle est

Le clozaril est disponible en comprimés jaune pâle de 25 mg et 100 mg pour l'administration orale.

Ingrédient actif: clozapine

Les ingrédients inactifs sont le dioxyde de silicium colloïdal à dioxyde de stéarate de magnésium lactose povidone (maïs) et le talc.

Utilisations pour Clozaril

Schizophrénie résistante au traitement

Le clozaril est indiqué pour le traitement de patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de saisie associée à son utilisation, le clozaril ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement antipsychotique standard [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'efficacité de la clozaril dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée en double aveugle randomisée de 6 semaines comparant le clozaril et la chlorpromazine chez les patients qui avaient échoué d'autres antipsychotiques [voir Études cliniques ].

Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif

Le clozaril est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérience du comportement suicidaire basé sur les antécédents et l'état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mit en danger de mort.

L'efficacité du clozaril dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai Intersept ™ [voir Études cliniques ].

Dosage for Clozaril

Test de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie

Avant de lancer un traitement avec Clozaril, une ANC de base doit être obtenue. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne documentée (Ben). Pour continuer le traitement, l'ANC doit être surveillée régulièrement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dossing Information

La dose de départ est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par augmentation de 25 mg à 50 mg par jour si elle est bien tolérée pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine par augmentation jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique Bradycardie et Syncope, il est nécessaire d'utiliser ce calendrier de titrage progressif à faible dose de départ et les doses divisées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Clozaril peut être pris avec ou sans nourriture [voir Pharmacocinétique ].

Traitement d'entretien

Généralement, les patients répondant au clozaril devraient poursuivre le traitement d'entretien sur leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.

Arrêt du traitement

La méthode de l'arrêt du traitement variera en fonction de la dernière ANC du patient:

• Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC en fonction du niveau de neutropénie en cas d'arrêt abrupte de traitement est nécessaire en raison de la neutropénie modérée à sévère.
• Réduisez la dose progressivement sur une période de 1 à 2 semaines si la résiliation du traitement au clozaril est prévue et il n'y a aucune preuve de neutropénie modérée à sévère.
• Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la continuation de la neutropénie de la surveillance existante de l'ANC, les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥1500 / μL et pour les patients Ben jusqu'à ce que leur ANC soit ≥1000 / μl ou au-dessus de leur ligne de base.
• Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout début de fièvre de la fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F ou plus) pendant les 2 semaines après l'arrêt [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Surveillez soigneusement tous les patients pour la récidive des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que la transpiration abondante des nausées vomissements et la diarrhée.

Réinitiation du traitement

Lors du redémarrage du clozaril chez les patients qui ont interrompu le clozaril (c'est-à-dire 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitiez avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension bradycardie et syncope [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If that dose is well-tolerated the dose may be increased to the previously therapeutic dose more quickly than recommended for initial treatment.

Dosage Adjustments With Concomitant Use Of CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Inhibitors Or CYP1A2 CYP3A4 Inducers

Des ajustements de dose peuvent être nécessaires chez les patients avec une utilisation concomitante de: inhibiteurs forts du CYP1A2 (par exemple, ciprofloxacine de fluvoxamine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par exemple les contraceptifs oraux ou la caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par exemple, cimétidine Escitalopram érythromycine paroxétine bupropion fluoxétine quinidine de la terbinafine ou sertraline de la quinidine); Inducteurs CYP3A4 (par exemple, millepertuis et rifampin de la phénytoïne carbamazépine de St. John); ou inducteurs CYP1A2 (par exemple le tabagisme) (tableau 1) [voir Interactions médicamenteuses ].

Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants

Métaboliseurs pauvres rénaux ou hépatiques ou CYP2D6

Il peut être nécessaire de réduire la dose de clozaril chez les patients atteints de troubles rénaux ou hépatiques importants ou dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Clozaril (clozapine) est disponible sous forme de 25 mg 50 mg et 100 mg de comprimés de jaune pâle rond avec un score facilité d'un côté. Clozaril (clozapine) 200 mg comprimés sont des comprimés de jaune pâle en forme de capsule avec un score facilité d'un côté.

Comprimés Clozaril® (clozapine)

25 mg

Comprimé rond-jaune pâle. Débossé avec Clozaril une fois à la périphérie d'un côté. Débossé avec un score facilité et 25 une fois de l'autre côté. Bouteille de 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Comprimé rond-jaune pâle. Débossé avec Clozaril une fois à la périphérie d'un côté. Débossé 50 un score et MG facilité de l'autre côté. Bouteille de 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Comprimé rond-jaune pâle. Débossé avec Clozaril une fois à la périphérie d'un côté. Débossé avec un score facilité et 100 une fois de l'autre côté. Bouteille de 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Comprimé de jaune pâle en forme de capsule. Débossé avec Clozaril une fois d'un côté. Débossé avec 200 un score et MG facilité de l'autre côté. Bouteille de 100 .......... NDC 69809-0135-05

Stockage et manipulation

La température de stockage ne doit pas dépasser 30 ° C (86 ° F).

Restez hors de portée des enfants.

Distribué par: HLS Therapeutics (USA) Inc. Rosemont PA 19010 (844) 457-8721. Révisé: février 2021

Effets secondaires for Clozaril

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Neutropénie sévère [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypotension orthostatique Bradycardie et Syncope [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Falls [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Crises [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Cardiomyopathie de myocardite et incompétence de la valve mitrale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypomotilité gastro-intestinale avec des complications graves [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Éosinophilie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Prolongation d'intervalle QT [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Changements métaboliques (hyperglycémie et diabète sucré dyslipidémie et gain de poids) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome malin neuroleptique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hépatotoxicité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Fièvre [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Embolie pulmonaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité anticholinergique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Interférence avec les performances cognitives et moteurs [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dyskinésie tardive [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions indésirables cérébrovasculaires [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Récurrence de la psychose et du rebond cholinergique après l'arrêt abrupte [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les réactions indésirables les plus couramment rapportées (≥ 5%) entre les essais cliniques de Clozaril étaient les suivantes: les réactions du SNC, y compris les étourdissements de sédation / maux de tête vertiges et tremblements; réactions cardiovasculaires, y compris l'hypotension et la syncope de la tachycardie; Réactions du système nerveux autonome, y compris l'hypersalivation transpirant la bouche sèche et les perturbations visuelles; réactions gastro-intestinales, y compris la constipation et les nausées; et fièvre. Le tableau 9 résume les effets indésirables les plus couramment rapportés (≥ 5%) chez les patients traités au clozaril (par rapport aux patients traités à la chlorpromazine) chez l'essai contrôlé pivot de 6 semaines dans la schizophrénie résistante au traitement.

Tableau 9: Réactions indésirables courantes (≥ 5%) dans l'essai contrôlé par chlorpromazine randomisé de 6 semaines dans la schizophrénie résistante au traitement

Le tableau 10 résume les effets indésirables rapportés chez les patients traités au clozaril à une fréquence de 2% ou plus dans toutes les études de clozaril (à l'exclusion de l'étude Intersept ™ à 2 ans). Ces taux ne sont pas ajustés pour la durée de l'exposition.

Tableau 10: Réactions indésirables (≥ 2%) rapportées chez les patients traités au clozaril (n = 842) dans toutes les études de clozaril (à l'exclusion de l'étude Intersept ™ à 2 ans)

Le tableau 11 résume les effets indésirables les plus couramment rapportés (> 10% du groupe Clozaril ou Olanzapine) dans l'étude Intersept ™. Il s'agissait d'une étude de deux ans adéquate et bien contrôlée évaluant l'efficacité du clozaril par rapport à l'olanzapine pour réduire le risque de comportement suicidaire chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Les taux ne sont pas ajustés pour la durée de l'exposition.

