Sulfate de codéine

AVERTISSEMENT

Décès lié au métabolisme ultra-rapide de la codéine à la morphine

La dépression respiratoire et la mort se sont produites chez les enfants qui ont reçu de la codéine après amygdalectomie et / ou adénoïdectomie et ont eu des signes de métaboliseurs ultra-rapides de la codéine due à un polymorphisme du CYP2D6.

Description du sulfate de codéine

La codéine chimique est le morphinan-6-ol78-didehydro-45-époxy-3-méthoxy-17-méthyl- (5α6α) - sulfate (2: 1) (SEL) trihydraté. Sa formule empirique est C ₁₈ H ₂₁ NON ₃ et son poids moléculaire est de 299,36.

Chaque comprimé contient 15 30 ou 60 mg de sulfate de codéine et les ingrédients inactifs suivants: dioxyde de silicium colloïdal à dioxyde de cellulose de cellulose et d'acide stéarique prégelatinisé.

Utilisations pour le sulfate de codéine

Le sulfate de codéine est un analgésique opioïde indiqué pour le soulagement d'une douleur légère à modérément sévère où l'utilisation d'un analgésique opioïde est appropriée.

Dosage pour le sulfate de codéine

La sélection des patients pour le traitement par sulfate de codéine doit être régie par les mêmes principes qui s'appliquent à l'utilisation d'analgésiques opioïdes similaires. Les médecins doivent individualiser le traitement dans tous les cas en utilisant des opioïdes analgésiques non opioïdes à titre nécessaire et / ou des produits combinés et une thérapie d'opioïde chronique dans un plan progressif de gestion de la douleur.

Individualisation de la dose

Comme pour tout médicament opioïde, ajustez le schéma posologique pour chaque patient en tenant individuellement l'expérience antérieure de traitement analgésique du patient. Dans la sélection de la dose initiale de sulfate de codéine, il faut accorder à ce qui suit:

• La puissance de dose quotidienne totale et les caractéristiques spécifiques de l'opioïde que le patient a pris auparavant;
• La fiabilité de l'estimation de la puissance relative utilisée pour calculer la dose de sulfate de codéine équivalente nécessaire;
• le degré de tolérance aux opioïdes du patient;
• l'état général et l'état médical du patient;
• médicaments simultanés;
• le type et la gravité de la douleur du patient;
• Facteurs de risque de dépendance aux abus ou de détournement, y compris des antécédents de dépendance ou de détournement de la toxicomanie.

Les recommandations de dosage suivantes ne peuvent donc être considérées que des approches suggérées de ce qui est en fait une série de décisions cliniques au fil du temps dans la gestion de la douleur de chaque patient individuel.

La réévaluation continue du patient recevant du sulfate de codéine est importante avec une attention particulière au maintien du contrôle de la douleur et à l'incidence relative des effets secondaires associés à la thérapie. Pendant la thérapie chronique, en particulier pour la douleur non liée au bord, le besoin continu pour l'utilisation d'analgésiques opioïdes devrait être réévalué, le cas échéant.

Pendant les périodes de modification des exigences analgésiques, notamment un contact fréquent de titrage initial est recommandé entre le médecin, d'autres membres de l'équipe de soins de santé, le patient et le soignant / la famille.

Initiation de la thérapie

La dose habituelle pour adultes pour les comprimés est de 15 mg à 60 mg répétée jusqu'à quatre heures au besoin pour la douleur. La dose maximale de 24 heures est de 360 ​​mg.

La dose initiale doit être titrée en fonction de la réponse du patient individuel à sa dose initiale de codéine. Cette dose peut ensuite être ajustée à un niveau de l'analgésie acceptable en tenant compte de l'amélioration de l'intensité de la douleur et de la tolérabilité de la codéine par le patient.

Quelles forces vyvanse entre

Il convient cependant de garder à l'esprit que la tolérance au sulfate de codéine peut se développer avec une utilisation continue et que l'incidence des effets de fâcheuse est liée à la dose. Les doses adultes de codéine supérieures à 60 mg ne parviennent pas à soulager la douleur et sont associées à une incidence accrue accrue des effets secondaires indésirables.

Cessation de la thérapie

Lorsque le patient n'a plus besoin de thérapie avec des doses de sulfate de codéine doit être effilé progressivement pour prévenir les signes et symptômes de sevrage chez le patient physiquement dépendant.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Chaque comprimé de 15 mg pour l'administration orale contient 15 mg de sulfate de codéine USP. Il s'agit d'un comprimé de biconvex blanc noté d'un côté avec le numéro 15 indicateur de la force dégivré du côté score et le numéro d'identification du produit 54 613 a été démoli de l'autre côté.

Chaque comprimé de 30 mg pour l'administration orale contient 30 mg de sulfate de codéine USP. Il s'agit d'un comprimé de biconvex blanc noté d'un côté avec le numéro 30 indicateur de la force dégivré du côté score et le numéro d'identification du produit 54 783 a été démoli de l'autre côté.

Chaque comprimé de 60 mg pour l'administration orale contient 60 mg de sulfate de codéine USP. Il s'agit d'un comprimé de biconvex blanc noté d'un côté avec le numéro 60 indicateur de la force débossé du côté score et le numéro d'identification du produit 54 412 a été démoli de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Sulfate de codéine

15 mg comprimé: Les comprimés de biconvex blancs marqués d'un côté avec le numéro 15 indicateur de la force ont été débossés du côté score et le numéro d'identification du produit 54 613 a été démoli de l'autre côté.

Dose unitaire 25 comprimés par carte blister

NDC 0054-8155-24: 4 cartes par carton

30 mg de tablette: Les comprimés de biconvex blancs notés d'un côté avec le numéro 30 indicateur de la force sont débossés du côté score et le numéro d'identification du produit 54 783 a été déchaîné de l'autre côté.

