Entraver

AVERTISSEMENT

Réactions de perfusion graves et arrêt cardiopulmonaire

Réactions de perfusion: Des réactions de perfusion graves se sont produites avec l'administration d'Erbitux chez environ 3% des patients des essais cliniques avec des résultats mortels rapportés dans moins de 1 sur 1000 [voir avertissements et PRÉCAUTIONS Effets indésirables ]. Interrompre immédiatement et interrompre définitivement la perfusion d'Erbitux pour de graves réactions de perfusion [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Arrêt cardiopulmonaire: l'arrestation cardiopulmonaire et / ou la mort subite se sont produites chez 2% des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou traités par Erbux et radiothérapie dans l'étude 1 et chez 3% des patients atteints de carcinome carré dans l'étude 2. Surveillez de près les électrolytes sériques, y compris le potassium de magnésium sérique et le calcium pendant et après l'administration d'Erbitux [voir avertissements et PRÉCAUTIONS Études cliniques ].

Description pour Erbitux

Erbitux® (cetuximab) est un anticorps monoclonal chimère humain / souris recombinant qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR). Le cetuximab est composé des régions FV d'un anticorps anti-EGFR murin avec des régions constantes de chaîne légère IgG1 humaine lourde et kappa et a un poids moléculaire approximatif de 152 kDa. Le cétuximab est produit dans la culture cellulaire des mammifères (myélome murin). Erbitux est un liquide incolore transparent stérile de pH 7,0 à 7,4 qui peut contenir une petite quantité de particules de cetuximab amorphe blanc facilement visible. Erbitux est fourni à une concentration de 2 mg / ml dans 100 mg (50 ml) ou 200 mg (100 ml) de flacons à usage unique. Le cétuximab est formulé dans une solution sans conservateurs qui contient 8,48 mg / ml de chlorure de sodium 1,88 mg / ml de phosphate de sodium dibasique heptahydrate 0,41 mg / ml de phosphate de sodium monohydraté monohydraté et de l'eau pour l'injection USP.

Utilisations pour Erbix

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

Erbitux® est indiqué:

• en combinaison avec la radiothérapie pour le traitement initial du carcinome épidermoïde localement ou régional avancé de la tête et du cou (SCCHN).
• En combinaison avec une thérapie à base de platine avec du fluorouracile pour le traitement de première intention des patients atteints d'une maladie locorégionale récurrente ou du SCCHN métastatique.
• En tant qu'agent unique pour le traitement des patients atteints de SCCHN récurrente ou métastatique pour qui la thérapie antérieure à base de platine a échoué.

Cancer colorectal exprimant l'EGFR de type sauvage (CRC)

Erbitux est indiqué pour le traitement du récepteur du facteur de croissance épidermique de type K-Ras (EGFR), un cancer colorectal métastatique exprimant (MCRC) tel que déterminé par un test approuvé par la FDA [voir [voir Posologie et administration ]::

• en combinaison avec Folfiri (irinotecan fluorouracil leucovorine) pour le traitement de première ligne
• en combinaison avec l'irinotécan chez les patients réfractaires chimiothérapie
• En tant qu'agent unique chez les patients qui ont échoué une chimiothérapie à base d'oxaliplatine et d'irinotécan ou qui sont intolérants à l'irinotécan.

Limitations d'utilisation

Erbitux n'est pas indiqué pour le traitement du cancer colorectal du ras-mutant ou lorsque les résultats des tests de mutation Ras sont inconnus [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

BRAF V600E Mutation positif Cancer colorectal (CRC)

Erbitux est indiqué en combinaison avec l'encorafénib pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CRC) avec une mutation BRAF V600E tel que détecté par un test approuvé par la FDA après une thérapie antérieure [voir Posologie et administration ].

Dosage pour Erbitux

Sélection des patients

Sélectionnez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CRC) pour le traitement avec Erbitux en fonction de la présence de:

• Ras CRC exprimant l'EGFR de type sauvage [voir Études cliniques ] ou
• BRAF V600E Mutation positive CRC [voir Études cliniques ]

Des informations sur les tests approuvés par la FDA pour la détection des mutations K-Ras ou BRAF V600E dans le CRC chez les patients atteints de CRC métastatique sont disponibles à: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Dosage recommandé pour le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

En combinaison avec la radiothérapie

• Dose initiale: 400 mg / m² administrée par une perfusion intraveineuse de 120 minutes une semaine avant de lancer un cours de radiothérapie.
• Doses ultérieures: 250 mg / m² administrés par perfusion de 60 minutes chaque semaine pour la durée de la radiothérapie (6 ans 7 €).
• Administration complète d'Erbitux 1 heure avant la radiothérapie.

Comme un seul agent ou en combinaison avec une thérapie à base de platine et un fluorouracil

Administrer Erbitumes comme un seul agent ou en combinaison avec une thérapie à base de platine et un fluorouracile sur un calendrier hebdomadaire ou bihebduel.

Dose hebdomadaire

• Dose initiale: 400 mg / m² administrée par une perfusion intraveineuse de 120 minutes
• Doses ultérieures: 250 mg / m² administré en perfusion de 60 minutes chaque semaine

Dose bihebdomadaire

• Doses initiales et suivantes: 500 mg / m² administrées par une perfusion intraveineuse de 120 minutes toutes les 2 semaines

Administration complète d'Erbitux 1 heure avant le traitement à base de platine avec fluorouracile. Poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Dosage recommandé pour le cancer colorectal (CRC)

Comme un seul agent ou en combinaison avec l'irinotécan ou les folfiri (irinotécan fluorouracile leucovorine)

Administrer Erbitux comme un seul agent ou en combinaison avec l'irinotécan ou le folfiri (irinotécan fluorouracile leucovorine) sur un calendrier hebdomadaire ou biweyly.

Dose hebdomadaire

• Dose initiale: 400 mg / m² administrée par une perfusion intraveineuse de 120 minutes
• Doses ultérieures: 250 mg / m² administré en perfusion de 60 minutes chaque semaine

Dose bihebdomadaire

• Doses initiales et suivantes: 500 mg / m² administrées par une perfusion intraveineuse de 120 minutes toutes les 2 semaines

Compléter l'administration Erbitux 1 heure avant l'irinotécan ou les folfiri. Continuer le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable

En combinaison avec l'encorafenib

• La dose initiale recommandée est de 400 mg / m² administrée sous forme de perfusion intraveineuse de 120 minutes en combinaison avec l'encorafenib.
• La dose ultérieure recommandée est de 250 mg / m² hebdomadaire comme une perfusion de 60 minutes en combinaison avec l'encorafenib jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Reportez-vous aux informations de prescription de l'Encorafenib pour les informations de dosage recommandées encorafenib.

Prémédication

Prémédica avec un antagoniste des récepteurs de l'histamine-1 (H1) par voie intraveineuse 30 € 60 minutes avant la première dose ou les doses ultérieures selon lesquelles il est jugé nécessaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage Modifications For Réaction indésirables

Réduisez le retard ou interrompre Erbux pour gérer les effets indésirables comme décrit dans le tableau 1.

