Dexter

AVERTISSEMENT

Réactions liées à la cardiomyopathie et à la perfusion

• Le doxil (injection de liposomes de HCl à la doxorubicine) peut provoquer des dommages myocardiques, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, car la dose cumulative totale de doxorubicine HCL s'approche de 550 mg / m². Dans une étude clinique de 250 patients atteints d'un cancer avancé qui ont été traités avec du doxil, le risque de cardiotoxicité était de 11% lorsque la dose cumulative de l'anthracycline était comprise entre 450 et 550 mg / m². Auparavant, les autres anthracyclines ou anthracènes doivent être incluses dans les calculs de la dose cumulative totale. Le risque de cardiomyopathie peut être augmenté à des doses cumulées plus faibles chez les patients présentant une irradiation médiastinale antérieure [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Réactions aiguës liées à la perfusion Les inconvénients sont des ting de mais sans s'y limiter, le rinçage de la respiration gonflante des maux de tête des maux de tête des maux de tête du dos de la douleur dans la poitrine ou la gorge et / ou l'hypotension se sont produits chez 11% des patients atteints de tumeurs solides traitées avec du doxil. De sérieuses réactions mortelles et mortelles ont été signalées [voir Posologie et administration et avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Doxil

DOXIL (injection de liposomes HCl à la doxorubicine) est le chlorhydrate de doxorubicine (HCL) Un inhibiteur de l'anthracycline topoisomérase II qui est encapsulé dans les liposomes de furtivité® pour une utilisation intraveineuse.

Le nom chimique de la doxorubicine HCl est (8S10S) -10 - [(3-amino-236-trideoxy-α-l-lyxohexopyranosyl) oxy] -8-glycolyl-78910-tétrahydro-6811-trihydroxy-1-méthoxy-512-naphthacènedione hydrochloride. La formule moléculaire est C27-H29 -NO11 • HCl; Son poids moléculaire est de 579,99.

La structure moléculaire est:

Doxil est une dispersion liposomale rouge translucide stérile dans des flacons à usage unique en verre de 10 ml ou 30 ml. Chaque flacée contient 20 mg ou 50 mg de doxorubicine HCl à une concentration de 2 mg / ml et un pH de 6,5. Les porteurs de liposomes furtifs sont composés de cholestérol 3,19 mg / ml; phosphatidylcholine de soja entièrement hydrogénée (HSPC) 9,58 mg / ml; et N- (carbonyl-méthoxypolyéthylène glycol 2000) -12- Distearoyl-SN-Glycero-3-phosphoéthanolamine sodium sel (MPEG-DSPE) 3,19 mg / ml. Chaque ML contient également du sulfate d'ammonium d'environ 0,6 mg; histidine comme tampon; acide chlorhydrique et / ou hydroxyde de sodium pour le contrôle du pH; et le saccharose pour maintenir l'isotonicité. Plus de 90% du médicament est encapsulé dans les liposomes furtifs.

MPEG-DSPE a la formule structurelle suivante:

n = ca. 45

HSPC a la formule structurelle suivante:

m n = 14 ou 16

Représentation d'un liposome furtif:

Combien de prilosec puis-je prendre

Utilisations pour doxil

Cancer de l'ovaire

Le doxil est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer de l'ovaire dont la maladie a progressé ou recourbé après la chimiothérapie à base de platine.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Le doxil est indiqué pour le traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA chez les patients après échec de la chimiothérapie systémique antérieure ou de l'intolérance à une telle thérapie.

Myélome multiple

Le doxil en combinaison avec le bortézomib est indiqué pour le traitement des patients atteints de myélome multiple qui n'ont pas reçu de bortézomib et ont reçu au moins une thérapie antérieure.

Dosage pour doxil

Informations sur l'utilisation importante

Ne remplacez pas Doxil pour l'injection de hCl à la doxorubicine.

N'administrez pas comme une suspension non diluée ou comme bolus intraveineux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cancer de l'ovaire

La dose recommandée de doxil est de 50 mg / m² par voie intraveineuse sur 60 minutes tous les 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La dose recommandée de doxil est de 20 mg / m² par voie intraveineuse sur 60 minutes tous les 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Myélome multiple

La dose recommandée de doxil est de 30 mg / m² par voie intraveineuse sur 60 minutes le jour 4 de chaque cycle de 21 jours pendant huit cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Administrer le doxil après le bortézomib le jour 4 de chaque cycle [voir Études cliniques ].

