Lialda

Description de lialda

Chaque comprimé à libération retardée de Lialda pour l'administration orale contient 1,2 g d'acide aminosalicylique (5-asa; mésalamine) un agent anti-inflammatoire. La mésalamine a également le nom chimique 5-amino-2-acide hydroxybenzoïque et sa formule structurelle est:

Formule moléculaire : C ₇ H ₇ NON ₃

Poids moléculaire : 153.14

Le comprimé est recouvert d'un film polymère dépendant du pH qui se décompose à pH ou au-dessus de 6,8 normalement dans l'iléon terminal où la mésalamine commence ensuite à être libérée du noyau de la tablette. Le noyau de comprimé contient de la mésalamine avec des excipients hydrophiles et lipophiles et prévoit une libération prolongée de mésalamine.

Les ingrédients inactifs de Lialda sont le carboxyméthylcellulose carnauba carnauba à cire stéarique Silice (colloïdal hydraté) Glycolate d'amidon de sodium (type A) Talc Magnésium Stéarate Acide méthacrylique Copolymère Copolymère A et B triéthylcitrate de titanium Titanium Dioxyde rouge ferrique et glycol de polyénégène 6000.

Utilisations pour lialda

Lialda est indiqué pour le:

• Induction et maintien de la rémission chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active.
• Traitement d'une colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez les patients pédiatriques pesant au moins 24 kg.

Dosage pour lialda

Instructions d'administration

• Évaluez la fonction rénale avant l'initiation de lialda et périodiquement en thérapie.
• Avalez des comprimés de lialda entiers; Ne vous séparez pas et ne écrasez pas.
• Administrer des comprimés de lialda avec de la nourriture [voir Pharmacologie clinique ].
• Boire une quantité adéquate de liquides [voir Avertissements et précautions ].

Adultes

• La dose recommandée pour l'induction de la rémission chez les patients adultes avec une colite ulcéreuse légèrement à modérément active est de 2,4 g à 4,8 g (deux à quatre comprimés de 1,2 g) pris une fois par jour.
• UN

Patients pédiatriques

La posologie recommandée pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez les patients pédiatriques pesant au moins 24 kg qui peuvent avaler des comprimés entiers est présenté dans le tableau 1:

Tableau 1: Dosage recommandé de lialda pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez les patients pédiatriques pesant au moins 24 kg

Poids du patient pédiatrique	Une fois quotidien
Semaine 0 à la semaine 8	Après la semaine 8
24 kg à 35 kg	2,4 g (deux comprimés de 1,2 g)	1,2 g (une tablette 1,2 g)
Supérieur à 35 kg à 50 kg	3,6 g (trois comprimés de 1,2 g)	2,4 g (deux comprimés de 1,2 g)
Supérieur à 50 kg	4,8 g (quatre comprimés de 1,2 g)	2,4 g (deux comprimés de 1,2 g)

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Le comprimé à libération retardée ellipsoïdale brun rouge contenant 1,2 g de mésalamine est dégradé d'un côté et imprimé avec S476.

Stockage et manipulation

Lialda est disponible sous forme de comprimés à libération retardée ellipsoïdale en brun rouge-brun rouge contenant 1,2 g de mésalamine et dégivré d'un côté imprimé avec S476.

NDC 54092-476-12 Bouteille HDPE avec une fermeture résistante à l'enfant de 120 comprimés à libération retardée.

Stocker à température ambiante de 15 ° C à 25 ° C (59 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 30 ° C (86 ° F).

Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .

Fabriqué pour Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421 USA par Cosmo S.P.A. Milan Italie. Révisé: octobre 2023

Effets secondaires for Lialda

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Imprécisation rénale, y compris l'insuffisance rénale [voir Avertissements et précautions ]
• Syndrome d'intolérance aiguë induite par la mésalamine [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Échec hépatique [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions indésirables cutanées sévères [voir Avertissements et précautions ]
• Obstruction supérieure des voies gastro-intestinales [voir Avertissements et précautions ]
• Photosensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Néphrolithiase [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Adultes

Induction

Les effets indésirables les plus courants se produisant chez au moins 1% des patients adultes traités au placebo ou placebo avec une colite ulcéreuse légèrement à modérément active dans deux essais contrôlés en double aveugle randomisés de huit semaines (étude 1 et étude 2) [voir Études cliniques ] sont répertoriés dans le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables * Dans deux essais contrôlés par un placebo de huit semaines sur le traitement par induction (étude 1 et étude 2) chez les adultes atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active

La pancréatite s'est produite chez moins de 1% des patients lors de l'induction dans les essais cliniques et a entraîné l'arrêt du traitement avec du LIALDA chez les patients ayant subi cet événement.

