Angiomax

Description de l'angiomax

Angiomax contient une bivalidin qui est un inhibiteur de thrombine directe spécifique et réversible. La bivalirudine est un peptide synthétique de 20 acides aminés avec le nom chimique du D-phénylalanyl-lprolyl-L-arginyl-l-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-l-asparagyl-glycyl-l-aspartyl-lphénylanyl- L-glutamyl-L-glutamyl-l-isoleucyl-l-prolyl-l-glutamyl-l-glutamyl-l-tyrosyl-lleucine. L'ingrédient pharmaceutique actif est sous la forme de bivalirudine trifluoroacétate comme poudre blanche à blanc cassé. Le nom chimique de la bivalirudine trifluoroacétate est le D-phénylananyl-L-prolyl-L-arginyl-prolyl-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-l-asparagyl-glycyl-l-aspartyl-phénylalylanyl- L-glutamyl-L-glutamyl-l-isoléucyl-l-prolyl-l-glutamyl-l-glutamyl-l-tyrosyl-lleucine trifluoroacétate (figure 1). Le poids moléculaire de la bivalirudine est de 2180 daltons (peptide à base libre anhydre).

Figure 1: Formule de structure pour bivalirudine trifluoroacétate

L'angiomax est fourni comme un gâteau lyophilisé blanc stérile dans des flacons à dose unique. Chaque flacage contient 250 mg de bivalirudine équivalente à une moyenne de 275 mg de bivalirudine trifluoroactétate * 125 mg de mannitol et d'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à 5-6 (équivalent d'environ 12,5 mg de sodium). Lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection, le produit donne un pH 5-6 clair à opalescent.

* La plage de trifluoroacétate de bivalirudine est de 270 mg à 280 mg sur la base d'une gamme de composition d'acide trifluoroacétique de 1,7 à 2,6 équivalents.

Utilisations pour angiomax

L'angiomax est indiqué pour une utilisation comme anticoagulant pour une utilisation chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée (PCI), y compris les patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine et de thrombocytopénie induite par l'héparine et le syndrome de la thrombose.

Dosage pour angiomax

Dosage recommandé

L'angiomax n'a été étudié que chez les patients recevant de l'aspirine concomitante.

La dose recommandée d'angiomax est une dose de bolus intraveineuse de 0,75 mg / kg suivie immédiatement d'une perfusion de 1,75 mg / kg / h pour la durée de la procédure. Cinq minutes après l'administration de la dose de bolus, un temps de coagulation activé (ACT) doit être effectué et un bolus supplémentaire de 0,3 mg / kg doit être donné si nécessaire.

La durée prolongée de perfusion après PCI à 1,75 mg / kg / h pendant jusqu'à 4 heures post-procédure doit être prise en compte chez les patients atteints d'altitude du segment MI (STEMI).

Ajustement de la dose dans les troubles rénaux

Dose de bolus

Aucune réduction de la dose de bolus n'est nécessaire pour tout degré de déficience rénale.

Infusion d'entretien

Chez les patients atteints de clairance de la créatine inférieure à 30 ml / min (par l'équation de Cockcroft Gault), réduisez le taux de perfusion à 1 mg / kg / h. Surveiller le statut anticoagulant chez les patients atteints de troubles rénaux.

Chez les patients sous hémodialyse réduisent le taux de perfusion à 0,25 mg / kg / h [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Instructions pour la préparation et l'administration

L'angiomax est destiné à l'injection intraveineuse du bolus et à la perfusion continue après reconstitution et dilution.

Instructions de préparation pour l'injection de bolus et la perfusion continue

• À chaque flacon de 250 mg, ajoutez 5 ml d'eau stérile pour l'injection USP.
• Tourbillonnant doucement jusqu'à ce que tout le matériel soit dissous.
• Retirer et éliminer 5 ml d'un sac de perfusion de 50 ml contenant 5% de dextrose dans l'eau ou 0,9% de chlorure de sodium pour l'injection.
• Ajouter le contenu du flacon reconstitué dans le sac de perfusion contenant 5% de dextrose dans l'eau ou 0,9% de chlorure de sodium pour l'injection pour donner une concentration finale de 5 mg / ml (par exemple 1 flacon dans 50 ml; 2 flacons dans 100 ml; 5 flacons dans 250 ml).
• Ajustez la dose à administrer en fonction du poids du patient (voir tableau 1).