Tableau 1: Modifications de dosage recommandées pour les effets indésirables

Préparation de l'administration

• La solution doit être claire et incolore et peut contenir une petite quantité de particules de cetuximab amorphe blanc facilement visible. Ne secouez pas ou ne diluez pas.
• Inspectez visuellement les particules étrangères et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. N'utilisez pas si la solution est décollée nuageuse ou contient des particules étrangères.
• N'administrez pas Erbitux comme une poussée ou un bolus intraveineux.
• Administrer via une pompe à perfusion ou une pompe à seringue. Ne dépassez pas un taux de perfusion de 10 mg / min.
• Administrer à travers un filtre en ligne de 0,22 micromètre à faible liaison aux protéines.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Injection: 100 mg / 50 ml (2 mg / ml) ou 200 mg / 100 ml (2 mg / ml) comme une solution claire incolore dans un flacon à dose unique.

Injection d'Erbitux® (cetuximab) est une solution stérile sans collusion sans conservateur dans un flacon à dose unique de 2 mg / ml fourni comme suit:

100 mg / 50 ml emballés individuellement dans un carton ( NDC 66733-948-23)
200 mg / 100 ml emballés individuellement dans un carton ( NDC 66733-958-23)

Stockage et manipulation

• Conservez les flacons en réfrigération à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F).
• Ne congelez pas ou ne secouez pas.
• Une formation de particules accrue peut se produire à des températures ou inférieures à 0 ° C (32 ° F).
• Jeter toute solution restante dans le récipient de perfusion après 8 heures à température ambiante contrôlée ou après 12 heures à 2 ° C à 8 ° C.
• Jeter toute partie inutilisée du flacon.

Fabriqué par Imclone LLC une filiale en propriété exclusive d'Eli Lilly et de la société Branchburg NJ 08876 USA Eli Lilly et de la compagnie Indianapolis en 46285 USA. Révisé: septembre 2021

Effets secondaires pour Erbitux

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Réactions de perfusion [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Arrestation cardiopulmonaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Toxicité pulmonaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Toxicité dermatologique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Hypomagnésémie et anomalies d'électrolyte [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites dans les avertissements et les précautions reflètent l'exposition à Erbitux chez 1373 patients atteints de SCCHN ou de CRC inscrits à des essais cliniques et traités à la dose recommandée pour une médiane de 7 à 14 semaines [voir Études cliniques ]. The most common adverse reettions in clinical trials with ERBITUX as a single-agent or in combination with radiotherapy or chimiothérapie [Folfiri irinotecan and 5-fluorouretil/platinum] (incidence ≥25%) include cutaneous adverse reettions (including éruption cutanée pruritus and changements d'ongle) mal de tête diarrhée and infection.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

En combinaison avec la radiothérapie

La sécurité de Erbitux en combinaison avec la radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule a été évaluée dans Bonner. Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Erbitux chez 420 patients atteints de SCCHN localement ou régionalement avancée. Erbitux a été administré à la posologie recommandée (400 mg / m² de dose initiale suivie de 250 mg / m² chaque semaine). Les patients ont reçu une médiane de 8 perfusions (plage 1 à 11) [voir Études cliniques ].

Le tableau 2 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables dans Bonner.

Tableau 2: Réactions indésirables sélectionnées chez ≥10% des patients atteints de SCCHN locorégionnellement avancée (Bonner) ^a

L'incidence globale des toxicités de radiothérapie tardive (n'importe quelle qualité) était plus élevée pour les patients recevant Erbitux en combinaison avec la radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule. Les sites suivants ont été affectés: glandes salivaires (65% contre 56%) Larynx (52% contre 36%) tissu sous-cutané (49% contre 45%) muqueuse (48% contre 39%) (44% contre 35%) (42% contre 33%). L'incidence des toxicités de rayonnement tardive de 3 ou 4 de grade était similaire

entre la radiothérapie seule et le Erbituxe avec des groupes de radiothérapie.

En combinaison avec la thérapie à base de platine et le fluorouracile

La sécurité d'un produit de cetuximab en combinaison avec la thérapie à base de platine et le fluorouracile ou le thérapie à base de platine et le fluorouracile seuls ont été évalués à l'extrême. Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à un produit cetuximab chez 434 patients atteints d'une maladie locorégionale récurrente ou d'un SCCHN métastatique. Étant donné qu'Erbitux fournit une exposition environ 22% plus élevée par rapport au produit de Cetuximab, les données fournies ci-dessous peuvent sous-estimer l'incidence et la gravité des effets indésirables prévus avec Erbitux pour cette indication; Cependant, la tolérabilité de la dose recommandée est appuyée par des données de sécurité à partir d'études supplémentaires d'Erbitux [voir Pharmacologie clinique ]. CetuximAB was administered intravenously at a dosage of 400 mg/m² for the initial dose followed by 250 mg/m² weekly. Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 89) [see Études cliniques ].

Le tableau 3 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables à l'extrême.

Tableau 3: Réactions indésirables sélectionnées chez ≥10% des patients atteints de maladie locorégionale récurrente ou de SCCHN métastatique (Extreme) ^a

Pour les troubles cardiaques, environ 9% des patients des deux bras de traitement ont connu un événement cardiaque. La majorité de ces événements se sont produits chez les patients qui ont reçu du cisplatine et du fluorouracile avec ou sans cetuximab. Des troubles cardiaques ont été observés chez 11% et 12% des patients qui ont reçu du cisplatine et du fluorouracile avec ou sans cétuximab respectivement et 6% et 4% chez les patients qui ont reçu respectivement du carboplatine et du fluorouracile avec ou sans cétuximab. Dans les deux bras, l'incidence des événements cardiovasculaires était plus élevée dans le sous-groupe contenant du cisplatine et du fluorouracile. La mort attribuée à des événements cardiovasculaires ou à une mort subite a été signalée chez 3% des patients du cétuximab avec une thérapie à base de platine et un bras de fluorouracile et chez 2% des patients de la thérapie à base de platine et du ARM seul à fluorouracile.

Cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR de K-Ras (MCRC) exprimant l'EGFR (MCRC)

En combinaison avec Folfiri

La sécurité d'un produit Cetuximab en combinaison avec Folfiri ou Folfiri seul a été évaluée en cristal. Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à un produit CETUXIMAB chez 667 patients atteints de MCRC exprimant l'EGFR de type K-Ras. Erbitux offre une exposition environ 22% plus élevée par rapport à ce produit; Cependant, les données de sécurité de Crystal sont cohérentes dans l'incidence et la gravité des effets indésirables avec ceux observés pour Erbitux dans cette indication. Le cetuximab a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 400 mg / m² suivie de 250 mg / m² par semaine. Les patients ont reçu une médiane de 24 perfusions (intervalle 1 à 224) [voir Études cliniques ].