Tableau 11: Incidence des effets indésirables chez les patients traités avec du clozaril ou de l'olanzapine dans l'étude Intersept ™ (≥10% dans le groupe de clozaril ou d'olanzapine)

Dystonie

Effet de classe

Les symptômes de la dystonie prolongés des contractions anormales des groupes musculaires peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: les spasmes des muscles du cou progressant parfois vers l'étanchéité de la gorge avaler des difficultés de difficulté à respirer et / ou à la saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent se produire à faibles doses, ils se produisent plus fréquemment et avec une plus grande gravité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la clozapine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Système nerveux central

Délire EEG EEG anormal Myoclonus Paresthésie possible Cataplexy Statut Epilepticus Symptômes obsessionnels obsessionnels Syndrome de la jambe agité et post-discours indésirables cholinergiques du rebond cholinergique.

Cardiovasculaire System

Fibrillation auriculaire ou ventriculaire Palpitations de tachycardie ventriculaire QT Intervalle intervalle Torsades de pointes Valve mitrale incompétence associée à la myocardite cardiaque de la cardiomyopathie liée à la clozapine.

Système endocrinien

Pseudophéochromocytome

Gastro-intestinal System

Pancréatite aiguë dysphagie glande salivaire gonflement colite mégacolon ischémie ou infarctus intestinal.

Système hépatobiliaire

Cholestase hépatite jaunisse hépatotoxicité stéatose hépatique nécrose hépatique fibrose hépatique crurrhose hépatique lésion hépatique (cholestatique hépatique et mixte) et insuffisance hépatique.

Troubles du système immunitaire

Vascularite leucocytoclaste de l'œdème angio-œdème.

Urogénital System

Néphrite interstitielle aiguë Insuffisance rénale du priapisme et éjaculation rétrograde.

Peau And Subcutaneous Tissue Disorders

Réactions d'hypersensibilité: Photosensibilité Vascularite Erythème Multiforme Pigmentation de la peau Pigmentation et syndrome de Stevens-Johnson.

Système musculo-squelettique et troubles du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse du syndrome myasthénique et lupus érythémateux systémique.

Système respiratoire

Aspiration Effusion pleurale pneumonie inférieure infection des voies respiratoires apnée du sommeil.

Système hémic et lymphatique

Une légère leucopénie modérée ou sévère agranulocytose granulocytopénie du Granulocytopénie WBC a diminué la thrombose de la veine profonde hémoglobine / hématocrite d'érythrocyte le taux de sédimentation (ESR) a augmenté la thrombocytose de la septicémie et la thrombocytopénie.

Troubles de la vision

Glaucome à angle étroit.

Divers

Créatine phosphokinase Elevation Hyperuricemia Hyponatremia polyserosite et perte de poids.

Interactions médicamenteuses for Clozaril

Potentiel pour les autres médicaments à affecter le clozaril

La clozapine est un substrat pour de nombreuses isozymes du cytochrome P450 en particulier CYP1A2 CYP3A4 et CYP2D6. Faire preuve de prudence lors de l'administration de clozaril en concomitance avec des médicaments qui sont des inducteurs ou des inhibiteurs de ces enzymes.

Inhibiteurs du CYP1A2

L'utilisation concomitante des inhibiteurs du clozaril et du CYP1A2 peut augmenter les taux plasmatiques de clozapine entraînant potentiellement des effets indésirables. Réduisez la dose de clozaril à un tiers de la dose d'origine lorsque le clozaril est co-administré avec de forts inhibiteurs du CYP1A2 (par exemple la fluvoxamine ciprofloxacine ou énoxacine). La dose de clozaril doit être augmentée à la dose d'origine lorsque la co-administration de forts inhibiteurs du CYP1A2 est interrompue [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Les inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 comprennent les contraceptifs oraux et la caféine. Surveillez de près les patients lorsque le clozaril est co-administré avec ces inhibiteurs. Envisagez de réduire le dosage du clozaril si nécessaire [voir Posologie et administration ].

Inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4

Le traitement concomitant avec les inhibiteurs du clozaril et du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par exemple la cimétidine netthomopram érythromycine paroxétine bupropion fluoxétine quinidine duloloxétine terbinafine ou sertraline) peut augmenter les niveaux de la clozapine et conduire à des réactions adverses [voir les réactions adverses [voir la terraline) Pharmacologie clinique ]. Use caution et monitor patients closely when using such inhibitors. Consider reducing the Clozaril dose [see Posologie et administration ].

Inducteurs CYP1A2 et CYP3A4

Le traitement concomitant avec des médicaments qui induisent le CYP1A2 ou le CYP3A4 peuvent diminuer la concentration plasmatique de clozapine entraînant une diminution de l'efficacité de la clozaril. La fumée de tabac est un inducteur modéré du CYP1A2. Les forts inducteurs du CYP3A4 incluent le moût et la rifampin de la carbamazépine phénytoïne. Il peut être nécessaire d'augmenter la dose de clozaril s'il est utilisé concomitamment avec les inducteurs de ces enzymes. Cependant, l'utilisation concomitante des inducteurs de clozaril et de CYP3A4 puissants n'est pas recommandée [voir Posologie et administration ].

Envisagez de réduire le dosage du clozaril lors de l'arrêt des inducteurs enzymatiques coadishiques; Parce que l'arrêt des inducteurs peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de la clozapine et un risque accru de réactions indésirables [voir Posologie et administration ].

Médicaments anticholinergiques

Le traitement concomitant avec la clozapine et d'autres médicaments atteints d'activité anticholinergique (par exemple la benztropine cyclobenzaprine diphenhydramine) peut augmenter le risque de toxicité anticholinergique et de réactions indésirables gastro-intestinales sévères liées à l'hypomotilité. Évitez l'utilisation concomitante du clozaril avec des médicaments anticholinergiques lorsque cela est possible [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Qu'est-ce que l'huile de tansy est utilisée pour

Médicaments qui provoquent une prolongation d'intervalle QT

Faire preuve de prudence lors de l'administration de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme de la clozapine. Les médicaments qui provoquent l'allongement du QT comprennent: les antipsychotiques spécifiques (par exemple la ziprasidone ilopéridone chlorpromazine thioridazine mésoridazine dyperidol et le pimozide) antibiotiques spécifiques (par exemple, érythromycine gatifloxacin moxifloxacine sparfloxacin) class 1a antichythmics (.g. quindidine) class 1a Antiarrhythmics (quindidine) classe 1a Antiarrhythmiques (. procrainamide) ou les antiarythmiques de classe III (par exemple l'amiodarone sotalol) et d'autres (par exemple la pentamidine lévométhadylylylatate de méthadone halofantrine méfloquine mésylate de dolasétron probecol ou de tacrolimus) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Potentiel pour que le clozaril affecte d'autres médicaments

L'utilisation concomitante de clozaril avec d'autres médicaments métabolisés par CYP2D6 peut augmenter les niveaux de ces substrats CYP2D6. Utilisez la prudence lors du co-administration de Clozaril avec d'autres médicaments métabolisés par CYP2D6. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses plus faibles de ces médicaments que d'habitude. Ces médicaments comprennent des antidépresseurs spécifiques phénothiazines de carbamazépine et des antiarythmiques de type 1C (par exemple le flécaïnide de la propafénone et l'enneure).

Avertissements pour Clozaril

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Clozaril

Neutropénie sévère

Arrière-plan

Clozaril can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count (ANC)) defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC) including differential et is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: L'ANC est égal au nombre total de WBC multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir de la différentiel (SEGS des neutrophiles plus des bandes de neutrophiles). D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent peu à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire [voir Effets indésirables ]. Neutropenia may be mild moderate or severe (see Tables 2 et 3). To improve et stetardize understeting severe neutropenia replaces the previous terms severe leukopenia severe granulocytopenia or agranulocytosis.

Neutropénie sévère anc moins que ( <) 500/μL occurs in a small percentage of patients taking Clozaril et is associated with an increase in the risk of serious et potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment et then declines. The mechanism by which Clozaril causes neutropenia is unknown et is not dose-dependent.

Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous pour les premiers pour les patients de la population générale et le second pour les patients identifiés comme ayant une neutropénie de base.

