Matzim LA

Matzim LA

Matzim ^® LA (chlorhydrate de diltiazem) Les comprimés à libération prolongée sont un inhibiteur de l'afflux cellulaire de l'ion calcium (bloqueur de canal lent ou antagoniste du calcium). Le chlorhydrate chimique Diltiazem USP est 15-benzothiazépine-4 (5 H ) -ne 3- (acyloxy) -5- [2 (diméthylamino) éthyl] -2 3-dihydro-2- (4-méthoxyphényl) - monohydrochlorride () - cis - La formule structurelle est:

Le chlorhydrate Diltiazem USP est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un goût amer. Il est soluble dans le méthanol d'eau et le chloroforme. Il a un poids moléculaire de 450,99. Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) Les comprimés à libération prolongée pour l'administration orale sont formulés comme un comprimé à libération prolongée une fois par jour contenant 180 mg 240 mg 300 mg 360 mg ou 420 mg de chlorhydrate Diltiazem.

Contient également: Candelle à cire de cire de candelle colloïdale Silicon Dioxyde Corn Starch éthylcellulose Hypromellose Lactose monohydraté Magnésium Stéarate Microcristalline Cellulose Nonoxynol 100 Répustage polyéthylène Polysorbate 80 Povidone Sucose Talium Dioxyde Titanium et Triacète.

Utilisations pour Matzim LA

Hypertension

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets are indicated fou the treatment of hypertension to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovasculaire events primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including this drug.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale de la détection et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais les réductions de l'infarctus du myocarde et la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets may be used alone ou in combination with other antihypertensive medications.

Angine

Les sections ou les sous-sections omises de l'installation de prescription complète ne sont pas répertoriées. Les comprimés de Matzim LA (chlorhydrate de Diltiazem) sont indiqués pour améliorer la tolérance à l'exercice chez les patients atteints d'angine de poitrine stable chronique.

Dosage pour Matzim LA

Prenez Matzim LA (chlorhydrate de chlorhydrome Diltiazem)) des comprimés à libération prolongée une fois par jour à peu près au même moment. Ne mâchez pas ou n'écrasez pas la tablette.

Hypertension

Initier l'administration à 180 à 240 mg une fois par jour, bien que certains patients puissent répondre à des doses plus faibles. Titrate selon la pression artérielle à un maximum de 540 mg par jour. L'effet antihypertenseur maximal est généralement observé par 14 jours de thérapie chronique.

Angine

Initiez le dosage à 180 mg une fois par jour et augmentez la dose à des intervalles de 7 à 14 jours si une réponse adéquate n'est pas obtenue à un maximum de 360 ​​mg.

Passer à des comprimés de chlorhydrate de chlorhydrate de diltiazem

Les patients contrôlés sur Diltiazem seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments peuvent être passés à des comprimés de chlorhydrome Diltiazem en chlorhydrate de diltiazem une fois par jour à la dose quotidienne totale équivalente la plus proche. Des doses plus élevées de comprimés de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) peuvent être nécessaires chez certains patients sur la base de la réponse clinique.

Comment fourni

Dosage Foums And Strengths

Comprimés à libération prolongée avec 180 mg 240 mg 300 mg 360 mg ou 420 mg de chlorhydrate de diltiazem par comprimé.

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets 180 mg are supplied as white capsule-shaped tablets debossed with 180 d'un côté et 691 de l'autre.

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets 240 mg are supplied as white capsule-shaped tablets debossed with 240 d'un côté et 692 de l'autre.

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets 300 mg are supplied as white capsule-shaped tablets debossed with 300 d'un côté et 693 de l'autre.

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets 360 mg are supplied as white capsule-shaped tablets debossed with 360 d'un côté et 694 de l'autre.

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets 420 mg are supplied as white capsule-shaped tablets debossed with 420 d'un côté et 695 de l'autre.

Stockage et manipulation

Matzim ^® LE (Chlorhydrate de diltiazem) Les comprimés à libération prolongée sont disponibles comme suit:

180 mg - Des tablettes en forme de capsule blanche sont débossées avec 180 d'un côté et 691 de l'autre.

Bouteilles de 30 - NDC 52544-691-30
Bouteilles de 90 NDC 52544-691-19

240 mg - Des tablettes en forme de capsule blanche sont débossées avec 240 d'un côté et 692 de l'autre.

Bouteilles de 30 - NDC 52544-692-30
Bouteilles de 90 - NDC 52544-692-19

300 mg - Des tablettes en forme de capsule blanche sont débossées avec 300 d'un côté et 693 de l'autre.