Entretien de la rémission

Une dose de lialda de 2,4 g / jour administrée sous forme de 1,2 g deux fois par jour ou 2,4 g une fois par jour a été évaluée pour la sécurité dans trois essais d'entretien chez des patients présentant une colite ulcéreuse légèrement à modérément active: une étude à contrôle actif en double aveugle de 6 mois (étude 3) [voir Études cliniques ] et deux études ouvertes de 12 à 14 mois. Les effets indésirables les plus courants avec Lialda dans ces essais de maintenance sont répertoriés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables * Dans trois essais sur le maintien de la rémission chez les adultes atteints de colite ulcéreuse

Les effets indésirables suivants présentés par le système corporel ont été signalés chez moins de 1% des patients traités par LiALDA atteints de colite ulcéreuse dans des essais d'induction ou d'entretien:

Trouble cardiaque: tachycardie

Troubles de l'oreille et du labyrinthe: douleurs à l'oreille

Troubles gastro-intestinaux: distension abdominale colite diarrhée flatulence nausée pancréatite polype rectal vomissements

Troubles généraux et troubles administratifs du site: Merci etema fatigue pyrexie

Investigations: diminution du nombre de plaquettes

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: maux de dos arthralgia

Troubles du système nerveux: vertiges somnolence tremor

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: douleur pharyngolaryngée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: acné prurigo alopécie éruption cutanée urticaire

Troubles vasculaires: Hypotension de l'hypertension

Pédiatrie

Lialda was evaluated in 105 pediatric patients 5 through 17 years of age with mildly to moderately active rectocolite hémorragique [see Études cliniques ]. The adverse reaction profile was similar to that of adults. The most common adverse reactions reported in at least 5% of pediatric patients treated with Lialda were: abdominal pain upper respiratory tract infection vomissement anemia mal de tête and viral infection.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de lialda ou d'autres produits contenant de la mésalamine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Corps dans son ensemble: Syndrome de type lupus

Troubles cardiaques: péricardite myocardite d'épanquette péricardique [voir Avertissements et précautions ]

Gastro-intestinal: gastrite gastrite gastro-entérite saignement gastro-intestinal ulcère peptique perforé

Hépatique: ictorcestatique Jaundice Hépatite Nécrose du foie Insuffisance hépatique Hépatotoxicité Syndrome de type kawasaki, y compris les changements dans les enzymes hépatiques

Hématologique: anémie aplasique de l'agranulocytose

Troubles du système immunitaire: réaction anaphylactique œdème de l'angio

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: syndrome de type lupus myalgie

Neurologique / psychiatrique: Neuropathie périphérique Syndrome de Guillain-Barré Myélite transversale Hypertension intracrânienne

Troubles rénaux: insuffisance rénale néphrite interstitielle néphrogénique diabète insipide néphrolithiase [voir Avertissements et précautions ]

• La décoloration de l'urine se produisant ex-vivo causée par le contact de la mésalamine, y compris les métabolites inactifs avec des surfaces ou de l'eau traités avec de l'eau de Javel contenant de l'hypochlorite

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Pneumonite par la maladie pulmonaire interstitielle Pneumonite (y compris la pneumonite interstitielle alvégique alvégique pneumonite éosinophile) Pléurésie / pleurite

Peau: psoriasis pyoderma gangrenosum érythème nodosum photosensibilité sjs / dix robe et Agep [voir Avertissements et précautions ]

Urogénital: oligospermie réversible

Interactions médicamenteuses for Lialda

Agents néphrotoxiques, y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'utilisation simultanée de la mésalamine avec des agents néphrotoxiques connus, notamment des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), peut augmenter le risque de néphrotoxicité. Surveiller les patients prenant des médicaments néphrotoxiques pour les changements de la fonction rénale et des effets indésirables liés à la mésalamine [voir Avertissements et précautions ].

Azathioprine et 6-mercaptopurine

L'utilisation concomitante de la mésalamine avec l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine et / ou tout autre médicament connu pour provoquer une myélotoxicité peut augmenter le risque d'échec de la moelle osseuse des troubles du sang et des complications associées. Si l'utilisation concomitante de lialda et azathioprine ou 6-mercaptopurine ne peut pas être évité de surveiller les tests sanguins, y compris le nombre complet de cellules sanguines et le nombre de plaquettes.

Interférence avec les mesures urinaires de la normétanéphrine

L'utilisation de lialda peut entraîner des résultats de tests très élevés lors de la mesure de la normméphrine urinaire par chromatographie liquide avec détection électrochimique [voir Avertissements et précautions ]. Consider an alternative selective assay for normetanephrine.

Avertissements pour lialda

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour lialda

Trouble rénal

Une insuffisance rénale, y compris une maladie minimale de changement, une néphrite interstitielle aiguë et chronique et une insuffisance rarement rénale ont été rapportées chez des patients ayant reçu des produits tels que le lialda contenant de la mésalamine ou sont convertis en mésalamine. Dans les études animales, le rein était l'organe principal de la toxicité de la mésalamine [voir Effets indésirables Toxicologie non clinique ].

Évaluez la fonction rénale avant le début de la thérapie lialda et périodiquement en thérapie. Évaluer les risques et les avantages de l'utilisation de LiALDA chez les patients ayant des antécédents de maladie rénale connus de la maladie rénale ou de prendre des médicaments néphrotoxiques concomitants. Arrêt de lialda si la fonction rénale se détériore pendant la thérapie [voir Interactions médicamenteuses Utiliser dans des populations spécifiques ].