Modifications de dose pour les effets indésirables

N'augmentez pas le doxil après une réduction de dose pour la toxicité.

Tableau 1: Modifications de dose recommandées pour la stomatite du syndrome des pieds manuels ou les effets indésirables hématologiques

Tableau 2: Modifications de dose recommandées du doxil pour la toxicité lorsqu'il est administré en combinaison avec le bortézomib

Pour la douleur neuropathique ou la neuropathie périphérique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le doxil. Reportez-vous aux informations de prescription du fabricant de bortézomib.

Préparation et administration

Préparation

Diluer des doses de doxil allant jusqu'à 90 mg dans 250 ml d'USP d'injection de dextrose à 5% avant l'administration. Des doses diluées dépassant 90 mg dans 500 ml de 5% d'injection de dextrose USP avant l'administration. Réfrigérer le doxil dilué à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et administrer dans les 24 heures.

Administration

Inspectez les produits de médicament parentéraux visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. N'utilisez pas si un précipité ou une affaire étrangère est présent.

N'utilisez pas avec des filtres en ligne.

Administrer la première dose de doxil à un taux initial de 1 mg / min. Si aucune réaction indésirable liée à la perfusion n'est observée, augmentez le taux de perfusion pour terminer l'administration du médicament sur une heure [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Do not rapidly flush the infusion line.

Ne mélangez pas le doxil avec d'autres médicaments.

Gestion de l'extravasation suspectée

Arrêtez le doxil pour une sensation de brûlure ou de picotement ou d'autres preuves indiquant une infiltration ou une extravasation périvenue. Gérer l'extravasation confirmée ou suspectée comme suit:

• Ne retirez pas l'aiguille tant que les tentatives sont faites pour aspirer le fluide extravasé
• Ne rince pas la ligne
• Évitez d'appliquer une pression sur le site
• Appliquez de la glace sur le site par intermittence pendant 15 min 4 fois par jour pendant 3 jours
• Si l'extravasation est dans une extrémité, élevez l'extrémité

Procédure de gestion et d'élimination appropriées

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hetling et disposal procedures. ¹ Si le doxil entre en contact avec la peau ou la muqueuse se laver immédiatement avec du savon et de l'eau.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Dexter: doxorubicin HCl liposomal injection: single use vials contain 20 mg/10 mL et 50 mg/25 mL doxorubicin HCl as a translucent red liposomal dispersion.

Stockage et manipulation

Dexter is a sterile translucent red liposomal dispersion in 10 ml or 30 ml glass single use vials.

Chaque flacon de 10 ml contient 20 mg de doxorubicine HCl à une concentration de 2 mg / ml.

Chaque flacon de 30 ml contient 50 mg de doxorubicine HCl à une concentration de 2 mg / ml.

Les flacons en carton individuellement suivants sont disponibles:

Tableau 14

Réfrigérer les flacons non ouverts de doxil à 2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F). Ne congelez pas.

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hetling et disposal procedures.

Références

1. Médicaments dangereux OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Fabriqué par: Tty Biopharm Company Limited Taoyuan City 32069 Taiwan ou GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Parma Italie. Fabriqué pour: Janssen Products LP Horsham PA 19044

Effets secondaires pour Doxil

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Cardiomyopathie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions liées à la perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Syndrome de pied à main [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Néoplasmes oraux secondaires [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Les réactions indésirables les plus courantes (> 20%) observées avec le doxil sont la fièvre de la fatigue de la fatigue de la fatigue nausée nausées vomit vomit diarrhée constipation anorexie syndrome du pied de la main et neutropénie thrombocytopénie et anémie.

Réactions indésirables dans les essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux de réaction indésirable observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux sur d'autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données de sécurité reflètent l'exposition au doxil chez 1310 patients, dont: 239 patients atteints d'un cancer de l'ovaire 753 patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA et 318 patients atteints de myélome multiple.

Les tableaux suivants présentent des effets indésirables des essais cliniques de doxil à agent unique dans le cancer de l'ovaire et le sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Patients atteints d'un cancer de l'ovaire

Les données de sécurité décrites ci-dessous proviennent de l'essai 4 qui comprenaient 239 patients atteints d'un cancer de l'ovaire traités avec du doxil 50 mg / m une fois toutes les 4 semaines pour un minimum de quatre cours dans une étude ouverte multicentrique randomisée. Dans cet essai, les patients ont reçu du doxil pour un nombre médian de 3,2 mois (intervalle 1 jour à 25,8 mois). L'âge médian des patients est de 60 ans (intervalle de 27 à 87) avec 91% de 6% en caucasien noir et 3% hispanique ou autre.

