Hepser

AVERTISSEMENT

Exacerbations aiguës sévères de l'hépatite néphrotoxicité résistance au VIH acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite ont été signalées chez des patients qui ont interrompu le traitement anti-hépatite B, y compris l'hépsera. La fonction hépatique doit être surveillée étroitement avec le suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui interrompent le traitement anti-hépatite B. Si une reprise appropriée de la thérapie anti-hépatite B peut être justifiée [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Chez les patients à risque ou ayant une dysfonction rénale sous-jacente, l'administration chronique d'héppeser peut entraîner une néphrotoxicité. Ces patients doivent être surveillés de près pour la fonction rénale et peuvent nécessiter un ajustement de la dose [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Posologie et administration ].

VIH resistance may emerge in chronic hepatitis B patients with unrecognized or untreated Human Immunodeficiency Virus (VIH) infection treated with anti-hepatitis B therapies such as therapy with Hepser that may have activity against VIH [See AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec une stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en combinaison avec d'autres antirétroviraux [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Hepsera

Hepsera® est le nom de Traden pour l'adéfovir dipivoxil un promédicament darester d'adéfovir. L'adéfovir est un nucléotide acyclique analogique avec l'activité contre le virus de l'hépatite B humaine (VHB).

Le nom chimique de l'adéfovir dipivoxil est 9- [2 - [[bis [(pivaloyloxy) méthoxy] -phosphinyl] méthoxy] éthyl] adénine. Il a une formule moléculaire de c ₂₀ H ₃₂ N ₅ O ₈ P un poids moléculaire de 501,48 et la formule structurelle suivante:

L'adéfovir dipivoxil est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec une solubilité aqueuse de 19 mg / ml à pH 2,0 et 0,4 mg / ml à pH 7,2. Il a un coefficient de partition octanol / phosphate aqueux (pH 7) (log p) de 1,91.

Les comprimés Hepsera sont destinés à l'administration orale. Chaque comprimé contient 10 mg d'adéfovir dipivoxil et les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodium lactose monohydraté de magnésium stéarate de magnésium et talc prégelatinisé.

Utilisations pour Hepsera

L'hépsera est indiquée pour le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients âgés de 12 ans et plus avec des preuves de réplication virale active et soit des preuves d'élévation persistante des aminotransférases sériques (ALT ou AST) ou une maladie histologiquement active.

Cette indication est basée sur les réponses biochimiques et sérologiques virologiques histologiques chez les patients adultes atteints de HBEAG et de l'hépatite B chronique HBEAG avec une fonction hépatique compensée et avec des preuves cliniques de virus hépatique résistant à la lamivudine avec une fonction hépatique compensée ou décompensée.

Pour les patients de 12 à moins de 18 ans, l'indication est basée sur des réponses virologiques et biochimiques chez les patients atteints d'infection par le virus chronique de l'hépatite B par HBEAG avec une fonction hépatique compensée.

Dosage pour Hepsera

Hépatite chronique B

La dose recommandée d'Hépreser chez les patients atteints d'hépatite B chronique pour les patients de 12 ans et plus avec une fonction rénale adéquate est de 10 mg une fois par jour par voie orale sans égard à la nourriture. La durée optimale du traitement est inconnue.

Hepsera n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants de moins de 12 ans.

Ajustement de la dose dans les troubles rénaux

Des expositions de médicaments significativement accrues ont été observées lorsque Hepsera a été administré à des patients adultes souffrant de troubles rénaux [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ]. Therefore the dosing interval of Hepser should be adjusted in adult patients with baseline creatinine clearance less than 50 mL per minute using the following suggested guidelines (See Table 1). The safety et effectiveness of these dosing interval adjustment guidelines have not been clinically evaluated.

De plus, il est important de noter que ces directives ont été dérivées de données chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante au départ. Ils peuvent ne pas être appropriés pour les patients chez lesquels l'insuffisance rénale évolue pendant le traitement par Hepsera. Par conséquent, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doit être étroitement surveillée chez ces patients.

Tableau 1 Ajustement des intervalles de dosage de l'héppeser chez les patients adultes souffrant de troubles rénaux

La pharmacocinétique de l'adéfovir n'a pas été évaluée chez des patients non hémodialysés présentant un dégagement de créatinine inférieur à 10 ml par minute; Par conséquent, aucune recommandation de dosage n'est disponible pour ces patients.

Aucune donnée clinique n'est disponible pour faire des recommandations de dosage chez les patients adolescents souffrant d'insuffisance rénale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Hepser est disponible sous forme de tablettes. Chaque comprimé contient 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Les comprimés sont blancs et débossés avec 10 et Gilead d'un côté et la figure stylisée d'un foie de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Hepser est disponible sous forme de tablettes. Chaque comprimé contient 10 mg d'adéfovir dipivoxil. Les comprimés sont blancs et débossés avec 10 et Gilead d'un côté et la figure stylisée d'un foie de l'autre côté. They are packaged as follows: Bottles of 30 tablets ( NDC 61958-0501-1) contenant dessiccant (gel de silice) et fermé avec une fermeture résistante à l'enfant.

Conserver dans un récipient d'origine à 25 ° C (77 ° F) excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) (voir la température ambiante contrôlée par USP).

N'utilisez pas si l'ouverture du sceau sur la bouteille est cassée ou manquante.

Fabriqué pour: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Révisé: déc 2018

Effets secondaires pour Hepsera

Les effets indésirables suivants sont discutés dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Exacerbations aiguës sévères de l'hépatite [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Néphrotoxicité [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Des preuves cliniques et de laboratoire d'exacerbations de l'hépatite se sont produites après l'arrêt du traitement par l'héppese.

Les effets indésirables à l'héppeser identifiés à partir d'études contrôlées par placebo et à marque ouverte comprennent les éléments suivants: Asthénie Maux de tête Douleur abdominale Diarrhée Nausée dyspepsie Les flatulences ont augmenté la créatinine et l'hypophosphatémie.

L'incidence de ces effets indésirables dans les études 437 et 438 où 522 patients atteints d'hépatite B chronique et de maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle avec de l'héppese (n = 294) ou un placebo (n = 228) pendant 48 semaines sont présentés dans le tableau 2. Les patients qui ont reçu une hépsera ouvert pour la nature et la gravité ont été rapportés à 240 semaines.