Clozaril Treatment And Monitoring In The General Patient Population (see Table 2)

Obtenez un CBC comprenant la valeur ANC avant de déclencher un traitement avec Clozaril pour assurer la présence d'un nombre normal de neutrophiles de base (égal ou supérieur à 1500 / μl) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale avec un ANC égal ou supérieur à (≥) 1500 / μl sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont éligibles pour initier le traitement. Une surveillance hebdomadaire de l'ANC est nécessaire pour tous les patients au cours des 6 premiers mois de traitement. Si l'ANC d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / μl pendant les 6 premiers mois de fréquence de surveillance du traitement peut être réduit à toutes les 2 semaines pendant les 6 prochains mois. Si l'ANC reste égale ou supérieure à 1500 / μl pendant les 6 secondes de la fréquence de surveillance de l'ANC de thérapie par la thérapie continue peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite.

Tableau 2: Recommandations de traitement de Clozaril basées sur la surveillance du nombre de neutrophiles absolus (ANC) pour la population générale de patients

Clozaril Treatment And Monitoring In Patients With Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

La neutropénie ethnique bénigne (Ben) est une condition observée dans certains groupes ethniques dont les valeurs ANC moyennes sont inférieures aux gammes de laboratoire standard pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les individus d'origine africaine (prévalence approximative de 25 à 50%) certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. Ben est plus courant chez les hommes. Les patients atteints de Ben ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde sont saines et ne souffrent pas d'infections répétées ou sévères. Ils ne sont pas à risque accru de développer une neutropénie induite par le clozaril. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie de base est due à Ben. Envisagez une consultation d'hématologie avant de lancer ou pendant le traitement du clozaril si nécessaire.

Les patients atteints de Ben ont besoin d'un algorithme ANC différent pour la gestion du clozaril en raison de leurs niveaux de base de base ANC inférieurs. Le tableau 3 fournit des lignes directrices pour gérer le traitement au clozaril et la surveillance de l'ANC chez les patients atteints de Ben.

Tableau 3: patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (Ben); Recommandations de traitement de Clozaril basées sur la surveillance du nombre de neutrophiles absolus (ANC)

Lignes directrices générales pour la gestion de tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie

• Fièvre: Interrupt Clozaril as a precautionary measure in any patient who develops fever defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater et obtain an ANC level. Fièvre is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC moins de 1000 / μl: Si la fièvre se produit chez un patient atteint d'un ANC inférieur à 1000 / μL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la gestion.
• Envisagez une consultation en hématologie.
• Voir Syndrome malin neuroleptique [NMS] et Fièvre under AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et des instructions pour les patients sous Informations sur les patients .

Rechallenge après un ANC inférieur à 500 / μl (neutropénie sévère)

Pour certains patients qui éprouvent une neutropénie sévère liée au clozaril, le risque de maladie psychiatrique grave de l'arrêt du traitement au clozaril peut être supérieur au risque de rechallenge (par exemple, les patients atteints d'une maladie schizophrène grave qui n'ont pas d'options de traitement autres que le clozaril). Une consultation d'hématologie peut être utile pour décider de rechalonner un patient. En général, cependant, ne rechalonnent pas les patients qui développent une neutropénie sévère avec du clozaril ou un produit clozapine.

Si un patient sera rechargé, le clinicien doit considérer les seuils fournis dans les tableaux 2 et 3, les antécédents médicaux et psychiatriques du patient une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques de rechallenge de clozarile et de gravité et de caractéristiques de l'épisode neutropénique.

En utilisant du clozaril avec d'autres médicaments associés à la neutropénie

Il n'est pas clair si l'utilisation simultanée d'autres médicaments connus pour provoquer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par le clozaril. Il n'y a pas de justification scientifique forte pour éviter le traitement du clozaril chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si le clozaril est utilisé simultanément avec un agent connu pour provoquer une neutropénie (par exemple, certains agents chimiothérapeutiques) envisagent de surveiller les patients plus étroitement que les directives de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consultez l'oncologue traité chez les patients recevant concomitant concomitant chimiothérapie .

Programme Clozapine REMS

Clozaril is only available through a restricted program under a REMS called the Programme Clozapine REMS because of the risk of severe neutropenia.

Les exigences notables du programme Clozapine REMS comprennent:

• Les professionnels de la santé qui prescrivent Clozaril doivent être certifiés avec le programme en s'inscrivant et en terminant une formation
• Les patients qui reçoivent du clozaril doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance de l'ANC
• Les pharmacies dispensant Clozaril doivent être certifiées avec le programme en inscrivant et en terminant une formation et ne doivent se dispenser qu'aux patients qui sont éligibles pour recevoir du clozaril

De plus amples informations sont disponibles sur www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.

Hypotension orthostatique Bradycardie et Syncope

Hypotension bradycardia syncope et cardiac arrest have occurred with clozapine treatment. The risk is highest during the initial titration period particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par augmentation de 25 mg à 50 mg par jour si elle est bien tolérée à une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine par augmentation jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez un titrage prudent et un calendrier de dosage divisé pour minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves [voir Posologie et administration ]. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Clozaril (i.e. 2 days or more since the last dose) re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily [see Posologie et administration ].

Utilisez la clozaril avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque ou d'ischémie ou aux anomalies de conduction) maladie et conditions cérébrovasculaires qui prédisposaient aux patients à l'hypotension (par exemple l'utilisation concomitante de la déshydratation et de l'hypovolémie anhypertensives).

Chute

Clozaril may cause somnolence postural hypotension motor et sensory instability which may lead to falls et consequently fractures or other injuries. For patients with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects complete fall risk assessments when initiating antipsychotic treatment et recurrently for patients on long­term antipsychotic therapy.

Crises

On a estimé que les crises se produisent en association avec l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5% en fonction de la survenue d'une ou plusieurs crises chez 61 des 1743 patients exposés à la clozapine lors de ses tests cliniques avant le marketing domestique (c'est-à-dire un taux de brut de 3,5%). Le risque de saisie est lié à la dose. Initiez le traitement avec une dose à faible dose (NULL,5 mg) titrer lentement et utilisez un dosage divisé.

Faire preuve de prudence lors de l'administration de clozaril aux patients ayant des antécédents de crises ou d'autres facteurs de risque prédisposants pour les crises (par exemple, traumatisme crânien ou autre utilisation de la pathologie du SNC des médicaments qui réduisent le seuil de crise ou l'abus d'alcool). En raison du risque substantiel de saisie associé à l'utilisation du clozaril, il est prudent que les patients atteints de toute activité où une perte soudaine de conscience pourrait provoquer un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (par exemple, conduire une automobile complexe des machines de natation).

Cardiomyopathie de la myocardite et incompétence de la valve mitrale

La myocardite et la cardiomyopathie se sont produites avec l'utilisation du clozaril. Ces réactions peuvent être mortelles. Arrêtez le clozaril et obtenez une évaluation cardiaque lors de la suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. Généralement, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être rechargés avec du clozaril. Cependant, si le bénéfice du traitement au clozaril est jugé pour l'emporter sur les risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager de rechalonner avec Clozaril en consultation avec un cardiologue après une évaluation cardiaque complète et sous surveillance étroite.

Considérez la possibilité d'une myocardite ou d'une cardiomyopathie chez les patients recevant du clozaril qui présente une douleur à la douleur thoracique dyspnée de la dyspnée de la douleur thoracique Hypotension D'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou de résultats électrocardiographiques (faible progression des ondes REAT-T voltaires). La myocardite se présente le plus fréquemment dans les 2 premiers mois de traitement de la clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie se produisent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, la myocardite et la cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période pendant le traitement par du clozaril. Il est courant pour les symptômes non spécifiques de la grippe tels que la malalgie de la douleur thoracique pleuritique et les fièvres de bas grade de précédent les signes plus manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats de laboratoire typiques comprennent une éosinophilie périphérique élevée de la troponine I ou de la créatinine kinase élevée et une protéine C-réactive (CRP) élevée. Le roentgénogramme thoracique peut démontrer l'élargissement de la silhouette cardiaque et l'imagerie cardiaque (études d'échocardiogramme des radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des preuves de dysfonction ventriculaire gauche. Chez les patients diagnostiqués avec une cardiomyopathie lors de la prise d'incompétence de valve mitrale de Clozaril a été signalée. Ces cas ont signalé une régurgitation mitrale légère ou modérée sur une échocardiographie bidimensionnelle. Chez les patients suspectés de cardiomyopathie, envisagez un examen Doppler d'écho 2D pour identifier l'incompétence de la valve mitrale.