Le tableau 3 présente les effets indésirables hématologiques de l'essai 4.

Tableau 3: Réactions indésirables hématologiques dans l'essai 4

Le tableau 4 présente les effets indésirables non hématologiques de l'essai 4.

Tableau 4: Réactions indésirables non hématologiques dans l'essai 4

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire avec des doses administrées toutes les quatre semaines (essai 4).

Incidence 1% à 10%

Cardiovasculaire: Vasodilatation Tachycardie Veine profonde Thrombose Hypotension Arrêt cardiaque.

Digestif: moniliase oral ulcération bouche œsophagite dysphagie saignement rectal ileus.

Hématologique et lymphatique: Ecchymose.

Métabolique et nutritionnel: Déshydratation Perte de poids Hyperbilirubinémie Hypokaliémie Hyponatrémie hypercalcémie.

Nerveux: Somnolence Dizziness Depression.

Respiratoire: Rhinite pneumonie sinusite épistaxis.

Peau et appendices: PRURITUS DESCOLORATION DU PEAUX VÉSICULOBULLOULLE ERRENTATION MACULOPAPULAIRE ERRACHE EXFOLIATIF Dermatite Herpès Zoster Dry Skin Herpès simplex Dermatite fongique furunculose Acné.

Sens spéciaux: conjonctivite goûter la perversion sèche.

Urinaire: Infection des voies urinaires Hématurie moniliase vaginale.

Les patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA

Les données de sécurité décrites sont basées sur l'expérience rapportée chez 753 patients atteints de sarcome (KS) de Kaposi lié au SIDA inscrits à quatre essais non contrôlés en ouverture de doxil administrés à des doses allant de 10 à 40 mg / m² toutes les 2 à 3 semaines. Les données démographiques de la population étaient: l'âge médian de 38,7 ans (extrêmes 24-70); 99% d'hommes; 88% Caucasien 6% Hispanique 4% noir et 2% asiatique / autre / inconnu. La majorité des patients ont été traités avec 20 mg / m² de doxil toutes les 2 à 3 semaines avec une exposition médiane de 4,2 mois (intervalle 1 jour à 26,6 mois). La dose cumulative médiane était de 120 mg / m² (plage de 3,3 à 798,6 mg / m²); 3% ont reçu des doses cumulées de plus de 450 mg / m².

Les caractéristiques des maladies étaient: 61% de mauvais risque de charge tumorale KS 91% de mauvais risque de système immunitaire et 47% de risque médiocre de maladie systémique; 36% étaient un mauvais risque pour les trois catégories; CD4 médian compte 21 cellules / mm (51% de moins de 50 cellules / mm³); Le nombre moyen de neutrophiles absolus à la saisie de l'étude environ 3000 cellules / mm³.

Des doses plus élevées de barbituriques entraînent

Sur les 693 patients présentant des informations sur les médicaments concomitants, 59% étaient sur un ou plusieurs médicaments antirétroviraux [35% de zidovudine (AZT) 21% didanosine (DDI) 16% de zalcitabine (DDC) et 10% de stavudine (D4T)]; 85% ont reçu une prophylaxie PCP (54% de sulfaméthoxazole / triméthoprime); 85% ont reçu des médicaments antifongiques (76% de fluconazole); 72% ont reçu des antiviraux (56% d'acyclovir 29% de ganciclovir et 16% de foscarnet) et 48% de patients ont reçu des facteurs de stimulation des colonies (sargramostim / filgrastim) au cours de leur traitement.

Les effets indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 5% des patients atteints de sarcome de KAPOSI liés au SIDA et ont inclus les réactions liées aux effets cardiaques de la myélosuppression HFS Pneumonie toux / dyspnéa Fatite optique progression de la névriteur d'une tumeur non socle et des raisons non spécifiées non spécifiées. Les tableaux 5 et 6 résument les effets indésirables rapportés chez les patients traités avec Doxil pour le sarcome de Kaposi lié au SIDA dans une analyse regroupée des quatre essais.

Tableau 5: Réactions indésirables hématologiques rapportées chez les patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA

Tableau 6: Réactions indésirables non hématologiques rapportées chez ≥ 5% des patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez 705 patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Incidence 1% à 5%

Le corps dans son ensemble: mal de tête back pain infection allergic reaction chills.

Cardiovasculaire: Hypotension de la douleur thoracique Tachycardie.

