Bioclé

Description de la bioclate

Facteur antihemophile (recombinant) bioclate (facteur antihémophile) ^TM est une glyco-protéine synthétisée par une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois génétiquement modifié (CHO). En culture, la lignée cellulaire CHO sécrète un facteur antihémophile recombinant (RAHF) dans le milieu de culture cellulaire. Le RAHF est purifié à partir du milieu de culture en utilisant une série de colonnes de chromatographie. Une étape clé dans le processus de purification est une méthodologie de chromatographie par immunoaffinité dans laquelle une matrice de purification préparée par immobilisation d'un anticorps monoclonal dirigé vers le facteur VIII est utilisée pour isoler sélectivement le RAHF dans le milieu. Le RAHF produit a les mêmes effets biologiques que le facteur antihemophile (humain) [AHF (humain)] et a structurellement une combinaison similaire de chaînes lourdes et légères hétérogènes comme dans l'AHF (humain).

Bioclate (facteur antihemophile) ^TM est formulé comme un blanc stérile non pyrogénique à blanc à faible blanc lyophilisé jaune de la préparation de la poudre d'AHF recombinante concentrée pour l'injection intraveineuse et est disponible dans des bouteilles à dose unique qui contiennent nominalement 250 500 et 1000 unités internationales par bouteille. Lorsqu'il est reconstitué avec le volume approprié de diluant, il contient les stabilisateurs suivants en quantités maximales: 12,5 mg / ml d'albumine (humain) 1,5 mg / ml de polyéthylène glycol (3350) 180 mEq / L Sodium 55 mm Histidine 1,5 pg / ahf Unité internationale (UU) Polysorbate-80 et 0,20 mg / ml Calage. Le facteur Von Willebrand (VWF) est coexprimé avec le facteur antihemophile (recombinant) et aide à le stabiliser. Le produit final ne contient pas plus de 2 ng de VWF / IU RAHF qui n'aura aucun effet cliniquement pertinent chez les patients atteints de la maladie de Von Willebrands. Le produit ne contient aucun conservateur.

Fabrication de bioclate (facteur antihémophile) ^TM est partagé par Baxter Healthcare Corporation Hyland Division and Genetics Institute Inc. Genetics Institute produit un concentré de facteurs antihemophiles (recombinant) (pour une utilisation de la fabrication) qui est ensuite formulée et emballée à la division Hyland de Baxter Healthcare Corporation.

Chaque bouteille de bioclate (facteur antihémophile) ^TM est étiqueté avec l'activité AHF exprimée en IU par bouteille. La puissance biologique est déterminée par un test in vitro qui est référencé à la norme internationale de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour le facteur VIII: C concentré.

Utilisations pour la bioclate

L'utilisation du facteur antihemophile (recombinant) bioclate (facteur antihémophile) ^TM est indiqué dans l'hémophilie A (hémophilie classique) pour la prévention et le contrôle des épisodes hémorragiques. ¹ Bioclate (facteur antihemophile) ^TM est également indiqué dans la gestion périopératoire des patients atteints d'hémophilie A (hémophilie classique).

Bioclate (facteur antihemophile) ^TM Peut être d'une valeur thérapeutique significative chez les patients avec des inhibiteurs de l'AHF acquis ne dépassant pas 10 unités Bethesda par ml. ² Dans les études cliniques avec Bioclate (facteur antihémophile) ^TM Les patients atteints d'inhibiteurs qui ont été inscrits dans l'essai de patient traité précédemment et les enfants non traités auparavant qui ont développé une activité d'inhibiteur lors de l'étude ont montré une réponse hémostatique clinique lorsque le titre de l'inhibiteur était inférieur à 10 unités de Bethesda par ml. Cependant en S.C. utilise la dose de la bioclate (facteur antihemophile) ^TM doit être contrôlé par des déterminations de laboratoire fréquentes des niveaux d'AHF circulants.

Bioclate (facteur antihemophile) ^TM n'est pas indiqué dans la maladie de Von Willebrands.

Dosage pour la bioclate

Chaque bouteille de bioclate (facteur antihémophile) ^TM est étiqueté avec l'activité AHF exprimée en IU par bouteille. Cette affectation de puissance est référencée à la norme internationale de l'Organisation mondiale de la santé pour le facteur VIII: C concentré. La haute pureté de la bioclate (facteur antihémophile) ^TM On a pensé influencer la difficulté de produire une mesure précise de puissance in vitro .

Des expériences ont montré que pour atteindre des niveaux d'activité précis, un tel test de puissance doit être effectué à l'aide de tubes et de pipettes en plastique ainsi que du substrat contenant des niveaux normaux de facteur Von Willebrand.