Les effets indésirables graves comprenaient l'embolie pulmonaire qui a été rapportée chez 4,4% des patients traités par du cétuximab avec des folfiri, contre 3,4% des patients traités par FOLFIRI seuls.

Le tableau 4 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables dans le cristal.

Tableau 4: Réactions indésirables sélectionnées chez ≥10% des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique de type sauvage K-Ras et exprimant EGFR (cristal) (Crystal) ^a

Comme un seul agent

La sécurité de Erbutux avec les meilleurs soins de soutien (BSC) ou BSC seul a été évaluée dans l'étude CA225-025. Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Erbitux chez 242 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR de type K-Ras (MCRC) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. ERBITUX was administered intravenously at the recommended dosage (400 mg/m² initial dose followed by 250 mg/m² weekly). Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 51) [see Études cliniques ].

Le tableau 5 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables dans l'étude CA225-025.

Tableau 5: Réactions indésirables sélectionnées chez ≥10% des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR de type K-Ras traité avec un Erbux à agent unique (étude CA225-025) ^a

En combinaison avec l'irinotécan

Erbitux à la posologie recommandée a été administré en combinaison avec l'irinotécan chez 354 patients atteints de MCRC récurrent EGFRExpress dans l'étude CP02-9923 et Bond.

Les effets indésirables les plus courants étaient une éruption cutanée acnéiforme (88%) asthénie / malaise (73%) de la diarrhée (72%) et des nausées (55%). Les effets indésirables les plus courants 3 à 4 comprenaient la diarrhée (22%) la leucopénie (17%) asthénie / malaise (16%) et les éruptions acneiformes (14%).

BRAF V600E Mutation positif Cancer colorectal (CRC) En combinaison avec l'encorafenib

La sécurité d'Erbitux (400 mg / m² de dose initiale suivie de 250 mg / m² chaque semaine) en combinaison avec l'encorafenib (300 mg une fois par jour) a été évaluée chez 216 patients atteints de CRC métastatique de mutation BRAF V600E dans un essai de contrôle actif openLabel randomisé (Beaon CRC). Le procès de la balise CRC [voir Études cliniques ] Les patients ont exclu des antécédents de la fraction d'éjection ventriculaire gauche anormale de Gilbert, la fraction d'éjection ventriculaire gauche prolongée QTC (> 480 ms) Hypertension non contrôlée et antécédents ou des preuves actuelles d'occlusion de la veine rétinienne. La durée médiane de l'exposition était de 4,4 mois pour les patients traités par Erbitux en combinaison avec l'encorafenib et 1,6 mois pour les patients traités avec de l'irinotécan ou du 5-fluorouracil (5-FU) / acide folinique (FA) / irinotécan (FOLFIRI) en combinaison avec Erbux.

Les effets indésirables les plus courants (≥25%) chez les patients recevant Erbitux en combinaison avec l'encorafenib étaient la fatigue de la dermrhée de la diarrhée de la diarrhée diminution de l'appétit arthralgie et des éruptions cutanées.

Le tableau 6 et le tableau 7 présentent respectivement les réactions indésirables des médicaments et les anomalies de laboratoire identifiées dans la balise CRC.

Tableau 6: Réactions indésirables se produisant chez ≥10% des patients recevant Erbitux en combinaison avec l'encorafenib dans la balise CRC ^a

Autre clinically important adverse reettions occurring in <10% of patients who received ERBITUX in combination with encordeenib were:

Gastro-intestinal disorders: Pancreatitis

Tableau 7: Anomalies de laboratoire survenant dans ≥10% (toutes les grades) des patients recevant Erbitux en combinaison avec l'encorafenib dans la balise CRC ^a

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, le moment de la gestion des échantillons de médicaments concomitants de collecte d'échantillons et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec le cétuximab dans les études ci-dessous avec l'incidence des anticorps contre le cétuximab dans d'autres études ou à d'autres produits peut être trompeur.

Une méthodologie ELISA a été utilisée pour caractériser l'incidence des anticorps anti-cuteximab. L'incidence des anticorps de liaison de l'antinétuximab chez 105 patients (des études I4E-MC-JXBA I4E-MC-JXBB et I4E-MC-JXBD) avec au moins un échantillon sanguin post-bascule (≥ 4 semaines après l'administration d'Erbux <5%.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Erbitux. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Neurologique: méningite aseptique
• Gastro-intestinal: Mucosal inflammation
• Dermatologique: Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis life-threatening and fatal bullous mucocutaneous disease

Interactions médicamenteuses pour Erbitux

Aucune information fournie

Avertissements pour Erbitux

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Erbux

Réaction de perfusions

Erbux peut provoquer des réactions de perfusion graves et mortelles. Des réactions de perfusion de toute note se sont produites chez 8,4% des 1373 patients qui ont reçu Erbitux à travers les essais cliniques. Des réactions de perfusion sévères (grades 3 et 4) se sont produites chez 2,2% des patients [voir Effets indésirables ]. Signs and symptoms included rapid onset of airway obstruction (bronchospasm stridor hoarseness) hypotension shock loss of consciousness myocardial infarction and/or cardiet arrest.

Le risque de réactions anaphylactiques peut être augmenté chez les patients ayant des antécédents d'allergie à la viande rouge ou en présence d'anticorps IgE dirigés contre le galactose-α-13-galactose (alpha-gal). Envisagez de tester les patients pour les anticorps IgE alpha-Gal en utilisant des méthodes approuvées par la FDA avant de lancer Erbitux. Les résultats négatifs pour les anticorps alpha-gal n'excluent pas le risque de réactions de perfusion graves.

Environ 90% des réactions de perfusion sévères se sont produites avec la première perfusion malgré la prémédication avec des antihistaminiques. Des réactions de perfusion peuvent survenir pendant ou plusieurs heures suivant la fin de la perfusion. Prémédica avec un antagoniste des récepteurs de l'histamine-1 (H1) comme recommandé [voir Posologie et administration ]. Monitor patients for at least 1 hour following eeth ERBITUX infusion in a setting with resuscitation equipment and other agents necessary to treat anaphylaxis. In patients requiring treatment for infusion reettions monitor for more than 1 hour to confirm resolution of the reettion. Interrupt the infusion and upon recovery resume the infusion at a slower rate or permanently discontinue ERBITUX based on severity [see Posologie et administration ].

Arrestation cardiopulmonaire

Erbux peut provoquer une arrestation cardiopulmonaire. Une arrestation cardiopulmonaire ou une mort subite s'est produite chez 2% des 208 patients traités par radiothérapie et Erbitux chez Bonner. Trois patients ayant des antécédents de maladie coronarienne sont morts à la maison avec un infarctus du myocarde comme cause de décès présumée. L'un de ces patients avait une arythmie et un avait une insuffisance cardiaque congestive. La mort est survenue 27 32 et 43 jours après la dernière dose d'Erbitux. Un patient sans antécédents de maladie coronarienne est décédé un jour après la dernière dose d'Erbitux.

Dans des troubles cardiaques mortels extrêmes et / ou une mort subite se sont produits chez 3% des 219 patients traités par un produit de cetuximab en combinaison avec une thérapie à base de platine et un fluorouracile.