Accrue de la mortalité chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques sont à un risque accru de décès. Des analyses de 17 essais contrôlés par placebo (durée modale de 10 semaines) en grande partie chez les patients prenant des antipsychotiques atypiques ont révélé un risque de décès chez les patients traités par médicament entre 1,6 et 1,7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé typique de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par médicament était d'environ 4,5% contre un taux d'environ 2,6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de la mort soient variées, la plupart des décès semblent être soit cardiovasculaires (par exemple, insuffisance cardiaque à la mort subite) ou infectieuse (par exemple pneumonie) dans la nature. Des études observationnelles suggèrent que, similaire au traitement des antipsychotiques atypiques avec des antipsychotiques conventionnels, peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats d'une mortalité accrue dans les études observationnelles peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas clair. Le clozaril n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence [voir Avertissement en boîte ].

Gastro-intestinal Hypomotility With Severe Complications

Des effets indésirables gastro-intestinaux sévères se sont produits avec l'utilisation de clozaril principalement en raison de ses puissants effets anticholinergiques et de l'hypomotilité gastro-intestinale qui en résulte. Dans l'expérience post-marketing, les effets signalés vont de la constipation à l'iléus paralytique. Une fréquence accrue de constipation et de diagnostic et de traitement retardés a augmenté le risque de complications graves de l'hypomotilité gastro-intestinale, entraînant une obstruction intestinale à impaction fécale mégacolon et ischémie ou infarctus intestinal [voir [voir Réaction indésirable ]. These reactions have resulted in hospitalization surgery et death. The risk of severe adverse reactions is further increased with anticholinergic medications (et other medications that decrease gastrointestinal peristalsis); therefore concomitant use should be avoided when possible [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Avant d'initier l'écran Clozaril pour la constipation et le traitement si nécessaire. Les symptômes subjectifs de la constipation peuvent ne pas refléter avec précision le degré d'hypomotilité gastro-intestinale chez les patients traités au clozaril. Par conséquent, réévaluez fréquemment la fonction intestinale avec une attention particulière à tout changement dans la fréquence ou le caractère des selles ainsi que les signes et symptômes des complications de l'hypomotilité (par exemple, les nausées vomissent sur distension abdominale Douleur abdominale). Si la constipation ou l'hypomotilité gastro-intestinale sont identifiées, surveillez de près et traitez rapidement avec des laxatifs appropriés si nécessaire pour prévenir les complications graves. Considérez les laxatifs prophylactiques chez les patients à haut risque.

Éosinophilie

Éosinophilie defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL has occurred with Clozaril treatment. In clinical trials approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients it has been associated with myocarditis pancreatitis hepatitis colitis et nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia et systemic symptoms syndrome (DRESS) also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS). If eosinophilia develops during Clozaril treatment evaluate promptly for signs et symptoms of systemic reactions such as rash or other allergic symptoms myocarditis or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If Clozaril-related systemic disease is suspected discontinue Clozaril immediately.

Si une cause d'éosinophilie non liée au clozaril est identifiée (par exemple les allergies à l'asthme, les infections parasitaires vasculaires du collagène et les néoplasmes spécifiques) traitent la cause sous-jacente et continuent le clozaril.

L'éosinophilie liée à la clozapine s'est également produite en l'absence d'atteinte des organes et peut se résoudre sans intervention. Il y a des rapports de recharge réussie après l'arrêt de la clozapine sans récidive de l'éosinophilie. En l'absence d'implication des organes, continuez le clozaril sous surveillance minutieuse. Si le nombre total d'éosinophiles continue d'augmenter sur plusieurs semaines en l'absence de maladie systémique, la décision d'interrompre la thérapie de clozaril et de rechallenge après la baisse du nombre d'éosinophiles devrait être basée sur l'évaluation clinique globale en consultation avec un interniste ou un hématologue.

Prolongation d'intervalle QT

PROFFÉRENCE QT TORSADE DE POINTES ET D'AUTRES ARYTHMIES VENTRICULAIRES MOTABILES MOTÉRIELLES ET MORT SUPPRIMÉE SONT AVEC LE TRAITEMENT DE CLOZARIL. Lors de la prescription de Clozaril, considérez la présence de facteurs de risque supplémentaires pour l'allongement du QT et les réactions cardiovasculaires graves. Les conditions qui augmentent ces risques comprennent les éléments suivants: Antécédents de prolongation QT Syndrome de QT Histoire familiale du syndrome de QT long ou mort cardiaque soudaine Arythmie cardiaque importante infarctus récent Myocardiques Un traitement d'insuffisance cardiaque non compensée avec d'autres médicaments qui provoquent un traitement de prolongation du QT avec des médicaments qui inhibent le métabolisme de la clozapine et de l'électrolyte.

Avant de lancer un traitement avec Clozaril, effectuez un examen physique minutieux des antécédents médicaux et des antécédents de médicaments concomitants. Envisagez d'obtenir un Panneau de base ECG et de chimie sérique. Anomalies d'électrolyte correctes. Interrompre Clozaril si l'intervalle QTC dépasse 500 ms. Si les patients présentent des symptômes compatibles avec les torsades de pointes ou d'autres arythmies (par exemple, les étourdissements ou les palpitations de la syncope de syncope), obtenez une évaluation cardiaque et interrompre le clozaril.

Faire preuve de prudence lors de l'administration de médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme du clozaril. Les médicaments qui provoquent l'allongement du QT comprennent: les antipsychotiques spécifiques (par exemple la ziprasidone ilopéridone chlorpromazine thioridazine mésoridazine dysperidol pimozide) Antibiotiques spécifiques (par exemple, les médicaments contre la gatifloxacine de l'érythromycine) Classe 1a Antiarrhythmic Médications (.g. procrainamide) ou des antiarythmiques de classe III (par exemple l'amiodarone sotalol) et d'autres (par exemple, la pentamidine lévométhadylylylylostate de méthadone halofantrine méfloquine mésylate de dolasetron probecol ou tacrolimus). La clozapine est principalement métabolisée par les isoenzymes du CYP 1A2 2D6 et 3A4. Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de ces enzymes peut augmenter la concentration de clozaril [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentent le risque de prolongation du QT. L'hypokaliémie peut résulter de la diarrhée du traitement diurétique et d'autres causes. Faire preuve de prudence lors du traitement des patients à risque de perturbation des électrolytes significative, en particulier de l'hypokaliémie. Obtenez des mesures de base des taux sériques de potassium et de magnésium et surveiller périodiquement les électrolytes. Correction des anomalies d'électrolyte avant de déclencher un traitement avec Clozaril.

Changements métaboliques

Atypical antipsychotic drugs including CLOZARIL have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglycémie et diabète sucré

L'hyperglycémie dans certains cas extrême et associée à la cétoacidose ou au coma hyperosmolaire ou à la mort a été signalée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, notamment du clozaril. L'évaluation de la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'une augmentation du risque de fond de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et de l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation des antipsychotiques atypiques et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, les études épidémiologiques suggèrent un risque accru de réactions indésirables liées à l'hyperglycémie émergente chez le traitement chez les patients traités avec les antipsychotiques atypiques. Des estimations précises des risques pour les effets indésirables liées à l'hyperglycémie chez les patients traitées par des antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles.