Cutané: Herpès simplex démangeaisons.

Digestif: Ulcération bouche Dysphagie anorexie.

Métabolique et nutritionnel: SGPT augmente l'hyperbilirubinémie de perte de poids.

Autre: Dyspnée de la pneumonie vertigineuse somnolence.

Incidence moins de 1%

Corps dans son ensemble: cryptococcose de moniliase septinéraire.

Cardiovasculaire: thrombophlebititis cardiomyopathie palpitation bundle bloc de branche d'insuffisance cardiaque congestive arythmie ventriculaire arythmie ventriculaire.

Digestif: hépatite.

Troubles métaboliques et nutritionnels: déshydratation.

Respiratoire: La toux augmente la pharyngite.

Peau et appendices: Herpès éruption cutanée maculopapulaire Zoster.

Sens spéciaux: conjonctivite de perversion du goût.

Patients atteints de myélome multiple

Les données de sécurité décrites proviennent de 318 patients traités avec du doxil (30 mg / m²) administrés le jour 4 après le borcézomib (NULL,3 mg / m² i.v. les jours 1 4 8 et 11) toutes les 3 semaines dans une étude multicentrique ouverte randomisée (essai 6). Dans cet essai, les patients du groupe de combinaison du bortezomib du doxil ont été traités pour un nombre médian de 4,5 mois (intervalle de 21 jours à 13,5 mois). La population était âgée de 28 à 85 ans (61 ans médiane) 58% Mâle 90% Caucasien 6% noir et 4% asiatique et autres. Le tableau 7 énumère les effets indésirables rapportés chez 10% ou plus des patients traités avec du doxil en combinaison avec le bortézomib pour le myélome multiple.

Tableau 7: Fréquence des réactions indésirables émergentes du traitement rapportées chez ≥ 10% de patients traités pour un myélome multiple avec du doxil en combinaison avec le bortézomib

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Doxil. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: spasmes musculaires

Respiratoire Thoracic et Mediastinal Disorders: Embolie pulmonaire (dans certains cas mortelles)

Troubles hématologiques: Leucémie myélogéne aiguë secondaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Erythème multiforme Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique

Néoplasmes oraux secondaires: [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Interactions médicamenteuses pour doxil

Aucune étude officielle d'interaction médicamenteuse n'a été menée avec le doxil.

Avertissements pour Doxil

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Doxil

Cardiomyopathie

La doxorubicine HCL peut entraîner des dommages myocardiques, y compris une défaillance ventriculaire gauche aiguë. Le risque de cardiomyopathie avec la doxorubicine HCl est généralement proportionnel à l'exposition cumulative. La relation entre la dose cumulative du doxil et le risque de toxicité cardiaque n'a pas été déterminée.

Dans une étude clinique chez 250 patients atteints d'un cancer avancé qui ont été traités avec du doxil, le risque de cardiotoxicité était de 11% lorsque la dose cumulative de l'anthracycline était comprise entre 450 et 550 mg / m². La cardiotoxicité a été définie comme une diminution> 20% de la fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos (LVEF) par rapport à la ligne de base où la LVEF est restée dans la plage normale ou une diminution de> 10% de la FEVF par rapport à la ligne de base où le LVEF était inférieur à la limite inférieure institutionnelle de la normale. Deux pour cent des patients ont développé des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive sans preuve documentée de cardiotoxicité.

Évaluer la fonction cardiaque ventriculaire gauche (par exemple Muga ou échocardiogramme) avant le début du doxil pendant le traitement pour détecter les changements aigus et après le traitement pour détecter la cardiotoxicité retardée. Administrer le doxil aux patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires uniquement lorsque le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion graves et parfois mortelles caractérisées par un ou plusieurs des symptômes suivants peuvent se produire avec le doxil: rinçage à essoufflement gonflant les maux de tête des maux de tête de la poitrine de la poitrine de la douleur du dos dans la poitrine et la fièvre de la gorge Tachycardie Pruritus Pruritus Cyanose Cyanose Syncope Syncope Bronchospasme Asthma Apnée et hypotension. La majorité des événements liés à la perfusion se sont produits lors de la première perfusion. Sur 239 patients atteints d'un cancer de l'ovaire traités avec du doxil dans l'essai 4 7% des patients ont connu des réactions liées à la perfusion aiguë entraînant une interruption de dose. Tout s'est produit pendant le cycle 1 et aucun pendant les cycles suivants. Dans plusieurs études sur la monothérapie de doxil, y compris cette étude et d'autres, inscrivant 760 patients atteints de diverses tumeurs solides 11% des patients ont eu des réactions liées à la perfusion.