Syndrome d'intolérance aiguë induite par la mésalamine

La mésalamine a été associée à un syndrome d'intolérance aiguë qui peut être difficile à distinguer d'une exacerbation de la colite ulcéreuse. Bien que la fréquence exacte de l'occurrence n'ait pas été déterminée, elle s'est produite chez 3% des patients des essais cliniques contrôlés de mésalamine ou de sulfasalazine. Les symptômes comprennent des crampes de douleur abdominale aiguë et une diarrhée sanglante et parfois des maux de tête et une éruption cutanée. Surveiller les patients étroitement pour l'aggravation de ces symptômes pendant le traitement. Si le syndrome d'intolérance aiguë est suspecté rapidement le traitement avec lialda.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez les patients prenant de la sulfasalazine. Certains de ces patients peuvent avoir une réaction similaire aux comprimés de lialda ou à d'autres composés qui contiennent ou sont convertis en mésalamine.

Comme pour la sulfasalazine, les réactions d'hypersensibilité induites par la mésalamine peuvent se présenter sous forme d'atteinte des organes internes, notamment la myocardite à la péricardite néphrite, l'hépatite pneumonite et les anomalies hématologiques. Évaluez immédiatement les patients si des signes ou des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité sont présents. Arrêtez Lialda si une étiologie alternative pour les signes ou les symptômes ne peut être établie.

Échec hépatique

Il y a eu des rapports d'insuffisance hépatique chez les patients atteints d'une maladie hépatique préexistante qui ont été administrées par la mésalamine. Évaluer les risques et les avantages de l'utilisation de LiAlda chez les patients présentant une déficience hépatique connue.

Réactions indésirables cutanées sévères

Severe cutaneous adverse reactions such as Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) have been reported with the use of mesalamine [see Effets indésirables ]. Discontinue Lialda at the first appearance of signs or symptoms of severe cutaneous adverse reactions or other signs of hypersensitivity and consider further evaluation.

Obstruction des voies gastro-intestinales supérieures

Une sténose pylorique ou une autre obstruction organique ou fonctionnelle dans le tractus gastro-intestinal supérieur peut provoquer une rétention gastrique prolongée de lialda qui retarderait la libération de la mésalamine dans le côlon. Évitez le lialda chez les patients à risque d'obstruction supérieure des voies gastro-intestinales.

Photosensibilité

Les patients présentant des affections cutanées préexistantes telles que la dermatite atopique et l'eczéma atopique ont signalé des réactions de photosensibilité plus graves. Conseiller les patients pour éviter les vêtements de protection de l'exposition au soleil et utiliser un écran solaire à large spectre à l'extérieur.

Néphrolithiase

Des cas de néphrolithiase ont été signalés avec l'utilisation de la mésalamine, y compris des pierres avec une teneur à 100% de mésalamine. Les pierres contenant de la mésalamine sont des radiotransparentes et indétectables par radiographie standard ou tomodensitométrie (TDM). Assurer une hydratation adéquate pendant le traitement par lialda.

Interférence avec les tests de laboratoire

L'utilisation de lialda peut conduire à des résultats de tests fausses élevées lors de la mesure de la normméphrine urinaire par chromatographie liquide avec détection électrochimique en raison de la similitude des chromatogrammes de la normmétanéphrine et de l'acide principal de la mésalamine N-acétyl-5-aminosalicylique (N-AC-5-Asa). Considérez un alternative à un test sélectif pour la normétanéphrine.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Dans une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines chez les souris CD-1, la mésalamine à des doses allant jusqu'à 2500 mg / kg / jour n'était pas tumorigénique. Cette dose est de 2,2 fois la dose humaine maximale recommandée (basée sur une comparaison de surface corporelle) de lialda. De plus, dans une étude de cancérogénicité alimentaire de 104 semaines chez les rats Wistar, la mésalamine jusqu'à une dose de 800 mg / kg / jour n'était pas tumorigène. Cette dose est de 1,4 fois la dose humaine recommandée (basée sur une comparaison de surface corporelle) de lialda.

Mutagenèse

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée dans un test AME in vitro ou un test de micronucléus de souris in vivo.

Altération de la fertilité

Aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction n'a été observé chez les rats mâles ou femelles à des doses orales de mésalamine jusqu'à 400 mg / kg / jour (NULL,7 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction d'une comparaison de surface corporelle).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données publiées des études de cohorte de méta-analyses et des séries de cas sur l'utilisation de la mésalamine pendant la grossesse n'ont pas informé de manière fiable une association avec la mésalamine et les principales malformations congénitales ou les résultats materneaux ou fœtaux défavorables (voir (voir les résultats materne Données ). Il y a des effets néfastes sur les résultats maternels et fœtaux associés à la colite ulcéreuse pendant la grossesse (voir Considérations cliniques ).

Dans les études de reproduction animale, il n'y avait pas de résultats de développement défavorables avec l'administration de mésalamine orale pendant l'organogenèse aux rats et lapins enceintes à des doses de 1,8 et 2,9 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (voir (voir Données ).