Considérez soigneusement l'utilisation d'Erbitux avec la radiothérapie ou le traitement à base de platine avec le fluorouracile chez les patients atteints de SCCHN avec des antécédents de maladie coronarienne insuffisance cardiaque congestive ou arythmies. Surveiller les électrolytes sériques, y compris le potassium de magnésium sérique et le calcium pendant et après Erbitux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pulmonaire Toxicity

Erbitux peut provoquer une maladie pulmonaire interstitielle (ILD). ILD, y compris 1 décès, il s'est produit dans <0.5% of 1570 patients receiving ERBITUX in clinical trials.

Surveiller les patients pour les signes et symptômes de toxicité pulmonaire. Interruption ou interrompre en permanence Erbitux pour l'apparition aiguë ou l'aggravation des symptômes pulmonaires. Arrêter en permanence Erbitux pour l'ILD confirmé [voir Posologie et administration ].

Dermatologique Toxicity

Erbutux peut provoquer des toxicités dermatologiques, notamment le séchage cutané acnéiforme et les séquelles infectieuses de l'inflammation paronychique (par exemple S. aureus Formation d'abcès de la septicémie Cellulite Blépharite Conjonctivite kératite / kératite ulcéreuse avec une diminution de l'acuité visuelle) et une hypertrichose.

Acnéiform éruption cutanée occurred in 82% of the 1373 patients who received ERBITUX etross clinical trials. Severe (Grades 3 or 4) etneiform éruption cutanée occurred in 10% of patients [see Effets indésirables ]. Acnéiform éruption cutanée usually developed within the first two weeks of therapy; the éruption cutanée lasted more than 28 days deter stopping ERBITUX in most patients.

Des maladies mucocutanées bulles mortelles et mortelles avec des érosions et des déchets cutanés ont été observés chez les patients qui ont reçu Erbux. Il n'a pas pu être déterminé si ces effets indésirables mucocutanés étaient directement liés à l'inhibition de l'EGFR ou à des effets immunitaires idiosyncratiques (par exemple le syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique).

Surveiller les patients recevant Erbitux pour les toxicités dermatologiques et les séquelles infectieuses. Demandez aux patients de limiter l'exposition au soleil pendant la thérapie Erbitux. Retenir réduire la dose ou interrompre définitivement les Erbutx en fonction de la gravité des éruptions cutanées acnéiformes ou des maladies mucococutanées [voir Posologie et administration ].

Risques associés à l'utilisation en combinaison avec le rayonnement et le cisplatine

Dans une étude contrôlée, 940 patients atteints de SCCHN localement avancé ont été randomisés 1: 1 pour recevoir Erbitux en combinaison avec la radiothérapie et le cisplatine ou la radiothérapie et le cisplatine seul. L'ajout d'Erbitux a entraîné une augmentation de l'incidence des événements cardiaques et des troubles électrolytiques du syndrome de radiation de la mucite et des perturbations électrolytiques de la mucite de la mucite par rapport aux rayonnements et à la cisplatine. Des effets indésirables avec des résultats mortels ont été signalés chez 4% des patients du bras combiné Erbux et 3% dans le bras témoin. Dans le bras Erbitux, 2% ont connu une ischémie myocardique par rapport à 0,9% dans le bras témoin. Le principal résultat de l'efficacité de l'étude était la survie sans progression (PFS). L'ajout d'Erbitux au rayonnement et au cisplatine n'a pas amélioré la PFS. Erbitux n'est pas indiqué pour le traitement du SCCHN en combinaison avec le rayonnement et le cisplatine.

Hypomagnésémie And Accompanying Electrolyte Abnormalities

Erbux peut provoquer une hypomagnésémie. L'hypomagnésémie s'est produite chez 55% des 365 patients recevant Erbitux dans l'étude CA225-025 et deux autres essais cliniques chez les patients atteints d'un cancer colorectal (CRC) ou d'un cancer de la tête et du cou, y compris les grades 3 et 4 en 6% à 17%.

À l'extrême où un produit de cetuximab a été administré en combinaison avec une thérapie à base de platine, l'ajout de cetuximab au cisplatine et au fluorouracile a entraîné une incidence accrue d'hypomagnésémie de toute grade (14%) et de grade 3 ou 4 hypomagèretémie (7%). L'hypomagnésémie de toute grade s'est produite chez 4% des patients qui ont reçu du cétuximab carboplatine et du fluorouracile. Aucun patient n'a subi une hypomagnésémie de grade 3 ou 4 [voir Effets indésirables ].

Hypomagnésémie and etcompanying electrolyte ABnormalities can occur days to months deter initiating ERBITUX. Monitor patients weekly during treatment for hypomagnesemia hypocalcemia and hypokalemia and for at least 8 weeks following the completion of ERBITUX. Replete electrolytes as necessary.

Une augmentation de la progression tumorale a augmenté la mortalité ou le manque de bénéfices chez les patients atteints de MCRC de mutant Ras

Erbutux n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de CRC qui abritent des mutations somatiques dans l'exon 2 (codons 12 et 13) exon 3 (codons 59 et 61) et exon 4 (codons 117 et 146) de K-Ras ou de N-Ras et ci-après sont appelés RAS ou lorsque l'état RAS est inconnu.