Assurez-vous que les médicaments pour traiter les réactions liées à la perfusion et l'équipement de réanimation cardiopulmonaire sont disponibles pour une utilisation immédiate avant le début du doxil. Initier les perfusions de doxil à un taux de 1 mg / min et augmenter le taux toléré [voir Posologie et administration ]. In the event of an infusionrelated reaction temporarily stop the drug until resolution then resume at a reduced infusion rate. Discontinue Dexter infusion for serious or life-threatening infusion-related reactions.

Syndrome de pied à main (HFS)

Dans l'essai 4, l'incidence de HFS était de 51% des patients du bras doxil et 0,9% des patients du bras topotécan, y compris 24% de grade 3 ou 4 cas de SHF chez les patients traités au doxil et aucun cas 3 ou 4 cas chez les patients traités au topotécan. Le HFS ou toute autre toxicité cutanée nécessitaient l'arrêt du doxil chez 4,2% des patients.

Le HFS a été généralement observé après 2 ou 3 cycles de traitement mais peut se produire plus tôt. Retarder le doxil pour le premier épisode de HFS de grade 2 ou plus [voir Posologie et administration ]. Discontinue Dexter if HFS is severe et debilitating.

Néoplasmes oraux secondaires

Des cancers oraux secondaires principalement du carcinome épidermoïde ont été signalés par expérience post-commercialisation chez les patients présentant une exposition à long terme (plus d'un an) au doxil. Ces tumeurs malignes ont été diagnostiquées à la fois pendant le traitement avec du doxil et jusqu'à 6 ans après la dernière dose. Examinez les patients à intervalles réguliers pour la présence d'une ulcération orale ou avec un inconfort oral qui peut être indicatif d'un cancer buccal secondaire.

La pharmacocinétique altérée et la distribution des tissus préférentielles de la doxorubicine liposomale qui contribue à une augmentation de la toxicité cutanée et de la mucite par rapport à la doxorubicine libre peuvent jouer un rôle dans le développement de tumeurs malignes secondaires orales avec une utilisation à long terme.

Toxicité embryofétale

Sur la base des données animales, le doxil peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. À des doses environ 0,12 fois, le doxil de dose clinique recommandée était embryotoxique et abortif chez le lapin. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes et les mâles de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant et pendant 6 mois après le traitement avec Doxil [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Les études de mutagénicité ou de cancérogénicité n'ont pas été menées avec le doxil, mais la doxorubicine s'est avérée mutagène dans le test in vitro Ames et clastogène dans plusieurs in vitro tests (CHO Cell V79 Hamster Cell cellule humain lymphoblaste et tests SCE) et le en vain test de micronucléus de souris. Les effets indésirables possibles sur la fertilité chez les animaux n'ont pas été évalués de manière adéquate. Le doxil a entraîné une atrophie ovarienne et testiculaire légère à modérée chez la souris après l'administration d'une dose unique de 36 mg / kg (environ 2 fois la dose humaine de 50 mg / m² sur une base mg / m²). Decreased testicular weights and hypospermia were observed in rats after repeat doses ≥ 0.25 mg/kg/day (about 0.03 times the 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis) and diffuse degeneration of the seminiferous tubules and a marked decrease in spermatogenesis were observed in dogs after repeat doses of 1 mg/kg/day (about 0.4 times the 50 mg/m² Dose humaine sur une base Mg / M).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats chez les animaux, le doxil peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, le doxil était embryotoxique chez le rat et abortif chez les lapins après l'administration intraveineuse pendant l'organogenèse à des doses d'environ 0,12 fois la dose clinique recommandée [voir Données ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées sont inconnues. Cependant, le risque de fond dans la population générale américaine des principaux malformations congénitales est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données sur les animaux

Dexter was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats et was embryotoxic et abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths et reduced live litter sizes.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si le doxil est présent dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons infirmiers du doxil abandonnent l'allaitement pendant le traitement avec le doxil.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Femelles

Dexter can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during et for 6 months after treatment with Dexter.

Hommes

Dexter may damage spermatozoa et testicular tissue resulting in possible genetic fetal abnormalities. Hommes with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during et for 6 months after treatment with Dexter [voir Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Femelles

Chez les femelles de potentiel reproducteur, le doxil peut provoquer l'infertilité et entraîner une aménorrhée. La ménopause prématurée peut se produire avec la doxorubicine HCl. La récupération des règles et de l'ovulation est liée à l'âge au traitement.