Tableau 2 Réactions indésirables (grades 1 à 4) rapportées chez ≥ 3% de tous les patients traités par Hepsera dans des études regroupées 437-438 (0–48 semaines) ^a

Aucun patient traité par Hepsera n'a développé une augmentation de créatinine sérique confirmée supérieure ou égale à 0,5 mg / dL par rapport à la ligne de base ou à une diminution confirmée du phosphore à 2 mg / dL ou moins d'ici la semaine 48. À la semaine 96, 2% des patients traités par Hepsera par estimation de Kaplan-Meier ont augmenté comparaison au-delà de la semaine 48). Pour les patients qui ont choisi de poursuivre Hepsera pendant jusqu'à 240 semaines dans l'étude 438 4 des 125 patients (3%) ont connu une augmentation confirmée de 0,5 mg / dL par rapport à la ligne de base. L'élévation de la créatinine a résolu chez 1 patient qui a interrompu un traitement en permanence et est restée stable chez 3 patients qui ont poursuivi le traitement. Pour 65 patients qui ont choisi de poursuivre Hepsera pendant jusqu'à 240 semaines dans l'étude 437 6, une augmentation confirmée de la créatinine sérique de plus ou égale à 0,5 mg / dL par rapport à la ligne de base avec 2 patients cessant de l'étude en raison de la concentration élevée de créatinine sérique. voir Patients à risque spécial Pour les changements de créatinine sérique chez les patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente au départ.

pénicilline v potassium pour l'infection des dents

Patients à risque spécial

Patients de transplantation pré et post-foie

Des réactions indésirables supplémentaires observées à partir d'une étude ouverte (étude 435) chez les patients de transplantation pré et post-hépatique atteints d'hépatite B chronique et de l'hépatite B. de l'hépatite B administrée une fois par jour jusqu'à 203 semaines incluent: la fonction rénale rénale anormale Vomit rénal de l'insuffisance rénale Rash et Prutus.

Des changements dans la fonction rénale se sont produits chez les patients transplantation pré-hépatique avec des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal, y compris l'utilisation concomitante du cyclosporine et de l'insuffisance rénale du tacrolimus au diabète d'hypertension de base et à la transplantation de l'étude. Par conséquent, le rôle contributif de l'hépsere à ces changements dans la fonction rénale est difficile à évaluer.

Des augmentations de la créatinine sérique supérieure ou égale à 0,3 mg / dL par rapport à la ligne de base ont été observées chez 37% et 53% des patients de transplantation avant le foie par les semaines 48 et 96 par les estimations de Kaplan-Meier. Des augmentations de la créatinine sérique supérieure ou égale à 0,3 mg / dL par rapport à la ligne de base ont été observées chez 32% et 51% des patients de transplantation post-hélice par les semaines 48 et 96 par les estimations de Kaplan-Meier. Des valeurs de phosphore sérique inférieures à 2 mg / dL ont été observées chez 3/226 (NULL,3%) des patients de transplantation de pré-hébergement et dans 6/241 (NULL,5%) des patients de transplantation post-hélice par dernière visite d'étude. Quatre pour cent (19 sur 467) des patients ont interrompu le traitement par l'héppeser en raison d'événements indésirables rénaux.

Patients pédiatriques

L'évaluation des effets indésirables est basée sur une étude contrôlée par placebo (étude 518) dans laquelle 173 patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans atteints d'hépatite B chronique et d'une maladie hépatique compensée ont reçu un traitement en double aveugle avec l'héppese (n = 115) ou le placebo (n = 58) pendant 48 semaines [voir [voir Études cliniques et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Le profil de sécurité de Hepsera chez les patients de 12 à moins de 18 ans (n ​​= 56) était similaire à celui observé chez les adultes. Aucun patient pédiatrique traité avec Hepsera n'a développé une augmentation de créatinine sérique confirmée supérieure ou égale à 0,5 mg / dL par rapport à la ligne de base ou à une diminution du phosphore confirmée à moins de 2 mg / dl à la semaine 48.

Expérience post-commercialisation

En plus des rapports sur les réactions indésirables des essais cliniques, les réactions indésirables possibles suivantes ont également été identifiées lors de l'utilisation post-approbation d'adéfovir dipivoxil. Parce que ces événements ont été signalés volontairement à partir d'une population de tailles inconnues, des estimations de la fréquence ne peuvent pas être faites.

Métabolisme et troubles nutritionnels: hypophosphichémie

Troubles gastro-intestinaux: pancréatite

Système musculo-squelettique et troubles du tissu conjonctif: L'ostéomalacie de myopathie (se manifeste comme des douleurs osseuses et peut contribuer aux fractures) toutes deux associées à la tubulopathie rénale proximale

Troubles rénaux et urinaires: insuffisance rénale syndrome de Fanconi tubulopathie rénale proximale

Interactions médicamenteuses pour Hepsera

Étant donné que l'adéfovir est éliminé par la co-administration rénale d'Hépsera avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou rivalisent pour la sécrétion tubulaire active peuvent augmenter les concentrations sériques d'adéfovir et / ou de ces médicaments co-administrés [voir [voir Pharmacologie clinique ].

Les patients doivent être surveillés étroitement pour les événements indésirables lorsque l'hépsera est co-administrée avec des médicaments excrétés de manière renommée ou avec d'autres médicaments connus pour affecter la fonction rénale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hepser should not be administered in combination with VIREAD [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Hepsera

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Hepsera

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite a été signalée chez les patients qui ont interrompu le traitement anti-hépatite B, y compris le traitement avec l'hépsera. La fonction hépatique doit être surveillée à des intervalles répétés avec un suivi clinique et en laboratoire pendant au moins plusieurs mois chez les patients qui interrompent l'Hépsera. Le cas échéant, la reprise appropriée de la thérapie anti-hépatite B peut être justifiée.

Dans les essais cliniques des exacerbations de l'hépatite à l'hépatite (élévations ALT 10 fois la limite supérieure de la normale ou plus) se sont produites chez jusqu'à 25% des patients après l'arrêt de l'héppese. Ces événements ont été identifiés dans les études GS-98-437 et GS-98-438 (n = 492). La plupart de ces événements se sont produits dans les 12 semaines suivant l'arrêt du médicament. Ces exacerbations se sont généralement produites en l'absence de séroconversion HBEAG et présentées comme des élévations sériques d'Alt en plus de la réémergence de la réplication virale. Dans les études HBEAG-positives et HBEAG négatives chez les patients ayant une fonction hépatique compensée, les exacerbations ne se sont généralement pas accompagnées d'une décompensation hépatique. Cependant, les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent être plus à risque de décompensation hépatique. Bien que la plupart des événements semblent avoir été auto-limités ou résolus avec la réinitiation du traitement des exacerbations sévères de l'hépatite, y compris des décès, ont été signalées. Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés après l'arrêt du traitement.

Néphrotoxicité

Néphrotoxicité characterized by a delayed onset of gradual increases in serum creatinine et decreases in serum phosphorus was historically shown to be the treatment-limiting toxicity of adéfovir dipivoxil therapy at substantially higher doses in VIH-infected patients (60 et 120 mg daily) et in chronic hepatitis B patients (30 mg daily). Chronic administration of Hepser (10 mg once daily) may result in delayed nephrotoxicity. The overall risk of nephrotoxicity in patients with adequate renal function is low. However this is of special importance in patients at risk of or having underlying renal dysfunction et patients taking concomitant nephrotoxic agents such as cyclosporine tacrolimus aminoglycosides vancomycin et non-steroidal antiinflammatory drugs [voir Effets indésirables et Pharmacologie clinique ]. It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with Hepser.

Il est important de surveiller la fonction rénale de tous les patients pendant le traitement par Hepsera, en particulier pour les personnes présentant des risques préexistants ou autres pour les troubles rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale au départ ou pendant le traitement peuvent nécessiter un ajustement de la dose [voir Posologie et administration ]. The risks et benefits of Hepser treatment should be carefully evaluated prior to discontinuing Hepser in a patient with treatment-emergent nephrotoxicity.