Bouteilles de 30 - NDC 52544-693-30
Bouteilles de 90 - NDC 52544-693-19

360 mg - Des tablettes en forme de capsule blanche sont débossées avec 360 d'un côté et 694 de l'autre.

Bouteilles de 30 - NDC 52544-694-30
Bouteilles de 90 - NDC 52544-694-19

420 mg - Des tablettes en forme de capsule blanche sont débossées avec 420 d'un côté et 695 de l'autre.

Bouteilles de 30 - NDC 52544-695-30
Bouteilles de 90 - NDC 52544-695-19

Conserver à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Évitez une humidité excessive et des températures supérieures à 30 ° C (86 ° F).

Dispenser dans un récipient résistant à la lumière serré tel que défini dans l'USP.

Fabriqué par: Actavis Laboratories FL Inc. Fort Lauderdale FL 33314 USA. Révisé: janvier 2021.

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Effets secondaires fou Matzim LE

Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans d'autres sections:

• Bradycardia et AV Block [voir Avertissements et précautions ]
• Insuffisance cardiaque [voir Avertissements et précautions ]
• Blessure hépatique aiguë [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions cutanées sévères [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Pour les études d'hypertension, le tableau suivant présente des réactions indésirables plus courantes sur le diltiazem que sur placebo (mais excluant les événements sans relation plausible avec le traitement) comme indiqué dans des essais d'hypertension contrôlés par placebo chez les patients recevant un chlorhydrate de diltiazem jusqu'à 540 mg.

Dans l'étude d'angine de poitrine, le profil d'événements indésirables des comprimés à libération prolongée de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) était conforme à ce qui a été décrit précédemment pour Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) comprimés à libération prolongée et autres formulations de Diltiazem HCL. L'effet indésirable le plus fréquent entre les patients traités par les comprimés de comprimés à libération de Matzim LA (chlorhydrate de chlorhydrate de Diltiazem) était la fatigue de l'oetemalower (NULL,8%) (NULL,4%) de la fatigue (NULL,8%) de la bradycardia (NULL,6%) de la première degré allongée (NULL,2%) et du CHEH (2%).

De plus, les événements suivants ont été signalés rarement (moins de 1%) dans les essais d'angine de poitrine ou d'hypertension:

Cardiovasculaire: Angine bundle branch block palpitations syncope tachycardia ventricular extrasystoles [see Avertissements et précautions ].

Système nerveux: Rêves anormaux Amnésie Dépression Gait Anomalie Hallucinations Insomnianervousness Paresthésie Changement de personnalité Somnolence Tremor des acouphènes.

Gastro-intestinal: Anorexie Constipation Diarrhée Mucche sèche Dysgeusia Dyspepsie soif de vomissements.

Dermatologique: PETECHIAE Photosensibilité prurite urticaire [voir Avertissements et précautions ].

Autre: Amblyopia CPK augmente la dyspnée épistaxis irritation oculaire Hyperglycémie hyperuricémie Muscle Muscle Crampes Nasale Congestion nocturie Douleur ostéo-articulaire Polyurie Difficultés sexuelles.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Diltiazem. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Les réactions post-marketing suivantes ont été rarement signalées chez les patients recevant du diltiazem: réactions allergiques exanthémateuses généralisées aiguë et hyperpigmentation dans les zones cutanées exposées au soleil) Myopathie de rétinopathie purpura et thrombocytopénie.

De plus, des événements tels que l'infarctus du myocarde ont été observés qui ne se distinguent pas facilement de l'histoire naturelle de la maladie chez ces patients.

Un certain nombre de cas bien documentés d'éruption généralisée certains ont été signalés comme une vascularite leucocytoclastique.

Interactions médicamenteuses fou Matzim LE

Les effets indésirables suivants sont décrits plus en détail dans d'autres sections:

• Bradycardia et AV Block [voir Avertissements et précautions ]
• Insuffisance cardiaque [voir Avertissements et précautions ]
• Blessure hépatique aiguë [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions cutanées sévères [voir Avertissements et précautions ]

Les agents connus pour nuire à la contractilité cardiaque et à la conduction

L'utilisation d'autres agents connus pour affecter la conduction cardiaque ou la contractilité avec Diltiazem peut augmenter le risque de bloc AV Bradycardie et d'insuffisance cardiaque [voir Avertissements et précautions ].