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et embryonnaire / fœtal associé à la maladie

Les données publiées suggèrent que l'augmentation de l'activité de la maladie est associée au risque de développer des résultats indésirables sur la grossesse chez les femmes atteintes de colite ulcéreuse. Les résultats défavorables de la grossesse comprennent l'accouchement prématuré (avant 37 semaines de gestation) un faible poids à la naissance (moins de 2500 g) et un petit âge gestationnel à la naissance.

Données

Données humaines

Les données publiées des études de cohorte de méta-analyses et des séries de cas sur l'utilisation de la mésalamine au début de la grossesse (premier trimestre) et tout au long de la grossesse n'ont pas informé de manière fiable une association de mésalamine et de malformations congénitales majeures ou des résultats indésirables maternels ou fœtaux. Il n'y a aucune preuve claire que l'exposition à la mésalamine en début de grossesse est associée à un risque accru de malformations congénitales majeures, y compris des malformations cardiaques. Les études épidémiologiques publiées ont des limites méthodologiques importantes qui entravent l'interprétation des données, notamment l'incapacité à contrôler les facteurs de confusion tels que l'utilisation maternelle de la maladie maternelle sous-jacente des médicaments concomitants et les informations manquantes sur la dose et la durée d'utilisation des produits de la mésalamine.

Données sur les animaux

Des études de reproduction avec la mésalamine pendant l'organogenèse ont été réalisées chez un rat à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour (NULL,8 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction d'une comparaison de surface corporelle) et des lapins à des doses allant jusqu'à 800 mg / kg / jour (NULL,9 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur une comparaison corporelle) et n'ont révélé aucune preuve de préjudice du fait de l'image sur la zone de la surface corporelle) et n'ont révélé aucune preuve de préjudice du fait de la pymatisation.

Lactation

Résumé des risques

Données from published literature report the presence of mesalamine and its metabolite N-acetyl- 5-aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% or less for mesalamine (see Données ). There are case reports of diarrhée in breastfed infants exposed to mesalamine (see Considérations cliniques ). There is no information on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of Lialda to an infant during lactation; therefore the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Lialda and any potential adverse effects on the breastfed child from Lialda or from the underlying maternal condition.

Considérations cliniques

Conseillez au soignant de surveiller le nourrisson allaité pour la diarrhée.

Données

Dans les études de lactation publiées, les doses de mésalamine maternelle de diverses formulations et produits oraux et rectaux variaient de 500 mg à 4,8 g par jour. La concentration moyenne de mésalamine dans le lait variait de non détectable à 0,5 mg / L. La concentration moyenne d'acide n-acétyl-5-aminosalicylique dans le lait variait de 0,2 à 9,3 mg / L. Sur la base de ces concentrations, les doses quotidiennes estimées du nourrisson pour un nourrisson exclusivement allaité sont de 0 à 0,075 mg / kg / jour (rigoute 0% à 0,1%) de la mésalamine et 0,03 à 1,4 mg / kg / jour d'acide N-acétyl-5-aminosalicylic.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Lialda ont été établies pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement à modérément active chez les patients pédiatriques pesant au moins 24 kg. L'utilisation de lialda dans cette population est étayée par des preuves d'essais adéquats et bien contrôlés chez l'adulte un essai de groupe parallèle en double aveugle multicentrique chez 105 patients pédiatriques de 5 à 17 ans et des analyses pharmacocinétiques supplémentaires. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes [voir Effets indésirables Pharmacologie clinique Études cliniques ].

La sécurité et l'efficacité de Lialda n'ont pas été établies chez les patients pesant moins de 24 kg.

Utilisation gériatrique

Les essais cliniques de lialda n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes. Les rapports d'études cliniques non contrôlées et de systèmes de rapports post-commercialisation ont suggéré une incidence plus élevée de dyscrasies sanguines (c'est-à-dire de l'agranulocytose neutropénie et de la pancytopénie) chez des patients qui étaient 65 ans ou plus qui prenaient des produits contenant de la mésalamine tels que le lialda par rapport aux patients plus jeunes. Surveiller le nombre complet de cellules sanguines et le nombre de plaquettes chez les patients âgés pendant le traitement par lialda.

Les expositions systémiques sont augmentées chez les sujets âgés [voir Pharmacologie clinique ].

En général, considérez la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse chez les patients âgés lors de la prescription de lialda. Envisagez de commencer à l'extrémité inférieure de la plage de dosage pour l'induction chez les patients âgés [voir Posologie et administration Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

La mésalamine est connue pour être considérablement excrétée par le rein et le risque de réactions toxiques peut être plus élevée chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Évaluez la fonction rénale chez tous les patients avant l'initiation et périodiquement en thérapie lialda. Surveiller les patients atteints de troubles rénaux connus ou les antécédents de maladie rénale ou de prendre des médicaments néphrotoxiques pour une diminution de la fonction rénale et des effets indésirables liés à la mésalamine. Arrêt de lialda si la fonction rénale se détériore pendant la thérapie [voir Avertissements et précautions Effets indésirables Interactions médicamenteuses ].