Patients pédiatriques

L'efficacité et la sécurité de Hepsera n'ont pas été étudiées chez les patients de moins de 18 ans avec différents degrés de déficience rénale et aucune donnée n'est disponible pour faire des recommandations posologiques chez ces patients [voir Posologie et administration ]. Caution should be exercised when prescribing Hepser to adolescents with underlying renal dysfunction et renal function in these patients should be closely monitored.

VIH Résistance

Avant de lancer HEPSERA Thérapie, les tests d'anticorps VIH devraient être offerts à tous les patients. Le traitement par des thérapies anti-hépatite B tels que l'hépsera qui ont une activité contre le VIH chez un patient chronique d'hépatite B atteint d'une infection par le VIH non reconnue ou non traitée peut entraîner l'émergence de la résistance au VIH. Il n'a pas été démontré que Hepsera supprime l'ARN du VIH chez les patients; Cependant, il existe des données limitées sur l'utilisation de l'Hépreser pour traiter les patients atteints d'hépatite B chronique co-infectée par le VIH.

Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose

L'acidose lactique et l'hépatomégalie sévère avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalées avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en combinaison avec des antirétroviraux.

La majorité de ces cas ont été chez les femmes. L'obésité et l'exposition prolongée dans les nucléosides peuvent être des facteurs de risque. Une prudence particulière doit être exercée lors de l'administration d'analogues nucléosidiques avec tout patient présentant des facteurs de risque connus de maladie du foie; Cependant, des cas ont également été signalés chez les patients sans facteurs de risque connus. Le traitement par Hepsera doit être suspendu chez tout patient qui développe des résultats cliniques ou de laboratoire suggérant une acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure l'hépatomégalie et la stéatose même en l'absence d'élévation transaminases marquées).

Co-administration avec d'autres produits

Hepser should not be used concurrently with products containing tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide. .

Résistance clinique

La résistance à l'adéfovir dipivoxil peut entraîner un rebond de charge virale, ce qui peut entraîner une exacerbation de l'hépatite B et dans le cadre d'une diminution de la fonction hépatique entraîne une décompensation hépatique et un éventuel résultat mortel.

Afin de réduire le risque de résistance chez les patients atteints d'adéfovir dipivoxil résistant à la lamivudine, doit être utilisé en combinaison avec la lamivudine et non sous forme de monothérapie par adéfovir dipivoxil.

Afin de réduire le risque de résistance chez tous les patients recevant une monothérapie d'adéfovir dipivoxil, une modification du traitement doit être prise en compte si l'ADN sérique du VHB reste supérieur à 1000 copies / ml avec un traitement continu.

Les données à long terme (144 semaines) de l'étude 438 (n = 124) montrent que les patients atteints de niveaux d'ADN du VHB supérieurs à 1000 copies / ml à la semaine 48 du traitement avec Hepsera étaient plus à risque de développer une résistance que les patients atteints de taux d'ADN sérique du VHB inférieur à 1000 copies / ml à la semaine 48 de la thérapie.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

• Informez les patients des risques et des avantages potentiels de l'héppese et des alternatifs de thérapie.
• Demandez aux patients de:
  • Suivez un calendrier de dosage régulier pour éviter les doses manquantes.
  • Signalez immédiatement toute douleur musculaire de douleur abdominale sévère jaunissant des yeux des selles pâles d'urine foncée et / ou la perte d'appétit.
  • Informez leur médecin ou leur pharmacien s'ils développent des symptômes inhabituels ou si un symptôme connu persiste ou s'aggrave.
• Conseiller les patients qui:
  • La durée optimale du traitement à l'héppese et la relation entre la réponse au traitement et les résultats à long terme tels que le carcinome hépatocellulaire ou la cirrhose décompensée ne sont pas connus.
  • Les patients ne doivent pas interrompre Hepsera sans d'abord informer leur médecin [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
  • La surveillance et le suivi des laboratoires de routine avec un médecin sont importants pendant le traitement par l'héppese.
  • Obtenir des tests d'anticorps VIH avant de démarrer Hepsera est important [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
  • Hepser should not be administered concurrently with ATRIPLA or COMPLERA or STRIBILD or TRUVADA or VIREAD [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
  • Les patients résistants à la lamivudine doivent utiliser l'hépsera en combinaison avec la lamivudine et non comme la monothérapie à l'hépsere [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS . ].
• Informer les patients qu'il existe un registre antirétroviral de la grossesse pour surveiller les résultats fœtaux des femmes enceintes exposées à l'hépsere [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme de la cancérogénicité orale de l'adéfovir dipivoxil chez la souris et les rats ont été réalisées à des expositions jusqu'à environ 10 fois (souris) et 4 fois (rats) celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique pour l'infection par le VHB. Dans les études de souris et de rats, l'adéfovir dipivoxil était négatif pour les résultats cancérigènes. L'adéfovir dipivoxil était mutagène dans le in vitro Dosage des cellules de lymphome de souris (avec ou sans activation métabolique). Adéfovir a induit des aberrations chromosomiques dans le in vitro Dosage des lymphocytes sanguins périphériques humains sans activation métabolique. L'adéfovir dipivoxil n'était pas clastogène dans le en vain Le test de micronucléus de souris et l'adéfovir n'ont pas été mutagènes dans le test de mutation inverse bactérienne AMES en utilisant S. typhimurium et E. coli souches en présence ou en l'absence d'activation métabolique. Dans les études de toxicologie reproductive, aucune preuve de fertilité altérée n'a été observée chez les rats mâles ou femelles à l'exposition systémique environ 19 fois celle réalisée chez l'homme à la dose thérapeutique.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Hepsera pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer les patients en appelant le registre antirétroviral de la grossesse (APR) au 1-800-258-4263.

Résumé des risques

Les données prospectives de la grossesse de l'APR ne sont pas suffisantes pour évaluer adéquatement le risque de malformations congénitales pour une fausse couche ou des résultats maternels ou fœtaux négatifs. L'utilisation de l'adéfovir sur le disoproxil (ADV) pendant la grossesse a été évaluée chez un nombre limité d'individus signalés à l'APR et le nombre d'expositions à l'adéfovir est insuffisant pour effectuer une évaluation des risques par rapport à une population de référence. Le taux de fond estimé pour les principaux malformations congénitales est de 2,7% dans la population de référence américaine du programme métropolitain des défauts congénitaux d'Atlanta (MACDP). Le taux estimé de fausse couche n'est pas signalé dans l'APR. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Le taux de fond estimé de fausse couche dans la population générale américaine est de 15 à 20%.

Dans les études de reproduction animale avec Adv oral, aucun effet de développement défavorable n'a été observé à l'exposition (CMAX) 23 fois plus élevé chez le rat et 40 fois plus élevé chez les lapins que ceux de la dose humaine recommandée (RHD) de l'hépsere (voir (voir Données ).

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Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-foetal, Adv a été administré par voie orale à des lapins enceintes (à 1 5 ou 20 mg / kg / jour) pendant l'organogenèse (le jour de gestation 6 à 18 ans). Aucun effet de développement défavorable n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée testée lors de l'exposition systémique (CMAX) 40 fois chez l'homme au RHD de Hepsera.