Des analyses rétrospectives des sous-ensembles des populations de type ras-mutant et de type sauvage dans plusieurs essais cliniques randomisés, notamment de cristal, ont été menées pour étudier le rôle des mutations RAS sur les effets cliniques des anticorps monoclonaux dirigés par anti-EGFR. L'utilisation de cetuximab chez les patients atteints de mutations RAS n'a entraîné aucun avantage clinique avec la toxicité liée au traitement. Confirmer l'état de mutation RAS dans les échantillons de tumeurs avant de lancer Erbitux [voir Indications et utilisation ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des données animales et de son mécanisme d'action, Erbux peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles pour l'exposition à Erbitux chez les femmes enceintes. Dans une étude de reproduction animale, l'administration intraveineuse de cetuximab une fois par semaine à des singes de cynomolgus enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné une incidence accrue d'embryolthalité et d'avortement. La perturbation ou l'épuisement de l'EGFR dans les modèles animaux entraîne une altération du développement de l'embryon-foetal, notamment des effets sur la peau cardiaque pulmonaire placentaire et le développement neuronal. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Erbitux et pendant 2 mois après la dernière dose d'Erbitux [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études animales à long terme n'ont pas été réalisées pour tester le cétuximab pour le potentiel cancérigène et aucun potentiel mutagène ou clastogène du cétuximab n'a été observé dans le test de Salmonella-escherichia coli (AMES) ou dans le test de micronucleus de rat in vivo. La cyclicité menstruelle a été altérée chez les singes cynomolgus femelles recevant des doses hebdomadaires de 0,4 à 4 fois la dose recommandée d'Erbitux (basée sur la surface totale du corps). Les animaux traités au cetuximab ont présenté des incidents accrus de cycles irréguliers ou absents par rapport aux animaux témoins. Ces effets ont été initialement notés à partir de la semaine 25 et se sont poursuivis pendant la période de récupération de 6 semaines. Aucun effet du cetuximab n'a été observé sur les paramètres de fertilité mâle mesurés (c'est-à-dire les taux sériques de testostérone et l'analyse de la viabilité et de la motilité du nombre de spermatozoïdes) par rapport aux singes mâles témoins.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Erbux peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles pour l'exposition à Erbitux chez les femmes enceintes. Dans une étude de reproduction animale, l'administration intraveineuse de cetuximab une fois par semaine à des singes de cynomolgus enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné une incidence accrue d'embryolthalité et d'avortement. La perturbation ou l'épuisement de l'EGFR dans les modèles animaux entraîne une altération du développement des embryons-foetal, y compris des effets sur la peau cardiaque pulmonaire placentaire et le développement neuronal (voir Données ). L'IgG humaine est connue pour traverser la barrière placentaire; Par conséquent, le cétuximab peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Les singes enceintes enceintes ont été administrés par intraveineuse une fois par semaine pendant la période d'organogenèse (jour de gestation [GD] 20-48) à des niveaux de dose de 0,4 à 4 fois la dose recommandée d'Erbitux à base de surface corporelle (BSA). Le cétuximab a été détecté dans le liquide amniotique et dans le sérum d'embryons des barrages traités sur GD 49. Bien qu'aucune malformation fœtale ne se soit produite chez la progéniture, il y avait une incidence accrue d'embryolethalité et d'avortements à des doses d'environ 1 à 4 fois la dose recommandée d'erBux basée sur la BSA.

Chez les souris, l'EGFR est d'une importance extrêmement importante dans les processus reproductifs et développementaux, notamment le développement placentaire de l'implantation des blastocystes et la survie et le développement embryon-foetal / postnatal. La réduction ou l'élimination de la signalisation EGFR embryo-fœtale ou maternelle peut prévenir que l'implantation peut provoquer une perte d'embryo-foetal pendant divers stades de gestation (par des effets sur le développement placentaire) et peut provoquer des anomalies de développement et une mort précoce dans les fœtus survivants.

Des résultats défavorables de développement ont été observés dans plusieurs organes dans des embryons / nouveau-nés de souris avec une signalisation EGFR perturbée.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence d'Erbitux dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les anticorps IgG humains peuvent être excrétés dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités de Erbitux conseille aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Erbux et pendant 2 mois après la dernière dose d'Erbitux.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Erbitux [voir Utilisation dans une population spécifique ].

Contraception

Sur la base de son mécanisme d'action, Erbux peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel de reproduction à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Erbitux et pendant 2 mois après la dernière dose d'Erbitux.

Infertilité

Femelles

Sur la base des études animales, Erbux peut nuire à la fertilité chez les femmes de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Erbitux chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. La pharmacocinétique du cétuximab en combinaison avec l'irinotécan a été évaluée chez des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides réfractaires dans une étude de recherche de dose à bras unique ouverte. Erbitux a été administré une fois par semaine à des doses allant jusqu'à 250 mg / m² à 27 patients âgés de 1 à 12 ans; et chez 19 patients âgés de 13 à 18 ans. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez les patients pédiatriques. La pharmacocinétique du cétuximab entre les deux groupes d'âge était similaire après une dose unique de 75 mg / m² et 150 mg / m². Le volume de la distribution semble être indépendant de la dose et se rapproche de l'espace vasculaire de 2 L / m² à 3 L / m². Après une dose unique de 250 mg / m², le moyen moyen (CV%) était de 17,7 mg * h / ml (34%) dans le groupe d'âge plus jeune (1 12 ans n = 9) et 13,4 mg * h / ml (38%) dans le groupe adolescent (13 ans 18 € n = 6). La demi-vie moyenne de cetuximab était de 110 heures (69 à 188 heures) dans le groupe plus jeune et 82 heures (55 à 117 heures) dans le groupe adolescent.

Utilisation gériatrique

Sur les 1662 patients atteints d'un cancer colorectal avancé qui ont reçu Erbitux avec de l'irinotécan avec des folfiri ou comme Singleagent dans six études (Bond IMCL-CP02-9923 IMCL-CP02-0141 IMCL-CP02-0144 CA225-025 et cristal) 35% des patients avaient 65 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Les études cliniques sur Erbitux menées chez des patients atteints de cancer de la tête et du cou n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes.

Sur les 216 patients atteints de CRC métastatique positif BRAF V600E qui a reçu Erbitux en combinaison avec l'encorafenib 300 mg une fois par jour 29% avaient 65 ans jusqu'à 75 ans tandis que 20 (9%) avaient 75 ans et plus [voir [voir Études cliniques ].

Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité de l'encorafenib Erbitux plus n'a été observée chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Erbux

Aucune information fournie

Contre-indications pour Erbux

Aucun.

Pharmacologie clinique for Erbitux

Mécanisme d'action

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR HER1 C-ERBB-1) est une glycoprotéine transmembranaire qui est membre d'une sous-famille de la tyrosine kinases de type I de type I, notamment EGFR HER2 HER3 et HER4. L'EGFR est exprimé de manière constitutive dans de nombreux tissus épithéliaux normaux, y compris le follicule de la peau et du pile. L'expression de l'EGFR est également détectée dans de nombreux cancers humains, y compris ceux du côlon et du rectum de la tête et du cou.

Le cetuximab se lie spécifiquement à l'EGFR sur les cellules normales et tumorales et inhibe de manière compétitive la liaison du facteur de croissance épidermique (EGF) et d'autres ligands tels que la transformation du facteur de croissance-alpha. Des tests in vitro et des études animales in vivo ont montré que la liaison du cétuximab à l'EGFR bloque la phosphorylation et l'activation des kinases réceptorales sociales entraînant une inhibition de l'induction de la croissance cellulaire de l'apoptose et une diminution de la métalloprotéinase matricielle et de la production du facteur de croissance endothélial vasculaire. La transduction du signal à travers l'EGFR entraîne l'activation des protéines Ras de type sauvage mais dans les cellules avec des mutations somatiques RAS activatrices, les protéines Ras mutantes résultantes sont continuellement actives, quelle que soit la régulation de l'EGFR.

Le cétuximab in vitro peut médier la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) contre certains types de tumeurs humaines. Des tests in vitro et des études animales in vivo ont montré que le cetuximab inhibe la croissance et la survie des cellules tumorales qui expriment l'EGFR. Aucun effet anti-tumoral du cetuximab n'a été observé dans les xénogreffes tumorales humaines dépourvues d'expression d'EGFR. L'ajout de cétuximab à la radiothérapie ou à l'irinotécan dans les modèles de xénogreffes tumoraux humains chez la souris a entraîné une augmentation des effets anti-tumoraux par rapport à la radiothérapie ou à la chimiothérapie seule.