Hommes

Dexter may result in oligospermia azoospermia et permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du doxil chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur le doxil menées chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire épithélial (essai 4) ou avec le sarcome de Kaposi lié au SIDA (essai 5) ne contenaient pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes.

Dans l'essai 6 sur 318, les patients traités avec du doxil en combinaison avec le bortézomib pour le myélome multiple 37% étaient âgés de 65 ans ou plus et 8% étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Trouble hépatique

La pharmacocinétique du doxil n'a pas été correctement évaluée chez les patients souffrant de troubles hépatiques. La doxorubicine est éliminée en grande partie par le foie. Réduire le doxil pour la bilirubine sérique de 1,2 mg / dL ou plus.

Informations sur la surdose pour Doxil

Le surdosage aigu avec la doxorubicine HCl provoque un risque accru de mucite sévère leucopénie et de thrombocytopénie.

Contre-indications pour doxil

Dexter is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions including anaphylaxis to doxorubicin HCl [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pharmacologie clinique for Doxil

Mécanisme d'action

L'ingrédient actif du doxil est la doxorubicine HCl. On pense que le mécanisme d'action de la doxorubicine HCl est lié à sa capacité à se lier à l'ADN et à inhiber la synthèse de l'acide nucléique. Des études de structure cellulaire ont démontré une pénétration cellulaire rapide et une liaison rapide à l'inhibition rapide de l'activité mitotique et de la synthèse de l'acide nucléique et de l'induction de la mutagenèse et des aberrations chromosomiques.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine totale après une seule dose de doxil infusée pendant 30 minutes sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Paramètres pharmacocinétiques de la doxorubicine totale de Doxil chez les patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA

Dexter displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg / m². Relative to Dexter doses at or below 20 mg / m² the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m² Dexter dose are nonlinear. At this dose the elimination half-life of Dexter is longer et the clearance lower compared to a 20 mg / m² dose.

Distribution

La mesure directe de la doxorubicine liposomale montre qu'au moins 90% du médicament (le test utilisé ne peut quantifier moins de 5 à 10% de doxorubicine libre) encapsulé par les liposomes pendant la circulation.

Contrairement à la doxorubicine qui affiche un grand volume de distribution (plage de 700 à 1100 l / m²), le petit volume en régime permanent de distribution de la doxorubicine liposomale suggère que le doxil est largement confiné au liquide vasculaire. La doxorubicine devient disponible après que les liposomes sont extravasés. La liaison à la protéine plasmatique du doxil n'a pas été déterminée; La liaison à la protéine plasmatique de la doxorubicine est d'environ 70%.

Métabolisme

Doxorubicinol La principale métabolite de la doxorubicine a été détectée à des concentrations de 0,8 à 26,2 ng / ml dans le plasma des patients qui ont reçu 10 ou 20 mg / m² de doxil.

Élimination

La clairance plasmatique de la doxorubicine totale à partir de doxil était de 0,041 L / h / m² à une dose de 20 mg / m². Après l'administration de doxorubicine HCl, la clairance du plasma de la doxorubicine est de 24 à 35 l / h / m².

Études cliniques

Cancer de l'ovaire

Dexter was studied in three open-label single-arm clinical studies of 176 patients with metastatic ovarian cancer (Trials 1 2 et 3). One hundred forty-five of these patients were refractory to both paclitaxel- et platinum-based chemotherapy regimens defined as disease progression while on treatment or relapse within 6 months of completing treatment. Patients received Dexter at 50 mg/m² every 3 or 4 weeks for 3-6+ cycles in the absence of dose-limiting toxicity or disease progression.

L'âge médian au diagnostic variait de 52 à 64 ans dans les 3 études et la fourchette était de 22 à 85. La plupart des patients avaient une fédération internationale d'obstétriciens et de gynécologues (Figo) stade III ou IV (allant de 83% à 93%). Environ un tiers des patients avaient trois lignes de thérapie ou plus (allant de 22% à 33%).

La principale mesure des résultats a été confirmée le taux de réponse basé sur les critères du Groupe d'oncologie du sud-ouest (SWOG) pour les patients réfractaires à la fois à la paclitaxel et à un régime contenant du platine. Les paramètres d'efficacité secondaire étaient le temps de la durée de réponse de la réponse et le temps à la progression.

Les taux de réponse pour les essais individuels d'un seul bras sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous.

Tableau 9: Taux de réponse chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire réfractaire des essais de cancer de l'ovaire à bras unique

Dans une analyse regroupée des essais 1-3, le taux de réponse pour tous les patients réfractaires aux agents du paclitaxel et du platine était de 13,8% (IC à 95% 8,1% à 19,3%). Le délai médian de progression était de 15,9 semaines, le temps médian de réponse était de 17,6 semaines et la durée de la réponse était de 39,4 semaines.

Dans l'essai 4, un essai en ouvert multicentrique randomisé chez 474 patients atteints d'un cancer de l'ovaire épithélial après des patients chimiothérapie à base de platine a été randomisé pour recevoir soit un doxil 50 mg / m² toutes les 4 semaines (n = 239) ou un topotécan 1,5 mg / m² par jour pendant 5 jours consécutifs toutes les 3 semaines (n = 235). Les patients ont été stratifiés en fonction de la sensibilité au platine (réponse à un traitement initial à base de platine et un intervalle sans progression supérieur à 6 mois de traitement) et la présence d'une maladie volumineuse (masse tumorale supérieure à 5 cm). La principale mesure des résultats était le temps de progression (TTP). Les autres critères d'évaluation comprenaient la survie globale et le taux de réponse objective.

Sur les 474 patients, l'âge médian au diagnostic était de 60 ans (intervalle de 25 à 87), 90% étaient Figo stade III et IV; 46% étaient sensibles au platine; et 45% avaient une maladie volumineuse.

La pseudoéphédrine est un exemple de

Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans le TTP entre les deux bras. Les résultats sont fournis dans le tableau 10.

Tableau 10: Résultats des analyses d'efficacité *

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Dexter was studied in an open-label single-arm multicenter study at a dose of 20 mg / m² every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity (Trial 5).

Données is described for a cohort of 77 patients retrospectively identified as having disease progression on prior systemic combination chemotherapy (at least two cycles of a regimen containing at least two of three treatments: bleomycin vincristine or vinblastine or doxorubicin) or as being intolerant to such therapy. Forty-nine of the 77 (64%) patients had received prior doxorubicin HCl.

Le délai médian à l'étude était de 5,1 mois (intervalle de 1 jour à 15 mois). La dose cumulative médiane de doxil était de 154 mg / m² (plage de 20 à 620 mg / m²). Parmi les 77 patients, l'âge moyen était de 38 ans (extrêmes 24 à 54); 87% étaient du Caucasien 5% Hispanique 4% noir et 4% asiatique / autre / inconnu; Le nombre médian de CD4 était de 10 cellules / mm³; Les critères de stadification ACTG étaient à 78% un mauvais risque de charge tumorale à 96% un mauvais risque de système immunitaire et 58% un mauvais risque de maladie systémique au départ; Et le score de statut moyen de Karnofsky était de 74%. Tous les patients avaient des lésions cutanées ou sous-cutanées 40% ont également eu des lésions orales à 26% des lésions pulmonaires et 14% avaient des lésions de l'estomac / de l'intestin.

Deux analyses de la réponse tumorale ont été utilisées: une basée sur l'évaluation de l'investigateur des changements dans les lésions basées sur des critères ACTG modifiés (réponse partielle définie comme aucune nouvelle lésion de la maladie ou l'aggravation des lésions indicatrices diminuant de ≥ 50% de la réponse à moins de 21 jours avec une progression préalable) et une progression préalable) et une surface de la réaction à plus d'interdiction avec une propection contre les cinq personnes avec une propection à une propection à une propection à un enceinte à plus de cinq jours avec une progression préalable) et une propection de propection à une propection contre les cinq personnes avec une propection contre les cinq personnes avec une propection contre les cinq personnes avec une propection contre les cinq sur cinq, un propection à moins de cinq jours avec une propection à un expective de la PROCESSECTIVE avec une propection à un enceinte à plus de cinq jours avec une propection à une propection à un enceinte à plus d'interpantif Lésions indicateurs (réponse partielle définie comme un aplatissement de ≥ 50% des lésions indicatrices précédemment augmentées ou une diminution de> 50% de la zone des lésions indicateurs et du moins 21 jours sans progression préalable).

Sur les 77 patients, 34 ont été évaluables pour l'évaluation des chercheurs et 42 ont été évaluables pour l'évaluation des lésions indicateurs; Les analyses des réponses tumorales sont présentées dans le tableau 11.