Les attendus en vain L'augmentation maximale du niveau AHF exprimé en IU / DL du plasma ou en pourcentage (pour cent) de la normale peut être estimée en multipliant la dose administrée par kg B.D. poids (UI / kg) par deux. Ce calcul est basé sur les résultats cliniques d'Abildgaard et al ⁸ et est soutenu par les données générées par 419 études pharmacocinétiques cliniques avec RAHF chez 67 patients au fil du temps. Ces données pharmacocinétiques ont démontré un point de récupération maximal au-dessus de la ligne de base de préinfusion d'environ 2,0 UI / dl par UI / kg B.D. poids.

Exemple (en supposant que le niveau de base de la ligne de base AHF est à <1%):

1. Une dose de 1750 UI AHF administrée à un patient de 70 kg, soit 25 UI / kg (1 750/70), devrait provoquer une augmentation de PEAK Postinfusion AHF de 25 x 2 = 50 UI / dl (50% de la normale).
2. Un niveau de pointe de 70% est nécessaire chez un enfant de 40 kg. Dans cette situation, la dose serait de 70/2 x 40 = 1400 UI. La supervision du médecin de la posologie est requise. Le calendrier posologique suivant peut être utilisé comme guide.

Le contrôle minutieux de la thérapie de substitution est particulièrement important en cas de chirurgie majeure ou de morragie mortelle.

Bien que la posologie puisse être estimée par les calculs ci-dessus, il est fortement recommandé que, chaque fois que les tests de laboratoire appropriés, y compris les tests AHF en série, soient effectués sur le plasma des patients à intervalles appropriés pour garantir que des niveaux AHF adéquats ont été atteints et sont maintenus. D'autres schémas posologiques ont été proposés S.C. comme celui de Schimpf et al qui décrit une thérapie d'entretien continu. ⁹

Reconstitution

Utiliser la technique aseptique

1. Apporter une bioclate de facteur antihemophile (recombinant) (facteur antihémophile) ^TM (concentré sec) et eau stérile pour l'injection USP (diluant) à température ambiante.
2. Retirez les bouchons du concentré et des bouteilles de diluant pour exposer la partie centrale des bouchons en caoutchouc.
3. Nettoyez les bouchons avec une solution germicide et permettez de sécher avant l'utilisation.
4. Retirez le revêtement protecteur d'une extrémité de l'aiguille à double extrémité et insérez l'aiguille exposée par un bouchon diluant.
5. Retirez le revêtement protecteur de l'autre extrémité de l'aiguille à double extrémité. Bouteille diluée inversée sur la bioclate verticale (facteur antihémophile) ^TM La bouteille insérez ensuite rapidement l'extrémité libre de l'aiguille à travers la bioclate (facteur antihémophile) ^TM bouteille de bouteille en son centre. Le vide dans la bouteille dessinera dans le diluant.
6. Débranchez les deux bouteilles en retirant l'aiguille du bouchon de bouteille diluant puis retirez l'aiguille de la bioclate (facteur antihémophile) ^TM bouteille. Tourbillonnez doucement jusqu'à ce que tout le matériel soit dissous. Assurez-vous que la bioclate (facteur antihémophile) ^TM est complètement dissous, sinon le matériau actif sera supprimé par le filtre.

Remarque: Ne vous réfrigérez pas après reconstitution. Voir Administration .

Administration

Utiliser la technique aseptique

Administrer à température ambiante. Bioclate (facteur antihemophile) ^TM ne devrait pas être administré plus de 3 heures après la reconstitution.

Injection de seringue intraveineuse

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Une apparence incolore à faible jaune est acceptable pour la bioclate de facteur antihemophile (recombinant) (facteur antihémophile) ^TM .

Des seringues en plastique sont recommandées pour une utilisation avec ce produit, car les protéines telles que l'AHF ont tendance à s'en tenir à la surface du verre au sol des seringues tout en verre.

1. Attachez l'aiguille filtrante à une seringue jetable et retirez le piston pour admettre l'air dans la seringue.
2. Insérer l'aiguille dans la bioclate reconstituée (facteur antihemophile) ^TM .
3. Injectez de l'air dans la bouteille, puis retirez le matériau reconstitué dans la seringue.
4. Retirer et jeter l'aiguille de filtre de la seringue; Fixez une aiguille appropriée et injectez par voie intraveineuse comme indiqué sous le taux d'administration.
5. Si un patient doit recevoir plus d'une bouteille de bioclate (facteur antihémophile) ^TM Le contenu de plusieurs bouteilles peut être entraîné dans la même seringue en dessinant chaque bouteille à travers une aiguille de filtre inutilisée séparée. Cette pratique réduit la perte de bioclate (facteur antihemophile) ^TM . Veuillez noter que les aiguilles de filtre sont destinées à filtrer le contenu d'une seule bouteille de bioclate (facteur antihémophile) ^TM seulement.

Taux d'administration

Préparation de la bioclate (facteur antihémophile) ^TM Peut être administré à une vitesse allant jusqu'à 10 ml par minute sans réactions significatives. Le taux de pouls doit être déterminé avant et pendant l'administration de bioclate (facteur antihemophile) ^TM . Si une augmentation significative de la vitesse de pouls se produit, la réduction du taux d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement aux symptômes de disparaître rapidement.

Comment fourni

Facteur antihemophile (recombinant) bioclate (facteur antihémophile) ^TM est disponible en bouteilles à dose unique qui contiennent nominalement 250 500 et 1000 unités internationales par bouteille. Bioclate (facteur antihemophile) ^TM est emballé avec 10 ml d'eau stérile pour l'injection USP une aiguille à double extrémité et une aiguille filtrante.

STOCKAGE

Bioclate (facteur antihemophile) ^TM Peut être stocké sous réfrigération [2-8 ° C (36-46 ° F)] ou à température ambiante ne dépassant pas 30 ° C (86 ° F). Évitez le gel pour éviter d'endommager la bouteille de diluant.

N'utilisez pas au-delà de la date d'expiration imprimée sur la bouteille.

Références

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3. Schwarzinger I Pabinger I Korninger C Haschke f Kundi M Niessner H Lechner K: Incidence des inhibiteurs chez les patients atteints d'hémophilie sévère et modérée A traitée avec des concentrés du facteur VIII. Am J Hematology 24: 241 -245 1987
4. Penner JA Kelly PE: Gestion des patients atteints d'inhibiteurs du facteur VIII ou IX. SEM Thromb Hemostase 1: 386-399 1975
5. Ehrenforth S Kreuz W Scharger I et al: Incidence du développement des inhibiteurs du facteur VIII et du facteur IX chez les hémophiles. Lancet 339: 594-598
6. McMillan CW Shapiro SS Whitehurst D et al: L'histoire naturelle des inhibiteurs du facteur VIII chez les patients atteints d'hémophilie A: une étude coopérative nationale. Ii Observations sur le développement initial du facteur VllL: C inhibiteurs. Blood 71: 344-348 1988
7. Addiego je jr. Gompers E Liu S et al: Traité de l'hémophilie A avec un concentré de facteur VIII hautement purifié préparé par chromatographie anti-immunoffinity. Thrombose et hamemostase 67: 19-27 1992
8. Abidgaard CE Simone JV Corrigan JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV JV CORRIGAN JV JV CORRIGAN JV CORRIGAN-PRÉCIPAN JV AL: Traité de l'hémophilie avec Glycine -Précit Facteur Précit VIII. New Eng J Med 275: 471 -475 1966
9. Schimpf K Rothmann P Zimmermann K: Facteur VII Dr Dosis dans la prophylaxie de l'hémophilie A; Une étude contrôlée par Furtet dans Proc Xith Cong W.F.H. Kyoto Japan Academic Press 1976 pp 363-3
10. Gill EM: L'histoire naturelle des inhibiteurs du facteur VIII chez les patients atteints d'hémophilie A. Hoyer LW (ed) Factor VIII Lnhtbitors N.Y. AR LISS 1984 pp 19-29
11. Rasiv ikkala E: Hémophiles avec des inhibiteurs du facteur VIII en Finlande: incidence et résultats de prévalence. Br J Haematol 76: 369-371 1990
12. Lusher JM Salzman PM: Innocuité virale et développement d'inhibiteurs associés au facteur VIIIC Ultra-purifié à partir du plasma chez les hémophiles non exposés aux concentrés du facteur VIIIC. Séminaires en hématologie 27: 1-7 1990

Effets secondaires pour la bioclate

Au cours des études cliniques menées dans le groupe de patients traité précédemment, il y a eu 13 réactions indésirables mineures liées à la perfusion rapportées sur 13394 perfusions (NULL,097%). Un patient a connu des rinçages et des nausées lors de sa première perfusion qui a diminué sur la diminution du taux de perfusion. Un deuxième patient a subi une fatigue légère pendant et après une perfusion et le troisième patient a eu une série de saignements de onze de nez avec une périodicité associée aux perfusions.

La protéine dans la plus grande concentration dans la bioclate de facteur antihemophile (recombinant) (facteur antihemophile) est l'albumine (humain). Les réactions associées à l'administration intraveineuse d'albumine sont extrêmement rares bien que des frissons de fièvre nausée ou de l'urticaire aient été signalés. D'autres réactions allergiques pourraient théoriquement être rencontrées dans l'utilisation de cette préparation de facteurs antihémophiles. Voir Informations sur les patients .

Interactions médicamenteuses pour la bioclate

Avertissements pour la bioclate

Aucune information fournie.

Précautions pour la bioclate

Général

L'identification du défaut de coagulation en tant que déficit de facteur VIII est essentielle avant l'administration de bioclate de facteur antihémophile (recombinant) (facteur antihémophile) ^TM est initié. Aucun avantage ne peut être attendu de ce produit dans le traitement d'autres lacunes.

La formation d'inhibiteurs des anticorps neutralisants au facteur VIII est une complication connue dans la prise en charge des personnes atteintes d'hémophilie A. La prévalence signalée de ces anti-corps chez les patients recevant des AHF dérivés de plasma est de 10 à 20% ^{3 4 5 6 7 10 11 12} . Ces inhibiteurs sont invariablement des immunoglobulines IgG dont l'activité inhibitrice procoagulante du facteur VIII est exprimée en unités Bethesda (B.U.) par ml de plasma ou de sérum ^{3 4 5 6 7} . Au cours de la période d'investigation, aucun des 65 individus précédemment traités sans inhibiteur à l'entrée dans l'étude n'a développé un inhibiteur.

Dans le groupe de patients non traité, il y avait 66 patients avec des niveaux de facteur VIII inférieurs ou égaux à 2% qui ont été testés pour un inhibiteur après traitement par bioclate (facteur antihemophile) ^TM Rahf. De ce groupe 12, des individus ont développé un inhibiteur détectable et de ces 3 patients ont montré un titre supérieur à 10 B.U. La véritable immunogénicité du facteur antihémophile (recombinant) bioclate (facteur antihémophile) ^TM est incertain pour le moment. Les patients traités par RAHF doivent être soigneusement surveillés pour le développement d'anticorps contre RAHF par des observations cliniques appropriées et des tests de laboratoire.

Formation d'anticorps contre les hamster de souris ou la protéine bovine

Comme facteur antihemophile (recombinant) bioclate (facteur antihémophile) ^TM Contient des traces de quantités de protéines de souris (maximum de 0,1 ng / UI RAHF) protéine de hamster (maximum de 1 ng de protéine CHO / RAHF IU) et une protéine bovine (maximum de 1 ng BSNIU RAHF), la possibilité à distance existe que les patients traités avec ce produit peuvent développer une hypersensibilité à ces protéines mammiennes non humaines.

Informations pour les patients

Bien que des réactions d'hypersensibilité de type allergique n'aient été observées chez aucun patient recevant une bioclate (facteur antihemophile) ^TM À l'étude, de telles réactions sont théoriquement possibles. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d'hypersensibilité, notamment une étanchéité de l'urticaire généralisée de l'hypotension sifflante de la poitrine et de l'anaphylaxie. Les patients doivent être invités à interrompre l'utilisation du produit et à contacter leur médecin si ces symptômes se produisent.

Tests de laboratoire

Bien que le dosage puisse être estimé par les calculs qui suivent, il est fortement recommandé que chaque fois que les tests de laboratoire appropriés soient effectués sur le plasma des patients à intervalles appropriés pour garantir que des niveaux AHF adéquats ont été atteints et sont maintenus.

Si le plasma des patients AHF ne parvient pas à atteindre les niveaux attendus ou si le saignement n'est pas contrôlé après une dose adéquate, la présence d'un inhibiteur doit être suspectée. En effectuant des procédures de laboratoire appropriées, la présence d'un inhibiteur peut être démontrée et quantifiée en termes d'unités internationales AHF neutralisées par chaque ML de plasma ou par le volume de plasma total estimé. Si l'inhibiteur est présent à des niveaux inférieurs à 10 unités de Bethesda par ml d'administration d'AHF ADThtional peut neutraliser l'inhibiteur. Par la suite, l'administration d'unités internationales AHF supplémentaires devrait provoquer la réponse prévue. Le contrôle des niveaux AHF par test de laboratoire est nécessaire dans cette situation.