Tableau 1: table de dosage

Compatibilités de médicament

Aucune incompatibilité n'a été observée avec des ensembles d'administration.

N'administrez pas les médicaments répertoriés dans le tableau 2 dans la même ligne intraveineuse avec Angiomax.

Tableau 2: Médicaments non pour l'administration dans la même ligne intraveineuse avec Angiomax

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Les préparations de matière en particules contenant des angiomax ne doivent pas être utilisées. Le matériau reconstitué sera une solution claire à légèrement opalescent à une solution légèrement jaune.

Quelle classe de médicament est la clindamycine

Stockage après reconstitution

Ne congelez pas angiomax reconstitué ou dilué. Le matériau reconstitué peut être stocké à 2 à 8 ° C jusqu'à 24 heures. L'angiomax dilué avec une concentration entre 0,5 mg / ml et 5 mg / ml est stable à température ambiante jusqu'à 24 heures. Jeter toute partie inutilisée de la solution reconstituée restant dans le flacon.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour injection

250 mg de bivalidin comme poudre lyophilisée dans un flacon à dose unique pour la reconstitution. Chaque flacon contient 250 mg de bivalirudin équivalent à une moyenne de 275 mg de bivalirudin trifluoroacétate *.

* La plage de trifluoroacétate de bivalirudine est de 270 à 280 mg sur la base d'une gamme de composition d'acide trifluoroacétique de 1,7 à 2,6 équivalents.

Stockage et manipulation

Angiomax est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile dans des flacons en verre à dose. Chaque flacage contient 250 mg de bivalirudin équivalent à une moyenne de 275 mg de bivalirudine trifluoroacétate *.

* La plage de trifluoroacétate de bivalirudine est de 270 à 280 mg sur la base d'une gamme de composition d'acide trifluoroacétique de 1,7 à 2,6 équivalents.

NDC 65293-001-01

Stockage

Stockez les unités de dosage angiomax à 20 à 25 ° C (68 à 77 ° F). Excursions à 15 à 30 ° C autorisées [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Marché par: Sandoz Inc. Princeton NJ 08540. Révisé: juin 2019

Effets secondaires de l'angiomax

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les essais de BAT, 79 des 2161 (NULL,7%) patients subissant une PCI pour le traitement de l'angine instable et randomisé en Angiomax ont connu des événements de saignement majeurs qui étaient constitués de: des saignements intracrâniens des saignements rétropéritonéaux et des saignements cliniquement manifestes de sang de sang.

Immunogénicité

Comme pour tous les peptides, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre l'angiomax dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou pour d'autres produits peut être trompeur.

Dans in vitro Études Angiomax n'a présenté aucune réponse d'agrégation plaquettaire contre les sérums de patients ayant des antécédents de HIT / HITTS.

Parmi 494 sujets qui ont reçu Angiomax dans les essais cliniques et ont été testés pour les anticorps 2 sujets ont subi des tests d'anticorps bivaliudine positifs émergents au traitement. Aucun des deux sujets n'a démontré des preuves cliniques de réactions allergiques ou anaphylactiques et de tests de répétition n'a pas été effectué. Neuf patients supplémentaires qui ont passé des tests positifs initiaux étaient négatifs lors des tests répétés.

Expérience de commercialisation de la poste

Étant donné que les effets indésirables du marché postal sont signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'angiomax: saignement mortel; hypersensibilité et réactions allergiques, y compris les rapports d'anaphylaxie; manque d'effet anticoagulant; Formation du thrombus pendant PCI avec et sans brachythérapie intracoronaire, y compris les rapports de résultats mortels; hémorragie pulmonaire; tamponnade cardiaque; et l'INR a augmenté.

Interactions médicamenteuses pour angiomax

Dans clinical trials in patients undergoing PCI/ percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) co-administration of Angiomax with heparin warfarin thrombolytics or GPIs was associated with increased risks of major bleeding events compared to patients not receiving these concomitant medications.

Avertissements pour Angiomax

Danscluded as part of the 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Angiomax

Événements de saignement

Angiomax increases the risk of bleeding [voir Effets indésirables ]. An unexplained fall in blood pressure or hematocrit should lead to serious consideration of a hemorrhagic event and cessation of Angiomax administration. Monitor patients receiving Angiomax for signs and symptoms of bleeding. Monitor patients with disease states associated with an increased risk of bleeding more frequently for bleeding.