Tableau 11: Réponse chez les patients avec le sarcome de Kaposi lié au SIDA *

Des analyses d'efficacité rétrospectives ont été effectuées dans deux essais qui avaient des sous-ensembles de patients qui ont reçu un doxil à agent unique et qui disposaient d'un traitement antirétroviral stable pendant au moins 60 jours avant l'inscription et jusqu'à ce qu'une réponse soit démontrée. Dans un essai, 7 sur 17 (40%), les patients ont eu une réponse durable (durée médiane non atteinte mais était supérieure à 11,6 mois). Dans le deuxième essai, 4 sur 11 patients (40%) sur une thérapie antirétrovirale stable ont démontré des réponses durables.

Myélome multiple

L'efficacité du doxil en combinaison avec le bortézomib a été évaluée dans l'essai 6 Une étude multicentrique internationale OpenLabel randomisée chez 646 patients qui n'avaient pas reçu de bortézomib et dont la maladie a progressé pendant ou après au moins une thérapie antérieure. Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir soit le doxil (30 mg / m²) administré IV le jour 4 après le bortézomib (NULL,3 mg / m IV les jours 1 4 8 et 11) ou le bortézomib seuls toutes les 3 semaines jusqu'à 8 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui ont maintenu une réponse ont été autorisés à recevoir un traitement supplémentaire. Le nombre médian de cycles dans chaque bras de traitement était de 5 (plage 1-18).

Les données démographiques de base et les caractéristiques cliniques des patients atteints de myélome multiple étaient similaires entre les bras de traitement (tableau 12).

Tableau 12: Résumé des caractéristiques de base du patient et de la maladie

La principale mesure des résultats était le temps de progression (TTP). Le TTP a été défini comme le temps de la randomisation à la première occurrence d'une maladie ou d'une mort progressive due à une maladie progressive. Le bras combiné a démontré une amélioration significative du TTP. Comme l'objectif primaire prédéfini a été atteint à l'analyse provisoire que les patients du groupe de monothérapie de bortézomib ont ensuite été autorisés à recevoir la combinaison de bortezomib doxil. Les résultats de l'efficacité sont tels que montrés dans le tableau 13 et la figure 1.

Tableau 13: Efficacité du doxil en combinaison avec le bortézomib dans le traitement des patients atteints de myélome multiple

Figure 1: Temps de progression de la courbe de Kaplan-Meier

Lors de l'analyse finale de la survie, 78% des sujets du groupe de thérapie combinée du doxil et du bortézomib et 80% des sujets du groupe de monothérapie bortézomib étaient décédés après un suivi médian de 8,6 ans. La survie médiane était de 33 mois dans le groupe de thérapie combinée du doxil et du bortézomib et 31 mois dans le groupe de monothérapie de bortézomib. Aucune différence n'a été observée dans la survie globale à l'analyse finale [HR pour le bortezomib doxil vs bortezomib = 0,96 (IC à 95% 0,80 1,14)].

Soixante-dix-huit pour cent des sujets du groupe de thérapie combinée du doxil et du bortézomib et 80% des sujets du groupe de monothérapie de bortézomib avaient reçu un traitement ultérieur.

Informations sur les patients pour Doxil

Cardiomyopathie

Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils développent des symptômes d'insuffisance cardiaque [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions liées à la perfusion

Conseiller les patients sur les symptômes des réactions liées à la perfusion et à consulter un médecin immédiat s'ils développent l'un de ces symptômes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Myélosuppression

Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé pour une nouvelle fièvre d'apparition ou des symptômes d'infection.

Syndrome des pieds de la main

Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé s'ils éprouvent des picotements ou des rougeurs qui s'écaillent des flocons gonflant les petites cloques ou les petites plaies sur la paume de leurs mains ou les semelles de leurs pieds (symptômes du syndrome des pieds à main) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Stomatite

Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé s'ils développent une rougeur douloureuse ou des plaies dans la bouche (symptômes de stomatite).

Toxicité embryofétale

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et d'informer leur fournisseur de soins de santé avec une grossesse connue ou suspectée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes et les hommes de potentiel reproductif pour utiliser une contraception efficace pendant et pendant 6 mois après le traitement avec Doxil [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec du doxil [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Conseiller les femmes et les hommes de potentiel reproductif que le doxil peut provoquer une infertilité temporaire ou permanente [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Décoloration des liquides d'urine et corporelle

Informez les patients qu'après l'administration de Doxil, une couleur rougeâtre-orange à l'urine et à d'autres fluides corporels peut être observée. Cette réaction non toxique est due à la couleur du produit et se dissipera lorsque le médicament est éliminé du corps.