Dans une étude de développement pré / post-natal, Adv a été administré par voie orale à des rats enceintes (à 2,5 10 ou 40 mg / kg / jour) de l'organogenèse à la livraison de gestation tardive et à la lactation (jour 7 de la gestation au jour de lactation / post-partum 20). Une réduction du poids corporel de la progéniture due à une toxicité maternelle a été observée à l'exposition systémique 23 fois chez l'homme au RHD de Hepsera.

Dans une étude de développement embryo-foetal, Adv a été administré par voie intraveineuse à des rats enceintes (à 2,5 10 et 20 mg / kg / jour) pendant l'organogenèse (jour de gestation 6 à 15). La toxicité embryo-fœtale, y compris les malformations (anasarca déprimée des yeux oculaires, hernie ombilicale et queue pliée) et les variations squelettiques (réduction des os métacarpiens ossifiés) se sont produites à l'exposition systémique (CMAX) 38 fois chez l'homme à la RHD de l'hepsesera. Aucun effet de développement défavorable n'a été observé lors d'une exposition (CMAX) 12 fois chez l'homme au RHD de l'héppese.

Lactation

Résumé des risques

On ne sait pas si l'adéfovir est présent dans le lait maternel humain affecte la production de lait maternel ou a des effets sur le nourrisson allaité.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de l'héppese et de tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité de Hepsera ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

Les patients pédiatriques de 12 à moins de 18 ans: l'efficacité de la sécurité et la pharmacocinétique de l'héppese chez les patients pédiatriques (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été évalués dans une étude contrôlée par placebo en double aveugle (GS-US-103-518 étude 518) chez 83 patients pédiatriques atteints d'une hépatite chronique B et d'une maladie animée compensée. La proportion de patients traités avec Hepsera qui a atteint l'efficacité primaire de l'ADN sérique du VHB de moins de 1000 copies / ml et les niveaux d'ALT normaux à la fin de 48 semaines de traitement en aveugle était significativement plus élevé (23%) par rapport aux patients traités par placebo (0%) [voir Études cliniques Posologie et administration voir Effets indésirables ].

Les patients pédiatriques 2 à moins de 12 ans: les patients de 2 à moins de 12 ans ont également été évalués dans l'étude 518. L'efficacité de l'adéfovir dipivoxil n'était pas significativement différente du placebo chez les patients de moins de 12 ans.

Hepser is not recommended for use in children below 12 years of age.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Hepsera n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. En général, il faut faire preuve de prudence lors de la prescription aux patients âgés, car ils ont une plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque en raison d'une maladie concomitante ou d'une autre thérapie médicamenteuse.

Patients atteints de fonction rénale altérée

Il est recommandé que l'intervalle de dosage pour Hepsera soit modifié chez les patients adultes avec une clairance de créatinine de base inférieure à 50 ml par minute. La pharmacocinétique de l'adéfovir n'a pas été évaluée chez les patients non hémodialysés présentant une clairance de créatinine inférieure à 10 ml par minute ou chez les adolescents souffrant d'insuffisance rénale; Par conséquent, aucune recommandation de dosage n'est disponible pour ces patients [voir Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour Hepsera

Les doses d'adéfovir dipivoxil 500 mg par jour pendant 2 semaines et 250 mg par jour pendant 12 semaines ont été associées à des effets secondaires gastro-intestinaux. Si une surdose se produit, le patient doit être surveillé pour des preuves de toxicité et de traitement de soutien standard appliqué si nécessaire.

À la suite d'une dose unique de 10 mg d'Hépsera, une séance d'hémodialyse de quatre heures a supprimé environ 35% de la dose d'adéfovir.

Contre-indications pour Hepsera

Hepser is contraindicated in patients with previously demonstrated hypersensitivity to any of the components of the product.

Pharmacologie clinique for Hepsera

Mécanisme d'action

L'adéfovir est un médicament antiviral [voir Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Sujets adultes

La pharmacocinétique de l'adéfovir a été évaluée chez des volontaires sains et les patients atteints d'hépatite chronique B. La pharmacocinétique d'adéfovir est similaire entre ces populations.

Absorption

L'adéfovir dipivoxil est un promédicament Dieester de la fraction active adéfovir. Sur la base d'une comparaison de l'étude croisée, la biodisponibilité orale approximative de l'adéfovir de Hepsera est de 59%.

Après l'administration orale d'une dose unique de 10 mg d'Hépsera aux patients atteints d'hépatite B chronique (n = 14), la concentration plasmatique maximale de l'adéfovir (CMAX) était de 18,4 ± 6,26 ng / ml (moyenne ± SD) et s'est produite entre 0,58 et 4,00 heures (médiane = 1,75 heures) après la dose. La zone d'adéfovir sous la courbe de concentration plasmatique (AUC0-∞) était de 220 ± 70,0 ng • h / ml. Les concentrations plasmatiques d'adéfovir ont diminué de manière biexponentielle avec une demi-vie d'élimination terminale de 7,48 ± 1,65 heures. La pharmacocinétique de l'adéfovir chez les sujets ayant une fonction rénale adéquate n'a pas été affectée par un dosage quotidien de 10 mg d'hépsera sur sept jours. L'impact de l'administration quotidienne à long terme une fois quotidienne de 10 mg de Hepsera sur la pharmacocinétique d'adéfovir n'a pas été évalué.

Effets des aliments sur l'absorption orale

L'exposition à l'adéfovir n'a pas été affectée lorsqu'une dose unique de 10 mg d'hepsera a été administrée avec de la nourriture (un repas riche en graisses d'environ 1000 kcal). Hepsera peut être pris sans égard à la nourriture.

Distribution

In vitro La liaison de l'adéfovir au plasma humain ou aux protéines sériques humaines est inférieure ou égale à 4% sur la plage de concentration d'adéfovir de 0,1 à 25 μg / ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après l'administration intraveineuse de 1,0 ou 3,0 mg / kg / jour est respectivement de 392 ± 75 et 352 ± 9 ml / kg.

Métabolisme et élimination

Après l'administration orale, l'adéfovir dipivoxil est rapidement converti en adéfovir. Quartyfive pour cent de la dose est récupérée sous forme d'adéfovir dans l'urine sur 24 heures à l'état stationnaire après 10 mg de doses orales d'héppese. L'adéfovir est excrété par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacocinétique ].

Évaluation des interactions médicamenteuses

L'adéfovir dipivoxil est rapidement converti en adéfovir en vain . À des concentrations sensiblement plus élevées (supérieures à 4000 fois) que celles observées en vain L'adéfovir n'a inhibé aucune des enzymes humaines courantes CYP450 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP3A4. L'adéfovir n'est pas un substrat pour ces enzymes. Cependant, le potentiel d'adéfovir pour induire des enzymes CYP450 est inconnu. Sur la base des résultats de ces in vitro Les expériences et la voie d'élimination rénale de l'adéfovir Le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'adéfovir en tant qu'inhibiteur ou substrat avec d'autres médicaments est faible.