Dans le cadre de l'induction du CRC mutant BRAF de l'activation de la voie MAPK médiée par l'EGFR, a été identifiée comme un mécanisme de résistance aux inhibiteurs de BRAF. Il a été démontré que des combinaisons d'un inhibiteur de BRAF et des agents ciblant l'EGFR surmontent ce mécanisme de résistance dans les modèles non cliniques. La co-administration de cetuximab et d'encorafenib avait un effet anti-tumoral supérieur à l'un ou l'autre médicament seul dans un modèle de souris de cancer colorectal avec BRAF muté V600E.

Pharmacocinétique

Erbitux administré comme un seul agent ou en combinaison avec une chimiothérapie ou une radiothérapie concomitante présente une pharmacocinétique non linéaire. La zone sous la courbe de temps de concentration (AUC) a augmenté de manière proportionnelle supérieure à la dose tandis que la clairance du cetuximab a diminué de 0,08 L / h / m² à 0,02 L / h / m² à mesure que la dose est passée de 20 mg / m² à 200 mg / m² et plateulé à des doses> 200 mg / m².

L'exposition systémique du cetuximab après l'administration d'Erbuxt était de 22% (IC à 90%: 6% 38%) supérieure à celle d'un autre produit de cetuximab utilisé dans l'extrême et le cristal.

Distribution

Le volume de la distribution pour le cetuximab semblait être indépendant de la dose et se rapprochant de l'espace vasculaire de 2 l / m².

Élimination

Après le dosage recommandé (400 mg / m² de dose initiale; 250 mg / m² de dose hebdomadaire) des concentrations de cetuximab ont atteint des niveaux en régime permanent par la troisième perfusion hebdomadaire avec des concentrations moyennes de pic et de creux à travers les études allant de 168 μg / ml à 235 μg / ml et 41 μg / ml à 85 μg / ml respectivement. La demi-vie moyenne du cetuximab était d'environ 112 heures (63 à 230 heures).

Population spécifique

La fonction hépatique et rénale de la race sexuelle d'âge n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du cetuximab. La clairance du cetuximab a augmenté de 1,8 fois à mesure que la surface corporelle est passée de 1,3 m² à 2,3 m², ce qui est cohérent avec la dosage recommandée de cetuximab sur la base de mg / m².

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le cétuximab et l'irinotécan Cetuximab et le cisplatine et le cetuximab et le carboplatine.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cétuximab ou de l'encorafenib n'a été observée lorsque la dose initiale d'Erbituxe recommandée de 400 mg / m² a été co-administrée avec l'ecorafenib.

Études cliniques

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN)

En combinaison avec la radiothérapie

Bonner (NCT00004227) était un essai contrôlé multicentrique randomisé de 424 patients atteints de SCCHN localement ou régionalement avancée. Les patients atteints de SCCHN de stade III / IV de l'hypopharynx oropharynx ou du larynx sans thérapie préalable ont été randomisés (1: 1) pour recevoir un Erbituxe en combinaison avec une radiothérapie ou une radiothérapie seul. Les facteurs de stratification étaient le statut de performance de Karnofsky (60 ans 80 contre 90 ans 100) stade nodal (N0 contre N) stade tumoral (T1 - 3 contre T4 en utilisant des critères de stadification du Comité conjoint américain sur le cancer 1998) et une fractionnement radiothérapie (boost concoditant par rapport à une fois par jour à deux fois). La radiothérapie a été administrée pendant 6 € 7 € comme une augmentation de la baisse de deux fois par jour ou concomitante. Erbitux a été administré par voie intraveineuse sous forme de dose initiale de 400 mg / m² à partir d'une semaine avant le début de la radiothérapie suivie de 250 mg / m² par semaine administrée 1 heure avant la radiothérapie pendant la durée de la radiothérapie (6 ans 7 €). La principale mesure des résultats de l'efficacité était la durée du contrôle locorégional. Une autre mesure des résultats était la survie globale (OS).

Sur les 424 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans, 80% étaient des hommes, 83% étaient blancs et 90% avaient un statut de performance de Karnofsky de base ≥80. Il y avait 258 patients inscrits dans des sites américains (61%). Soixante pour cent des patients hadoropharyngés 25% laryngés et 15% de tumeurs primaires hypopharyngées; 28% avaient un stade tumoral AJCC T4. Cinquante-six pour cent des patients ont reçu une radiothérapie avec une augmentation concomitante 26% ont reçu un régime une fois par jour et un régime de 18% deux fois par jour.

Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 8.

quel est le clonazépam.5 mg utilisé pour

Tableau 8: L'efficacité entraîne un SCCHN avancé locorégionnellement dans Bonner

En combinaison avec une thérapie à base de platine avec du fluorouracile

L'extrême (NCT00122460) était un essai multicentrique randomisé en ouvert de 442 patients atteints d'une maladie locorégionale récurrente ou d'un SCCHN métastatique. Les patients sans traitement préalable pour la maladie locorégionale récurrents ou le SCCHN métastatique ont été randomisés (1: 1) pour recevoir un produit de cétuximab en combinaison avec une thérapie à base de platine et un fluorouracile ou un thérapie à base de platine et un fluorouracile seul. Le choix de cisplatine ou de carboplatine était à la discrétion de l'enquêteur. Les facteurs de stratification étaient le statut de performance de Karnofsky ( <80 versus ≥80) and previous chimiothérapie. Cisplatin (100 mg/m² intravenously on Day 1) or carboplatin (AUC 5 mg/mL*min intravenously on Day 1) and fluorouretil (1000 mg/m²/day intravenously on Days 1â€4) were administered every 3 weeks (1 cycle) for a maximum of 6 cycles in the ABsence of disease progression or unetceptABle toxicity. CetuximAB was administered intravenously at a 400 mg/m² initial dose followed by a 250 mg/m² weekly dose. In the ABsence of disease progression or unetceptABle toxicity deter completion of 6 planned courses of platinum-based therapy weekly cetuximAB as a single-agent could be continued until disease progression or unetceptABle toxicity. If chimiothérapie was delayed because of adverse reettions weekly cetuximAB was continued. If chimiothérapie was discontinued for adverse reettions weekly cetuximAB as a single-agent could be continued until disease progression or unetceptABle toxicity. The main efficety outcome measure was OS. Autre outcome measures were PFS and objective response rate (Orr).

Sur les 442 patients randomisés, l'âge médian était de 57 ans, 90% étaient des hommes, 98% étaient blancs et 88% avaient un statut de performance de Karnofsky de base ≥ 80. Trente-quatre pour cent des patients avaient une cavité orale oropharyngée à 25% de 20% et des tumeurs primaires hypopharyngées à 14%. Cinquante-trois pour cent des patients avaient une maladie locorégionale récurrente seulement et 47% avaient une maladie métastatique. Cinquante-huit pour cent avaient une maladie IV de stade AJCC et 21% avaient une maladie de stade III. Soixante-quatre pour cent des patients ont reçu un traitement au cisplatine et 34% ont reçu du carboplatine comme traitement initial. Environ quinze pour cent des patients du cisplatine seuls sont passés à la carboplatine pendant la période de traitement.

Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 9 et la figure 1.

Tableau 9: L'efficacité entraîne une maladie locorégionale récurrente ou un SCCHN métastatique à l'extrême

Figure 1: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale chez les patients atteints de maladie locorégionale récurrente ou de SCCHN métastatique dans l'extrême

Dans les analyses des sous-groupes exploratoires par traitement initial en platine (cisplatine ou carboplatine) pour les patients (n = 284) recevant du cétuximab en combinaison avec le cisplatine et le fluorouracile par rapport au cisplatine et au fluorouracile seuls, la différence en OS médian était 3,3 mois (NULL,6 mois. La différence de PFS médiane était de 2,1 mois (NULL,6 contre 3,5 mois; HR 0,55; IC à 95% 0,41 0,73). L'ORR était respectivement de 39% et 23% (OR 2,18; IC à 95% 1,29 3,69).

Pour les patients (n = 149) recevant du cétuximab en combinaison avec le carboplatine et le fluorouracile par rapport à la carboplatine et au fluorouracile seule, la différence en OS médiane était de 1,4 mois (NULL,7 contre 8,3 mois; HR 0,99; IC à 95% 0,69 1,43). La différence de PFS médiane était de 1,7 mois (NULL,8 contre 3,1 mois respectivement; HR 0,61; IC à 95% 0,42 0,89). L'ORR était respectivement de 30% et 15% (OR 2,45; IC à 95% 1,10 5,46).

Comme un seul agent

Le DME 62202-016 était un essai clinique multicentrique à bras unique chez 103 patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique. Tous les patients avaient une progression de la maladie documentée dans les 30 jours suivant un schéma de chimiothérapie à base de platine. Les patients ont été administrés par voie intraveineuse à une dose d'essai de 20 mg d'Erbitux au jour 1 suivi d'une dose initiale de 400 mg / m² et de 250 mg / m² par semaine jusqu'à la progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.

L'âge médian était de 57 ans, 82% étaient des hommes à 100% blancs et 62% avaient un statut de performance de Karnofsky ≥80.

L'ORR était de 13% (IC à 95% 7% 21%). La durée médiane de la réponse (DOR) était de 5,8 mois (intervalle de 1,2 à 5,8 mois).

Cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR de K-Ras (CRC) exprimant l'EGFR (CRC)

En combinaison avec Folfiri

Le cristal (NCT00154102) était une étude multicentrique en ouverture randomisée de 1217 patients atteints de MCRC exprimant l'EGFR. Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir soit un produit cetuximab en combinaison avec FOLFIRI ou FOLFIRI seul comme traitement de première ligne. Les facteurs de stratification étaient le statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) (0 et 1 contre 2) et la région (Europe occidentale contre l'Europe orientale par rapport à d'autres).

Le régime FOLFIRI comprenait des cycles de 14 jours d'irinotécan (180 mg / m² par voie intraveineuse au jour 1) de l'acide folinique (400 mg / m² [racémique] ou 200 mg / m² [FORM] par voie intraveineuse au jour 1) et du fluorouracile (400 mg / m² de bolus au jour 1 suivi de 2400 mg / m² comme 46 hour continu) suivi de 2400 mg / m² comme 46 hour continu). Le cétuximab a été administré par voie intraveineuse sous forme de dose initiale de 400 mg / m² suivie de 250 mg / m² par semaine administrée 1 heure avant la chimiothérapie. Le traitement de l'étude s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats de l'efficacité était la SPS évaluée par un comité d'examen indépendant (IRC). Les autres mesures des résultats étaient OS et ORR.

Sur les 1217 patients randomisés, l'âge médian était de 61 ans, 60% étaient des hommes, 86% étaient blancs et 96% avaient un statut de performance ECOG de base 0 - 1 60% avaient une tumeur primaire localisée dans le côlon 84% avaient 1 des sites métastatiques et 20% avaient reçu une chimiothérapie adjuvante et / ou de néoadjvant. La démographie et les caractéristiques de base étaient similaires entre les bras de l'étude.

Le statut de mutation K-RAS était disponible pour 89% des patients: 63% avaient des tumeurs de type sauvage K-Ras et 37% avaient des tumeurs mutantes K-Ras où les tests ont évalué les mutations somatiques suivantes dans les codons 12 et 13 (Exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13D. Les caractéristiques de base et la démographie dans le sous-ensemble de type sauvage K-Ras étaient similaires à celles observées dans la population globale.

Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée pour le cétuximab avec le bras folfiri par rapport au bras folfiri (PFS médian 8,9 contre 8,1 mois HR 0,85 [IC à 95% 0,74 0,99] valeur p = 0,036). La SG n'était pas significativement différente à l'analyse finale planifiée sur la base de 838 événements (HR = 0,93 95% IC [0,8 1,1] valeur de p 0,327).

Les résultats de l'analyse PFS et ORR prévues chez tous les patients randomisés et l'analyse PFS et ORR post-hoc dans des sous-groupes de patients définis par l'état de mutation K-RAS et l'analyse post-hoc de SG mis à jour sur la base d'un suivi supplémentaire (1000 événements) chez tous les patients randomisés et dans les sous-groupes de patients définis par l'état de mutation K-Ras ont été présentés dans le tableau 10 et la figure 2. patients qui ont des tumeurs de type sauvage K-Ras. Il n'y a aucune preuve d'efficacité dans le sous-groupe de patients atteints de tumeurs mutantes K-Ras.

Tableau 10: L'efficacité entraîne un cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR de première ligne en cristal (tout randomisé et K-Ras)

Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans la population de type sauvage K-Ras en cristal

Comme un seul agent

L'étude CA225-025 (NCT00079066) était un essai clinique randomisé à étiquette ouverte multicentrique menée chez 572 patients atteints de MCRC récurrent exprimant précédemment le MCRA précédemment traité. Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir Erbitux avec les meilleurs soins de soutien (BSC) ou BSC seul. Erbitux a été administré par voie intraveineuse sous forme de dose initiale de 400 mg / m² suivie de 250 mg / m² par semaine jusqu'à la progression de la maladie ou de la toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats de l'efficacité était le système d'exploitation. Sur les 572 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 64% étaient des hommes, 89% étaient blancs et 77% avaient un statut de performance ECOG de base de 0 - 1. La démographie et les caractéristiques de base étaient similaires entre les bras de l'étude. Tous les patients devaient avoir reçu et progressé sur un traitement antérieur, y compris un schéma contenant de l'irinotécan et un régime contenant de l'oxaliplatine.

Le statut K-Ras était disponible pour 79% des patients: 54% avaient des tumeurs de type sauvage K-Ras et 46% avaient des tumeurs mutantes K-Ras où les tests ont évalué les mutations somatiques suivantes dans les codons 12 et 13 (Exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13d.

Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau 11 et la figure 3.