Informations sur la surdose pour lialda

Lialda is an aminosalicylate and symptoms of salicylate toxicity may include nausée vomissement abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus and neurologic symptoms (mal de tête vertiges confusion seizures). Severe intoxication with salicylates may lead to electrolyte and blood pH imbalance and potentially end organ (e.g. renal and liver) damage.

Il n'y a pas d'antidote connu spécifique pour la surdose de mésalamine; Cependant, le traitement conventionnel pour la toxicité du salicylate peut être bénéfique en cas de surdosage aigu et peut inclure la décontamination du tractus gastro-intestinal pour éviter une absorption supplémentaire. Corriger le déséquilibre des fluides et des électrolytes par l'administration d'une thérapie intraveineuse appropriée et maintenez une fonction rénale adéquate.

Lialda is a pH-dependent delayed-release product and this factor should be considered when treating a suspected overdose.

Contre-indications pour lialda

Lialda is contraindicated in patients with known or suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates or to any of the ingredients of Lialda [see Avertissements et précautions Effets indésirables DESCRIPTION ].

Pharmacologie clinique for Lialda

Mécanisme d'action

Le mécanisme d'action de la mésalamine n'est pas entièrement compris mais il semble avoir un effet anti-inflammatoire topique sur les cellules épithéliales coliques. La production muqueuse de métabolites d'acide arachidonique à la fois par les voies de cyclooxygénase et de lipoxygénase est augmentée chez les patients atteints de colite ulcéreuse et il est possible que la mésalamine diminue l'inflammation en bloquant la cyclooxygénase et inhibant la production de prostaglandine dans le côlon.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption totale de la mésalamine à partir de lialda 2,4 g ou 4,8 g étant donné une fois par jour pendant 14 jours à des sujets sains s'est avérée être d'environ 21% à 22% de la dose administrée.

Des études gamma-scitigraphie ont montré qu'une seule dose de lialda 1,2 g (un comprimé) passait intacte dans le tractus gastro-intestinal supérieur de sujets sains à jeun. Les images scintigraphiques ont montré une trace de traceur marqué par radio dans le côlon, ce qui suggère que la mésalamine avait distribué à travers cette région du tractus gastro-intestinal.

Dans une étude à dose unique, Lialda 1,2 g 2,4 g et 4,8 g a été administré à l'état à jeun à des sujets sains. Les concentrations plasmatiques de mésalamine ont été détectables après 2 heures et ont atteint un maximum de 9 à 12 heures en moyenne pour les doses étudiées. Les paramètres pharmacocinétiques sont très variables parmi les sujets (tableau 4). L'exposition systémique de la mésalamine en termes d'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) était légèrement plus que dose proportionnelle entre 1,2 g et 4,8 g de lialda. Les concentrations plasmatiques maximales (CMAX) de la mésalamine ont augmenté environ la dose proportionnellement entre 1,2 g et 2,4 g et sous-proportionnellement entre 2,4 g et 4,8 g de lialda avec la valeur normalisée à la dose à 4,8 g représentant en moyenne 74% de celle de 2,4 g à base de moyennes géométriques.

Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) pour la mésalamine après l'administration à dose unique de lialda dans des conditions de jeûne

Effets alimentaires

L'administration d'une dose unique de lialda 4,8 g avec un repas riche en graisses a entraîné un retard de retard dans l'absorption et les concentrations plasmatiques de mésalamine ont été détectables 4 heures après le dosage. Cependant, un repas riche en graisses a augmenté l'exposition systémique de la mésalamine (CMAX moyen: augmentation de 91%; AUC moyen: augmentation de 16%) par rapport aux résultats à l'état à jeun. Lialda a été administré avec de la nourriture dans les essais cliniques contrôlés [voir Posologie et administration ].

Dans une étude pharmacocinétique à une et plusieurs doses à une seule et à plusieurs doses de Lialda 2,4 g ou 4,8 g a été administrée une fois par jour avec des repas standard à 28 sujets sains par groupe de dose. Les concentrations plasmatiques de mésalamine ont été détectables après 4 heures et étaient maximales de 8 heures après la dose unique. L'état d'équilibre a été généralement atteint de 2 jours après le dosage. L'AUC moyenne à l'état d'équilibre n'était que modestement plus élevée (NULL,1 à 1,4 fois) que prévisible à partir de la pharmacocinétique à dose unique.

Distribution

La mésalamine est à environ 43% liée aux protéines plasmatiques à la concentration de 2,5 mcg / ml.

Élimination

Métabolisme

Le seul métabolite majeur de la mésalamine (acide 5-aminosalicylique) est l'acide n-acétyl-5-aminosalicylique. Sa formation est provoquée par l'activité de la N-acétyltransférase (NAT) dans les cellules du foie et de la muqueuse intestinale principalement par NAT-1.

Excrétion

Excrétion of mesalamine is mainly via the renal route following metabolism to N-acetyl-5-aminosalicylic acid (acetylation); however there is also limited excretion of the parent drug in urine. Of the approximately 21% to 22% of the dose absorbed less than 8% of the dose was excreted unchanged in the urine after 24 hours compared with greater than 13% for N-acetyl-5-aminosalicylic acid. The mean renal clearance (CLR) in adults ranged from 1.8 L/h to 2.9 L/h following single dose administration and ranged from 5.5 L/h to 6.4 L/h after a multiple dosing for 14 days. The apparent terminal half-lives for mesalamine and its major metabolite after administration of Lialda 2.4 g and 4.8 g were on average 7 to 9 hours and 8 to 12 hours respectively.

Les expositions systémiques chez les sujets adultes étaient inversement corrélées avec la fonction rénale telle qu'évaluée par le dégagement estimé de la créatinine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique de lialda 4,8 g, a été administré à l'état à jeun à 71 sujets mâles et femmes en bonne santé (28 jeunes (18-35 ans); 28 personnes âgées (65-75 ans); 15 personnes âgées (> 75 ans)). L'âge accru a entraîné une augmentation de l'exposition systémique (environ 2 fois dans le CMAX) à la mésalamine et à son acide métabolite N-acétyl-5-aminosalicylique. L'âge accru a entraîné une élimination apparente plus lente de la mésalamine, bien qu'il y ait eu une variabilité élevée entre les sujets.

Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques moyens (SD) pour la mésalamine après l'administration à dose unique de lialda 4,8 g dans des conditions de jeûne aux sujets jeunes et âgés

Patients pédiatriques

Chez les patients pédiatriques de 5 ans à 17 ans, diagnostiqués avec une exposition ulcéreuse systémique de la mésalamine, mesurée par les AUCS et les CMAXS moyens, ont augmenté de manière dose-proportionnelle entre 30 et 60 mg / kg / jour de lialda et ont augmenté dans une sous-proportionnelle entre 60 et 100 mg / kg / jour de doses. Les paramètres pharmacocinétiques avaient une variabilité inter-sujets modérée à élevée avec CV% allant de 36% à 52% chez les patients pédiatriques.

L'exposition systémique globale de la mésalamine après une administration orale de 4,8 g une fois par jour pendant 7 jours dans un nombre limité de patients pédiatriques de 5 ans à 17 ans (gamme AUC de 30556 à 50388 ng • HR / ml N = 3) était dans une fourchette similaire à celle observée chez les adultes en bonne santé (UC de 41434 ± 26640 ng • Hr / ml N = 48) après un seul DOSE.

La clairance rénale moyenne (CLR) de la mésalamine chez les patients pédiatriques (varie d'environ 5,0 à 6,5 l / h) semble être similaire à celle observée avec des sujets adultes en bonne santé après une administration de dose multiple.

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Études d'interaction médicamenteuse

L'effet potentiel de la lialda (NULL,8 g étant donné une fois par jour) sur la pharmacocinétique de quatre antibiotiques couramment utilisés a été évalué chez des sujets sains. Les quatre antibiotiques étudiés et leurs schémas posologiques étaient les suivants: l'amoxicilline (dose unique de 500 mg) ciprofloxacine xr (dose unique de 500 mg) métronidazole (750 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours) et sulfaméthoxazole / triméthoprim (800 mg / 160 mg deux fois par jour pendant 3,5 jours). Le changement de CMAX et AUC de l'amoxicilline ciprofloxacine et du métronidazole lorsqu'ils ont été co-administrés avec du lialda étaient tous 3% ou moins. Il y a eu une augmentation de 12% dans le CMAX et une augmentation de 15% dans l'ASC de sulfaméthoxazole lorsque le sulfaméthoxazole / triméthoprime a été co-administré avec du lialda. La co-administration de lialda n'a entraîné pas de changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique d'aucun des quatre antibiotiques.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Dans les études animales avec la mésalamine, une étude de toxicité orale de 13 semaines chez la souris et les études de toxicité orale de 13 semaines et de 52 semaines chez les rats et les singes de Cynomolgus ont montré que le rein était le principal organe cible de la toxicité de la mésalamine. Des doses quotidiennes orales de 2400 mg / kg chez la souris et 1150 mg / kg chez le rat ont produit des lésions rénales, notamment la dégénérescence tubulaire de la dégénérescence tubulaire et la nécrose tubulaire tubulaire et la néphrite interstitielle. Chez les singes de Cynomolgus Doses quotidiennes orales de 250 mg / kg ou plus d'œdème papillaire de néphrose produite et de fibrose interstitielle.

Études cliniques

Adultes With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis

Induction Of Remission

Deux essais contrôlés par placebo en double aveugle conçus similaires conçus (étude 1 NCT00503243 et étude 2 NCT00548574) ont été menés chez 517 patients adultes atteints de colite ulcéreuse légèrement à modérément active. La population étudiée était principalement du race blanche (80%) avait un âge moyen de 42 ans (6% de 65 ans ou plus) et était d'environ 50% de sexe masculin. Les deux études ont utilisé des doses de lialda de 2,4 g et 4,8 g administrées une fois par jour pendant 8 semaines, sauf dans l'étude 1, la dose de 2,4 g a été administrée sous forme de deux doses divisées (soit 1,2 g deux fois par jour). Le critère d'évaluation de l'efficacité principale dans les deux essais était de comparer le pourcentage de patients en rémission après 8 semaines de traitement pour les groupes de traitement Lialda par rapport au placebo. La rémission a été définie comme un indice d'activité d'activité de la colite ulcéreuse (UC-DAI) de ≤1 avec des scores de zéro pour les saignements rectaux et pour la fréquence des selles et une réduction du score de sigmoïdoscopie de 1 point ou plus par rapport à la ligne de base.

Dans les deux études, les doses de lialda de 2,4 g et 4,8 g une fois par jour ont démontré une supériorité sur le placebo dans le critère d'évaluation de l'efficacité primaire (tableau 6). Les deux doses de lialda ont également fourni un avantage constant dans les paramètres d'efficacité secondaire, y compris l'amélioration clinique rémission clinique et l'amélioration sigmoïdoscopique. Les deux doses de lialda avaient des profils d'efficacité similaires.

Tableau 6: Proportion de patients adultes avec une colite ulcéreuse légèrement à modérément active en rémission à la semaine 8 dans deux essais d'induction contrôlés par placebo en double aveugle

Entretien de la rémission

Une étude multicentrique de comparateur actif randomisé en double aveugle (étude 3 NCT00151892) a été réalisée chez un total de 826 patients adultes en rémission provenant de la colite ulcéreuse. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1: 1 pour recevoir le lialda 2,4 g administré une fois par jour ou un autre produit à libération de mésalamine administrée à 0,8 g deux fois par jour. La population étudiée avait un âge moyen de 45 ans (8% de 65 ans ou plus) était de 52% des hommes et était principalement du Caucasien (64%).

Le maintien de la rémission a été évalué à l'aide d'un UC-DAI modifié. Pour cet essai, le maintien de la rémission était basé sur le maintien de la rémission endoscopique définie comme un sous-sol d'endoscopie UC-DAI modifié de ≤1. Un sous-sol d'endoscopie de 0 représentait une apparence muqueuse normale avec un schéma vasculaire intact et pas de friabilité ou de granulation. Pour cet essai, la définition du score d'endoscopie de 1 (maladie légère) a été modifiée de telle sorte qu'elle pourrait inclure une diminution du modèle vasculaire et une granularité minimale; Cependant, il ne pouvait pas inclure de la Frabilité.

La proportion de patients qui ont maintenu la rémission au mois 6 dans cette étude en utilisant du lialda 2,4 g une fois par jour (84%) était similaire au comparateur (82%).

Patients pédiatriques With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis Weighing At Least 24 kg

Une étude multicentrique randomisée en double aveugle en double aveugle (NCT02093663) a été menée chez des patients pédiatriques âgés de 5 à 17 ans avec une colite ulcéreuse légèrement à modérément active pour déterminer la sécurité et l'efficacité de Lialda. L'étude consistait en deux phases de traitement une phase initiale de 8 semaines et une phase de 26 semaines. La population globale était composée de 105 patients dont 27 patients ont participé à la fois dans les phases de 8 semaines et de 26 semaines.

Chaque phase comprenait deux bras posologiques et les patients ont été randomisés au début de chaque phase dans un rapport 1: 1 stratifié par groupe de poids corporel. Les patients ont reçu une dose basée sur le poids faible ou élevée de lialda dans quatre groupes de poids. En raison du petit nombre de patients dans le groupe de poids corporel le plus bas (0 dans la phase de 8 semaines et 3 dans la phase de 26 semaines), la sécurité et l'efficacité de la lialda chez les patients pesant moins de 24 kg n'ont pas été établies.

Les patients étaient éligibles à la phase initiale de 8 semaines s'ils avaient une colite ulcéreuse légèrement à modérément active telle que définie par le score UC-DAI d'au moins 4 avec un sous-score endoscopique de 2 ou 3.

Chez les 53 patients inscrits dans la phase initiale, l'âge et le poids moyen des patients étaient de 14 ans et 53 kg le score moyen (ET) de base UC-DAI était de 5,8 (NULL,8) 93% étaient blancs et 59% étaient des hommes. Le critère d'évaluation principal a été défini par l'UC-DAI partiel inférieur ou égal à 1 (avec des saignements rectaux égaux à 0 fréquence de selles inférieure ou égale à 1 et évaluation globale du médecin [PGA] égal à 0). Sur les 26 patients du bras dosage de lialda recommandé, 65% ont atteint le critère d'évaluation principal après 8 semaines de traitement. Au cours de la phase initiale de 8 semaines, moins de patients qui ont reçu la posologie de lialda recommandée ont été interrompus de l'étude en raison de la colite ulcéreuse (0/26 0%) par rapport aux patients qui ont reçu une dosage de lialda inférieure à celle recommandée (8/27 30%).

Les patients qui ont atteint le critère d'évaluation principal à 8 semaines étaient éligibles pour poursuivre le traitement dans la phase de 26 semaines. Les patients étaient également éligibles pour entrer dans la phase de 26 semaines sans avoir participé à la phase de 8 semaines s'ils avaient un score UC-DAI inférieur ou égal à 2 avec un sous-score endoscopique de 0 ou 1 (modifié pour exclure la friabilité).

Il y avait 87 patients inscrits dans la phase de 26 semaines. L'âge et le poids moyen des patients étaient de 14 ans et 54 kg; 97% étaient blancs et 55% étaient des femmes. Sur les 42 patients du bras dosage de lialda recommandé, 55% ont atteint le critère d'évaluation principal qui a été défini de la même manière que dans la phase de 8 semaines. Dans la phase de 26 semaines, le bras avec une dose de lialda plus élevée que recommandée n'était pas plus efficace et n'est pas recommandé [voir Posologie et administration ].

Autres points de terminaison

La rémission clinique définie par un sous-sol de fréquence de selles de mayo égale à 0 ou 1 sous-sol de saignement rectal de mayo égal à 0 et un sous-sol endoscopique de mayo égal à 0 ou 1 (modifié pour exclure la friabilité) ou 0 sur la phase UC-DAI pour les patients présentant une évaluation endoscopique disponible après l'achèvement de la phase de 26 semaines. Les patients sans données endoscopiques à la semaine 26 étaient supposés ne pas avoir atteint la rémission clinique. Sur les 42 patients du bras dosage de lialda recommandé, 36% ont obtenu une rémission clinique. La rémission clinique n'a pas pu être évaluée dans la phase initiale de 8 semaines car il y avait trop peu de patients qui ont subi une endoscopie.

Informations sur les patients pour lialda

Trouble rénal

Informer les patients que le lialda peut diminuer leur fonction rénale, en particulier s'ils ont connu des troubles rénaux ou prenez des médicaments néphrotoxiques et une surveillance périodique de la fonction rénale sera effectuée pendant leur traitement. Conseiller aux patients de terminer tous les tests sanguins commandés par leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Syndrome d'intolérance aiguë induite par la mésalamine And Other Réactions d'hypersensibilité

Demandez aux patients d'arrêter de prendre Lialda et de se présenter à leur fournisseur de soins de santé s'ils ressentent des symptômes nouveaux ou aggravant le syndrome d'intolérance aiguë (crampes abdominale de la diarrhée de diarrhée et une éruption cutanée) ou d'autres symptômes suggérant une hypersensibilité induite par la mésalamine [ Avertissements et précautions ].

Échec hépatique

Conseiller aux patients atteints d'une maladie hépatique connue de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils présentent des signes ou des symptômes d'aggravation de la fonction hépatique [voir Avertissements et précautions ].

Réactions indésirables cutanées sévères

Informer les patients des signes et symptômes des effets indésirables cutanés sévères. Demandez aux patients de cesser de prendre Lialda et de faire rapport à leur fournisseur de soins de santé à la première apparition d'une réaction indésirable cutanée sévère ou d'un autre signe d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ].

Obstruction des voies gastro-intestinales supérieures

Conseiller aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé s'ils ressentent des signes et des symptômes d'obstruction du tractus gastro-intestinal supérieur [voir Avertissements et précautions ].

Photosensibilité

Informer les patients souffrant de conditions de peau préexistantes pour éviter les vêtements de protection de l'exposition au soleil et utiliser un écran solaire à large spectre à l'extérieur [voir Avertissements et précautions ].

Néphrolithiase

Demandez aux patients de boire une quantité adéquate de liquides pendant le traitement afin de minimiser le risque de calcul rénal Formation et contacter leur professionnel de la santé s'ils ressentent des signes ou des symptômes d'une pierre rénale (par exemple, le côté sévère ou le dos du dos dans l'urine) [voir Avertissements et précautions ].

Troubles du sang

Informer les patients âgés et ceux qui prennent l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine du risque de troubles sanguins et la nécessité d'une surveillance périodique du nombre complet de cellules sanguines et du nombre de plaquettes pendant le traitement. Conseiller aux patients de terminer tous les tests sanguins commandés par leur fournisseur de soins de santé [voir Interactions médicamenteuses Utiliser dans des populations spécifiques ].

Administration

Instruire les patients:

• Avalez des comprimés de lialda entiers; Ne vous séparez pas et ne écrasez pas.
• Prenez des comprimés de lialda avec de la nourriture [voir Pharmacologie clinique ].
• L'urine peut devenir décolorée brun rougeâtre tout en prenant du lialda lorsqu'il est en contact avec des surfaces ou de l'eau traitée avec de l'eau de Javel contenant de l'hypochlorite. Si l'urine décolorée est observée, conseille aux patients d'observer leur flux d'urine. Rapportez-vous au fournisseur de soins de santé uniquement si l'urine est décolorée en quittant le corps avant le contact avec une surface ou de l'eau (par exemple dans les toilettes).
• Boire une quantité adéquate de liquides [voir Avertissements et précautions ].