Thrombose de stent aigu chez les patients atteints de STEMI subissant une PCI

Thrombose de stent aigu (AST) ( <4 hours) has been observed at a greater frequency in Angiomax treated patients (1.2% 36/2889) compared to heparin treated patients (NULL,2% 6/2911) with STEMOI undergoing primary PCI. Among patients who experienced an AST one fatality (0.03%) occurred in an Angiomax treated patient and one fatality (0.03%) in a heparin treated patient. These patients have been managed by Target Vessel Revascularization (TVR). Patients should remain for at least 24 hours in a facility capable of managing ischemic complications and should be carefully monitored following primary PCI for signs and symptoms consistent with myocardial ischemia.

Risque thrombotique avec brachythérapie à l'artère coronaire

Un risque accru de formation de thrombus, y compris les résultats mortels, a été associé à l'utilisation de l'angiomax dans la brachythérapie gamma.

Si une décision est prise d'utiliser Angiomax pendant les procédures de brachythérapie, maintenez une technique méticuleuse de cathéter avec une aspiration fréquente et un rinçage prêtant une attention particulière à la minimisation des conditions de la stase dans le cathéter ou les vaisseaux [voir Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude à long terme chez les animaux n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de la bivalirudine. La bivalidin n'a montré aucun potentiel génotoxique dans le in vitro test de mutation inverse des cellules bactériennes (test Ames) le in vitro Test de mutation du gène gène de la cellule ovaire du hamster chinois (CHO / HGPRT) in vitro Aberration chromosomique des lymphocytes humains test in vitro essai de synthèse d'ADN (UDS) des hépatocytes de rat et le en vain test de micronucléus de rat. La fertilité et les performances générales de reproduction chez le rat n'ont pas été affectées par des doses sous-cutanées de bivalirudine jusqu'à 150 mg / kg / jour environ 1,6 fois la dose sur une base corporelle (mg / m / m ² ) d'une personne de 50 kg compte tenu de la dose maximale recommandée de 15 mg / kg / jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de l'angiomax chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé au médicament de résultats de développement défavorables. Des études de reproduction chez le rat et les lapins ont administré des doses sous-cutanées jusqu'à 1,6 fois et 3,2 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 15 mg / kg / jour basée sur la surface du corps (BSA) pendant l'organogenèse respectivement aucune preuve de préjudice fœtal.

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

polypodium vulgare

Des études de reproduction ont été réalisées chez un rat à des doses sous-cutanées jusqu'à 150 mg / kg / jour (NULL,6 fois la dose humaine maximale recommandée à base de surface corporelle) et des lapins à des doses sous-cutanées jusqu'à 150 mg / kg / jour (NULL,2 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de la surface corporelle). Ces études n'ont révélé aucun mal au fœtus attribuable à la bivalirudine.

À 500 mg / kg / jour (équivalent à 5,4 fois la dose humaine maximale recommandée à base de surface corporelle) les tailles de détritus par voie sous-cutanée et les fœtus vivants chez le rat ont été réduits. Des variations squelettiques fœtales ont également été notées. Certains de ces changements pourraient être attribués à la toxicité maternelle observée à des doses élevées.

Il n'y a pas d'étude couvrant la période péri-natale en raison des complications potentielles de l'hémorragie induite par le médicament pendant l'accouchement.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si la bivalirudin est présente dans le lait maternel. Aucune donnée n'est disponible sur les effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait.

La bivalirudine a été administrée à des rats allaitants dans des études de reproduction (voir Données ). Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère d'angiomax et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de l'angiomax ou de l'état maternel sous-jacent.

Données

Données sur les animaux

Des études de reproduction menées chez des rats femelles en lactation dosés par voie sous-cutanée par jour avec de la bivalidin à des doses allant jusqu'à 150 mg / kg / jour (NULL,6 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur la surface du corps) du jour 2 au jour 20 de la lactation n'a révélé aucune différence de développement adverse aux chiots.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'angiomax chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans studies of patients undergoing PCI 44% were ≥65 years of age and 12% of patients were ≥75 years old. Elderly patients experienced more bleeding events than younger patients.

Trouble rénal

La disposition de l'angiomax a été étudiée chez les patients atteints de PTCA présentant une insuffisance rénale modérée et grave légère. La clairance de l'angiomax a été réduite d'environ 21% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère et a été réduit d'environ 70% chez les patients dépendants de la dialyse [voir Pharmacologie clinique ]. Reduce the infusion dose of Angiomax and monitor the anticoagulant status more frequently in patients with renal impairment creatinine clearance less than 30mL/min (by Cockcroft Gault equation) [voir Posologie et administration ].