Dose unitaire 25 comprimés par carte blister

NDC 0054-4156-24: 4 cartes par carton
NDC 0054-0244-25: bouteilles de 100 comprimés

60 mg de tablette: Les comprimés de biconvex blancs marqués d'un côté avec le numéro 60 indiquant la force ont été démasnés du côté score et le numéro d'identification du produit 54 412 est débossé de l'autre côté.

NDC 0054-4157-25: bouteilles de 100 comprimés

Stockage

Conserver à température ambiante contrôlée de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F).

Protéger de l'humidité et de la lumière.

Dispenser dans un conteneur bien fermé tel que défini dans l'USP / NF.

Les cloques ne sont pas résistantes aux enfants. Utilisez la fermeture résistante aux enfants en cas de distribution en ambulatoire.

Tous les opioïdes sont susceptibles de détourner et d'utiliser une mauvaise utilisation par le grand public et les travailleurs de la santé et devraient être traités en conséquence.

Détails du fabricant: N / A. Révisé: mai 2013

Effets secondaires for Sulfate de codéine

Les effets indésirables graves associés à la codéine sont la dépression respiratoire et à une moindre dépression circulatoire, un choc respiratoire et un arrêt cardiaque.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l'administration de codéine comprennent la somnolence, les étourdissements étourdissent les étourdissements de la sédation de respiration nausées de nausées de nausées et de constipation.

D'autres réactions indésirables comprennent les réactions allergiques de la dysphorie euphorie des douleurs abdominales et une prurite.

Les autres effets indésirables moins fréquemment observés attendus des analgésiques opioïdes, y compris le sulfate de codéine, comprennent:

Système cardiovasculaire: FAILTION Hypotension Hypotension Palpitations Syncope

Système digestif: Crampes abdominales Anorexie Diarrhée Bouche sèche Pancréatite de détresse gastro-intestinale

Système nerveux: anxiété somnolence fatigue maux de tête insomnie nervesse tremblement somnolence vertige perturbations visuelles faiblesse

Peau et appendices: Urticaire en sueur éruption

Interactions médicamenteuses for Sulfate de codéine

Dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante d'autres agents antihistaminiques antihistaminiques antianxiété antianxiété ou d'autres dépresseurs du SNC (y compris les phénothiazines antiémétiques générales sédatives anesthésiques) concomitante avec des comprimés de sulfate de codéine peut entraîner une dépression respiratoire de la dépression de CNS. Utilisez du sulfate de codéine avec prudence et dans des doses réduites chez les patients prenant ces agents.

Analgésiques mixtes agonistes / antagonistes opioïdes

Les analgésiques mixtes agonistes / antagonistes (c'est-à-dire la nalbuphine et le butorphanol de la pentazocine) ne doivent pas être administrés aux patients qui ont reçu ou reçoivent un cours de thérapie avec un analgésique d'agoniste opioïde pur tel que le sulfate de codéine. Chez ces patients, les analgésiques mixtes agonistes / antagonistes peuvent réduire l'effet analgésique et / ou précipiter les symptômes de sevrage.

Anticholinergiques

Anticholinergiques or other medications with anticholinergic activity when used concurrently with opioid analgesics including codeine sulfate may result in increased risk of urinary retention and/or severe constipation which may lead to paralytic ileus.

Antidépresseurs

L'utilisation d'inhibiteurs du MAO ou d'antidépresseurs tricycliques atteints de sulfate de codéine peut augmenter l'effet de l'antidépresseur ou de la codéine. Les maons potentialisent nettement l'action du sulfate de morphine le métabolite majeure de la codéine. La codéine ne doit pas être utilisée chez les patients prenant des MAOI ou dans les 14 jours suivant l'arrêt de ce traitement.

Enzymes métaboliques

Les patients prenant des inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P-450 peuvent démontrer une réponse altérée à la codéine, donc l'activité analgésique doit être surveillée. Le sulfate de codéine est métabolisé par les isoenzymes Cytochrome P-450 3A4 et 2D6 [voir Pharmacologie clinique ]. L'utilisation concomitante de médicaments qui induisent préférentiellement la ndéméthylation de la codéine (cytochrome P-450 3A4) peut augmenter les concentrations plasmatiques de la norcodéine du métabolite inactif de la codéine. Les médicaments qui sont de forts inhibiteurs de la codéthylation de la codéine (cytochrome P-450 2D6) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques des métabolites actifs de la codéine morphine et morphine-6-glucuronide. La contribution de ces métabolites actifs à l'effet analgésique global de la codéine n'est pas entièrement compris mais doit être pris en compte.

Interaction de test médicament-laboratoire

Les comprimés de sulfate de codéine peuvent provoquer une élévation de l'amylase plasmatique et de la lipase en raison du potentiel de codéine pour produire des spasmes du sphincter d'Oddi. La détermination de ces niveaux enzymatiques peut être peu fiable pendant un certain temps après un agoniste des opiacés.

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Le sulfate de codéine est un agoniste opioïde et est une substance contrôlée de l'annexe II. Le sulfate de codéine peut être abusé et est soumis à un détournement criminel.

Abus

La toxicomanie est caractérisée par une utilisation compulsive à des fins non médicales et une utilisation continue malgré un préjudice ou un risque de préjudice. La toxicomanie est une maladie traitable utilisant une approche multidisciplinaire mais la rechute est courante.

Le comportement de recherche de drogue est très courant chez les toxicomanes et les toxicomanes. Les tactiques de recherche de médicaments comprennent des appels ou des visites d'urgence vers la fin des heures de bureau refus de subir des tests d'examen appropriés ou une perte répétée de référence de falsification d'ordonnances de prescriptions et de réticence à fournir des dossiers médicaux ou des coordonnées antérieures pour d'autres médecins traitants. Les achats de doctorat pour obtenir des ordonnances supplémentaires sont courants chez les toxicomanes et les personnes souffrant de dépendance non traitée.