Ivabradine

L'utilisation concomitante de diltiazem augmente l'exposition à l'ivabradine et peut exacerber la bradycardie et les troubles de la conduction. Évitez l'utilisation concomitante de l'ivabradine et du diltiazem.

Interactions avec le cytochrome P-450 3A4 Inhibiteurs et inducteurs substrats

Diltiazem est à la fois un substrat et un inhibiteur du système enzymatique Cytochrome P-450 3A4.

Simvastatine: Limiter la dose quotidienne de simvastatine 10 mg et de diltiazem à 240 mg si la co-administration des deux médicaments est nécessaire [voir Pharmacologie clinique ].

Rifampin: Évitez la co-administration de rifampin avec diltiazem [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Matzim LA

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Matzim LA

Aucun ajustement de dose n'est probablement nécessaire pour une déficience hépatique modérée légère.

Bradycardie ou bloc AV

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets may cause abnoumally ralentissement de la fréquence cardiaques ou second- ou third-degree AV block. Patients with sick sinus syndrome are at increased risk of bradycardia. Concomitant use of diltiazem with beta-blockers ou digitale may result in additive effects on cardiac conduction. A patient with Prinzmetal’s angine developed periods of asystole (2 to 5 seconds) after a single dose of 60 mg of diltiazem [see Effets indésirables ]. Monitou fou effects on heart rate and cardiac conduction.

Insuffisance cardiaque

L'aggravation de l'insuffisance cardiaque a été rapportée chez les patients atteints de déficience de la fonction ventriculaire. L'expérience avec l'utilisation de Diltiazem en combinaison avec des bêta-bloquants chez les patients présentant une fonction ventriculaire altérée est limitée.

Blessure hépatique aiguë

Des élévations significatives des enzymes hépatiques telles que la phosphatase alcaline LDH AST (SGOT) ALT (SGPT) et des signes de lésions hépatiques aiguës ont été signalées avec un traitement par diltiazem. Ces réactions ont eu tendance à se produire tôt après l'initiation du thérapie (1 à 8 semaines) et ont été réversibles lors de l'arrêt du médicament. Des élévations légères de transaminases avec et sans élévation concomitante de la phosphatase alcaline et de la bilirubine ont également été observées. De telles élévations étaient généralement transitoires et fréquemment résolues même avec un traitement continu du diltiazem.

Réactions de la peau sévères

Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique érythème multiforme et / ou dermatite exfoliative a été signalée.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de 24 mois chez le rat à des niveaux de dose orale allant jusqu'à 100 mg / kg / jour et une étude de 21 mois chez la souris à des niveaux de dose orale allant jusqu'à 30 mg / kg / jour n'a montré aucune preuve de cancérogénicité. Il n'y avait pas non plus de réponse mutagène in vitro ou en vain dans les tests de cellules de mammifères ou in vitro dans les bactéries. Aucune preuve de fertilité altérée n'a été observée dans une étude réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Categouy C

Des études de reproduction ont été menées chez des rats de souris et des lapins. L'administration de doses allant de cinq à dix fois (sur une base de mg / kg), la dose thérapeutique recommandée quotidienne a entraîné une létalité d'embryons et de fœtus. Ces doses dans certaines études provoquent des anomalies squelettiques. Dans les études périnatales / postnatales, il y a eu une incidence accrue de mortinaissance à des doses de 20 fois la dose humaine ou plus.

Il n'y a pas d'études bien contrôlées chez les femmes enceintes; Par conséquent, utilisez le diltiazem chez les femmes enceintes uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus.

Mères qui allaitent

Diltiazem est excrété dans le lait maternel. Un rapport suggère que les concentrations dans le lait maternel peuvent se rapprocher des taux sériques. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers de Diltiazem, une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Clinical studies of diltiazem did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Utilisation dans la déficience rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire.

Utilisation dans une déficience hépatique

Aucun ajustement de dose n'est probablement nécessaire pour une déficience hépatique modérée légère.

Informations sur la surdose pour Matzim LA

Le LD oral ₅₀ est de 415 à 740 mg / kg chez la souris et de 560 à 810 mg / kg chez le rat. Le LD intraveineux ₅₀ est 60 mg / kg chez la souris et 38 mg / kg chez le rat. Le LD oral ₅₀ Chez les chiens, est considéré comme dépassant 50 mg / kg tandis que la létalité a été observée chez les singes à 360 mg / kg.

La dose toxique chez l'homme n'est pas connue. Les taux sanguins après une dose standard de diltiazem peuvent varier plus de décuplement en limitant l'utilité des taux sanguins dans les cas de surdose.