Informations sur la surdose pour Angiomax

Des cas de surdose allant jusqu'à 10 fois le bolus recommandé ou la dose de perfusion continue d'angiomax ont été signalés dans les essais cliniques et dans les rapports de commercialisation post-commercialisation. Un certain nombre des surdoses signalées étaient dues à l'échec de l'ajustement de la dose de perfusion de la bivalirudine chez les personnes souffrant de dysfonctionnement rénal, y compris les personnes sur l'hémodialyse [voir Posologie et administration ]. Bleeding as well as deaths due to hemorrhage have been observed in some reports of overdose. Dans cases of suspected overdosage discontinue Angiomax immediately and monitor the patient closely for signs of bleeding. There is no known antidote to Angiomax. Angiomax is hemodialyzable [voir Pharmacologie clinique ].

Contre-indications pour angiomax

Angiomax is contraindicated in patients with:

• Saignement majeur actif;
• Hypersensibilité (par exemple l'anaphylaxie) à Angiomax ou à ses composants [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Angiomax

Mécanisme d'action

La bivalirudine inhibe directement la thrombine en se liant spécifiquement à la fois au site catalytique et à l'exosite de liaison à l'anion de la thrombine circulante et liée au caillot. La thrombine est une sérine protéinase qui joue un rôle central dans le processus thrombotique agissant pour cliver le fibrinogène dans des monomères de fibrine et pour activer le facteur XIII au facteur XIIIA permettant à la fibrine de développer un cadre réticulé de manière covalente qui stabilise le thrombus; La thrombine active également les facteurs V et VIII favorisant une génération de thrombine supplémentaire et active l'agrégation stimulante des plaquettes et la libération des granules. La liaison de la bivalirudin à la thrombine est réversible car la thrombine clive lentement la bivalidin-arg ₃ -Pro ₄ liaison entraînant la récupération des fonctions du site actif de la thrombine.

Dans in vitro Études La bivaliudine a inhibé à la fois la thrombine soluble (libre) et liée à la caillot n'a pas été neutralisée par les produits de la réaction de libération plaquettaire et a prolongé le temps de thrombine de thromboplastine partielle activé (APTT) et le temps de prothrombine (PT) du plasma humain normal d'une manière dépendante de la concentration. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Pharmacodynamique

Dans healthy volunteers and patients (with ≥70% vessel occlusion undergoing routine PTCA) bivalirudin exhibited dose- and concentration-dependent anticoagulant activity as evidenced by prolongation of the ACT aPTT PT and TT. Danstravenous administration of bivalirudin produces an immediate anticoagulant effect. Coagulation times return to baseline approximately 1 hour following cessation of bivalirudin administration. Angiomax also increases INR. Therefore INR measurements made in Angiomax treated patients may not be useful for determining the appropriate dose of warfarin.

meilleures vacances pas chères

Chez 291 patients avec ≥ 70% d'occlusion des vaisseaux subissant un PTCA de routine, une corrélation positive a été observée entre la dose de bivalirudine et la proportion de patients atteignant des valeurs ACT de 300 secondes ou 350 secondes. À une dose de bivalirudine de 1 mg / kg de bolus IV plus 2,5 mg / kg / h de perfusion IV pendant 4 heures suivies de 0,2 mg / kg / h tous les patients ont atteint des valeurs d'action maximales> 300 secondes.

Pharmacocinétique

La bivalirudine présente une pharmacocinétique linéaire après l'administration IV aux patients subissant une PTCA. Chez ces patients, une concentration de bivalirudin à l'état d'équilibre moyen de 12,3 ± 1,7 mcg / ml est obtenue à la suite d'un bolus IV de 1 mg / kg et d'une perfusion IV de 2,5 mg / h / h de 4 heures.

Distribution

La bivalirudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques (autres que la thrombine) ou aux globules rouges.

Élimination

La bivalirudine a une demi-vie de 25 minutes chez les patients atteints de PTCA avec une fonction rénale normale. La clairance corporelle totale de la bivalirudine chez les patients atteints de PTCA avec une fonction rénale normale est de 3,4 ml / min / kg.

Métabolisme

La bivalirudine est métabolisée par clivage protéolytique.