Abus and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Physicians should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. The converse is also true. In addition abuse of opioids can occur in the absence of true addiction and is characterized by misuse for nonmedical purposes often in combination with other psychoactive substances. Careful record-keeping of prescribing information including quantity frequency and renewal requests is strongly advised.

La codéine est destinée à une utilisation orale uniquement. L'abus de codéine présente un risque de surdose et de décès. Le risque est augmenté avec une abus simultanée d'alcool et d'autres substances. La toxicomanie parentérale est généralement associée à la transmission de maladies infectieuses telles que l'hépatite et le VIH.

Évaluation appropriée du patient Pratiques de prescription appropriées La réévaluation périodique de la thérapie et de la dispensation et du stockage appropriés sont des mesures appropriées qui contribuent à limiter l'abus des médicaments opioïdes.

Les nourrissons nés de mères qui dépendent physiquement des opioïdes seront également physiquement dépendants et peuvent présenter des difficultés respiratoires et des symptômes de sevrage [voir Utiliser dans des populations spécifiques Sur-ladosage ].

Dépendance

La tolérance est la nécessité d'augmenter les doses d'opioïdes pour maintenir un effet défini tel que l'analgésie (en l'absence de progression de la maladie ou d'autres facteurs externes). La dépendance physique se manifeste par des symptômes de sevrage après l'arrêt abrupte d'un médicament ou par l'administration d'un antagoniste. La dépendance physique et la tolérance ne sont pas inhabituelles pendant la thérapie chronique aux opioïdes.

L'abstinence ou le syndrome de sevrage des opioïdes se caractérise par une partie ou la totalité des éléments suivants: agrimation de l'agrimation rhinorrhée de la rhinorrhée de la transpiration des frissons myalgie et mydriasis. D'autres symptômes peuvent également se développer, notamment l'irritabilité anxiété maltraiteur Douleur articulaire Faiblesse Crampes abdominales Insomnie Nausée anorexie Vomiting Diarrhée ou augmentation de la fréquence respiratoire de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque.

En général, les opioïdes ne doivent pas être brusquement interrompus [voir Posologie et administration ).

Avertissements pour le sulfate de codéine

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions de sulfate de codéine

Décès lié au métabolisme ultra-rapide de la codéine à la morphine

La dépression respiratoire et la mort ont eu lieu chez les enfants qui ont reçu de la codéine dans la période postopératoire après l'amygdalectomie et / ou l'adénoïdectomie et ont eu des signes de métaboliseurs ultra-rapides de la codéine (c'est-à-dire des copies multiples du gène pour les concentrations de cytochrome P450). Des décès ont également eu lieu chez les nourrissons infirmiers exposés à des niveaux élevés de morphine dans le lait maternel parce que leurs mères étaient des métaboliseurs ultra rapides de codéine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Certaines personnes peuvent être des métaboliseurs ultra-rapides en raison d'un génotype CYP2D6 spécifique (duplications de gènes désignées * 1 / * 1xn ou * 1 / * 2xn). La prévalence de ce phénotype CYP2D6 varie considérablement et a été estimée à 0,5 à 1% en chinois et japonais de 0,5 à 1% en Hispaniques 1 à 10% en Caucasiens 3% chez les Afro-Américains et 16 à 28% chez les Ethiopiens et les Arabes nord-africains. Les données ne sont pas disponibles pour d'autres groupes ethniques. Ces individus convertissent la codéine en morphine métabolite active plus rapidement et complètement que les autres. Cette conversion rapide se traduit par des taux sériques de morphine plus élevés que prévu. Même chez les schémas posologiques étiquetés, les individus qui sont des métaboliseurs ultra-rapides peuvent avoir une dépression respiratoire mortelle ou mortelle ou des signes de surdosage (comme une confusion de somnolence extrême ou une respiration peu profonde) [voir Sur-ladosage ].

Les enfants atteints d'apnée obstructive du sommeil qui sont traités par codéine pour la douleur post-tendance et / ou l'adénoïdectomie peuvent être particulièrement sensibles aux effets respiratoires de la codéine qui a été rapidement métabolisé à la morphine. La codéine est contre-indiquée pour la gestion postopératoire de la douleur chez tous les patients pédiatriques subissant une amygdalectomie et / ou une adénoïdectomie [voir Contre-indications ].

Lors de la prescription des prestataires de soins de santé en codéine, les prestataires de soins doivent choisir la dose efficace la plus faible pour la période la plus courte et informer les patients et les soignants sur ces risques et les signes de surdose de morphine [voir Utiliser dans des populations spécifiques Sur-ladosage ].

Dépression respiratoire

La dépression respiratoire est le principal risque de sulfate de codéine. La dépression respiratoire survient plus fréquemment chez les patients âgés ou affaiblis et chez ceux souffrant de conditions accompagnées d'une hypercapnie de l'hypoxie ou d'une obstruction des voies respiratoires supérieures chez qui même des doses thérapeutiques modérées peuvent diminuer considérablement la ventilation pulmonaire. La codéine produit une dépression respiratoire liée à la dose.

La prudence doit être exercée lorsque le sulfate de codéine est utilisé postopératoire chez les patients atteints de maladie pulmonaire ou d'essoufflement ou chaque fois que la fonction ventilatoire est déprimée. La dépression respiratoire liée aux opioïdes survient plus fréquemment chez les patients âgés ou affaiblis et chez ceux souffrant de conditions accompagnées d'une hypercapnie d'hypoxie ou d'une obstruction des voies respiratoires supérieures chez qui même des doses thérapeutiques modérées peuvent diminuer considérablement la ventilation pulmonaire. Les opioïdes, y compris le sulfate de codéine, doivent être utilisés avec une extrême prudence chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou du COR pulmonaire et chez les patients souffrant d'une hypercapnie respiratoire sensiblement diminuée (par exemple, de la kyphoscoliose sévère) d'hypoxie hypercapnie ou de dépression respiratoire préexistante. Chez ces patients, même les doses thérapeutiques habituelles de sulfate de codéine peuvent augmenter la résistance des voies respiratoires et diminuer l'entraînement respiratoire jusqu'au point d'apnée. Des analgésiques alternatifs non opioïdes doivent être pris en compte et le sulfate de codéine ne doit être utilisé que sous une supervision médicale minutieuse à la dose efficace la plus faible chez ces patients [voir Sur-ladosage ].