Les patients avec un diagnostic établi de diabète sucré qui sont démarrés sur le clozaril doivent être surveillés régulièrement pour l'aggravation du contrôle du glucose. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (par exemple, les antécédents familiaux de l'obésité de diabète) qui commencent le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour les symptômes de l'hyperglycémie, y compris la polydipsie polyurie polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résolue lorsque l'antipsychotique atypique a été interrompu; Cependant, certains patients ont nécessité une poursuite du traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect.

Dans une analyse de données regroupée de 8 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, les changements moyens de la concentration de glucose à jeun dans les groupes de clozaril et de chlorpromazine étaient respectivement de 11 mg / dL et 4 mg / dL. Une proportion plus élevée du groupe Clozaril a démontré des augmentations catégorielles de la ligne de base dans les concentrations de glucose à jeun par rapport au groupe de chlorpromazine (tableau 4). Les doses de clozaril étaient de 100 mg de 900 mg par jour (dose modale moyenne: 512 mg par jour). La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour (dose modale moyenne: 1029 mg par jour). La durée médiane de l'exposition était de 42 jours pour le clozaril et la chlorpromazine.

Tableau 4: Changements catégoriels du niveau de glucose à jeun dans les études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

Dyslipidémie

Des altérations indésirables des lipides se sont produites chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, notamment du clozaril. La surveillance clinique, y compris les évaluations de lipides de suivi et de suivi périodiques chez les patients utilisant du clozaril, est recommandée.

Dans une analyse des données groupées de 10 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement au clozaril a été associé à une augmentation du cholestérol total sérique. Aucune donnée n'a été collectée sur le cholestérol LDL et HDL. L'augmentation moyenne du cholestérol total était de 13 mg / dL dans le groupe Clozaril et de 15 mg / dL dans le groupe chlorpromazine. Dans une analyse des données groupées de 2 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement du clozaril a été associé à une augmentation des triglycérides sériques à jeun. L'augmentation moyenne des triglycérides à jeun était de 71 mg / dL (54%) dans le groupe Clozaril et 39 mg / dL (35%) dans le groupe chlorpromazine (tableau 5). De plus, le traitement au clozaril était associé à des augmentations catégorielles du cholestérol total sérique et des triglycérides, comme illustré dans le tableau 6. La proportion de patients présentant des augmentations catégoriques du cholestérol total ou des triglycérides à jeun a augmenté avec la durée de l'exposition. La durée médiane de l'exposition au clozaril et à la chlorpromazine était respectivement de 45 jours et 38 jours. La plage de dose de clozaril était de 100 mg à 900 mg par jour; La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour.

Tableau 5: Changements moyens de la concentration totale de cholestérol et de triglycérides dans des études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

Tableau 6: Changements catégoriels des concentrations lipidiques dans des études sur des sujets adultes atteints de schizophrénie

Prise de poids

La prise de poids s'est produite avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris le clozaril. Surveillez le poids pendant le traitement avec du clozaril. Le tableau 7 résume les données sur la prise de poids par la durée de l'exposition regroupée à partir de 11 études avec des comparateurs de clozaril et actifs. La durée médiane de l'exposition était de 609 728 et 42 jours dans le groupe de clozaril olanzapine et de chlorpromazine respectivement.

Tableau 7: Changement moyen du poids corporel (kg) par durée d'exposition à partir d'études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie

Le tableau 8 résume les données regroupées de 11 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie démontrant un gain de poids ≥ 7% du poids corporel par rapport à la ligne de base. La durée médiane de l'exposition était de 609 728 et 42 jours dans le groupe de clozaril olanzapine et de chlorpromazine respectivement.

Tableau 8: Proportion de sujets adultes dans les études de schizophrénie avec un gain de poids ≥ 7% par rapport au poids corporel de base

Syndrome malin neuroleptique

Les antipsychotiques, y compris le clozaril, peuvent provoquer un complexe de symptômes potentiellement mortel appelé syndrome malin neuroleptique (NMS). Les manifestations cliniques de la NMS comprennent la rigidité musculaire de l'hyperpyrexie l'état mental altéré et l'instabilité autonome (impulsion irrégulière ou tension artérielle de la tachycardie diaphorèse et des dysrhythmies cardiaques). Les résultats associés peuvent inclure une élevée de créatine phosphokinase (CPK) Rhabdomyolyse de la myoglobinurie et insuffisance rénale aiguë .

L'évaluation diagnostique des patients atteints de ce syndrome est compliquée. Il est important de considérer la présence d'autres conditions médicales graves (par exemple, une neutropénie sévère infection contre les AVC de chaleur du SNC primaire Pathologie centrale des symptômes extrapyramidaux de toxicité anticholinergique et fièvre médicamenteuse).

La prise en charge des SNM devrait inclure (1) l'arrêt immédiat des antipsychotiques et d'autres médicaments non essentiels à la thérapie concomitante (2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale et (3) le traitement des conditions médicales comorbides. Il n'y a aucun accord général sur les traitements pharmacologiques spécifiques pour la NMS.

Si un patient a besoin d'un traitement médicamenteux antipsychotique après la récupération du SNM, la réintroduction potentielle du médicament doit être soigneusement prise en compte. Les NM peuvent se reproduire. Surveillez attentivement si le redémarrage du traitement avec les antipsychotiques.

Le NMS s'est produit avec la monothérapie de clozaril et avec des médicaments actifs concomitants CNS, y compris le lithium.

Hépatotoxicité

Hépatotoxicité mortelle mortelle et mortelle, notamment une nécrose hépatique et une hépatite, une nécrose hépatique et une hépatite à insuffisance hépatique chez les patients traités par la clozapine [voir Effets indésirables ]. Monitor for the appearance of signs et symptoms of hepatotoxicity such as fatigue malaise anorexia nausea jaundice bilirubinemia coagulopathy et hepatic encephalopathy. Perform serum tests for liver injury et consider permanently discontinuing treatment if hepatitis or transaminase elevations combined with other systemic symptoms are due to clozapine.

Fièvre

Pendant la thérapie par la clozapine, les patients ont connu une fièvre transitoire liée à la clozapine. L'incidence maximale se situe dans les 3 premières semaines de traitement. Bien que cette fièvre soit généralement bénigne et auto-limitée, elle peut nécessiter un traitement d'arrêt. La fièvre peut être associée à une augmentation ou une diminution du nombre de WBC. Évaluez soigneusement les patients atteints de fièvre pour exclure une neutropénie ou une infection sévère. Considérez la possibilité de NMS [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Embolie pulmonaire

L'embolie pulmonaire et la thrombose de la veine profonde se sont produites chez les patients traités par du clozaril. Considérez la possibilité d'une embolie pulmonaire chez les patients qui présentent une thrombose profonde de la thrombose de la dyspnée aiguë de la dyspnée aiguë ou avec d'autres signes et symptômes respiratoires. La question de savoir si l'embolie pulmonaire et la thrombose de la veine profonde peuvent être attribuées à la clozapine ou à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire.

Toxicité anticholinergique

Clozaril has potent anticholinergic effects. Treatment with Clozaril can result in CNS et peripheral anticholinergic toxicity especially at higher dosages or in overdose situations [see Sur-ladosage ]. Use with caution in patients with a current diagnosis or prior history of constipation urinary retention clinically significant prostatic hypertrophy or other conditions in which anticholinergic effects can lead to significant adverse reactions. When possible avoid concomitant use with other anticholinergic medications because the risk for anticholinergic toxicity or severe gastrointestinal adverse reactions is increased [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].

Interférence avec les performances cognitives et moteurs

Clozaril can cause sedation et impairment of cognitive et motor performance. Caution patients about operating hazardous machinery including automobiles until they are reasonably certain that Clozaril does not affect them adversely. These reactions may be dose-related. Consider reducing the dose if they occur.