Il y a eu 29 rapports de surdose de diltiazem en doses allant de moins de 1 g à 18 g. Seize de ces rapports impliquaient de multiples ingétions de drogue.

Vingt-deux rapports ont indiqué que les patients s'étaient remis à partir d'une surdose de diltiazem allant de moins de 1 g à 10,8 g. Il y a eu sept rapports avec un résultat mortel; Bien que la quantité de diltiazem ingérée soit inconnue, de multiples ingestions de drogue ont été confirmées dans six des sept rapports.

Les événements observés après une surdose de Diltiazem comprenaient un bloc cardiaque de l'hypotension de la bradycardie et une insuffisance cardiaque. La plupart des rapports de surdose ont décrit une mesure médicale de soutien et / ou un traitement médicamenteux. La Bradycardie a fréquemment réagi favorablement à l'atropine, tout comme le bloc cardiaque, bien que la stimulation cardiaque ait également été fréquemment utilisée pour traiter le bloc cardiaque. Des fluides et des vasopresseurs ont été utilisés pour maintenir la pression artérielle et en cas d'insuffisance cardiaque, des agents inotropes ont été administrés. De plus, certains patients ont reçu un traitement avec du charbon activé de lavage gastrique de soutien ventilatoire et / ou de calcium intraveineux.

En cas de surdose ou de réponse exagérée Institut de mesures de soutien appropriées et de décontamination gastro-intestinale. Diltiazem ne semble pas être éliminé par péritonéal ou hémodialyse. Des données limitées suggèrent que la plasmaphérèse ou l'héperfusion du charbon de bois peuvent accélérer l'élimination du diltiazem après une surdose. Sur la base des effets pharmacologiques connus du diltiazem et / ou des expériences cliniques signalées, les mesures suivantes peuvent être prises en compte:

Bradycardie

Administrer l'atropine (NULL,60 à 1,0 mg). S'il n'y a pas de réponse au blocage vagal, administrez avec prudence l'isoprotérénol.

De degré à haut degré

Traiter comme pour la bradycardie ci-dessus. Le bloc AV à haut degré fixe doit être traité avec une stimulation cardiaque.

Insuffisance cardiaque

Administrer des agents inotropes (isoprotérénol dopamine ou dobutamine) et des diurétiques.

Hypotension

Utilisez des vasopresseurs (par exemple la dopamine ou la norépinéphrine).

Le traitement et le dosage réels devraient dépendre de la gravité de la situation clinique et du jugement et de l'expérience du médecin traitant.

Matzim La Contradications

Matzim LE (diltiazem hydrochlouide) extended-release tablets are contraindicated in:

• Les patients atteints du syndrome des sinus malades sauf en présence d'un stimulateur cardiaque ventriculaire fonctionnel.
• Les patients avec un bloc AV au deuxième ou au troisième degré sauf en présence d'un ventriculaire fonctionnel fonctionnel
• Patients souffrant d'hypotension (moins de 90 mm Hg systolique).
• Les patients qui ont démontré une hypersensibilité au médicament.
• Patients atteints d'infarctus aigu du myocarde et pulmonaire.

Pharmacologie clinique fou Matzim LE

Mécanisme d'action

Les effets thérapeutiques de Diltiazem seraient liés à sa capacité à inhiber l'afflux cellulaire d'ions calcium pendant la dépolarisation membranaire du muscle lisse cardiaque et vasculaire.

Hypertension

Diltiazem produit son effet antihypertenseur principalement par la relaxation du muscle lisse vasculaire et la diminution résultante de la résistance vasculaire périphérique. L'ampleur de la réduction de la pression artérielle est liée au degré d'hypertension; Ainsi, les individus hypertendus éprouvent un effet antihypertenseur alors qu'il n'y a qu'une modeste baisse de la pression artérielle dans les normotensives.

Angine

Il a été démontré que le diltiazem produit une augmentation de la tolérance à l'exercice probablement en raison de sa capacité à réduire la demande d'oxygène myocardique. Ceci est accompli par des réductions de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systémique aux charges de travail sous-maximales et maximales. Diltiazem s'est avéré être un puissant dilatateur de coronaryrseries à la fois épicardiques et sous-endocardiques. Les spasmes coronariens spontanés et induits par l'ergonovine sont inhibés par Diltiazem.