Abus et abus d'opioïdes

Le sulfate de codéine est un agoniste opioïde du type de morphine et une substance contrôlée de l'annexe II. Ces drogues sont recherchées par les toxicomanes et les personnes souffrant de troubles de la toxicomanie. Le détournement des produits de l'annexe II est un acte soumis à une sanction pénale.

La codéine peut être abusée d'une manière similaire à d'autres agonistes opioïdes légaux ou illicites. Cela devrait être pris en compte lors de la prescription ou de la distribution de sulfate de codéine dans des situations où le médecin ou le pharmacien est préoccupé par un risque accru de maltraitance ou de détournement.

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L'utilisation abusive et l'abus de sulfate de codéine présente un risque important pour l'agresseur qui pourrait entraîner une surdose et la mort. La codéine peut être maltraitée en écrasant la mastication reniflée ou injectant le produit [voir Abus de drogues et dépendance ].

Les préoccupations concernant les abus et la dépendance ne devraient pas empêcher la bonne gestion de la douleur. Les professionnels de la santé doivent contacter leur conseil d'administration de licences professionnelles de l'État ou l'autorité des substances contrôlées par l'État pour obtenir des informations sur la façon de prévenir et de détecter l'abus ou le détournement de ce produit.

Interaction avec l'alcool et les drogues d'abus

On peut s'attendre à ce que le sulfate de codéine ait des effets additifs lorsqu'il est utilisé en conjonction avec de l'alcool d'autres opioïdes ou des médicaments illicites qui provoquent une dépression du système nerveux central parce que la dépression respiratoire hypotension de sédation profonde coma ou la mort peut en résulter.

Traumatisme crânien et augmentation de la pression intracrânienne

Les effets du dépresseur respiratoire des opioïdes et leur capacité à élever la pression du liquide céphalorachidien résultant de la vasodilatation après la rétention du CO2 peuvent être nettement exagérés en présence de traumatismes crâniens d'autres lésions intracrâniennes ou une augmentation préexistante de la pression intracrânienne. De plus, les opioïdes, y compris le sulfate de codéine, produisent des effets indésirables qui peuvent obscurcir l'évolution clinique des patients souffrant de traumatismes crâniens.

Effet hypotensif

Le sulfate de codéine peut provoquer une hypotension sévère chez un individu dont la capacité de maintenir la pression artérielle a déjà été compromise par un volume sanguin épuisé ou une administration concurrente de médicaments tels que des phénothiazines ou des anesthésiques généraux. Le sulfate de codéine peut produire une hypotension et une syncope orthostatiques chez les patients ambulatoires.

Le sulfate de codéine doit être administré avec prudence aux patients sous choc circulatoire car la vasodilatation produite par le médicament peut réduire davantage le débit cardiaque et la pression artérielle.

Effets gastro-intestinaux

Le sulfate de codéine ne doit pas être administré aux patients présentant une obstruction gastro-intestinale, en particulier l'iléus paralytique, car le sulfate de codéine diminue les ondes péristaltiques propulsives dans le tractus gastro-intestinal et peut prolonger l'obstruction.

L'utilisation chronique d'opioïdes, y compris le sulfate de codéine, peut entraîner une maladie obstructive obstructive, en particulier chez les patients atteints d'un trouble de la motilité intestinale sous-jacente. Le sulfate de codéine peut provoquer ou aggraver la constipation.

L'administration de sulfate de codéine peut masquer le diagnostic ou l'évolution clinique des patients souffrant de conditions abdominales aiguës.

Utilisation dans une maladie pancréatique / biliaire

Le sulfate de codéine doit être utilisé dans la prudence chez les patients atteints de maladie des voies biliaires, y compris la pancréatite aiguë, car le sulfate de codéine peut provoquer des spasmes du sphincter d'Oddi et de diminuer les sécrétions biliaires et pancréatiques.

Patients à risque spécial

Comme pour les autres opioïdes, le sulfate de codéine doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés ou affaiblis et ceux qui ont une déficience grave de l'hypothyrodisme de la fonction hépatique ou rénale Addison Hypertrophie prostatique ou sténose urétrale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. The usual precautions should be observed and the possibility of respiratory depression should be kept in mind.

La prudence doit être exercée dans l'administration de sulfate de codéine pour les patients atteints de dépression du SNC et d'alcoolisme aigu et de délire.

Tous les opioïdes peuvent aggraver les convulsions chez les patients souffrant de troubles convulsifs et tous les opioïdes peuvent induire ou aggraver les crises dans certains contextes cliniques.

Machines de conduite et d'exploitation

Les patients doivent être avertis que le sulfate de codéine pourrait altérer les capacités mentales et / ou physiques nécessaires pour effectuer des activités potentiellement dangereuses telles que la conduite d'une voiture ou d'une machinerie opérationnelle.

Les patients doivent également être mis en garde contre les effets combinés potentiels du sulfate de codéine avec d'autres dépresseurs du SNC, y compris les opioïdes phénothiazines sédatifs / hypnotiques et l'alcool [voir Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez des souris F344 / N et des souris B6C3F1. Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité chez les rats mâles et femelles respectivement à des doses alimentaires allant jusqu'à 70 et 80 mg / kg / jour de codéine (environ 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur une base de mg / m²) pendant deux ans. De même, il n'y avait aucune preuve d'activité de cancérogénicité chez les souris mâles et femelles à des doses alimentaires jusqu'à 400 mg / kg / jour de codéine (environ 5 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur une base de mg / m²) pendant deux ans.