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La pharmacocinétique de l'adéfovir a été évaluée chez des volontaires adultes en bonne santé après une administration dose multiple d'héppeser (10 mg une fois par jour) en combinaison avec la lamivudine (100 mg une fois par jour) (n = 18) triméthoprim / sulfaméthoxazole (160/800 mg deux fois par jour) (n = 18) acétaminophène (800 mg quatre fois par jour) (n = 20) Trois fois par jour) (n = 18) et la didanosine enrobée entérique (400 mg) (n = 21). La pharmacocinétique de l'adéfovir a également été évaluée chez des patients transplantation post-foie suite à une administration de dose multiple de Hepsera (10 mg une fois par jour) en combinaison avec le tacrolimus (n = 16). La pharmacocinétique de l'adéfovir a été évaluée chez des volontaires sains après l'interféron à dose unique α-2A (PEGIFN) (180 μg) (n = 15).

L'adéfovir n'a pas modifié la pharmacocinétique du triméthoprime de lamivudine / sulfaméthoxazole acétaminophène ibuprofène enduit de didanosine (didanosine ec) ou tacrolimus. L'évaluation de l'effet de l'adéfovir sur la pharmacocinétique de l'interféron PEGylé α-2a n'était pas concluante en raison de la forte variabilité de l'interféron alpha-2a pégylé.

La pharmacocinétique de l'adéfovir n'a pas été changée lorsque l'hépsera a été co-administrée avec du triméthoprime / sulfaméthoxazole de la lamivudine / sulfaméthoxazole acétaminophène didanosine EC tacrolimus (basé sur la comparaison de l'étude croisée) et l'interféron α-2A pégylé. Lorsque Hepsera a été co-administré avec de l'ibuprofène (800 mg trois fois par jour), des augmentations de l'ASAC adéfovir Cmax (33%) (23%) et une récupération urinaire ont été observées. Cette augmentation semble être due à une biodisponibilité orale plus élevée et non à une réduction de la clairance rénale de l'adéfovir.

Outre le triméthoprime / sulfaméthoxazole de la lamivudine et l'acétaminophène, les effets de la co-administration de l'héppese avec des médicaments qui sont excrétés de manière renommée ou d'autres médicaments connus pour affecter la fonction rénale n'ont pas été évalués.

L'effet de l'adéfovir sur les concentrations de cyclosporine n'est pas connu.

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée chez les patients adolescents de 12 à moins de 18 ans.

Populations spéciales

Genre

La pharmacocinétique de l'adéfovir était similaire chez les patients masculins et féminins.

Course

La pharmacocinétique de l'adéfovir s'est révélée comparable dans les Caucasiens et les Asiatiques. Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour d'autres groupes raciaux.

Patients gériatriques

Les études pharmacocinétiques n'ont pas été menées chez les personnes âgées.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de l'adéfovir a été évaluée à partir de concentrations plasmatiques médicamenteuses chez les patients pédiatriques de l'hépatite B positive de 53 HBeag atteints d'une maladie hépatique compensée. L'exposition de l'adéfovir après un traitement quotidien de 48 semaines avec un comprimé d'adéfovir dipivoxil 10 mg chez les patients pédiatriques de 12 à moins de 18 ans (CMAX = 23,3 ng / ml et AUC0-24 = 248,8 ng · h / ml) était comparable à celui observé chez les patients adultes.

Trouble rénal

Chez les adultes atteints de fonction rénale modérément ou grave _1/2 ) ont augmenté par rapport aux adultes ayant une fonction rénale normale. Il est recommandé que l'intervalle de dosage de Hepsera soit modifié chez ces patients [voir Posologie et administration ].

La pharmacocinétique de l'adéfovir chez les patients atteints d'hépatite B non chronique avec différents degrés de déficience rénale est décrite dans le tableau 3. Dans cette étude, les sujets ont reçu une dose unique de 10 mg d'hépseser.

Tableau 3 Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) de l'adéfovir chez les patients avec différents degrés de fonction rénale

Une période d'hémodialyse de quatre heures a éliminé environ 35% de la dose d'adéfovir. L'effet de la dialyse péritonéale sur l'élimination de l'adéfovir n'a pas été évalué.

La pharmacocinétique de l'adéfovir n'a pas été étudiée chez des patients adolescents souffrant de dysfonctionnement rénal [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble hépatique

La pharmacocinétique de l'adéfovir après une dose unique de 10 mg d'hépseser a été étudiée chez des patients atteints d'hépatite B non chronique souffrant de troubles hépatiques. Il n'y a eu aucune modification substantielle de la pharmacocinétique d'adéfovir chez les patients présentant une déficience hépatique modérée et sévère par rapport aux patients non altérés. Aucun changement dans le dosage de l'héppeser n'est requis chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

Microbiologie

Mécanisme d'action

L'adéfovir est un analogue nucléotidique acyclique de l'adénosine monophosphate qui est phosphorylé au métabolite actif diphosphate d'adéfovir par des kinases cellulaires. L'adéfovir diphosphate inhibe l'ADN polymérase par le VHB (transcriptase inverse) en rivalisant avec le substrat naturel de la désoxyadénosine triphosphate et en provoquant une terminaison de la chaîne d'ADN après son incorporation dans l'ADN viral. La constante d'inhibition (Ki) pour le diphosphate d'adéfovir pour l'ADN polymérase du VHB était de 0,1 μM. Le diphosphate d'adéfovir est un faible inhibiteur des ADN polymérases humaines α et γ avec des valeurs Ki de 1,18 μM et 0,97 μM respectivement.

Activité antivirale

La concentration d'adéfovir qui a inhibé 50% de la synthèse de l'ADN viral (EC ₅₀ ) Dans le VHB, les lignées cellulaires d'hépatome humain transfectées variaient de 0,2 à 2,5 μm. La combinaison de l'adéfovir avec la lamivudine dans la culture cellulaire n'était pas antagoniste.

Résistance

Des isolats cliniques avec des changements génotypiques conférant une sensibilité réduite dans la culture cellulaire aux inhibiteurs de transcriptase inverse analogique nucléoside pour le traitement de l'infection par le VHB ont été observés. Des analyses de résistance à long terme effectuées par des échantillons de génotypage de tous les patients traités par Adéfovir Dipivoxil atteints d'ADN sérique détectable ont démontré que les substitutions d'acides aminés RTN236T et RTA181T / V ont été observées en association avec la résistance à l'adéfovir. Dans la culture cellulaire, la substitution RTN236T a démontré 4 à 14 fois la substitution RTA181V 2,5 à 4,2 fois et la substitution RTA181T 1,3 à 1,9 fois réduite de sensibilité à l'adéfovir.