Les titres d'inhibiteurs supérieurs à 10 unités de Bethesda par ml peuvent rendre l'hémostase témoin avec AHF impossible ou impraticable en raison de la très grande dose requise. De plus, le titre d'inhibiteur peut augmenter après la perfusion d'AHF en raison d'une réponse anamnestique à l'antigène AHF.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Bioclate (facteur antihemophile) † was tested for mutagenicity at doses considerably exceeding plasma concentrations of rAHF in vitro and at doses up to ten times the expected maximum clinical dose en vain et n'a pas provoqué de mutations inverses aberrations chromosomiques ou une augmentation de la micronucléi dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle osseuse. Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène.

Usage pédiatrique

Bioclate (facteur antihemophile) ^TM est approprié pour une utilisation chez les enfants de tous âges, y compris le nouveau-né. Des études de sécurité et d'efficacité ont été réalisées chez les enfants traités (n = 23) et non traités précédemment (n = 75). (Voir Pharmacologie clinique ).

Grossesse

Grossesse Category C. Des études de reproduction animale n'ont pas été menées avec un facteur antihemophile (recombinant). On ne sait pas si le facteur antihemophile (recombinant) peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte ou peut affecter la capacité de reproduction. Le facteur antihémophile (recombinant) ne doit être donné à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Informations sur la surdose pour la bioclate

Aucune infrormation fournie.

Contre-indications pour la bioclate

L'hypersensibilité connue aux hamster de souris ou à la protéine bovine peut être une contre-indication à l'utilisation du facteur antihémophile (recombinant) (voir PRÉCAUTIONS ).

Pharmacologie clinique for Bioclate

L'AHF est le facteur de coagulation spécifique déficiente chez les patients atteints d'hémophilie A (hémophilie classique). L'hémophilie A est un trouble de saignement génétique caractérisé par des hémorragies qui peuvent se produire spontanément ou après un traumatisme mineur. L'administration de bioclate (facteur antihémophile) † fournit une augmentation des taux plasmatiques d'AHF et peut corriger temporairement le défaut de coagulation chez ces patients.

Des études pharmacocinétiques sur soixante-six (66) patients ont révélé que la demi-vie moyenne circulante pour le RAHF était de 14,4 ± 4,9 heures, ce qui n'était pas statistiquement significative ^Ò M (pdahf) qui avait une demi-vie moyenne de 14,0 ± 3,9 heures (n = 59). La récupération moyenne in vivo dans le plasma était également similaire à 2,18 ± 0,72 (n = 19) UI / dl par UI / kg de poids corporel par rapport au point de récupération le plus élevé moyen au-dessus de la ligne de base pré-infusion pour l'hémofil ^Ò M de 1,97 ± 0,66 (n = 57) UI / dl par UI / kg.

L'étude clinique de la RAHF chez les patients traités précédemment (les personnes atteintes d'hémophilie A qui avaient été traitées par AHF dérivée du plasma) a été basée sur des observations faites sur un groupe d'étude de 67 patients. Ces personnes ont reçu 18451 à 1110111 UI sur la période d'étude de 58,2 mois en 13394 perfusions pour un total de 21437195 UI RAHF.

Ces patients ont été traités avec succès pour des épisodes de saignement sur une base de demande et également pour la prévention des saignements (prophylaxie). Les épisodes de saignements spontanés gérés avec succès incluent des hémathross et des saignements musculaires. La gestion de l'hémostase a également été évaluée dans les chirurgies. Au total, 24 procédures sur 13 patients ont été réalisées au cours de cette étude. Ceux-ci comprenaient des procédures mineures (par exemple les dents) et majeures (par exemple les procédures bilatérales de thoracotomie et transplantation hépatique). L'hémostase a été maintenue en périopératoire et postopératoire avec un remplacement AHF individualisé.

Une étude du RAHF chez les patients précédemment non traitées a également été réalisée. Le groupe d'étude comprenait soixante-dix-neuf (79) patients dont soixante-quinze (75) avaient reçu au moins une perfusion de RAHF. Au total, cette cohorte a reçu 1054 perfusions totalisant 437126 UI RAHF. L'hémostase a été gérée de manière appropriée dans les épisodes de saignement spontanés hémorragie et procédures chirurgicales.

Informations sur le patient pour la bioclate

Bien que des réactions d'hypersensibilité de type allergique n'aient été observées chez aucun patient recevant une bioclate (facteur antihemophile) † on study such reactions are theoretically possible. Patients should be informed of the early signs of hypersensitivity reactions including hives generalized urticaria tightness of the chest wheezing hypotension and anaphylaxie. Patients should be advised to discontinue use of the product and contact their physician if these symptoms occur.