Mutagenèse

La codéine n'était pas mutatgénique dans le in vitro test de mutation inverse bactérien ou clastogène dans le in vitro Dosage d'aberration chinois des ovaires du hamster des hamster.

Altération de la fertilité

Aucune étude animale n'a été menée pour évaluer l'effet de la codéine sur la fertilité masculine ou féminine.

Reproduction et toxicologie du développement

Des études sur les effets reproducteurs et développementaux de la codéine ont été rapportées dans la littérature publiée chez les souris et les lapins de rats hamsters.

Une étude sur des hamsters a administré 150 mg / kg d'offre de codéine (PO; environ 7 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur une base mg / m²) a rapporté le développement de malformations crâniennes (c'est-à-dire la méningoencéphalocèle) dans plusieurs fetusses examinées; ainsi que l'observation de l'augmentation du pourcentage de résorption par litière examinée. Les doses de 50 et 150 mg / kg de soumission ont entraîné une fétotoxicité comme le démontre une diminution du poids fœtal. Dans une étude antérieure sur des doses de hamsters de 73 à 360 mg / kg (PO; environ 2 à 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur une base de mg / m²) aurait produit des cranioschisis dans toutes les fœtus examinés.

Dans les études chez le rat, les doses au niveau de 120 mg / kg (PO; environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur une base de mg / m²) dans la gamme toxique pour l'animal adulte ont été associées à une augmentation de la résorption d'embryon au moment de l'implantation.

Chez les souris enceintes, une seule dose de 100 mg / kg (SC; environ 1,4 fois la dose quotidienne recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur un mg / mg ² base) aurait entraîné un retard d'ossification dans la progéniture.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les lapins administrés jusqu'à 30 mg / kg (environ 2 fois la dose quotidienne maximale recommandée de 360 ​​mg / jour pour les adultes sur une base de mg / m²) de codéine pendant l'organogenèse.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Grossesse Category C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La codéine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Il a été démontré que la codéine a des effets embryolethaux et fétotoxiques (réduction des poids corporels fœtaux et ossification retardée ou incomplète) dans les modèles de rat et de souris hamster à environ 2 à 4 fois la dose humaine maximale recommandée de 360 ​​mg / jour sur la base d'une comparaison de surface corporelle. Les doses maternellement toxiques qui étaient environ 7 fois la dose humaine maximale recommandée de 360 ​​mg / jour étaient associées à des preuves de résorption et d'ossification incomplète, notamment la méningioencéphalocèle et la cranioschisis. En revanche, la codéine n'a pas démontré de preuves d'embrytoxicité ou de fétotoxicité dans le modèle de lapin à des doses jusqu'à 2 fois la dose humaine maximale recommandée de 360 ​​mg / jour basée sur une comparaison de surface corporelle [voir Toxicologie non clinique ].

Effets non teratogènes

Un retrait de codéine néonatal s'est produit chez des nourrissons nés de mères dépendantes et non toxicomanes qui avaient pris des médicaments contenant de la codéine dans les jours précédant la livraison. Les symptômes typiques du sevrage narcotique comprennent l'irritabilité des tremblements excessifs des pleurs d'hyperréflexie convaincre la fièvre de la diarrhée et une mauvaise alimentation. Ces signes se produisent peu de temps après la naissance et peuvent nécessiter un traitement spécifique.

La codéine (30 mg / kg) a administré par voie sous-cutanée à des rats enceintes pendant la grossesse et pendant 25 jours après l'accouchement a augmenté la mortalité néonatale à la naissance. Cette dose est de 0,8 fois la dose humaine maximale recommandée de 360 ​​mg / jour sur une comparaison de surface corporelle.

Travail et accouchement

Les analgésiques opioïdes traversent la barrière placentaire et peuvent produire des effets respiratoires et des effets psychysiologiques chez les nouveau-nés. Parfois, les analgésiques opioïdes peuvent prolonger le travail par des actions qui réduisent temporairement la durée et la fréquence des contractions utérines. Cependant, cet effet n'est pas cohérent et peut être compensé par un taux accru de dilatation cervicale qui tend à raccourcir la main-d'œuvre. Plus la livraison est plus proche et plus la dose a utilisé, plus la possibilité de dépression respiratoire chez le nouveau-né est grande. Les analgésiques opioïdes doivent être évités pendant le travail si la livraison d'un nourrisson prématuré est prévue. Si la mère a reçu des analgésiques narcotiques pendant les nouveau-nés du travail doit être observé de près pour les signes de dépression respiratoire. Une réanimation peut être nécessaire [voir Sur-ladosage ]. A specific opioid antagonist such as naloxone or nalmefene should be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate.

Mères qui allaitent

La codéine est sécrétée dans le lait maternel. Chez les femmes atteintes de métabolisme normal de codéine (activité normale du CYP2D6), la quantité de codéine sécrétée dans le lait maternel est faible et dépendante de la dose. Cependant, certaines femmes sont des métaboliseurs ultra-rapides de la codéine. Ces femmes atteignent des taux sériques plus élevés que prévu de morphine métabolite active de la codéine conduisant à des niveaux de morphine plus élevés que prévu dans le lait maternel et à des taux de morphine sérique potentiellement dangereusement élevés chez leurs nourrissons allaités. Par conséquent, l'utilisation maternelle de la codéine peut potentiellement conduire à de graves effets indésirables, notamment la mort chez les nourrissons en soins infirmiers.

Le risque d'exposition aux nourrissons à la codéine et à la morphine à travers le lait maternel doit être pesé avec les avantages de l'allaitement maternel pour la mère et le bébé. La prudence doit être exercée lorsque la codéine est administrée à une femme infirmière. Si un produit contenant de la codéine est sélectionné, la dose la plus faible doit être prescrite pour la période la plus courte pour atteindre l'effet clinique souhaité. Les mères utilisant de la codéine doivent être informées du moment de consulter des soins médicaux immédiats et comment identifier les signes et symptômes de la toxicité néonatale tels que les difficultés respiratoires de la somnolence ou la sédation qui allaitent et la diminution du ton de leur bébé. Les mères qui allaitent qui sont des métaboliseurs ultra-rapides peuvent également ressentir des symptômes de surdosage tels que la confusion de somnolence extrême ou la respiration peu profonde. Les prescripteurs doivent surveiller de près les paires de mère-enfant et informer le traitement des pédiatres sur l'utilisation de la codéine pendant l'allaitement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité et la pharmacocinétique du sulfate de codéine chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'ont pas été établies. La FDA n'a pas nécessité d'études pédiatriques à la naissance des âges à un mois, car il existe des preuves suggérant fortement que la codéine serait inefficace dans ce groupe pédiatrique, car les voies métaboliques pour métaboliser la codéine ne sont pas matures.

La dépression respiratoire et la mort se sont produites chez les enfants souffrant d'apnée obstructive du sommeil qui a reçu de la codéine au cours de la période postopératoire suivant des amygdillectomie et / ou une adénoïdectomie et ont eu des signes de métaboliseurs ultra-rapides de la codéine (c'est-à-dire des copies multiples du gène pour les concentrations de cytochrome P450 Isoenzyme 2D6 ou des concentrations de morphine élevé). Ces enfants peuvent être particulièrement sensibles aux effets des dépresseurs respiratoires de la codéine qui ont été rapidement métabolisés en morphine. La codéine est contre-indiquée pour la gestion postopératoire de la douleur chez tous les patients pédiatriques subissant une amygdalectomie et / ou une adénoïdectomie [voir Contre-indications ].

Utilisation gériatrique

La codéine peut provoquer une confusion et une surdication chez les personnes âgées. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble rénal

La pharmacocinétique de codéine peut être modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. La dégagement peut être diminué et les métabolites peuvent s'accumuler à des taux plasmatiques beaucoup plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Commencez ces patients avec prudence avec des doses plus faibles de sulfate de codéine ou avec des intervalles de dosage plus longs et titres lentement tout en surveillant soigneusement les effets secondaires.

Trouble hépatique

Aucune étude formelle n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques, de sorte que la pharmacocinétique de la codéine dans cette population de patients est inconnue. Commencez ces patients avec prudence avec des doses plus faibles de sulfate de codéine ou avec des intervalles de dosage plus longs et titres lentement tout en surveillant soigneusement les effets secondaires.

Informations sur la surdose pour le sulfate de codéine

Symptômes

La surdose aiguë de la codéine est caractérisée par une dépression respiratoire (une diminution de la fréquence respiratoire et / ou du volume de marée de la cyanose de la respiration de Cheyne (mydriasis peut se produire dans la narcose terminale ou l'hypoxie squelettique et la bradydia squelettique. Dans un surdosage sévère d'apnée d'apnée circulatoire, un arrêt cardiaque et une mort peuvent survenir.

Le sulfate de codéine peut provoquer une miose même dans l'obscurité totale. Les élèves identités sont un signe de surdose d'opioïdes mais ne sont pas pathognomoniques (par exemple, les lésions pontines d'origine hémorragique ou ischémique peuvent produire des résultats similaires). La mydriase marquée plutôt que la miose peut être observée avec l'hypoxie dans des situations de surdosage.

Traitement

Une attention primaire doit être accordée au rétablissement d'un échange respiratoire adéquat par la fourniture d'une voie aérienne de brevet et de l'institution de ventilation assistée ou contrôlée si nécessaire. Des mesures de soutien (y compris l'oxygène et les vasopresseurs) doivent être utilisées dans la gestion des chocs circulatoires et de l'œdème pulmonaire accompagnant une surdose comme indiqué. L'arrêt cardiaque ou les arythmies peuvent nécessiter un massage cardiaque ou une défibrillation. L'induction des vomissements n'est pas recommandée en raison du potentiel de dépression et de crises du SNC. Le charbon activé est recommandé si le patient est éveillé et capable de protéger ses voies respiratoires. Chez les personnes qui sont à risque d'apparition brutale des crises ou de l'état mental, la dépression du charbon activé doit être administrée par un personnel médical ou paramédical capable de gestion des voies respiratoires pour prévenir l'aspiration en cas de vomissements spontanés. Une agitation ou des convulsions sévères doit être traitée avec une benzodiazépine intraveineuse.

L'antagoniste opioïde en naloxone chlorhydrate est un antidote spécifique contre la dépression respiratoire résultant d'un surdosage ou d'une sensibilité inhabituelle aux agonistes opiacés, y compris la codéine. Par conséquent, une dose appropriée de chlorhydrate de naloxone (voir les informations de prescription pour le chlorhydrate de naloxone) doit être administrée de préférence par la voie intraveineuse simultanément avec des efforts de réanimation respiratoire. Étant donné que la durée d'action de la codéine peut dépasser celle de l'antagoniste, le patient doit être maintenu sous surveillance continue et que les doses répétées de l'antagoniste doivent être administrées au besoin pour maintenir une respiration adéquate. Un antagoniste narcotique ne doit pas être administré en l'absence de dépression respiratoire ou cardiovasculaire cliniquement significative secondaire à une surdose de sulfate de codéine.

Dans un individu dépendant physiquement de l'administration d'opioïdes de la dose habituelle de l'antagoniste précipitera un syndrome de sevrage aigu. La gravité des symptômes de sevrage éprouvées dépendra du degré de dépendance physique et de la dose de l'antagoniste administré. L'utilisation d'un antagoniste opioïde doit être réservée aux cas où un tel traitement est clairement nécessaire. S'il est nécessaire de traiter la dépression respiratoire grave dans l'administration physique du patient dépendant de l'antagoniste doit être initiée avec des soins et titrée avec des doses plus petites que d'habitude.

Contre-indications pour le sulfate de codéine

Le sulfate de codéine est contre-indiqué pour la gestion postopératoire de la douleur chez les enfants qui ont subi une amygdalectomie et / ou une adénoïdectomie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Le sulfate de codéine est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la codéine ou à tout composant du produit. Les personnes connues pour être hypersensibles à certains autres opioïdes peuvent présenter une sensibilité croisée à la codéine.

Le sulfate de codéine est contre-indiqué chez les patients souffrant de dépression respiratoire en l'absence d'équipement de réanimation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Le sulfate de codéine est contre-indiqué chez les patients souffrant d'asthme bronchique aigu ou sévère ou d'hypercarbie.

Le sulfate de codéine est contre-indiqué chez tout patient qui a ou est soupçonné d'avoir un iléus paralytique.

Pharmacologie clinique for Sulfate de codéine

Mécanisme d'action

Le sulfate de codéine est un analgésique opioïde lié à la morphine mais avec des propriétés analgésiques moins puissantes. La codéine est sélective pour le récepteur MU mais avec une affinité beaucoup plus faible que la morphine. Les propriétés analgésiques de la codéine ont été supposées provenir de sa conversion en morphine bien que le mécanisme exact de l'action analgésique reste inconnu.

Effets du système nerveux central (SNC)

La principale action thérapeutique du sulfate de codéine est l'analgésie. Bien que le mécanisme précis de l'action analgésique soit inconnu des récepteurs opiacés du SNC spécifiques et des composés endogènes avec une activité de type morphine ont été identifiés dans tout le cerveau et la moelle épinière et soient susceptibles de jouer un rôle dans l'expression et la perception des effets analgésiques. Certains autres effets du SNC de la codéine comprennent l'euphorie d'anxiolyse et les sentiments de relaxation. Le sulfate de codéine provoque une dépression respiratoire en partie par un effet direct sur les centres respiratoires du tronc cérébral. Le sulfate de codéine et d'autres opioïdes apparentés dépriment le réflexe de toux par effet direct sur le centre de toux dans la médullaire. Le sulfate de codéine peut également provoquer une miose.

Effets sur le tractus gastro-intestinal et sur d'autres muscles lisses

Les sécrétions biliaires gastriques et pancréatiques peuvent être diminuées par la codéine. La codéine provoque également une réduction de la motilité et est associée à une augmentation du ton dans l'antre de l'estomac et du duodénum. La digestion des aliments dans l'intestin grêle est retardée et les contractions propulsives sont diminuées. Les ondes péristaltiques propulsives dans le côlon sont diminuées tandis que le ton est augmenté au point de spasme. Le résultat final peut être la constipation. La codéine peut provoquer une augmentation marquée de la pression des voies biliaires en raison du spasme du sphincter d'Oddi. La codéine peut également provoquer des spasmes du sphincter de la vessie urinaire.

Effets sur le système cardiovasculaire

La codéine produit une vasodilatation périphérique qui peut entraîner une hypotension orthostatique et des évanouissements. La libération d'histamine peut se produire qui peut jouer un rôle dans l'hypotension induite par les opioïdes. Les manifestations de la libération d'histamine et / ou de la vasodilatation périphérique peuvent inclure le prurite rinçant les yeux rouges et la transpiration.

Système endocrinien

Il a été démontré que les agonistes opioïdes tels que le sulfate de codéine ont une variété d'effets sur la sécrétion d'hormones. Les opioïdes inhibent la sécrétion de l'ACTH cortisol et de l'hormone lutéinisante (LH) chez l'homme. Ils stimulent également la sécrétion d'hormones de croissance de la prolactine (GH) et la sécrétion pancréatique d'insuline et de glucagones chez l'homme et d'autres espèces rats et chiens. Il a été démontré que l'hormone stimulante de la thyroïde (TSH) est à la fois inhibée et stimulée par les opioïdes.

Système immunitaire

Il a été démontré que la codéine a une variété d'effets sur les composants du système immunitaire en in vitro et les modèles animaux. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Pharmacodynamique

Les concentrations de codéine ne sont pas en corrélation avec la concentration cérébrale ou le soulagement de la douleur.

La concentration efficace minimale varie considérablement et est influencée par une variété de facteurs, notamment l'étendue de l'âge des opioïdes précédents et de la condition médicale générale. Les doses efficaces chez les patients tolérants peuvent être significativement plus élevées que chez les patients naïfs d'opioïdes.

Pharmacocinétique

Absorption

La codéine est absorbée par le tractus gastro-intestinal avec une concentration plasmatique maximale se produisant 60 minutes après l'administration.

Effets alimentaires

Lorsque 60 mg de sulfate de codéine ont été administrés 30 minutes après avoir ingéré un repas riche en graisses / calories riches, il n'y avait pas de changement significatif dans le taux et l'étendue de l'absorption de la codéine.

État stable

L'administration de 15 mg de sulfate de codéine toutes les quatre heures pendant 5 jours a entraîné des concentrations à l'état d'équilibre de la morphine morphine-3-glucuronide (M3G) et de la morphine-6-glucuronide (M6G) en 48 heures.

Distribution

La codéine a été signalée aurait un volume apparent de distribution d'environ 3-6 L / kg indiquant une distribution étendue du médicament dans les tissus. La codéine a une faible liaison des protéines plasmatiques avec environ 7 à 25% de la codéine liée aux protéines plasmatiques.