Dans les isolats de patients naïfs de nucléosides HBEAG-positifs (étude GS-98-437 N = 171) Aucune substitution associée à la résistance adéfovine n'a été observée à la semaine 48. Soixante-cinq patients ont continué à long terme après une durée médiane sur un adéfovir dipivoxil de 235 semaines (plage de 110 à 279 semaines). Les isolats de 16 des 38 (42%) patients ont développé des substitutions associées à la résistance aux adéfovir dans le cadre de l'échec virologique (augmentation confirmée d'au moins 1 copies d'ADN HBV log10 / ml au-dessus du nadir ou jamais supprimé en dessous de 103 copies / ml). Les substitutions comprenaient RTN236T (n = 2) RTA181V (n = 4) RTA181T (n = 3) RTA181T RTN236T (n = 5) et RTA181V RTN236T (n = 2). Chez les patients naïfs de nucléosides HBEAGEGATIF ​​(étude GS-98-438), des isolats de 30 patients ont été identifiés avec des substitutions associées à la résistance aux adéfovires par une probabilité cumulative de 0% 3% 11% 19% et 30% à 48 96 144 192 et 240 semaines respectivement. Sur ces 30 patients 22 ont connu une augmentation confirmée d'au moins 1 copies d'ADN HBV log10 / ml au-dessus du NADIR ou jamais atteint des niveaux d'ADN du VHB inférieurs à 103 copies / ml; 8 patients supplémentaires avaient des substitutions associées à la résistance aux adéfovir sans insuffisance virologique. De plus, le développement à long terme (4 à 5 ans) de la résistance à l'adéfovir dipivoxil était significativement plus faible chez les patients qui avaient un ADN sérique du VHB en dessous de la limite de quantification (moins de 1000 copies / ml) à la semaine 48 par rapport aux patients qui avaient un ADN de VHB sérique supérieur à 1000 copies / ml à la semaine 48.

Dans une étude ouverte des patients pré- et post-hélices (étude GS-98-435) des isolats de 129 patients présentant des preuves cliniques de virus de l'hépatite B résistante à la lamivudine au départ ont été évalués pour les substitutions associées à la résistance aux adéfovir. L'incidence des substitutions associées à la résistance à l'adéfovir (RTN236T ou RTA181T / V) était de 0% à 48 semaines. Les isolats de quatre patients ont développé la substitution RTN236T après 72 semaines de traitement par adéfovir dipivoxil. Le développement de la substitution RTN236T était associé au rebond sérique d'ADN du VHB. Les 4 patients qui ont développé la substitution RTN236T dans leur VHB avaient interrompu le traitement de la lamivudine avant le développement de la résistance génotypique et les 4 ont perdu les substitutions associées à la résistance à la lamivudine présente au départ. Dans une étude de 35 patients co-infectés par le VIH / HBV atteints de lamivudiunérésie HBV (étude 460i) qui ont ajouté de l'adéfovir dipivoxil à la lamivudine sans substitutions associées à la résistance adéfovir, ont été observées dans des isolats de VHB de 15/35 patients testés jusqu'à 144 semaines de thérapie.

Résistance clinique chez les patients pédiatriques

Dans une étude pédiatrique de phase 3, les isolats GS-US-103-518 HBV de 49 des 56 sujets pédiatriques (âgés de 12 à 17 ans) avaient un ADN de VHB sérique supérieur à 169 copies / ml et ont été évalués pour des substitutions associées à la résistance à l'adéfovir. Les substitutions associées à la résistance aux adéfovirs RTN236T et / ou RTA181V n'ont pas été observées à la semaine 48. Cependant, la substitution RTA181T était présente dans les isolats de référence et de la semaine 48 de 2 patients pédiatriques.

Résistance croisée

Les variantes de VHB recombinantes contenant des substitutions associées à la résistance à la lamivudine (RTL180M RTM204I RTM204V RTL180M RTM204V RTV173L RTL180M RTM204V) étaient susceptibles à l'adéfovière. L'adéfovir dipivoxil a également démontré une activité anti-VHB (réduction médiane de l'ADN sérique du VHB de 4,1 copies log10 / ml) chez les patients atteints de substitutions associées à la résistance à la lamivudine contenant le VHB (étude 435). L'adéfovir a également démontré dans l'activité de la culture cellulaire contre les variantes du VHB avec des substitutions associées à la résistance entécavir (RTT184G RTS202I RTM250V). Les variantes du VHB avec les substitutions de l'ADN polymérase RTT128N et RTR153Q ou RTW153Q associées à la résistance à l'immunoglobuline du virus de l'hépatite B étaient susceptibles de sensible à l'adéfovir dans la culture cellulaire.

Les variantes du VHB exprimant la substitution associée à la résistance de l'adéfovir RTN236T n'ont montré aucun changement de sensibilité à l'Étécavir dans la culture cellulaire et une diminution de 2 à 3 fois dans la sensibilité à la lamivudine. Les mutants du VHB avec la substitution de résistance à l'adéfovir ont été sociaux RTA181V ont montré une gamme de sensibilités diminuées à la lamivudine de 1 à 14 fois et une diminution de 12 fois de la sensibilité à l'Entéavir. Les isolats du VHB exprimant RTA181T RTA181V ou RTN236T les substitutions uniques associées à la résistance à l'adéfovir ont eu des changements inférieurs à 2 fois dans la CE ₅₀ Valeurs au ténofovir et au ténofovir alafénamide. Cependant, l'isolat du VHB exprimant les doubles substitutions RTA181V plus RTN236T présentait une sensibilité réduite au ténofovir (NULL,8 fois) et au ténofovir alafénamide (NULL,7 fois). La pertinence clinique de ces substitutions n'est pas connue.

Chez les patients dont le VHB a exprimé la substitution RTA181V (n = 2) ou la substitution RTN236T (n = 3) Une réduction de l'ADN sérique du VHB de 2,4 à 3,1 et 2,0 à 5,1 copies log10 / ml respectivement a été observée lorsque le traitement par la lamividine a été ajouté au traitement avec un dipivoxil d'étage.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

La néphropathie tubulaire rénale caractérisée par des altérations histologiques et / ou des augmentations de la créatinine BUN et sérique était la principale toxicité limitant la dose associée à l'administration d'adéfovir dipivoxil chez les animaux. Une néphrotoxicité a été observée chez les animaux lors d'expositions systémiques environ 3 à 10 fois plus élevées que celles chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée de 10 mg / jour.

Études cliniques

Études 437 et 438 (études pivots)

Hépatite chronique Hbeag positive

L'étude 437 était une étude à trois bras contrôlée en double aveugle randomisée chez les patients atteints d'hépatite chronique B-HBeAg positive HBEAG qui a permis une comparaison entre placebo et hépsera. L'âge médian des patients était de 33 ans. Soixante-quatre pour cent étaient des mâles 59% étaient asiatiques 36% étaient du caucasien et 24% avaient un traitement préalable à l'interféron-α. À la base, les patients avaient un score médian de l'indice de l'activité d'histologie de Knodell totale (HAI) de 10 taux d'ADN médian du VHB sérique mesuré par le test de réaction en chaîne polymérase (LLOQ = 1000 copies / ml) de 8,36 copies / ml LLOQ = 1000 copies / ml) de la limite supérieure de la limite normale.

L'étude 438 était une étude randomisée à double aveugle contrôlée par placebo chez les patients qui étaient négatifs HBEAG au dépistage et anti-HBE positifs. L'âge médian des patients était de 46 ans. Quatre-vingt-trois pour cent étaient des mâles 66% étaient du Caucasien 30% étaient asiatiques et 41% avaient un traitement préalable à l'interféron-α. Au départ, le score médian total Knodell HAI était de 10 le taux d'ADN médian du sérum HBV mesuré par le test PCR du moniteur Roche Amplicor (LLOQ = 1000 exemplaires / ml) était de 7,08 copies log10 / ml et l'ALT médian était de 2,3 fois la limite supérieure de la normale.