Tableau 11: Survie globale dans le cancer colorectal métastatique exprimant EGFR précédemment traité dans l'étude CA225-025 (tout randomisé et K-Ras)

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique de type K-Ras dans l'étude CA225-025

En combinaison avec l'irinotécan

La liaison était un essai clinique multicentrique mené chez 329 patients atteints de MCRC récurrente exprimant l'EGFR. Les échantillons de tumeurs n'étaient pas disponibles pour tester le statut de mutation K-Ras. Les patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir Erbitux en combinaison avec l'irinotécan (218 patients) ou un seul agent d'Erbitux (111 patients). Erbitux a été administré par voie intraveineuse sous forme de dose initiale de 400 mg / m² suivie de 250 mg / m² par semaine jusqu'à la progression de la maladie ou de la toxicité inacceptable. Dans le Erbitux avec l'irinotécan irinotécane, l'irinotécan a été ajouté à Erbitux en utilisant la même dosage pour l'irinotécan que le patient avait précédemment échoué. Les horaires de l'irinotécan acceptables étaient de 350 mg / m² toutes les 3 semaines 180 mg / m² toutes les 2 semaines ou 125 mg / m² hebdomadaires quatre doses toutes les 6 semaines. L'efficacité de Erbitux avec l'irinotécan ou un seul agent d'Erbitux basé sur des réponses objectives durables a été évaluée chez tous les patients randomisés et dans deux sous-populations pré-spécifiées: les défaillances réfractaires de l'irinotécan et de l'irinotécan et de l'oxaliplatine.

Sur les 329 patients, l'âge médian était de 59 ans, 63% étaient des hommes, 98% étaient blancs et 88% avaient un statut de performance de Karnofsky de base ≥80. Environ deux tiers avaient déjà échoué le traitement à l'oxaliplatine.

Chez les patients recevant Erbitux avec l'irinotécan, l'ORR était de 23% (IC à 95% 18% 29%) DOR médian était de 5,7 mois et le délai médian de progression était de 4,1 mois. Chez les patients recevant Erbitux comme un seul agent, l'ORR était de 11% (IC à 95% à 6% 18%) DOR médian était de 4,2 mois et le délai médian de progression était de 1,5 mois. Des taux de réponse similaires ont été observés dans les sous-ensembles prédéfinis dans le bras combiné et le bras à agent unique.

BRAF V600E Mutation positif Cancer colorectal (CRC)

Erbitux en combinaison avec l'encorafenib a été évalué dans un essai multicentrique à marque ouverte à commande active randomisée (Beacon CRC; NCT02928224). Les patients éligibles devaient avoir le CRC métastatique positif BRAF V600E positif, comme détecté en utilisant le kit de réaction en chaîne (PCR) Qiagen Therascreen BRAF V600E RGQ (PCR) avec une progression de la maladie après 1 ou 2 régimes antérieurs. D'autres critères d'éligibilité clés comprenaient l'absence de traitement préalable avec une éligibilité de l'inhibiteur RAF MEK ou EGFR pour recevoir du cétuximab par étiquetage local en ce qui concerne le statut RAS tumoral et le statut de performance ECOG (PS) 0 ». La randomisation a été stratifiée par l'état des performances ECOG (0 contre 1) l'utilisation préalable de l'irinotécan (oui contre non) et du produit Cetuximab utilisé (licence des États-Unis versus approuvé par l'UE).

Les patients ont été randomisés 1: 1: 1 à l'un des bras de traitement suivants:

• Erbitux en combinaison avec l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Erbitux / Encorafenib bras)
• Erbitux en combinaison avec le binimétinib et l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour
• Erbitux avec l'irinotécan ou Erbitux avec des folfiri (control arm)

La dose de cetuximab chez tous les patients était de 400 mg / m² par voie intraveineuse pour la première dose suivie de 250 mg / m² par semaine.

Les patients du bras témoin ont reçu Erbitux avec l'irinotécan 180 mg / m² par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours ou folfiri par voie intraveineuse (irinotecan 180 mg / m² les jours 1 et 15; acide folinique 400 mg / m² les jours 1 et 15; puis fluoracil 400 mg / m² bolus / jour par perfusion continue sur 2 jours).

Le traitement s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Seuls les résultats du régime approuvé (Erbitux en combinaison avec l'encorafenib) sont décrits ci-dessous.

La principale mesure des résultats de l'efficacité était le système d'exploitation. Les mesures supplémentaires sur les résultats de l'efficacité comprenaient PFS ORR et DOR, telles qu'évaluées par la revue centrale indépendante (BICR) aveugle. La SG et la PFS ont été évaluées chez tous les patients randomisés. L'ORR et le DOR ont été évalués dans le sous-ensemble des 220 premiers patients inclus dans la partie randomisée de l'Erbitux / Encorafenib et du bras témoin de l'étude.

Au total, 220 patients ont été randomisés dans le bras Erbitux / Encorafenib et 221 au bras témoin. Sur ces 441 patients, l'âge médian était de 61 ans; 53% étaient des femmes; 80% étaient blancs et 15% étaient asiatiques. Cinquante pour cent (50%) avaient un statut de performance ECOG de base de 0; 66% ont reçu 1 traitement antérieur et 34% ont reçu 2; 93% ont reçu une oxaliplatine antérieure et 52% ont reçu l'irinotécan antérieur.

Erbitux en combinaison avec l'encorafenib a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS ORR et du PFS par rapport au comparateur actif. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau 12 et la figure 4.

Tableau 12: L'efficacité entraîne un cancer colorectal métastatique de mutation BRAF V600E dans la balise CRC

Figure 4: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de mutation BRAF V600E.

Informations sur les patients pour Erbitux

Réaction de perfusions

Informez les patients que le risque de réactions de perfusion graves peut être augmentée chez les patients qui ont eu une piqûre de tique ou une allergie à la viande rouge. Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé et de signaler les signes et symptômes de réactions de perfusion, y compris les réactions de perfusion de début de retard telles que les refroidissements de fièvre ou les problèmes respiratoires [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Arrestation cardiopulmonaire

Conseiller les patients du risque d'arrêt cardiopulmonaire ou de mort subite et de signaler tout antécédent de maladie coronarienne insuffisance cardiaque congestive ou arythmies [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pulmonaire Toxicity

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour une douleur thoracique neuve ou aggravée ou un essoufflement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dermatologique Toxicities

Conseiller aux patients de limiter l'exposition au soleil pendant le traitement d'Erbitux et pendant 2 mois après la dernière dose d'Erbitux. Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé de tout signe d'une éruption cutanée de type acné (qui peut inclure des démangeaisons sèches ou de craquage craquantes de la peau et de l'inflammation ou un gonflement à la base des ongles ou de la perte des ongles) conjonctivite blépharite ou diminution de la vision [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les patientes femelles de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement d'Erbitux et pendant 2 mois après la dernière dose d'Erbitux. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux patients de ne pas allaiter pendant le traitement Erbitux et pendant 2 mois après la dernière dose d'Erbitux [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].