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Métabolisme

Environ 70 à 80% de la dose administrée de codéine est métabolisée par conjugaison avec de l'acide glucuronique à la codéine-6glucuronide (C6G) et via une déméthylation en morphine (environ 5 à 10%) et en N-déméthylation à la norcodéine (environ 10%) respectivement. UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 2B7 et 2B4 sont les principales enzymes médiatrices de glucurodination de la codéine en C6G. Le cytochrome P450 2D6 est la principale enzyme responsable de la conversion de la codéine en morphine et P450 3A4 est la principale conversion enzymatique de la codéine en norcodéine. La morphine et la norcodéine sont en outre métabolisées par conjugaison avec de l'acide glucuronique. Les métabolites glucuronide de la morphine sont la morphine-3-glucuronide (M3G) et la morphine-6-glucuronide (M6G). La morphine et le M6G sont connus pour avoir une activité analgésique chez l'homme. L'activité analgésique de C6G chez l'homme est inconnue. La norcodéine et le M3G ne sont généralement pas considérés comme possédant des propriétés analgésiques.

Élimination

Environ 90% de la dose totale de codéine est excrétée à travers les reins dont environ 10% sont de la codéine inchangée. Les demi-vies plasmatiques de codéine et ses métabolites auraient environ 3 heures.

Informations sur les patients pour le sulfate de codéine

• Conseillez les patients que le sulfate de codéine est un analgésique narcotique et peut être en forme d'habitude. Il ne doit être pris que comme indiqué.
• Conseillez les patients que certaines personnes ont une variation génétique qui entraîne le transfert de codéine en morphine plus rapidement et complètement que les autres. La plupart des gens ne savent pas s'il s'agit d'un métaboliseur de codéine ultra-rapide ou non. Ces niveaux de morphine plus élevés que normaux dans le sang peuvent entraîner une dépression respiratoire mortelle ou mortelle ou des signes de surdose tels qu'une confusion de somnolence extrême ou une respiration peu profonde. Les enfants atteints de cette variation génétique qui ont été prescrits de codéine après amygdalectomie et / ou adénoïdectomie pour l'apnée obstructive du sommeil peuvent être plus à risque basés sur des rapports de plusieurs décès dans cette population en raison de la dépression respiratoire. La codéine est contre-indiquée chez les enfants qui subissent une amygdalectomie et / ou une adénoïdectomie. Conseiller les soignants des enfants qui reçoivent de la codéine pour d'autres raisons de surveiller les signes de dépression respiratoire.
• Conseillez les patients que les mères infirmières prenant de la codéine peuvent avoir des niveaux de morphine plus élevés dans leur lait maternel s'ils sont des métaboliseurs ultra-rapides. Ces niveaux plus élevés de morphine dans le lait maternel peuvent conduire à des effets secondaires mortels ou mortels chez les bébés en soins infirmiers. Conseillez les mères infirmières de surveiller les signes de toxicité de la morphine chez leurs nourrissons, ce qui comprend une somnolence accrue (plus que d'habitude) difficulté à des difficultés respiratoires ou une lime. Demandez aux mères qui allaitent de parler immédiatement au médecin du bébé si elles remarquent ces panneaux et si elles ne peuvent pas atteindre le médecin immédiatement pour emmener le bébé à une salle d'urgence ou appeler le 911 (ou des services d'urgence locaux).
• Informez les patients que la dose de sulfate de codéine ne doit pas être ajustée sans consulter votre médecin.
• Informez les patients que la codéine peut provoquer des étourdissements de somnolence ou des étourdissements et peut nuire aux capacités mentales et / ou physiques nécessaires à l'exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite d'une voiture ou d'une machinerie d'exploitation.
• Les patients conseillent les patients ont commencé sur le sulfate de codéine ou les patients dont la dose a été ajustée pour s'abstenir de toute activité potentiellement dangereuse jusqu'à ce qu'il soit établi qu'ils ne sont pas affectés négativement. Conseiller aux patients de ne pas combiner le sulfate de codéine avec de l'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central (tranquillisants d'aides au sommeil), sauf par les ordres du médecin prescripteur, car des effets additifs dangereux peuvent se produire, entraînant des blessures graves ou des décès.
• Conseillez les patients que le sulfate de codéine est un médicament potentiel d'abus et devrait être protégé du vol. Il ne devrait jamais être donné à personne autre que l'individu pour qui il a été prescrit.
• Conseiller aux patients de garder le sulfate de codéine dans un endroit sûr hors de la portée des enfants.
• Conseiller les patients du potentiel de constipation sévère lors de la prise de sulfate de codéine; Les laxatifs et / ou les adoucisseurs de selles appropriés ainsi que d'autres traitements appropriés doivent être initiés à partir du début de la thérapie.
• Conseiller les patients des événements indésirables les plus courants qui peuvent survenir lors de la prise de sulfate de codéine: Druesse étourdie étourdie étourdie la sédation de la sédation du souffle nausée de nausées vomir la constipation et la transpiration.
• Si les patients reçoivent un traitement par du sulfate de codéine depuis plus de quelques semaines et que l'arrêt du traitement est indiqué qu'ils devraient se conseiller sur l'importance de réduire en toute sécurité la dose et que ce qui interrompt brusquement le médicament pourrait précipiter les symptômes de sevrage. Le médecin doit fournir un calendrier de dose pour réaliser une interruption progressive du médicament.
• Les femmes de potentiel de procréation qui deviennent ou prévoient de devenir enceintes devraient consulter un médecin avant de lancer ou de continuer la thérapie avec le sulfate de codéine.
• Une utilisation sûre pendant la grossesse n'a pas été établie. L'utilisation prolongée d'analgésiques opioïdes pendant la grossesse peut provoquer une dépendance physique fœtale / néonatale et un sevrage néonatal peut se produire.