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale dans les deux études a été l'amélioration histologique à la semaine 48; Les résultats sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 Réponse histologique à la semaine 48 ^a

Le tableau 5 illustre les changements dans le score de fibrose Ishak par groupe de traitement.

Le tableau 5 change dans le score de la fibrose Ishak à la semaine 48

À la semaine 48, l'amélioration a été observée en ce qui concerne le changement moyen de la normalisation de l'ADN du VHB sérique (copies log10 / ml) de la séroconversion ALT et HBEAG par rapport au placebo chez les patients recevant de l'héppese (tableau 6).

Tableau 6 Changement de la normalisation de l'ADN sérique du VHB et de la séroconversion HBEAG à la semaine 48

Traitement au-delà de 48 semaines

Dans l'étude 437, le traitement continu avec Hepsera à 72 semaines a entraîné un maintien continu des réductions moyennes de l'ADN sérique du VHB observé à la semaine 48. Une augmentation de la proportion de patients atteints de normalisation de l'ALT a également été observée dans l'étude 437. L'effet du traitement continu avec Hepsera sur la séroconversion est inconnu.

Dans l'étude, 438 patients qui ont reçu du Hepsera au cours des 48 premières semaines ont été réaffectés en aveugle pour continuer sur Hepsera ou recevoir un placebo pendant 48 semaines supplémentaires. À la semaine 96, 50 sur 70 (71%) des patients qui ont poursuivi le traitement avec Hepsera avaient des niveaux d'ADN de VHB indétectables (moins de 1000 copies / ml) et 47 des 64 (73%) des patients avaient une normalisation alt. L'ADN du VHB et les niveaux d'ALT sont revenus vers la base de référence chez la plupart des patients qui ont arrêté le traitement par Hepsera. À partir de 141 patients éligibles, 125 (89%) patients dans l'étude 438 ont choisi de poursuivre Hepsera pendant jusqu'à 192 semaines ou 240 semaines (4 ans ou 5 ans). Comme ces patients avaient déjà reçu de l'héppese pendant au moins 48 semaines et semblaient bénéficier d'un avantage, ils ne sont pas nécessairement représentatifs des patients qui ont lancé de l'hepsera. Parmi ces patients, 89/125 (71%) et 47/70 (67%) avaient un niveau d'ADN du VHB indétectable (moins de 1000 exemplaires / ml) à la semaine 192 et la semaine 240 respectivement. Parmi les patients qui avaient un ALT élevé au départ 77/104 (74%) et 42/64 (66%) avaient respectivement un ALT normal à la semaine 192 et la semaine 240. Six (5%) patients ont subi une perte de HBSAg.

Étude 435 (patients de transplantation pré et post-foie)

Hepser was also evaluated in an open-label uncontrolled study of 467 chronic hepatitis B patients pre- (N = 226) et post- (N = 241) liver transplantation with clinical evidence of lamivudine-resistant hepatitis B virus (Study 435). At baseline 60% of pre-liver transplantation patients were classified as Child-Pugh-Turcotte score of Class B or C. The median baseline HBV DNA as measured by the Roche Amplicor Monitor PCR assay (LLOQ = 1000 copies/mL) was 7.4 et 8.2 log10 copies/mL et the median baseline TOUS was 1.8 et 2.0 times the upper limit of normal in pre- et post-liver transplantation patients respectively. Results of this study are displayed in Table 7. Treatment with Hepser resulted in a similar reduction in serum HBV DNA regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. The significance of the efficacy results listed in Table 7 as they relate to clinical outcomes is not known.

Tableau 7 Efficacité chez les patients de transplantation pré et post-fleuve à la semaine 48

Étude 461 (preuves cliniques de résistance à la lamivudine)

Dans l'étude 461, une étude contrôlée active en double aveugle chez 59 patients atteints d'hépatite B chronique présentant des preuves cliniques de patients atteints de virus de l'hépatite B résistante à la lamivudine a été randomisé pour recevoir une monothérapie hépère ou une hépsera en combinaison avec la lamivudine 100 mg ou la lamivudine 100 mg seul. À la semaine 48, la diminution moyenne ± SD de l'ADN sérique du VHB tel que mesuré par le test de PCR du moniteur Roche Amplicor (LLOQ = 1000 copies / ml) était de 4,00 ± 1,41 copies log10 / ml pour les patients traités par Hepsera et 3,46 ± 1,10 Copies Log10 / ml pour les patients traités avec Hepsera dans une combinaison avec la lamivudine. Il y avait une diminution moyenne de l'ADN sérique du VHB de 0,31 ± 0,93 copies log10 / ml chez les patients recevant la lamivudine seule. L'ALT s'est normalisé chez 47% des patients traités par Hepsera chez 53% des patients traités par Hepsera en combinaison avec la lamivudine et 5% des patients traités par la lamivudine seul. La signification de ces résultats en ce qui concerne les résultats cliniques n'est pas connue.

Étude 518 (étude pédiatrique)

L'étude 518 était une étude contrôlée par placebo en double aveugle dans laquelle 173 patients pédiatriques (âgés de 2 à moins de 18 ans) atteints d'une infection chronique de l'hépatite B (CHB) et de l'ALT élevé ont été randomisés 2: 1 (115 recevant un adéfovir dipivoxil et 58 placebo recevant un placebo). La randomisation a été stratifiée par un traitement antérieur et de 2 ans à moins de 7 ans (cohorte 1) 7 à moins de 12 ans (cohorte 2) et 12 à moins de 18 ans (cohorte 3). Tous les patients de la cohorte 3 ont reçu une formulation de comprimés de 10 mg; Tous les patients des cohortes 1 et 2 ont reçu une formulation de suspension d'enquête (NULL,3 mg / kg / jour de cohorte 1 0,25 mg / kg / jour cohorte 2) une fois par jour. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale était l'ADN du VHB à moins de 1000 copies / ml plus la normalisation de l'ALT à la fin de la semaine 48. Dans la cohorte 3 (n = 83), significativement plus de patients traités par Hepsera ont atteint le critère d'évaluation de l'efficacité primaire à la fin de 48 semaines de traitement en aveugle (23%) lorsque les patients traités par placebo (0%). La proportion de patients des cohortes 1 et 2 qui a répondu au traitement par adéfovir dipivoxil n'était pas statistiquement significative par rapport au bras placebo bien que les concentrations plasmatiques d'adéfovir chez ces patients soient comparables à celles observées chez les patients plus âgés. Dans l'ensemble, 22 sur 115 (19%) des patients pédiatriques qui ont reçu un adéfovir dipivoxil contre 1 sur 58 (2%) des patients traités par placebo ont répondu au traitement à la semaine 48 [voir Effets indésirables Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Informations sur les patients pour Hepsera

Hepser
(Hep-Ser-Rah)
(adefovir dipivoxil) comprimés

Lisez ces informations sur les patients avant de commencer à prendre Hepsera et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre médecin de votre état médical ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Hepsera?

Hepser can cause serious side effects including:

Votre médecin doit faire des tests sanguins pour vérifier votre fonction rénale pendant le traitement par Hepsera.

Si vous avez des problèmes rénaux avant de commencer à prendre Hepsera, votre médecin peut changer votre dose de Hepsera. Si vous développez des problèmes rénaux pendant le traitement, votre médecin peut avoir besoin de modifier votre dose d'hépsere ou peut arrêter votre traitement.

Vous pouvez être plus susceptible d'obtenir une acidose lactique ou de graves problèmes hépatiques si vous êtes des femmes est très en surpoids (obèse) ou si vous prenez des médicaments analogiques nucléosidiques depuis longtemps.

• Aggravation de l'infection à l'hépatite B. Votre infection par l'hépatite B (HBV) peut s'aggraver (poussée) si vous prenez de l'hépsere et arrêtez de le prendre. Une évasion est lorsque votre infection par le VHB revient soudainement de manière pire qu'auparavant.
  • Ne manquez pas de Hepsera. Remplissez votre ordonnance ou parlez à votre médecin avant que votre Hepsera ne soit parti.
  • N'arrêtez pas de prendre Hepsera sans parler d'abord avec votre médecin.
  • Si vous arrêtez de prendre Hepsera, votre médecin devra vérifier souvent votre santé et faire régulièrement des tests sanguins pour vérifier votre infection par le VHB pendant au moins plusieurs mois.
• Hepser may cause severe kidney problems. Grave kidney problems can happen in anyone who takes Hepser but certain people may have a higher risk of severe kidney problems with Hepser including:
  • les personnes qui ont déjà des problèmes rénaux ou courent un risque accru de problèmes rénaux et
  • Les personnes qui prennent certains médicaments qui peuvent causer des problèmes rénaux. Demandez à votre médecin si l'un des médicaments que vous prenez actuellement peut causer des problèmes rénaux.
• VIH resistance. Votre médecin peut vous tester pour une infection par le VIH-1 avant votre départ Hepsera. Si vous avez à la fois le VHB et le VIH-1 et que vous ne prenez que Hepsera, le virus du VIH-1 peut développer une résistance et devenir plus difficile à traiter.
• Accumulation d'acide dans votre sang (acidose lactique). L'acidose lactique peut se produire chez certaines personnes qui prennent de l'hépsere. L'acidose lactique est une urgence médicale grave qui peut entraîner la mort.
  Appelez votre médecin immédiatement si vous obtenez l'un des symptômes suivants qui pourraient être des signes d'acidose lactique:
  • se sentir très faible ou fatigué
  • Douleur musculaire inhabituelle (pas normale)
  • difficulté à respirer
  • douleurs à l'estomac with nausée et vomissement
  • se sentir froid surtout dans vos bras et vos jambes
  • se sentir étourdi ou étourdi
  • avoir un rythme cardiaque rapide ou irrégulier
• Grave liver problems. Dans de rares cas, de graves problèmes hépatiques peuvent se produire qui entraînent la mort. Appelez votre médecin immédiatement si vous obtenez l'un des signes ou symptômes suivants de problèmes hépatiques.
  • Votre peau ou la partie blanche de vos yeux devient jaune ( jaunisse ).
  • Urine foncée ou de couleur thé
  • selles de couleur claire (selles)
  • nausée
  • perte d'appétit for several days or longer
  • Douleur douloureuse ou sensibilité sur le côté droit de la région de l'estomac

Qu'est-ce que Hepsera?

Hepser is a medicine used to treat people 12 years of age et older with chronic (long-lasting) infections with active hepatitis B virus.

Hepser is not for use in children under 12 years of age.

• Hepser may lower the amount of hepatitis B virus (HBV) in your body.
• Hepser may improve the condition of your liver.

Qui ne devrait pas prendre Hepsera?

Ne prenez pas Hepsera Si vous êtes allergique à l'un des ingrédients de Hepsera. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients à Hepsera.

Que dois-je dire à mes soins de santé avant de prendre Hepsera?

Avant de prendre Hepsera, parlez à votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir ou avoir des problèmes rénaux. Votre dose et votre calendrier de Hepsera devront peut-être être modifiés.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Hepsera nuira à votre bébé à naître.
  Grossesse Registry: Il y a un registre de grossesse pour les femmes qui prennent Hepsera pendant la grossesse. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la santé de vous et de votre bébé. Parlez avec votre médecin de la façon dont vous pouvez participer à ce registre.
• allaitent. On ne sait pas si Hepsera passe dans votre lait maternel. Parlez avec votre médecin de la meilleure façon de nourrir votre bébé pendant le traitement avec Hepsera.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris les vitamines et suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre. Certains médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Hepsera, en particulier les médicaments qui affectent le fonctionnement de vos reins. Hepsera peut affecter le fonctionnement de vos autres médicaments. Votre dose d'Hépsera et les autres médicaments peut devoir être modifiée. Ne démarrez pas un nouveau médicament sans le dire à votre médecin. Votre médecin peut vous dire s'il est sûr de prendre Hepsera avec d'autres médicaments.

Comment dois-je prendre Hepsera?

• Prenez Hepsera exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Votre médecin vous dira combien d'hépsera prendre et quand et à quelle fréquence le prendre.
• Ne changez pas votre dose ou n'arrêtez pas d'Hépreser sans parler à votre médecin. Votre hépatite peut empirer si vous modifiez des doses ou arrêtez-vous.
• Prenez Hepsera en même temps chaque jour que votre médecin vous dit d'éviter les doses manquantes.
• Prenez Hepsera avec ou sans nourriture.
• Restez sous la garde de votre médecin pendant le traitement avec Hepsera.
• Lorsque votre approvisionnement en Hepsera devient faible, appelez votre médecin ou votre pharmacie pour une recharge. Ne manquez pas de Hepsera.
• Si vous prenez trop d'Hépreser, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.
• On ne sait pas combien de temps vous devez prendre Hepsera. Vous et votre médecin devrez décider quand il est préférable pour vous d'arrêter de prendre Hepsera. Certaines personnes aggravent leur infection à l'hépatite B lorsqu'ils cessent de prendre Hepsera. Voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Hepsera ?.

Quels sont les effets secondaires possibles de Hepsera?

Hepser can cause serious side effects. Vous voyez quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Hepsera?

Les effets secondaires les plus courants de Hepsera sont la faiblesse des maux de tête Douleurs d'estomac et nausées.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Hepsera. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour obtenir des conseils sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088

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Comment dois-je stocker Hepsera?

• Stockez l'hépsere à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Gardez Hepsera dans son conteneur d'origine.
• N'utilisez pas de Hepsera si le sceau sur la bouteille est cassé ou manquant lorsque vous le recevez.

Gardez Hepsera et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Hepsera.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Hepsera pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de Hepsera à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Hepsera qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Hepsera?

Ingrédient actif: adéfovir dipivoxil

Ingrédients inactifs: croscarmellose sodium lactose monohydrate de magnésium stéarate prégelatinisé et talc prégelatinisé

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.