Dyskinésie tardive

La dyskinésie tardive (TD) s'est produite chez les patients traités par des antipsychotiques, notamment le clozaril. Le syndrome se compose de mouvements dyskinétiques involontaires potentiellement irréversibles. On pense que le risque de TD et la probabilité qu'il devienne irréversible augmente avec de plus grandes durées de traitement et des doses cumulatives totales plus élevées. Cependant, le syndrome peut se développer après des périodes de traitement relativement brèves à faible doses. Prescrire du clozaril d'une manière la plus susceptible de minimiser le risque de développer un TD. Utilisez la dose efficace la plus faible et la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes. Évaluez périodiquement la nécessité d'un traitement continu. Envisagez d'arrêter le traitement en cas de TD. Cependant, certains patients peuvent avoir besoin d'un traitement par clozaril malgré la présence du syndrome.

Il n'y a pas de traitement connu pour TD. Cependant, le syndrome peut se remettre partiellement ou complètement si le traitement est interrompu. Le traitement antipsychotique lui-même peut supprimer (ou supprimer partiellement) les signes et les symptômes et il a le potentiel de masquer le processus sous-jacent. L'effet de la suppression des symptômes sur le cours à long terme du TD est inconnu.

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans les essais contrôlés, les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traités avec certains antipsychotiques atypiques avaient un risque accru (par rapport au placebo) des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple, une attaque ischémique transitoire de l'AVC), y compris les décès. Le mécanisme de ce risque accru n'est pas connu. Un risque accru ne peut pas être exclu pour le clozaril ou d'autres antipsychotiques ou d'autres populations de patients. Le clozaril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'indices indésirables cérébrovasculaires.

Récurrence de la psychose et du rebond cholinergique après l'arrêt abrupte du clozaril

En cas d'arrêt abrupte de Clozaril (en raison d'une neutropénie sévère ou d'une autre condition médicale par exemple) [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] Surveillez soigneusement la récidive des symptômes psychotiques et des effets indésirables liés au rebond cholinergique tels que les maux de tête abondants abondants vomissements et diarrhée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Aucun potentiel cancérigène n'a été démontré dans des études à long terme chez la souris et les rats à des doses jusqu'à 0,3 fois et 0,4 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 900 mg / jour sur une surface corporelle Mg / m².

Mutagenèse

La clozapine n'était pas génotoxique lorsqu'elle a été testée dans les tests de mutation génique et d'aberration chromosomique suivants: les AME bactériens testent le V79 mammifère in vitro dans les cellules de hamster chinois l'association d'ADN in vitro non apparentée chez la souris.

Altération de la fertilité

La clozapine n'a eu aucun effet sur les paramètres de la grossesse de grossesse de grossesse ou de développement postnatal lorsqu'il est administré par voie orale à des rats mâles 70 jours avant l'accouplement et les rats femelles pendant 14 jours avant de s'accoupler à des doses jusqu'à 0,4 fois le MRHD de 900 mg / jour sur une surface corporelle Mg / m².

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category B

Résumé des risques

Il n'y a pas d'études adéquates ou bien contrôlées sur la clozapine chez les femmes enceintes.

Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et les lapins à des doses allant jusqu'à 0,4 et 0,9 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 900 mg / jour sur une surface corporelle mg / m². Les études n'ont révélé aucune preuve de fertilité ou de préjudice altéré au fœtus due à la clozapine. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le clozaril ne doit être utilisé pendant la grossesse que s'il est clairement nécessaire.

Considérations cliniques

Considérez le risque d'exacerbation de la psychose lors de l'arrêt ou de la modification du traitement avec des médicaments antipsychotiques pendant la grossesse et le post-partum. Envisagez un dépistage précoce du diabète gestationnel pour les patients traités avec des médicaments antipsychotiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal et/or withdrawal symptoms following delivery. Monitor neonates for symptoms of agitation hypertonia hypotonia tremor somnolence respiratory distress et feeding difficulties. The severity of complications can vary from self-limited symptoms to some neonates requiring intensive care unit support et prolonged hospitalization.

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryofétales, la clozapine n'a eu aucun effet sur les paramètres maternels de la taille des litière ou des paramètres fœtaux lorsqu'il est administré par voie orale aux rats et lapins enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 0,4 et 0,9 fois respectivement le MRHD de 900 mg / jour sur une surface corporelle MG / m².

Dans les études de développement péri / postnatales, des rats femelles enceintes ont reçu de la clozapine au cours du dernier tiers de la grossesse et jusqu'au jour 21 post-partum. Des observations ont été faites sur les fœtus à la naissance et pendant la période postnatale; La progéniture a été autorisée à atteindre la maturité sexuelle et accouplée. La clozapine a provoqué une diminution du poids corporel maternel, mais n'a eu aucun effet sur la taille de la litière ou les poids corporels des générations F1 ou F2 à des doses allant jusqu'à 0,4 fois le MRHD de 900 mg / jour sur une surface corporelle mg / m².

Mères qui allaitent

Clozaril is present in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Clozaril a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu un nombre suffisant de patients gériatriques dans des études cliniques utilisant du clozaril pour déterminer si les personnes de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse au clozaril.

Une hypotension orthostatique et une tachycardie peuvent survenir avec un traitement au clozaril [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Elderly patients particularly those with compromised cardiovascular functioning may be more susceptible to these effects.

Les patients âgés peuvent être particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques du clozaril tels que la rétention urinaire et la constipation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Sélectionnez soigneusement les doses de clozaril chez les patients âgés prenant en considération leur plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ainsi que d'autres maladies concomitantes et autres médicaments. L'expérience clinique suggère que la prévalence de la dyskinésie tardive semble être la plus élevée chez les personnes âgées; en particulier les femmes âgées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques

La réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients ayant une altération significative de la fonction rénale ou hépatique. Les concentrations de clozapine peuvent être augmentées chez ces patients car la clozapine est presque complètement métabolisée puis excrétée [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

CYP2D6 Métaboliants pauvres

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients qui sont des métaboliseurs pauvres du CYP2D6. Les concentrations de clozapine peuvent être augmentées chez ces patients car la clozapine est presque complètement métabolisée puis excrétée [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Hospice

Pour les patients atteints de soins palliatifs (c'est-à-dire les patients en phase terminale avec une espérance de vie estimée à six mois ou moins), le prescripteur peut réduire la fréquence de surveillance de l'ANC à une fois tous les 6 mois après une discussion avec le patient et son soignant. Les décisions de traitement individuelles devraient peser l'importance de surveiller l'ANC dans le contexte de la nécessité de contrôler les symptômes psychiatriques et la maladie en phase terminale du patient.

Informations sur la surdose pour Clozaril

Expérience de surdosage

Les signes et symptômes les plus couramment rapportés associés à la surdose de clozapine sont: sédation délire coma tachycardie hypotension dépression ou échec respiratoire; et hypersalivation. Il y a des rapports d'arythmies cardiaques et de saisie cardiaques de pneumonie d'aspiration. Des surdoses mortelles ont été signalées avec la clozapine généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Il y a également eu des rapports de patients qui se remettent de surdoses bien supérieures à 4 g.

Gestion de la surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique disponible dans une surdose de clozaril. Établir et maintenir une voie aérienne; Assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques générales et de soutien. Considérez la possibilité d'une implication multiple.

Contactez un centre de contrôle du poison certifié pour les informations les plus récentes sur la gestion de Overdosage (1-800â222-1222).

Contre-indications pour Clozaril

Clozaril is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity to clozapine (e.g. photosensitivity vasculitis erythema multiforme or Stevens-Johnson Syndrome) or any other component of Clozaril [see Effets indésirables ].

pilule blanche IP 110 Valeur de la rue

Pharmacologie clinique for Clozaril

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la clozapine est inconnu. Cependant, il a été proposé que l'efficacité thérapeutique de la clozapine dans la schizophrénie soit médiée par l'antagonisme de la dopamine de type 2 (D2) et des récepteurs de la sérotonine de type 2A (5âht2a). Clozaril agit également comme un antagoniste chez les récepteurs cholinergiques cholinergiques adrénergiques et autres récepteurs dopaminergiques et sérotoninergiques.