Excrétion

La bivalirudine subit une filtration glomérulaire. La sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire sont également impliquées dans l'excrétion de la bivalidin bien que l'étendue soit inconnue.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

La clairance totale du corps était similaire pour les patients atteints de PTCA présentant une fonction rénale normale et avec une légère altération rénale. L'autorisation a été réduite de 21% chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère avec une demi-vie de 34 et 57 minutes respectivement. Dans la dialyse, les patients, la clairance a été réduite de 70% avec une demi-vie de 3,5 heures. Environ 25% de la bivalirudin est éliminée par l'hémodialyse.

Études cliniques

Bivalirudin Angioplastie Trial (BAT)

Dans the BAT studies patients with unstable angina undergoing PCI were randomized 1:1 to a 1 mg/kg bolus of Angiomax and then 2.5 mg/kg/h for four hours and then 0.2 mg/kg/h for 14-20 hours or to 175 IU/kg bolus of heparin followed by an 18-24 hour infusion of 15 IU/kg/h infusion. Additional heparin but not Angiomax could be administered for ACT <350 seconds. The studies were designed to demonstrate the superiority of Angiomax to heparin on the occurrence of any of the following during hospitalization up to seven days of death MOI abrupt closure of dilated vessel or clinical deterioration requiring revascularization or placement of an aortic balloon pump.

Les 4312 sujets variaient de 29 à 90 ans (médiane 63). 68% étaient des hommes et 91% étaient du race blanche. Le poids médian était de 80 kg (39-120 kg). 741 (17%) sujets avaient une angine de MI. Vingt-trois pour cent des patients ont été traités avec de l'héparine dans une heure avant la randomisation.

Les études n'ont pas démontré que l'angiomax était statistiquement supérieur à l'héparine pour réduire le risque de mort de la fermeture brutale du vaisseau dilaté ou de détérioration clinique nécessitant une revascularisation ou un placement d'une pompe à ballon aortique, mais la survenue de ces événements était similaire dans les deux groupes de traitement. Les résultats de l'étude sont indiqués dans Tableau 3.

Tableau 3: Incide

Essai au bâton (NCT

Il s'agissait d'une étude ouverte à bras unique dans lequel 51 patients atteints de thrombocytopénie induite par l'héparine (HIT) ou de thrombocytopénie et de thrombose induits par l'héparine (HITTS) ont subi une PCI. La majorité des patients ont obtenu un acte adéquat au moment de l'activation de l'appareil et aucun saignement majeur n'a été signalé. Les preuves du diagnostic de HIT / HITTS étaient basées sur une histoire clinique d'une diminution des plaquettes chez les patients après l'administration d'héparine [Nouveau diagnostic ou antécédents de HIT / HITTS suspecté ou documenté objectivement défini comme: 1) HIT: l'agrégation plaquettaire positive induite <100000/mL (minimum 30% from prior to heparin) or has decreased to <150000/mL (minimum 40% from prior to heparin) or has decreased as above within hours of receiving heparin in a patient with a recent previous exposure to heparin; 2) HITTS: thrombocytopenia as above plus arterial or venous thrombosis diagnosed by physician examination/laboratory and/or appropriate imaging studies]. Patients ranged in age from 48 to 89 years (median 70); weight ranged from 42-123 kg (median 76); 50% were male and 50% were female. Angiomax was administered as either 1 mg/kg bolus followed by 2.5 mg/kg/h (high dose in 28 patients) or 0.75 mg/kg bolus followed by a 1.75 mg/kg/h infusion (lower dose in 25 patients) for up to 4 hours. Ninety-eight percent of patients received aspirin 86% received clopidogrel and 19% received GPIs. The median ACT values at the time of device activation were 379 sec (high dose) and 317 sec (lower dose). Following the procedure 48 of the 51 patients (94%) had TIMOI grade 3 flow and stenosis <50%. One patient died during a bradycardic episode 46 hours after successful PCI another patient required surgical revascularization and one patient experienced no flow requiring a temporary intra-aortic balloon.

Deux des cinquante et un patients avec le diagnostic de HIT / HITTS ont développé une thrombocytopénie après avoir reçu Angiomax et GPI.

Informations sur les patients pour Angiomax

Conseiller aux patients de surveiller attentivement tous les signes de saignement ou d'ecchymoses et de les signaler à leur fournisseur de soins de santé lorsqu'ils se produisent.