Dans les modèles animaux, le diltiazem interfère avec le courant lent vers l'intérieur (dépolarisant) dans les tissus excitables. Diltiazem provoque un découplage à la contraction d'excitation dans divers myocardes. Diltiazem produit la relaxation du muscle lisse vasculaire coronaire et la dilatation des artères coronaires grandes et petites à des niveaux de médicament qui provoquent peu ou pas d'effet inotrope négatif. Les augmentations qui en résultent du flux sanguin coronaire (épicardique et sous-endocardique) se produisent dans les modèles ischémiques et non ischémiques et s'accompagnent de diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systémique et diminuent de la résistance périphérique.

Pharmacodynamique

Comme d'autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem diminue la conduction sino-issue et auriculo-ventriculaire dans les tissus isolés et a un effet inotrope négatif dans des préparations isolées. Dans le prolongement animal intact de l'intervalle AH, il peut être observé à des doses plus élevées.

Dans l'homme, le diltiazem empêche les spasmes coronariens spontanés et provoqués par l'ergonovine. Il provoque une diminution de la résistance vasculaire périphérique et une baisse modeste de la pression artérielle chez les individus normotendus et dans les études de tolérance à l'exercice chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique réduit le produit de pression de sang de fréquence cardiaque pour une charge de travail donnée. Les études à ce jour principalement chez les patients ayant une bonne fonction ventriculaire n'ont pas révélé de preuves d'un effet inotrope négatif; La fraction d'éjection du débit cardiaque et la pression diastolique de l'extrémité ventriculaire gauche n'ont pas été affectées. Ces données n'ont aucune valeur prédictive en ce qui concerne les effets chez les patients ayant une mauvaise fonction ventriculaire et une insuffisance cardiaque accrue a été rapportée chez les patients présentant une altération préexistante de la fonction ventriculaire. Il y a encore peu de données sur l'interaction du diltiazem et des bêta-bloquants chez les patients ayant une mauvaise fonction ventriculaire. La fréquence cardiaque au repos est généralement légèrement réduite par le diltiazem. Diltiazem diminue la résistance vasculaire augmente le débit cardiaque (en augmentant le volume de l'AVC) et produit une légère diminution ou pas de changement de fréquence cardiaque.

Au cours de l'exercice dynamique, les augmentations de la pression diastolique sont inhibées tandis que la pression systolique maximale réalisable est généralement réduite. La thérapie chronique avec Diltiazem ne produit aucun changement ni une augmentation des catécholamines plasmatiques. Aucune activité accrue de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone n'a été observée. Diltiazem réduit les effets rénaux et périphériques de l'angiotensine II. Les modèles animaux hypertendus réagissent au diltiazem avec des réductions de la pression artérielle et une augmentation du débit urinaire et de la natriurèse sans changement dans le rapport urinaire de sodium / potassium.

Chlorhydrate de diltiazem intraveineux 20 mg prolonge le temps de conduction AH et les périodes réfractaires fonctionnelles et efficaces du nœud AV d'environ 20%. Dans une étude impliquant des doses orales uniques de chlorhydrate de diltiazem 300 mg dans six volontaires normaux, la prolongation maximale de PR moyenne était de 14% sans cas de bloc AV au premier degré. La prolongation associée à l'intervalle AH de Diltiazem n'est pas plus prononcée chez les patients présentant un bloc cardiaque au premier degré. Chez les patients atteints du syndrome des sinus malades, le diltiazem prolonge significativement la longueur du cycle des sinus (jusqu'à 50% dans certains cas).

L'administration orale chronique de chlorhydrate de diltiazem à des patients à des doses allant jusqu'à 540 mg / jour a entraîné une faible augmentation de l'intervalle de relations publiques et produit à l'occasion une prolongation anormale [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacocinétique

Le diltiazem est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et est soumis à un effet préalable important, ce qui donne une biodisponibilité absolue (par rapport à l'administration intraveineuse) d'environ 40%. Diltiazem subit un métabolisme étendu dans lequel seulement 2% à 4% du médicament inchangé apparaît dans l'urine. Les médicaments qui induisent ou inhibent les enzymes microsomales hépatiques peuvent modifier la disposition du diltiazem.

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La mesure totale de la radioactivité après une courte administration IV chez des volontaires sains suggère la présence d'autres métabolites non identifiés qui atteignent des concentrations plus élevées que celles de Diltiazem et sont plus lentement éliminées; La demi-vie de la radioactivité totale est d'environ 20 heures contre 2 à 5 heures pour le diltiazem.

In vitro Les études de liaison montrent que le diltiazem est de 70% à 80% lié aux protéines plasmatiques. Compétitif in vitro Des études de liaison au ligand ont également montré que la liaison au chlorhydrate de diltiazem n'est pas modifiée par les concentrations thérapeutiques de l'hydrochlorothiazide de la digoxine phénylbutazone propranolol acide salicylique ou de la warfarine. La demi-vie d'élimination du plasma après une administration de médicament unique ou multiple est d'environ 3,0 à 4,5 heures. Le desacétyl diltiazem est également présent dans le plasma à des niveaux de 10% à 20% du médicament parent et est de 25% à 50% aussi puissant qu'un vasodilatateur coronaire que le diltiazem. Les concentrations minimales de diltiazem plasmatique thérapeutique semblent se situer entre 50 et 200 ng / ml. Il y a un départ de la linéarité lorsque les forces de dose augmentent; La demi-vie est légèrement augmentée avec la dose. Une étude qui a comparé les patients avec une fonction hépatique normale aux patients atteints de cirrhose a révélé une augmentation de la demi-vie et une augmentation de 69% de la biodisponibilité chez les patients atteints de souffrance hépatique. Une seule étude chez neuf patients présentant une fonction rénale gravement altérée n'a montré aucune différence dans le profil pharmacocinétique du diltiazem par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Matzim LE (Diltiazem Hydrochlouide) Extended-Release Tablets

Une seule dose de 360 ​​mg de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) des comprimés à libération prolongée entraîne des taux plasmatiques détectables dans les 3 à 4 heures et des taux plasmatiques maximaux entre 11 et 18 heures; L'absorption se produit tout au long de l'intervalle de dosage. La demi-vie apparente de la limimination pour Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) des comprimés à libération prolongée après simple ou multipliptère est de 6 à 9 heures. Lorsque les comprimés à libération prolongée de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) ont été co-administrés avec un petit déjeuner à haute teneur en matières grasses et les expositions systémiques n'ont pas été affectées, ce qui indique que le comprimé peut être administré sans égard à la nourriture. Comme la dose de Matzim LA (chlorhydrate de chlorhydrate de Diltiazem) est augmentée de 120 à 240 mg de surface sous la courbe augmente de 2,5 fois.

Interactions médicamenteuses

Impact de la diltiazem sur d'autres médicaments co-administrés

Anesthésique

La dépression de la conductivité et de l'automaticité de la contractilité cardiaque ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les bloqueurs de canaux calciques. Lorsqu'il est utilisé concomitante, les anesthésiques et les bloqueurs de calcium doivent être titrés soigneusement.

Benzodiazépines

Des études ont montré que le diltiazem a augmenté l'ASC du midazolam et du triazolam de 3 à 4 fois et le CMAX par 2 fois par rapport au placebo. La demi-vie d'élimination du midazolam et du triazolam a également augmenté (NULL,5 à 2,5 fois) pendant la co-administration avec Diltiazem. Ces effets pharmacocinétiques observés lors de la co-administration max diltiazem peuvent entraîner une augmentation des effets cliniques (par exemple une sédation prolongée) du midazolam et du triazolam.

Bêta-bloquants

Des études domestiques contrôlées et incontrôlées suggèrent que l'utilisation concomitante de diltiazem et de bêta-bloquants est généralement bien tolérée mais que les données disponibles ne sont pas suffisantes pour prédire les effets du traitement concomitant chez les patients atteints de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou de conduction cardiaque.

L'administration de diltiazem par concomitance avec le propranolol chez cinq volontaires normaux a entraîné une augmentation des niveaux de propranolol chez tous les sujets et la biodisponibilité du propranolol a augmenté d'environ 50%. In vitro Le propranolol semble être déplacé de ses sites de liaison par Diltiazem. Si une thérapie combinée est lancée ou retirée en conjonction avec le propranolol, un ajustement à la dose de propranolol peut être justifié [voir Avertissements et précautions ].

Buspirone

Chez neuf sujets sains, Diltiazem a augmenté de manière significative l'ASC de buspirone moyen de 5,5 fois et CMAX 4,1 fois par rapport au placebo. La demi-vie d'élimination et le Tmax de Buspirone n'ont pas été significativement affectées par Diltiazem. Des effets améliorés et une toxicité accrue de la buspirone peuvent être possibles pendant l'administration concomitante avec Diltiazem. Des ajustements de dose ultérieurs peuvent être nécessaires pendant la co-administration et devraient être basés sur l'évaluation clinique.

Carbamazépine

Il a été rapporté que l'administration concomitante de diltiazem avec de la carbamazépine entraîne une augmentation sérique de carbamazépine élevé (augmentation de 40% à 72%) entraînant une toxicité dans certains cas.

Clonidine

La bradycardie des sinus entraînant une hospitalisation et l'insertion du stimulateur cardiaque a été signalée en association avec l'utilisation de la clonidine simultanément avec Diltiazem. Surveillez la fréquence cardiaque chez les patients recevant du diltiazem et de la clonidine concomitants.

Cyclosporine

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Une interaction pharmacocinétique entre le diltiazem et la cyclosporine a été observée au cours des études impliquant des patients atteints de transplantation rénale et cardiaque. Chez les receveurs de transplantation rénale et cardiaque, une réduction de la dose de cyclosporine allant de 15% à 48% était nécessaire pour maintenir des concentrations de creux de cyclosporine similaires à celles observées avant l'ajout de diltiazem. Si ces agents doivent être administrés simultanément, les concentrations de cyclosporine doivent être surveillées, en particulier lorsque le traitement par le diltiazem est initié ou interrompu. L'effet de la cyclosporine sur les concentrations plasmatiques de diltiazem n'a pas été évalué.

Digitale

L'administration de diltiazem avec la digoxine chez 24 sujets mâles en bonne santé a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine environ 20%. Un autre chercheur n'a trouvé aucune augmentation des niveaux de digoxine chez 12 patients atteints d'une maladie coronarienne. Surveillez les niveaux de digoxine lors de l'initiation de l'ajustement et de l'arrêt du traitement Diltiazem pour éviter une éventuelle sur ou sous-numérisation [voir Avertissements et précautions ].

Quinidine

Diltiazem augmente l'ASC (0 → ∞) de la quinidine de 51% d'élimination de la demi-vie de 36% et diminue sa clairance orale de 33%. Surveillez les effets indésirables de la quinidine et ajustez la dose ajustée.

Statines

Il a été démontré que le diltiazem augmente considérablement l'ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse avec des statines métabolisés par le CYP3A4 peut être augmenté avec l'utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque cela est possible, utilisez une statine métabolisée non-CYP3A4 avec Diltiazem; Sinon, les ajustements de dose pour Diltiazem et la statine doivent être pris en compte ainsi qu'une surveillance étroite des signes et symptômes de tout événement indésirable lié aux statines.

Dans une étude de croisement volontaire saine (n = 10), la co-administration d'une seule dose de 20 mg de simvastatine à la fin d'un régime de 14 jours avec 120 mg de diltiazem sr a entraîné une augmentation de 5 fois de la simvastatine moyenne moyenne contre la simvastatine seule. Les sujets ayant une augmentation des expositions moyennes à l'état d'équilibre de Diltiazem ont montré une augmentation du pli plus élevée de l'exposition à la simvastatine. Des simulations informatiques ont montré qu'à une dose quotidienne de 480 mg de Diltriazem, une augmentation moyenne de 8 à 9 fois de la simvastatine AUC peut être attendue. Si la co-administration de simvastatine avec du diltiazem est requise limiter les doses quotidiennes de simvastatine à 10 mg et le diltiazem à 240 mg.

Dans une étude croisée ouverte randomisée à dix sujets, une étude croisée à 4 voies, la coadministration de Diltiazem (120 mg de diltiazem sr pendant 2 semaines) avec une seule dose de 20 mg de lovastatine a entraîné une augmentation de 3 à 4 fois de la lovastatine moyenne AUC et du CMAX contre la lovastatine seule. Dans la même étude, il n'y a pas eu de changement significatif dans 20 mg de dose unique pravastatine AUC et CMAX pendant la coadmination Diltiazem. Les taux plasmatiques de Diltiazem n'ont pas été significativement affectés par la lovastatine ou la pravastatine.

L'impact des autres médicaments co-administrés sur diltiazem incluent mais sans s'y limiter

Rifampin

La co-administration de rifampine avec du diltiazem a abaissé les concentrations plasmatiques de Diltiazem à des niveaux indétectables. La co-administration de diltiazem avec la rifampine ou tout inducteur CYP3A4 connu doit être évitée lorsque cela est possible et une thérapie alternative considérée.

Cimétidine et ranitidine

Une étude dans six volontaires sains a montré une augmentation significative des taux de plasma de diltiazem maximaux (58%) et de l'ASC (53%) après un cours de cimétidine d'une semaine à 1200 mg par jour et une seule dose de diltiazem 60 mg. La ranitidine a produit de plus petites augmentations non significatives. L’effet peut être médié par l’inhibition connue par la cimétidine du cytochrome hépatique P-450 Le système enzymatique responsable du métabolisme des premiers passes du diltiazem. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement au Diltiazem doivent être soigneusement surveillés pour un changement d'effet pharmacologique lors de l'initiation et de l'arrêt du traitement avec de la cimétidine. Un ajustement de la dose de diltiazem peut être justifié.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de 24 mois chez le rat à des niveaux de dose orale allant jusqu'à 100 mg / kg / jour et une étude de 21 mois chez la souris à des niveaux de dose orale allant jusqu'à 30 mg / kg / jour n'a montré aucune preuve de cancérogénicité. Il n'y avait pas non plus de réponse mutagène in vitro ou en vain dans les tests de cellules de mammifères ou in vitro dans les bactéries. Aucune preuve de fertilité altérée n'a été observée dans une étude réalisée chez des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg / kg / jour.

Études cliniques

Hypertension

Dans une étude randomisée de dose-réponse parallèle en double aveugle impliquant 478 patients atteints de doses de soirée en hypertension essentielles de comprimés de Matzim LA (hydrochlorhydrate de Diltiazem) à libération prolongée 120 240 360 et 540 mg ont été comparés au placebo et à 360 mg administrés le matin. Les réductions moyennes de la pression artérielle diastolique par ABPM à environ 24 heures après le matin (4 h à 8 h) ou le soir (6 h à 22 h) (c'est-à-dire le temps correspondant aux concentrations sériques de creux attendues) sont indiqués dans le tableau ci-dessous:

Changement moyen de la pression diastolique du creux par ABPM

Une deuxième étude de dose-réponse en double groupe parallèle randomisée (n = 258) a évalué Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) des comprimés à libération prolongée après les doses matinales de placebo ou 120 180 300 ou 540 mg. La tension artérielle diastolique mesurée par le sphygmomanomètre en couches en décubitus dorsal à creux (7 h à 9 h) a diminué de manière apparemment linéaire sur la plage de dosage étudiée. Les changements moyens du groupe pour le placebo 120 mg 180 mg 300 mg et 540 mg étaient de -2,6 -1,9 -5,4 -6,1 et -8,6 mm Hg respectivement.

On ne sait pas si le temps d'administration a un impact sur les avantages cliniques du traitement antihypertenseur.

Postural hypotension est rarement noté en assumant soudainement une position verticale. Aucune tachycardie réflexe n'est associée aux effets antihypertenseurs chroniques.

Angine

Les effets du Matzim LA (chlorhydrate de chlorhydrate de Diltiazem) sur la poitrine A ont été évalués dans un essai dose-réponse en double groupe parallèle arandomisé de 311 patients atteints d'angine de poitrine stable chronique. Les doses de soirée de 180 360 et 420 mg ont été comparées au placebo et à 360 mg administrées le matin. Toutes les doses de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) des comprimés à libération prolongée administrés la nuit ont augmenté la tolérance à l'exercice par rapport au placebo après 21 heures. L'effet moyen soustrait le placebo était de 20 à 28 secondes pour les trois doses et aucune réponse de dose n'a été démontrée. Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) comprimés à libération prolongée 360 ​​mg donnés le matin, a également amélioré la tolérance à l'exercice lorsqu'elle est mesurée 25 heures plus tard. Comme prévu, l'effet était plus petit que les effets mesurés seulement 21 heures après l'administration nocturne. Les comprimés à libération étendue de Matzim LA (chlorhydrate de Diltiazem) ont eu un effet plus important pour augmenter la tolérance à l'exercice aux concentrations de sérum maximales qu'à la creux.

Informations sur les patients pour Matzim LA

Conseiller les patients

• Que le comprimé à libération étendue de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) doit être avalé entier et non mâché ou écrasé.
• Pour consulter le médecin qui a prescrit Matzim LA (chlorhydrate Diltiazem) des comprimés à libération prolongée avant de prendre ou d'arrêter d'autres médicaments, y compris des produits en vente libre ou des suppléments nutritionnels tels que le moût de St John.
• Pour contacter le médecin qui a prescrit des comprimés de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) ou tout autre médecin immédiatement s'ils éprouvent des réactions indésirables possibles, y compris les symptômes arythmies de la bradycardie indiquant l'hypotension ou insuffisance cardiaque réactions hépatiques et cutanées.
• Pour consulter leur médecin s'ils tombent enceintes tout en prenant des comprimés de Matzim LA (chlorhydrate de diltiazem) ou prévoyez de devenir enceinte.