Pharmacodynamique

Clozapine demonstrated binding affinity to the following receptors: histamine H1 (Ki 1.1 nM) adrenergic α1A (Ki 1.6 nM) serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM) serotonin 5-HT2A (Ki 5.4 nM) muscarinic M1 (Ki 6.2 nM) serotonin 5-HT7 (Ki 6.3 nM) serotonin 5-HT2C (Ki 9,4 nm) dopamine d4 (ki 24 nm) Adrénergique α2a (ki 90 nm) sérotonine 5-HT3 (ki 95 nm) sérotonine 5-HT1A (ki 120 nm) dopamine d2 (ki 160 nm) dopamine d1 (ki 270 nm) dopamine dopamine d5 (ki 454 nm) et ki 270 nm) dopamine D3 (Ki 555 nm).

La clozapine provoque peu ou pas d'élévation de la prolactine.

Des études d'électroencéphalogramme clinique (EEG) ont démontré que la clozapine augmente l'activité delta et thêta et ralentit les fréquences alpha dominantes. Une synchronisation améliorée se produit. Une activité d'onde aiguë et des complexes de pointes et d'ondes peuvent également se développer. Les patients ont signalé une intensification de l'activité des rêves pendant le traitement par la clozapine. Le sommeil REM s'est avéré augmenter à 85% du temps de sommeil total. Chez ces patients, le début du sommeil paradoxal s'est produit presque immédiatement après avoir été endormi.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez l'homme, les comprimés de clozaril (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozaril. Après l'administration orale de clozaril 100 mg deux fois par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 319 ng / ml (plage: 102 à 771 ng / ml) se produisant à la moyenne de 2,5 heures (plage: 1 à 6 heures) après le dosage. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 122 ng / ml (plage: 41 à 343 ng / ml) après 100 mg de dosage deux fois par jour. La nourriture ne semble pas affecter la biodisponibilité systémique du clozaril. Ainsi, Clozaril peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

La clozapine est à environ 97% liée aux protéines sériques. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments très liés aux protéines n'a pas été entièrement évalué mais peut être important [voir Interactions médicamenteuses ].

Métabolisme et excrétion

La clozapine est presque complètement métabolisée avant l'excrétion et seules les traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les excréments. La clozapine est un substrat pour de nombreuses isozymes du cytochrome P450 en particulier CYP1A2 CYP2D6 et CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les excréments. Les dérivés hydroxylés et n-oxyde déméthylés sont des composants à la fois dans l'urine et les excréments. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite du déshéthyle (norclozapine) n'a eu qu'une activité limitée tandis que les dérivés hydroxylés et n-oxyde étaient inactifs. La demi-vie moyenne d'élimination de la clozapine après une seule dose de 75 mg était de 8 heures (plage: 4 à 12 heures) par rapport à une demi-vie d'élimination moyenne de 12 heures (intervalle: 4 à 66 heures) après avoir atteint un état d'équilibre avec 100 mg deux fois par jour.

Une comparaison de l'administration à dose unique et à dose multiple de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination a augmenté de manière significative après un dosage multiple par rapport à celui après l'administration à dose unique suggérant la possibilité d'une pharmacocinétique dépendante de la concentration. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements à dose proportionnels en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de la courbe et de la zone sous la courbe) et de la clozapine minimale ont été observées après l'administration de 37,5 75 et 150 mg deux fois par jour.

Études d'interaction médicament-médicament

Fluvoxamine

Une étude pharmacocinétique a été menée chez 16 patients schizophrènes qui ont reçu de la clozapine dans des conditions à l'état d'équilibre. Après la co-administration de fluvoxamine pendant 14 jours, les concentrations moyennes de la clozapine et de ses métabolites N-désméthylclozapine et le n-oxyde de clozapine ont été élevées environ trois par rapport aux concentrations de base à l'état d'équilibre.

Paroxétine fluoxétine et sertraline

Dans une étude de patients schizophrènes (n = 14) qui ont reçu de la clozapine dans des conditions à l'état d'équilibre, la co-administration de paroxétine n'a produit que des changements mineurs dans les niveaux de clozapine et de ses métabolites. Cependant, d'autres rapports publiés décrivent des élévations modestes (moins de deux fois) des concentrations de clozapine et de métabolites lorsque la clozapine a été prise avec la paroxétine fluoxétine et la sertraline.

Études de population spécifiques

Troubles rénaux ou hépatiques

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour étudier les effets des troubles rénaux ou hépatiques sur la pharmacocinétique de la clozapine. Des concentrations plasmatiques de clozapine plus élevées sont probablement chez les patients présentant une déficience rénale ou hépatique significative lorsqu'ils sont administrés à des doses habituelles.

CYP2D6 Métaboliants pauvres

Un sous-ensemble (3% de 10%) de la population a réduit l'activité du CYP2D6 (métaboliseurs pauvres du CYP2D6). Ces individus peuvent développer des concentrations plasmatiques plus élevées que prévu de clozapine lorsqu'elles ont été données de doses habituelles.

Études cliniques

Schizophrénie résistante au traitement

L'efficacité du clozaril dans la schizophrénie résistante au traitement a été établie dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle à double aveugle (chlorpromazine) chez des patients présentant un diagnostic DSM-III de la schizophrénie qui a eu des réponses inadéquates à au moins 3 antipsychotiques différents (à partir d'au moins 2 classes chimiques différentes) au cours des 5 années précédentes. Les essais antipsychotiques doivent avoir été jugés adéquats; Les doses antipsychotiques devaient être équivalentes ou supérieures à 1000 mg par jour de chlorpromazine pendant une période d'au moins 6 semaines chacune sans réduction significative des symptômes. Il ne doit y avoir eu aucune période de bon fonctionnement au cours des 5 années précédentes. Les patients doivent avoir eu un score de référence d'au moins 45 sur l'échelle de notation psychiatrique (BPRS), notée par les investigateurs (BPRS). Sur le BPRS 1 à 18 éléments, 1 indique l'absence de symptômes et 7 indique des symptômes graves; Le score BPRS total potentiel maximal est de 126. Au départ, le score BPRS moyen était de 61. En outre, les patients ont dû avoir un score d'au moins 4 sur au moins deux des quatre éléments de BPRS individuels suivants: Désorganisation conceptuelle Comportement hallucinatoire de la suspicion et contenu de pensée inhabituel. Les patients doivent avoir eu un score d'échelle de gravité des impressions mondiales cliniques d'au moins 4 (modérément malades).

Dans la phase prospective d'entrée de l'essai, tous les patients (n = 305) ont initialement reçu un traitement en un seul aveugle avec de l'halopéridol (la dose moyenne était de 61 mg par jour) pendant 6 semaines. Plus de 80% des patients ont terminé l'essai de 6 semaines. Les patients présentant une réponse inadéquate à l'halopéridol (n = 268) ont été randomisés en un traitement en double aveugle avec du clozaril (n = 126) ou de la chlorpromazine (n = 142). La dose quotidienne maximale de clozaril était de 900 mg; La dose quotidienne moyenne était> 600 mg. La dose quotidienne maximale de la chlorpromazine était de 1800 mg; La dose quotidienne moyenne était> 1200 mg.

Le critère d'évaluation principal a été la réponse au traitement prédéfinie comme une diminution du score BPRS d'au moins 20% et (1) un score CGI-S de <3 (mildly ill) or (2) a BPRS score of <35 at the end of 6 weeks of treatment. Approximately 88% of patients from the Clozaril et chlorpromazine groups completed the 6-week trial. At the end of 6 weeks 30% of the Clozaril group responded to treatment et 4% of the chlorpromazine group responded to treatment. The difference was statistically significant (p <0.001). The mean change in total BPRS score was -16 et -5 in the Clozaril et chlorpromazine group respectively; the mean change in the 4 key BPRS item scores was -5 et -2 in the Clozaril et chlorpromazine group respectively; et the mean change in CGI-S score was -1.2 et -0.4 in the Clozaril et chlorpromazine group respectively. These changes in the Clozaril group were statistically significantly greater than in the chlorpromazine group (p <0.001 in each analysis).

Comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif

L'efficacité du clozaril dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrente a été évaluée dans l'essai international de prévention du suicide (Intersept ™ une marque de commerce de Novartis Pharmaceuticals Corporation). Il s'agissait d'une comparaison parallèle internationale parallèle multicentrique à commande active à commande active de Clozaril contre Olanzapine (* Zyprexa®, une marque de commerce enregistrée d'Eli Lilly et de compagnie) chez 956 patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif (DSM-IV). Seulement environ un quart de ces patients (27%) étaient considérés comme résistants au traitement des médicaments antipsychotiques standard. Pour entrer dans l'essai, les patients doivent avoir rempli 1 des critères suivants:

• Ils avaient tenté de se suicider dans les trois années précédant leur évaluation de référence.
• Ils avaient été hospitalisés pour empêcher une tentative de suicide au cours des trois années précédant leur évaluation de référence.
• Ils ont démontré des idées suicidaires modérées à sévères avec un composant dépressif dans une semaine avant leur évaluation de référence.
• Ils ont démontré des idées suicidaires modérées à sévères accompagnées d'hallucinations de commandement pour faire de l'automutilation dans une semaine avant leur évaluation de référence.

Les schémas posologiques pour chaque groupe de traitement ont été déterminés par des enquêteurs individuels et ont été individualisés par le patient. Le dosage était flexible avec une plage de dose de 200 mg / jour / jour pour Clozaril et 5 € 20 mg / jour pour l'olanzapine. Pour les 956 patients qui ont reçu du clozaril ou de l'olanzapine dans cette étude, il y avait une utilisation approfondie de psychotropes concomitants: 84% avec des antipsychotiques 65% avec des anxiolytiques 53% avec des antidépresseurs et 28% avec des stabilisateurs d'humeur. Il y avait une utilisation significativement plus élevée de médicaments psychotropes concomitants chez les patients du groupe olanzapine.

La principale mesure d'efficacité était le temps de (1) une tentative de suicide importante comprenant un suicide terminé; (2) l'hospitalisation due au risque de suicide imminent, y compris un niveau accru de surveillance pour la suicidalité pour les patients déjà hospitalisés; ou (3) l'aggravation de la gravité de la suicidalité comme l'ont démontré beaucoup d'aggravation ou de très aggravation de la ligne de base dans l'empreinte mondiale clinique de gravité de la suicidalité évaluée par le psychiatre en aveugle -

Au total, 980 patients ont été randomisés pour l'étude et 956 ont reçu des médicaments d'étude. Soixante-deux pour cent des patients ont été diagnostiqués avec une schizophrénie et le reste (38%) a été diagnostiqué avec un trouble schizo-affectif. Seulement environ un quart de la population totale de patients (27%) a été identifiée comme résistante au traitement au départ. Il y avait plus d'hommes que de femmes dans l'étude (61% de tous les patients étaient des hommes). L'âge moyen des patients entrant dans l'étude était âgé de 37 ans (69 €). La plupart des patients étaient caucasiens (71%) 15% étaient noirs 1% étaient asiatiques et 13% étaient classés comme étant d'autres races.

Les patients traités par clozaril avaient un retard statistiquement significatif dans le temps de comportement suicidaire récurrent par rapport à l'olanzapine. Ce résultat ne doit être interprété que comme une preuve de l'efficacité du clozaril dans le retard du temps au comportement suicidaire récurrent et non comme une démonstration de l'efficacité supérieure du clozaril sur l'olanzapine.

La probabilité de subir (1) une tentative de suicide significative comprenant un suicide terminé ou (2) l'hospitalisation en raison d'un risque de suicide imminent, y compris un niveau de surveillance accru pour la suicidalité pour les patients déjà hospitalisés était plus faible pour les patients de clozaril que pour les patients d'olanzapine à la semaine 104: Clozaril 24% contre olanzapine 32%; 95% IC de la différence: 2% 14% (figure 1).

Figure 1: Probabilité cumulative d'une tentative de suicide significative ou d'une hospitalisation pour prévenir le suicide chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif à haut risque de suicidalité

Informations sur les patients pour Clozaril

Discutez des problèmes suivants avec les patients et les soignants:

• Neutropénie sévère:
  • Instruire les patients (et les soignants) débutant le traitement avec du clozaril sur le risque de développer une neutropénie et une infection sévères.
  • Demandez aux patients de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme ou signe d'infection (par exemple, une maladie pseudo-grippale; fièvre; léthargie; faiblesse générale ou malaise; ulcération de la membrane du mucus; infection urinaire vaginale cutanée ou infection pulmonaire; ou une évaluation extrême ou léthargie) se produisant à tout moment pendant la proximité de la clozarile pour une évaluation pour une évaluation pour une évaluation pour la neutrophie et la prise en charge de la clozarile pour s'affronter. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
  • Informer les patients et les soignants que Clozaril n'est disponible que via un programme restreint appelé le programme Clozapine REMS conçu pour assurer la surveillance du sang requise afin de réduire le risque de développer une neutropénie sévère. Conseiller les patients et les soignants de l'importance de tester le sang comme suit:
    • Des tests sanguins hebdomadaires sont nécessaires pour les 6 premiers mois.
    • Un ANC est requis toutes les 2 semaines pendant les 6 prochains mois si un ANC acceptable est maintenu au cours des 6 premiers mois de thérapie continue
    • Un ANC est requis une fois toutes les 4 semaines par la suite si un ANC acceptable est maintenu au cours des 6 secondes de thérapie continue.
  • Clozaril is available only from certified pharmacies participating in the program. Provide patients (et caregivers) with website information et the telephone number on how to obtain the product (www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678) [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Hypotension orthostatique Bradycardie et syncope: informer les patients et les soignants du risque d'hypotension et de syncope orthostatiques, en particulier pendant la période de titration de dose initiale. Demandez-leur de suivre strictement les instructions des cliniciens pour la posologie et l'administration. Conseiller aux patients de consulter leur clinicien immédiatement s'ils se sentent à faible perdante conscience ou si elles ont des signes ou des symptômes suggérant une bradycardie ou une arythmie [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Crises: Inform patients et caregivers about the significant risk of seizure during Clozaril treatment. Caution them about driving et any other potentially hazardous activity while taking Clozaril [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Gastro-intestinal Hypomotility with Severe Complications: Educate patients et caregivers on the risks prevention et treatment of clozapine-induced constipation including medications to avoid when possible (e.g. drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration physical activity et fiber intake et emphasize that prompt attention et treatment to the development of constipation or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients et caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of constipation (e.g. difficulty passing stools incomplete passage of stool decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g. nausea abdominal distension or pain vomiting) [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].
• Prolongation d'intervalle QT: Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Clozaril with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Clozaril before any new drug [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ].
• Changements métaboliques (hyperglycemia et diabetes mellitus dyslipidemia prise de poids): Educate patients et caregivers about the risk of metabolic changes et the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia et diabetes mellitus dyslipidemia prise de poids et cardiovascular reactions. Educate patients et caregivers about the symptoms of hyperglycemia ( high blood sugar ) et diabetes mellitus (e.g. polydipsia polyuria polyphagia et weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment et periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Les interférences avec les performances cognitives et moteurs: car Clozaril peut avoir le potentiel de nuire à la réflexion du jugement ou à la motricité que les patients doivent être mis en garde contre les machines dangereuses de fonctionnement, y compris les automobiles, jusqu'à ce qu'elles soient raisonnablement certain que la thérapie de clozaril ne les affecte pas. AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Doses manquées et réinitialisation du traitement: informer les patients et les soignants que si le patient manque de prendre du clozaril pendant plus de 2 jours, il ne devrait pas redémarrer leurs médicaments à la même posologie mais doivent contacter leur médecin pour les instructions de dosage [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Grossesse: Patients et caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Infirmières: conseiller les patients et les soignants que le patient ne devrait pas allaiter un nourrisson s'il prend du clozaril [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Médicaments concomitants: conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre; Il existe un potentiel pour des interactions médicamenteuses importantes [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ].