Mycamine

Description de MyCamine

La mycamine est un produit lyophilisé stérile pour la perfusion intraveineuse (IV) qui contient du mifungin sodium. La mifungine sodium est un lipopeptide seminthétique (échinocandine) synthétisé par une modification chimique d'un produit de fermentation de Coleophoma empetri F-11899. La micafungine inhibe la synthèse de 1 3-bêta-d-glucane une composante intégrale de la paroi cellulaire fongique.

Chaque flacon à usage unique contient 50 mg ou 100 mg de micafungin sodium 200 mg de lactose avec de l'acide citrique et / ou de l'hydroxyde de sodium (utilisé pour le réglage du pH). La mycamine doit être diluée avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% USP ou 5% d'injection de dextrose USP [voir Posologie et administration ]. Après la reconstitution avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% USP, le pH résultant de la solution est comprise entre 5 et 7.

Le sodium à la mifungine est chimiquement désigné comme suit:

Pneumocandine A01 - [(4R5R) -45-dihydroxy-n ² - [4- [5- [4- (Pentyloxy) phényl] -3isoxazolyl] benzoyl] -l- ornithine] -4 - [(4S) -4-hydroxy-4- [4-hydroxy-3- (sulfooxy) phényl] -lthreonine] - Monosodium Sel.

La structure chimique de la micafungin sodium est:

La formule empirique / moléculaire est C ₅₆ H ₇₀ N ₉ Ils ₂₃ S et le poids de la formule est de 1292,26.

Le mifungin sodium est une poudre blanche hygroscopique légère qui est librement soluble dans la solution de chlorure de sodium isotonique à eau NN-diméthylformamide et le diméthylsulfoxide légèrement soluble dans l'alcool méthylique et pratiquement insoluble dans l'alcool éthyle acétonitrile (95%) acétone diéthyle et nhexane N.

Utilisations pour MyCamine

MyCamine® est indiqué pour:

• Traitement de la candidose aiguë disséminée aiguë Candidose Péritonite et abcès chez les patients adultes et pédiatriques de 4 mois et plus [voir Études cliniques et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Traitement de la candidose aiguë disséminée aiguë Candidose Péritonite et abcès sans méningoencéphalite et / ou diffusion oculaire chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Traitement de la candidose œsophagienne chez les patients adultes et pédiatriques de 4 mois et plus [voir Études cliniques ].
• Prophylaxie de Candidose Infections chez les patients adultes et pédiatriques de 4 mois et plus subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques [voir Études cliniques ].

Limitations d'utilisation

• La sécurité et l'efficacité de la mycamine n'ont pas été établies pour le traitement de la candidémie avec une méningoencéphalite et / ou une dissémination oculaire chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois, car une dose plus élevée peut être nécessaire [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• La mycamine n'a pas été étudiée de manière adéquate chez les patients atteints d'ostéomyélite d'endocardite et de méningoencéphalite en raison de Candidose .
• L'efficacité de la mycamine contre les infections causées par des champignons autres que Candidose n'a pas été établi.

Dosage pour la mycamine

Dosage For Adultes

La posologie recommandée pour les patients adultes sur la base des indications est présentée dans le tableau 1.

Tableau 1: Dosage de mycamine chez les patients adultes

Dosage For Patients pédiatriques 4 Months And Older

La dose recommandée pour les patients pédiatriques de 4 mois et plus en fonction de l'indication et du poids est présentée dans le tableau 2.

Tableau 2: Dosage de mycamine chez les patients pédiatriques (4 mois et plus)

Dosage For Patients pédiatriques Younger Than 4 Months Of Age

Traitement de la candidose aiguë disséminée aiguë Candidose Péritonite et abcès sans méningoencéphalite et / ou diffusion oculaire

La posologie recommandée est de 4 mg / kg une fois par jour.

La sécurité et l'efficacité de la mycamine n'ont pas été établies pour le traitement de la candidémie avec une méningoencéphalite et / ou une dissémination oculaire chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois, car une dose plus élevée peut être nécessaire [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique et Microbiologie ].

Directions de la dilution et de la préparation de reconstitution

Ne mélangez pas ou ne co-infusiez pas la mycamine avec d'autres médicaments. Il a été démontré que la mycamine précipite lorsqu'elle est mélangée directement avec un certain nombre d'autres médicaments couramment utilisés. Veuillez lire attentivement cette section avant de commencer la reconstitution.

Reconstitution

Reconstituer les flacons de mycamine en ajoutant aseptiquement 5 ml de l'une des solutions compatibles suivantes:

• 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP (sans agent bactériostatique)
• 5% d'injection de dextrose USP

Pour minimiser la mousse excessive, dissolvez doucement la poudre de mycamine en tourbillonnant le flacon. Ne secouez pas vigoureusement le flacon. Inspectez visuellement le flacon pour les particules.

Mycamine 50 mg de flacon: Après reconstitution, chaque ML contient 10 mg de mifungin.

Mycamine 100 mg de flacon: Après reconstitution, chaque ML contient 20 mg de mifungin.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. N'utilisez pas s'il existe des preuves de précipitations ou de matières étrangères. La technique aseptique doit être strictement observée dans toute la manipulation car aucun agent conservateur ou bactériostatique n'est présent dans la mycamine ou dans les matériaux spécifiés pour la reconstitution et la dilution.

Le produit reconstitué doit être protégé de la lumière et peut être stocké dans le flacon d'origine jusqu'à 24 heures à température ambiante 25oC (77of).

Dilution et préparation

La solution diluée doit être protégée de la lumière. Il n'est pas nécessaire de couvrir la chambre d'égouttement de perfusion ou le tube.

Patients adultes

1. Ajouter le volume approprié de mycamine reconstituée dans 100 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% USP ou 100 ml d'usp d'injection de dextrose à 5%.
2. Étiquetez de manière appropriée le sac.

Patients pédiatriques

1. Calculez la dose totale de mycamine en milligrammes (mg) en multipliant la dose pédiatrique recommandée (mg / kg) pour une indication donnée [voir le tableau 2] et le poids du patient en kilogrammes (kg).
2. Pour calculer le volume (ml) du médicament nécessaire, divisez la dose calculée (mg) à partir de l'étape 1 par la concentration finale du flacon (s) reconstitué sélectionné (s) (10 mg / ml pour le flacon de 50 mg ou 20 mg / ml pour le flacon de 100 mg) Voir l'exemple ci-dessous:
   • Utilisation de flacons de 50 mg: Divisez la dose de Mg calculée (à partir de l'étape 1) de 10 mg / ml pour déterminer le volume (ML) nécessaire. OU
   • Utilisation de flacons de 100 mg: Divisez la dose de Mg calculée (à partir de l'étape 1) de 20 mg / ml pour déterminer le volume (ML) nécessaire.
3. Retirer le volume calculé (ml) du médicament nécessaire à la concentration et la taille sélectionnés du (s) flacon de mycamine reconstitué utilisé à l'étape 2 (assurez-vous que la concentration et la taille du flacon sélectionnées utilisées pour calculer la dose sont également utilisées pour préparer la perfusion).
4. Ajouter le volume retiré du médicament (étape 3) dans une injection de chlorure de sodium à 0,9% USP ou un sac de perfusion ou une seringue intraveineux injection de dextrose à 5%. Assurez-vous que la concentration finale de la solution se situe entre 0,5 mg / ml à 4 mg / ml. Pour diminuer le risque de réactions de perfusion, les concentrations supérieures à 1,5 mg / ml doivent être administrées via un cathéter central [voir Avertissements et précautions ].
5. Étiquetez de manière appropriée le sac de perfusion ou la seringue. Pour les concentrations supérieures à 1,5 mg / ml, si nécessaire, l'étiquette avertit spécifiquement d'administrer la solution via le cathéter central.

Le sac de perfusion dilué doit être protégé de la lumière et peut être stocké jusqu'à 24 heures à température ambiante 25oC (77of).

La mycamine est sans conservateur. Jeter les flacons partiellement utilisés.

Volume et durée de la perfusion

Administrer la mycamine par perfusion intraveineuse uniquement. Infuser plus d'une heure. Des perfusions plus rapides peuvent entraîner des réactions à médiation d'histamine plus fréquentes [voir Avertissements et précautions ].

Rinder une ligne intraveineuse existante avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP avant la perfusion de mycaamine.

Patients pédiatriques

La mycamine doit être infusée plus d'une heure. Pour diminuer le risque de réactions de perfusion, les concentrations supérieures à 1,5 mg / ml doivent être administrées via un cathéter central [voir Avertissements et précautions ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Mycamine est une poudre lyophilisée blanche stérile pour la reconstitution pour une perfusion intraveineuse disponibles:

• 50 mg single-dose vial
• 100 mg single-dose vial

Stockage et manipulation

Mycamine est fourni comme une poudre lyophilisée blanche stérile pour la reconstitution pour une perfusion intraveineuse et est disponible dans les configurations d'emballage suivantes:

• Les cartons de 10 flacons à dose unique emballés individuellement 50 mg recouverts d'un film de protection léger et scellé avec un capuchon de rabais bleu. ( NDC 0469-3250-10)
• Les cartons de 10 flacons à dose unique emballés individuellement 100 mg enduits d'un film de protection léger et scellé avec un capuchon de rabais rouge. ( NDC 0469-3211-10)

Stockage

Les flacons non ouverts de matériau lyophilisé doivent être stockés à température ambiante 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Stockez le produit reconstitué à 25 ° C (77 ° F) [voir Posologie et administration ]

Stocker la solution diluée à 25 ° C (77 ° F) [voir Posologie et administration ]

Protéger de la lumière.

Fabriqué par: Astellas Pharma Tech Co. Ltd. Takaoka Plant 30 Toidesakae-Machi Takaoka City Toyama 939-1118 Japon. Commercié par: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062 USA. Révisé: juil 2020

Effets secondaires for Mycamine

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Effets hématologiques [voir Avertissements et précautions ]
• Effets hépatiques [voir Avertissements et précautions ]
• Effets rénaux [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions de perfusion et de site d'injection [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables les taux de réaction indésirables observés dans les essais cliniques de la mycamine ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité globale de la mycamine a été évaluée chez 520 volontaires en bonne santé et 3417 patients adultes et pédiatriques qui ont reçu des doses uniques ou multiples de mycamine dans 50 essais cliniques, notamment le candidose envahissante candidose au candidose œsophagienne et aux essais de prophylaxie. Les doses de mycamine administrées comprenaient des doses au-dessus et en dessous des doses recommandées [voir Posologie et administration ] et variait de 0,75 mg / kg à 15 mg / kg chez les patients pédiatriques et de 12,5 mg à 150 mg / jour ou plus chez l'adulte.

Expérience des essais cliniques In Adultes

Dans les essais cliniques avec des patients adultes de MycaMine 2497/2748 (91%) ont connu au moins une réaction indésirable.

Candidémie et autres infections au candida

Dans un essai randomisé en double aveugle pour le traitement de la candidémie et d'autres Candidose Les infections indésirables se sont produites chez 183/200 (92%) et 171/193 (89%) dans la mycamine 100 mg / jour et la dose de chargement de la caspofung (70 mg suivie respectivement des groupes de traitement de 50 mg / jour). Des réactions indésirables sélectionnées survenant chez 5% ou plus des patients et plus fréquemment dans le groupe de traitement de la mycamine sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3: sélectionné ¹ Réactions indésirables chez les patients adultes souffrant de candidémie et d'autres Candidose Infections

Dans un deuxième essai de soutien en double aveugle randomisé pour le traitement de la candidémie et d'autres Candidose Les infections à des réactions indésirables se sont produites chez respectivement 245/264 (93%) et 250/265 (94%) chez les groupes de traitement des liposomes (3 mg / jour) (100 mg / jour) et d'amphotéricine B (3 mg / kg / jour). Dans cet essai, les effets indésirables suivants ont été signalés chez les patients atteints d'au moins 16 ans dans les groupes de traitement des liposomes Mycamine et amphotéricine B respectivement: nausées (10% vs 8%) Diarrhée (11% contre 11%) Vomit (13% vs 9% des tests hépatiques anormaux (3% contre 3%) Aspartate Aspartate Aspartate phosphatase (3% contre 2%).

Candidose œsophagienne

Dans une étude randomisée en double aveugle pour le traitement de la candidose œsophagienne, un total de 202/260 (78%) patients qui ont reçu des patients de mycamine 150 mg / jour et 186/258 (72%) qui ont reçu du fluconazole intraveineux 200 mg / jour ont connu une réaction indésirable. Des effets indésirables entraînant un arrêt ont été signalés chez 17 (7%) patients traités par la mycamine; et chez 12 (5%) patients traités au fluconazole. Les réactions indésirables émergentes au traitement sélectionnées survenant dans 5% ou plus des patients et plus fréquemment dans le groupe mycaamine sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4: sélectionné ¹ Réactions indésirables chez les patients adultes atteints de candidose œsophagienne

Prophylaxie des infections de Candida chez les transplantés de cellules souches hématopoïétiques

Un essai en double aveugle a été mené chez un total de 882 patients prévus subir une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques. La durée médiane du traitement était de 18 jours (intervalle de 1 à 51 jours) dans les deux bras de traitement.

Tous les patients adultes qui ont reçu de la mycamine (382) ou du fluconazole (409) ont connu au moins une réaction indésirable au cours de l'étude. Les effets indésirables émergents du traitement entraînant une arrêt de la mycamine ont été signalés chez 15 (4%) patients adultes; tandis que ceux qui entraînent un arrêt du fluconazole ont été signalés dans 32 (8%). Les réactions indésirables sélectionnées rapportées chez 15% ou plus des patients adultes et plus fréquemment dans le bras de traitement de la mycamine sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5: Réactions indésirables sélectionnées chez les patients adultes pendant la prophylaxie de Candidose Infection chez les receveurs de transplantation de cellules souches hématopoïétiques

D'autres réactions indésirables sélectionnées rapportées à moins de 5% dans les essais cliniques adultes sont répertoriées ci-dessous:

• Troubles du système sanguin et lymphatique: coagulopathie pancytopénie thrombocytopénique purpura
• Troubles cardiaques: Arrêt cardiaque Infarctus du myocarde épanche péricardique
• Troubles généraux et conditions du site d'administration: perfusion réaction d'injection de thrombose
• Troubles hépatobiliaires: hépatocellulaire dommage hépatomégalie jaunisse échec hépatique
• Troubles immunitaires: réaction anaphylactique de l'hypersensibilité
• Métabolisme et troubles nutritionnels: Hypokaliémie hypernatrémie
• Troubles du système nerveux: Convulsions Encéphalopathie Hémorragie intracrânienne
• Troubles psychiatriques: délire
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: urticaire

Expérience des essais cliniques In Patients pédiatriques

La sécurité de la mycamine a été évaluée chez 593 patients pédiatriques 425, dont 4 mois à 16 ans et 168, dont 3 jours à moins de 4 mois qui ont reçu au moins une dose de mycamine sur 15 essais cliniques.

Sur les 425 patients pédiatriques, 4 mois à 16 ans inscrits dans 11 essais cliniques 235 (55%) étaient des hommes 290 (68%) étaient blancs avec la distribution d'âge suivante: 62 (15%) 4 mois pour <2 years 108 (25%) 2 to 5 years 140 (33%) 6 to 11 years et 115 (27%) 12 to 16 years of age. The mean treatment duration was 26.1 days. A total of 246 patients received at least one dose of Mycamine ranging from 2 to 10 mg / kg. Dans l'ensemble 388/425 (91%) patients experienced at least one adverse reaction. Adverse reactions occurring in ≥15% or more of micafungin-treated pediatric patients 4 months of age et older are: vomissement (32%) diarrhée (24%) pyrexia (24%) hypokalemia (22%) nausée (21%) mucosal inflammation (19%) thrombocytopenia (19%) abdominal pain (18%) mal de tête (15%) et hypertension (15%).

Deux essais randomisés en double aveugle à contrôle actif comprenaient des patients pédiatriques. Dans l'essai invasif de la candidose / candidémie, l'efficacité et l'innocuité de la mycamine (2 mg / kg / jour pour les patients pesant 40 kg ou moins et 100 mg / jour pour les patients pesant plus de 40 kg) ont été comparées à l'amphotéricine B liposome (3 mg / kg / jour) chez 112 patients pédiatriques. Les effets indésirables émergents du traitement se sont produits chez 51/56 (91%) des patients du groupe de mycamine et 52/56 (93%) des patients du groupe des liposomes d'amphotéricine B. Les effets indésirables émergents du traitement entraînant un arrêt du médicament ont été signalés chez 2 (4%) patients pédiatriques traités par la mycamine et chez 9 (16%) des patients pédiatriques traités aux liposomes d'amphotéricine B.

L'étude de prophylaxie chez les patients subissant une HSCT a étudié l'efficacité de la mycamine (1 mg / kg / jour pour les patients pesant 50 kg ou moins et 50 mg / jour pour les patients pesant plus de 50 kg) par rapport au fluconazole (8 mg / kg / jour pour les patients pesant 50 kg ou moins et 400 mg / jour pour les patients pesant plus que 50 kg). Les 91 patients pédiatriques ont connu au moins une réaction indésirable émergente au traitement. Trois patients pédiatriques (7%) ont interrompu la mycamine en raison d'une réaction indésirable tandis qu'un patient (2%) a arrêté le fluconazole.

Des réactions indésirables sélectionnées survenant chez 15% ou plus des patients et plus fréquemment dans un groupe mycamine pour les deux essais comparatives sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6: Réactions indésirables sélectionnées chez les patients pédiatriques atteints de candidémie et autres Candidose Infections (C / ic) et in Hematopoietic Stem-Cell Recipients During Prophylaxie de Candidose Infections

D'autres réactions indésirables cliniquement significatives rapportées à moins de 15% dans les essais cliniques pédiatriques sont répertoriées ci-dessous:

• Troubles hépatobiliaires: hyperbilirubinémie
• Enquêtes: tests hépatiques anormaux
• Troubles rénaux: insuffisance rénale

Expérience des essais cliniques In Patients pédiatriques Younger Than 4 Months Of Age

La sécurité de la mycamine a été évaluée chez 168 patients pédiatriques de moins de 4 mois qui ont reçu des doses variables de mycamine dans 9 essais cliniques. La durée moyenne du traitement était de 16,6 jours. Au total, 59 patients ont reçu de la mycamine à des doses ≤ 4 mg / kg / jour et 109 patients ont reçu des doses de mycamine> 4 mg / kg / jour [5 à 15 mg / kg / jour (environ 1,3 à 3,8 fois le dosage recommandé chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois)].

Le profil de réaction indésirable de la mycamine chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois était généralement comparable à celui des patients pédiatriques de 4 mois et plus et adultes. Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥ 15%) chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois recevant une dose de mycamine d'environ 4 mg / kg / jour incluent une hypokaliémie (25%) de la thrombocytopénie (25%) acidose (20%) Sepsis (20%) anémie (15%) sa saturation en oxygén (15%) et Vomiting (15%). Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé chez les patients qui ont reçu 5 à 15 mg / kg / jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Des réactions indésirables cliniquement significatives supplémentaires rapportées chez moins de 15% des patients pédiatriques de moins de 4 mois qui ont reçu environ 4 mg / kg / jour sont répertoriés ci-dessous:

• Troubles du système sanguin et lymphatique: THROMBYTOSE THROMBOCYTOSE Trouble néonatal
• Troubles gastro-intestinaux: hématochezie perforation intestinale ascite ileus infarctus intestinal diarrhée distension abdominale
• Troubles généraux et conditions du site d'administration: gonflement périphérique généralisé œdème pyrexie du site de perfusion extravasation œdème néonatal
• Troubles hépatobiliaires: hyperbilirubinémie
• Enquêtes: Le lactate de sang déshydrogénase a augmenté l'urée sanguine augmente le complexe ECG QRS prolongé
• Troubles vasculaires: Hypotension néonatale thrombophlebitis
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: hypertonia néonatal
• Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires: Épanchement pleural insuffisance respiratoire aspiration à l'aspiration néonatale détresse
• Métabolisme et troubles nutritionnels: hyperglycémie déshydratation Hypocalcémie hypermagnésémie

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de mifungin pour l'injection. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Troubles du système sanguin et lymphatique: coagulation intravasculaire disséminée
• Troubles hépatobiliaires: trouble hépatique
• Troubles rénaux et urinaires: trouble rénal
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Syndrome de Stevens-Johnson Nécrolyse épidermique toxique
• Troubles vasculaires: choc

Interactions médicamenteuses for Mycamine

Effet d'autres médicaments sur la mycamine

Inhibiteurs du CYP3A4 CYP2C9 et CYP2C19

La co-administration de la mycamine avec la cyclosporine itraconazole voriconazole et le fluconazole n'a pas modifié la pharmacocinétique de la mycamine.

Inducteur CYP2C19 et CYP3A4

La co-administration de mycamine avec la rifampin et le ritonavir n'a pas modifié la pharmacocinétique de la mycamin.

Co-administration de mycamine avec d'autres médicaments

La co-administration de mycamine avec du mycophénolate mofetil (MMF) amphotéricine B tacrolimus prednisolone sirolimus et nifedipine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la mycamine.

Effet de la mycamine sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A4

Il n'y a eu aucun effet de doses uniques ou multiples de mycamine sur la cyclosporine tacrolimus prednisolone voriconazole et la pharmacocinétique de fluconazole.

Sirolimus AUC a été augmenté de 21% sans effet sur CMAX en présence de mycamine à l'état d'équilibre par rapport à Sirolimus seul. La nifédipine AUC et CMAX ont été augmentées respectivement de 18% et 42% en présence de mycamine à l'état d'équilibre par rapport à la nifédipine seule. L'ITRaconazole AUC et CMAX ont augmenté respectivement de 22% et 11%. Les patients recevant de la sirolimus nifedipine et de l'itraconazole en combinaison avec la mycamine doivent être surveillés pour la toxicité de sirolimus nifédipine et d'itraconazole et le dosage de sirolimus nifedipine et d'itraconazole devraient être réduits si nécessaire.

Substrat UDP-glycosyltransférase

La co-administration de mycophénolate mofetil (MMF) avec la mycamine n'a pas modifié la pharmacocinétique du MMF.

Abus de drogues et dépendance

Il n'y a eu aucune preuve de dépendance psychologique ou physique ou de retrait ou de rebond avec la mycamine.

Avertissements pour Mycamine

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Mycamine

Réactions d'hypersensibilité

Des cas isolés d'hypersensibilité grave (anaphylaxie et anaphylactoïde) (y compris le choc) ont été signalés chez les patients recevant de la mycamine. Si ces réactions se produisent, la perfusion de mycamine doit être interrompue et un traitement approprié administré.

Effets hématologiques

L'hémolyse intravasculaire aiguë et l'hémoglobinurie ont été observées chez un volontaire sain lors de la perfusion de mycamine (200 mg) et de prednisolone orale (20 mg). Des cas d'hémolyse significative et d'anémie hémolytique ont également été rapportés chez les patients traités par mycamine. Les patients qui développent des preuves cliniques ou de laboratoire d'hémolyse ou d'anémie hémolytique pendant le traitement par mycaamine doivent être surveillés de près pour des preuves de l'aggravation de ces conditions et évalués pour le risque / le bénéfice d'un traitement par mycamine continu.

Effets hépatiques

Des anomalies de laboratoire dans les tests de la fonction hépatique ont été observées chez des volontaires sains et des patients traités par mycamine. Chez certains patients atteints de graves conditions sous-jacentes qui recevaient de la mycamine ainsi que de multiples médicaments concomitants, des anomalies hépatiques cliniques se sont produites et des cas isolés d'hépatite hépatique significative et d'insuffisance hépatique ont été rapportés. Les patients qui développent des tests de fonction hépatique anormaux pendant le traitement de la mycamine doivent être surveillés pour des preuves de l'aggravation de la fonction hépatique et évalués pour le risque / le bénéfice du traitement de la mycamine continue.

Pouvez-vous prendre du benadryl avec la loratadine

Effets rénaux

Élévations de pain et de créatinine et de cas isolés de troubles rénaux significatifs ou insuffisance rénale aiguë ont été signalés chez des patients qui ont reçu de la mycamine. Dans les essais contrôlés par le fluconazole, l'incidence des effets indésirables rénaux liés au médicament était de 0,4% pour les patients traités par la mycamine et 0,5% pour les patients traités au fluconazole. Les patients qui développent des tests de fonction rénale anormaux pendant le traitement de la mycamine doivent être surveillés pour des preuves de l'aggravation de la fonction rénale.

Réactions de perfusion et d'injection

Des symptômes éventuels médiés par l'histamine ont été signalés avec la mycamine, y compris le gonflement du visage et la vasodilatation du prurit éruption. Ralentir la vitesse de perfusion si la réaction de perfusion se produit [voir Posologie et administration ].

Des réactions de sites d'injection, notamment des phlébite et des thrombophlébittis, ont été signalées à des doses de mycamine de 50 à 150 mg / jour. Ces réactions avaient tendance à se produire plus souvent chez les patients recevant de la mycamine par administration intraveineuse périphérique [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des carcinomes hépatiques et des adénomes ont été observés dans une étude de toxicologie intraveineuse de 6 mois avec une période de récupération de 18 mois de micafungin sodium chez les rats conçus pour évaluer la réversibilité des lésions hépatocellulaires.

Les rats ont administré du micafungin sodium pendant 3 mois à 32 mg / kg / jour (correspondant à 8 fois la dose humaine recommandée la plus élevée [150 mg / jour] basée sur des comparaisons AUC) ont présenté des patchs / zones colorés / zones multinucléées hépatocytes et des foys d'hépatocellulaire modifiés après une période de récupération et 3-mons et des adénomes et des adénomes après une période de récupération et 3-mons et des adénomes. Les rats ont administré du mifungin sodium à la même dose pendant 6 mois ont présenté des adénomes après une période de récupération de 12 mois; Après une période de récupération de 18 mois, une incidence accrue d'adénomes a été observée et en outre des carcinomes ont été détectés. Une dose plus faible de micafungin sodium (équivalent à 5 fois l'AUC humaine) dans l'étude de rat de 6 mois a entraîné une incidence plus faible d'adénomes et de carcinomes après 18 mois de récupération. La durée de la dosage de mifungin dans ces études de rat (3 ou 6 mois) dépasse la durée habituelle du dosage de la mycamine chez les patients, ce qui est généralement inférieur à 1 mois pour le traitement de la candidose œsophagienne, mais le dosage peut dépasser 1 mois pour Candidose prophylaxie.

Bien que l'augmentation des carcinomes dans l'étude de 6 mois de rat n'ait pas atteint une signification statistique la persistance de foyers hépatocellulaires altérés après le dosage de la mycamine et la présence d'adénomes et de carcinomes dans les périodes de récupération suggèrent une relation causale entre le micafungin sodium altéré sodium hépatocellulaire et le néoplasme hépatique. Les études de cancérogénicité de la vie entière de la mycamine chez les animaux n'ont pas été menées et on ne sait pas si les néoplasmes hépatiques observés chez les rats traités se produisent également chez d'autres espèces ou s'il y a un seuil de dose pour cet effet.

La micafungine sodium n'était pas mutagène ou clastogène lorsqu'il était évalué dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo (c'est-à-dire une réversion bactérienne - S. typhimurium E. coli; aberration chromosomique; micronucleus de souris intraveineux).

Les rats mâles traités par voie intraveineuse avec de la micafungin sodium pendant 9 semaines ont montré une vacuolation des cellules épithéliales canalaires épididymales à 10 mg / kg (environ 0,6 fois la dose clinique recommandée pour la candidose œsophagienne basée sur les comparaisons de surface corporelle). Des doses plus élevées (environ le double de la dose clinique recommandée basée sur des comparaisons de surface corporelle) ont entraîné des poids d'épididyme plus élevés et une réduction du nombre de spermatozoïdes. Dans une étude intraveineuse de 39 semaines chez les chiens, une atrophie tubulaire séminifère et une diminution du sperme dans l'épididyme ont été observées à 10 et 32 ​​mg / kg de doses égales à environ 2 et 7 fois la dose clinique recommandée basée sur des comparaisons de surface corporelle. Il n'y avait aucune altération de la fertilité dans les études animales avec du mifungin sodium.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des résultats des études animales, la mycamine peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir Données ). Les données humaines sont insuffisantes sur l'utilisation de la mycamine chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé aux médicaments de résultats de développement défavorables. Dans les études de reproduction animale, l'administration intraveineuse de micafungin sodium aux lapins enceintes pendant l'organogenèse à des doses quatre fois la dose humaine maximale recommandée a entraîné des anomalies viscérales et une augmentation de l'avortement (voir Données ). Conseiller les femmes enceintes du risque pour le fœtus.

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez les lapins enceintes de l'administration intraveineuse de micafungin sodium pendant l'organogenèse (jours 6 à 18 de la gestation) a entraîné des anomalies viscérales fœtales et l'avortement à 32 mg / kg d'une dose équivalente à quatre fois la dose humaine recommandée basée sur la surface corporelle. Les anomalies viscérales comprenaient une lobation anormale de la lévocardia pulmonaire rétrocavale uretère anormale artérielle sous-clavière droite et la dilatation de l'uretère.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de mifungin dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La micafungin était présente dans le lait de rats allaitants après l'administration intraveineuse. Lorsqu'un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que le médicament soit présent dans le lait maternel. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de la mère et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de la mycamine ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

Patients pédiatriques 4 Months Of Age And Older

La sécurité et l'efficacité de la mycamine pour le traitement de la candidose œsophagienne Candidose péritonite et abcès de la candidose œsophagienne et pour la prophylaxie de Candidose Des infections chez les patients subissant une HSCT ont été établies chez des patients pédiatriques de 4 mois et plus. L'utilisation de la mycamine pour ces indications et dans ce groupe d'âge est étayée par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées chez des patients adultes et pédiatriques avec des données pharmacocinétiques et de sécurité supplémentaires chez les patients pédiatriques de 4 mois et plus [voir [voir Indications And Usage Effets indésirables Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Patients pédiatriques Younger Than 4 Months Of Age

Traitement de la candidose aiguë disséminée aiguë Candidose Péritonite et abcès sans méningoencéphalite et / ou diffusion oculaire in Patients pédiatriques Younger Than 4 Months of Age

La sécurité et l'efficacité de la mycamine pour le traitement de la candidase disséminée aiguë Candidose Péritonite et abcès sans méningoencéphalite et / ou dissémination oculaire à une dose de 4 mg / kg une fois établie par jour chez des patients pédiatriques de moins de 4 mois. Cette utilisation et le dosage de la mycamine sont étayées par des preuves d'études adéquates et bien contrôlées chez des patients adultes et pédiatriques de 4 mois et plus avec des données pharmacocinétiques et de sécurité supplémentaires chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois [voir Effets indésirables et Pharmacologie clinique ].

Traitement de la candidose aiguë disséminée aiguë Candidose Péritonite et abcès avec méningoencéphalite et / ou diffusion oculaire chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois

La sécurité et l'efficacité de la mycamine n'ont pas été établies pour le traitement de la candidémie avec une méningoencéphalite et / ou une dissémination oculaire chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois.

Dans un modèle de lapin d'hématogène Candidose méningoencéphalite (HCME) avec Candidose Les albicans (concentration inhibitrice minimale de 0,125 mcg / ml) une diminution de la charge fongique moyenne dans les compartiments du système nerveux central (SNC) évalué comme la moyenne de la charge fongique combinée dans le cerébelle du cervembre et de la moelle épinière a été observée par jour pendant 7 jours. Les données du modèle de lapin suggèrent qu'un régime de dose de micafungin de 4 mg / kg une fois par jour est insuffisant pour traiter la méningoencéphalite et qu'un régime de dose d'environ 10 à 25 mg / kg une fois plus de plus de 4 mois [voir l'âge de l'âge [voir [voir l'âge de l'âge de l'âge [ Microbiologie ]. In this rabbit model micafungin concentrations could not be reliably detected in cerebrospinal fluid (CSF). Due to limitations of the study design the clinical significance of a decreased CNS fungal burden in the rabbit HCME model is uncertain.

Un essai contrôlé randomisé a évalué un régime de dose de mycamine de 10 mg / kg une fois par jour chez des patients pédiatriques de moins de 4 mois avec suspects ou éprouvés Candidose méningoencéphalite. La survie sans champignon à 1 semaine après la fin du traitement a été observée chez 60% des patients traités par la mycamine contre 70% des patients traités à l'amphotéricine B et la mortalité toutes causes confondues était respectivement de 15% contre 10%. Cependant, parce que cette étude a été interrompue tôt et a été inscrite seulement 30 patients pédiatriques de moins de 4 mois (20 traités avec de la mycamine et 10 traités avec de l'amphotéricine B) qui représentait 13% de l'inscription prévue pour l'étude, aucune conclusion ne peut être tirée sur l'efficacité de la mycadine à ce régime de dose.

Dans six études en libre étiquette incontrôlées et une unité de soins médicaux de soins intensifs néonatals (USI) Patients de données pédiatriques de moins de 4 mois avec présumé Candidose La méningoencéphalite ou la candidémie disséminée a reçu de la mycamine à des régimes de dose allant de 5 à 15 mg / kg une fois par jour. Dans l'ensemble du programme de développement de Mycamine, seulement 6 patients pédiatriques avec des Candidose La méningoencéphalite a été traitée avec des doses de 2 mg / kg 8 mg / kg et 10 mg / kg une fois par jour. Du micafungin a été détecté dans le LCR des patients pédiatriques suspectés Candidose méningoencéphalite. Aucune conclusion concernant l'efficacité d'une dose particulière de mycamine ou la pénétration de mifungin dans le LCR peut être tirée en raison des limites des données, y compris, mais sans s'y limiter, des facteurs de confusion multiples conceptions d'étude variables et un nombre limité de patients. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé avec l'utilisation de la mycamine à des doses de 5 à 15 mg / kg une fois par jour chez des patients pédiatriques de moins de 4 mois et il n'y avait pas de dose-réponse discernable pour les événements indésirables.

Bien que le dosage pour le traitement de la candidémie par méningoencéphalite n'ait pas été établi une activité antifongique dans divers compartiments du SNC dans le modèle de lapin HCME et les données limitées des essais cliniques suggèrent que chez les patients de moins de 4 mois de dose d'âge, 10 mg / kg une fois par jour ou plus peuvent être nécessaires pour le traitement de la candémie avec méningoenphalite. Les données de sécurité des études cliniques pour la mycamine à des régimes de dose de 10 à 15 mg / kg une fois par jour chez des patients pédiatriques de moins de 4 mois n'ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité.

Traitement de la candidose œsophagienne et de la prophylaxie de Candidose Infections In Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation In Patients pédiatriques Younger Than 4 Months Of Age

La sécurité et l'efficacité de la mycamine chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois n'ont pas été établies pour:

• Traitement de la candidose œsophagienne
• Prophylaxie de Candidose infections chez les patients subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Utilisation gériatrique

Au total, 418 sujets dans les études cliniques de la mycamine étaient âgés de 65 ans et plus et 124 sujets étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

L'exposition et la disposition d'une dose de mycamine de 50 mg administrée comme une seule perfusion d'une heure à 10 sujets sains âgés de 66 à 78 ans n'étaient pas significativement différents de ceux de 10 sujets sains âgés de 20 à 24 ans. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les personnes âgées.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux

Mycamine does not require dose adjustment in patients with trouble rénal. Supplementary dosing should not be required following hemodialysis [see Pharmacologie clinique ].

Utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques

L'ajustement de la dose de la mycamine n'est pas nécessaire chez les patients présentant une déficience hépatique modérée légère ou sévère [voir Pharmacologie clinique ].

Race et sexe

Aucun ajustement de dose de la mycamine n'est requis en fonction du sexe ou de la race. Après 14 doses quotidiennes de 150 mg à des sujets sains, l'ASC de mifungin chez les femmes était supérieure d'environ 23% par rapport aux hommes en raison d'un poids corporel plus petit. Aucune différence notable entre les sujets noirs et hispaniques blancs n'a été observée. L'AUC à la mifongine était plus élevée de 19% chez les sujets japonais par rapport aux Noirs en raison du poids corporel plus petit.

Informations sur la surdose pour MyCamine

Mycamine is highly protein bound et therefore is not dialyzable. No cases of Mycamine overdosage have been reported. Repeated daily doses up to 8 mg / kg (maximum total dose of 896 mg) in adult patients up to 6 mg / kg in pediatric patients 4 months of age et older et up to 15 mg / kg in pediatric patients younger than 4 months of age have been administered in clinical trials with no reported dose-limiting toxicity [see Effets indésirables et Utiliser dans des populations spécifiques .

Contre-indications pour mycamine

Mycamine is contraindicated in persons with known hypersensitivity to micafungin any component of Mycamine or other echinocetins.

Pharmacologie clinique for Mycamine

Mécanisme d'action

Micafungin is a member of the echinocandin class of antifungal agents [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

La pharmacodynamique de la micafungin liée à l'hématogène Candidose La méningoencéphalite est décrite dans d'autres sections des informations de prescription [voir Utiliser dans des populations spécifiques UN Microbiologie ].

Pharmacocinétique

Adultes

La pharmacocinétique de la micafungin a été déterminée chez des receveurs de transplantation de cellules souches hématopoïétiques sains et des patients atteints de candidose œsophagienne jusqu'à une dose quotidienne maximale de 8 mg / kg de poids corporel.

La relation entre la zone sous la courbe de concentration-temps (AUC) avec la dose de mifungin était linéaire sur la plage de dose quotidienne de 50 mg à 150 mg et 3 mg / kg à 8 mg / kg de poids corporel. En règle générale, 85% de la concentration en régime permanent est obtenue après trois doses quotidiennes de mycamine.

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre dans les populations de patients pertinentes après administration quotidienne répétée sont présentées dans le tableau 7.

Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de la mifungine chez les patients adultes

Patients pédiatriques 4 Months Of Age And Older

La pharmacocinétique de micafungin chez 229 patients pédiatriques de 4 mois à l'âge de 16 ans a été caractérisée à l'aide de la pharmacocinétique de la population. L'exposition à la mifongine était dose proportionnelle à la dose et à la tranche d'âge étudiée.

Tableau 8: Résumé (moyen / écart-type) de la pharmacocinétique de mifungin chez les patients pédiatriques de 4 mois et plus (à l'état d'équilibre)

Patients pédiatriques Younger Than 4 Months Of Age

Les données pharmacocinétiques de mifungin chez 103 patients pédiatriques de moins de 4 mois ont été évaluées à l'aide de la pharmacocinétique de la population. Les estimations prédites de la micafungage AUC étaient proportionnelles à la dose à travers les schémas de dose et les tranches d'âge étudiées. La clairance de mifungin normalisée par le poids corporel chez les patients pédiatriques de moins de 4 mois est plus élevé que la clairance de mifungin normalisée par le poids corporel chez les patients pédiatriques plus âgés de plus de 4 mois et les adultes. L'administration de 4 mg / kg une fois par jour de micafungin par jour à des patients pédiatriques de moins de 4 mois produit une ASC moyenne (SD) en régime permanent de 131 (50) MCG · h / ml, comparable à l'ASC à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques 4 mois et plus a administré du mifungin 2 mg / kg / day et les adultes administrés 100 mg une fois par jour.

Populations spécifiques

Patients adultes With Rénal Impairment

Mycamine does not require dose adjustment in patients with trouble rénal. A single 1-hour infusion of 100 mg Mycamine was administered to 9 adult subjects with severe trouble rénal (creatinine clearance less than 30 mL/min) et to 9 age- gender- et weight-matched subjects with normal renal function (creatinine clearance greater than 80 mL/min). The maximum concentration (Cmax) et AUC were not significantly altered by severe trouble rénal.

Étant donné que la micafungin est fortement liée aux protéines, elle n'est pas dialysable. Le dosage supplémentaire ne doit pas être nécessaire après l'hémodialyse.

Patients adultes With Hépatique Impairment

• Une seule perfusion d'une heure de 100 mg de mycamine a été administrée à 8 sujets adultes présentant une déficience hépatique modérée (score de l'enfant-PUGH 7 à 9) et 8 sujets d'âge et de poids avec une fonction hépatique normale. Les valeurs CMAX et AUC de mifungin étaient inférieures d'environ 22% chez les sujets ayant une altération hépatique modérée par rapport aux sujets normaux. Cette différence dans l'exposition à la micafungine ne nécessite pas d'ajustement de dose de la mycamine chez les patients présentant une déficience hépatique modérée.
• Une seule perfusion d'une heure de 100 mg de mycamine a été administrée à 8 sujets adultes présentant une déficience hépatique sévère (score de l'enfant-PUGH 10 à 12) et 8 sujets hépatiques d'âge et d'âge ethnique et de poids avec une fonction hépatique normale. Les valeurs moyennes CMAX et AUC de mifungin étaient inférieures d'environ 30% chez les sujets présentant une déficience hépatique sévère par rapport aux sujets normaux. Les valeurs moyennes CMAX et AUC du métabolite M-5 étaient environ 2,3 fois plus élevées chez les sujets présentant une déficience hépatique sévère par rapport aux sujets normaux; Cependant, cette exposition (parent et métabolite) était comparable à celle des patients atteints Candidose infection. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de mycamine n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Distribution

Le volume d'écart moyen ± standard de distribution de mifungin à la phase terminale était de 0,39 ± 0,11 L / kg de poids corporel lorsqu'il était déterminé chez les patients adultes atteints de candidose œsophagienne à la plage de dose de 50 mg à 150 mg.

La micafungin est hautement (supérieure à 99%) liée aux protéines liées in vitro indépendamment des concentrations plasmatiques sur la plage de 10 à 100 mcg / ml. La principale protéine de liaison est l'albumine; Cependant, la mifungin à des concentrations thérapeutiquement pertinentes ne déplace pas compétitivement la liaison de la bilirubine à l'albumine. La micafungin se lie également dans une moindre mesure à la glycoprotéine α1-acide.

La micafungin n'est ni un substrat ni un inhibiteur de la glycoprotéine P.

Métabolisme

La micafungin est métabolisée en M-1 (forme de catéchol) par l'arylsulfatase avec un métabolisme supplémentaire à M-2 (forme de méthoxy) par catéchol-o-méthyltransférase. Le M-5 est formé par hydroxylation au niveau de la chaîne latérale (position ω-1) de mifungin catalysée par des isozymes du cytochrome P450 (CYP). Même si la micafungin est un substrat pour et un faible inhibiteur de l'hydroxylation in vitro du CYP3A par le CYP3A n'est pas une voie majeure pour le métabolisme du mifungin in vivo. La micafungin n'est ni un substrat de glycoprotéine P ni un inhibiteur in vitro.

Dans quatre études de volontaires saines, le rapport du métabolite / de l'exposition aux parents (AUC) à une dose de 150 mg / jour était de 6% pour le M-1 1% pour M-2 et 6% pour le M-5. Chez les patients atteints de candidose œsophagienne, le rapport du métabolite / de l'exposition aux parents (ASC) à une dose de 150 mg / jour était de 11% pour M-1 2% pour M-2 et 12% pour le M-5.

Excrétion

L'excrétion de la radioactivité après une seule dose intraveineuse de 14C-micafungin sodium pour l'injection (25 mg) a été évaluée chez des volontaires sains. 28 jours après l'administration, la reprise urinaire et fécale de la radioactivité totale représentait 82,5% (NULL,4% à 87,9%) de la dose administrée. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination (la radioactivité totale à 28 jours était de 71% de la dose administrée).

Microbiologie

Mécanisme d'action

La micafungine inhibe la synthèse de 13-bêta-d-glucane un composant essentiel des parois cellulaires fongiques qui n'est pas présente dans les cellules de mammifères.

Activité dans les modèles animaux de la candidose

L'activité de la micafungin a été démontrée dans les modèles murin et disséminés murins et de lapin de la candidose. La micafungin administrée à des souris ou des lapins immunocompétentes ou immunodéprimés avec une survie prolongée disséminée (souris) et / ou une charge fongique dans différents organes, y compris le cerveau de manière dépendante de la dose (souris et lapins). L'activité antifongique globale de la mifungin a été démontrée dans le cerveau et les tissus oculaires de lapins non neutropéniques avec du HCME infecté par une souche sensible à la mifungine de C. albicans; Cependant, l'activité variait dans différents systèmes nerveux central et compartiments oculaires. Dans la culture du cerveau, la négativité a été obtenue à un régime de dose de mifungin de 32 mg / kg une fois par jour pendant 7 jours; tandis que dans l'humour vitré de la moelle épinière et la culture de la culture choroïde, la négativité a été obtenue à des schémas de dose de mifungin de 24 à 32 mg / kg une fois par jour. Comparé aux animaux non traités des régimes de dose de mifungin entre 8 et 24 mg / kg une fois quotidiennement réduit la charge fongique dans le cerveau et le cervelet. Lorsque le cervembre cervelet et les données de la moelle épinière ont été combinés, une diminution de la charge fongique par rapport aux témoins non traitées était évidente aux régimes de dose de micafungage entre 16 et 32 ​​mg / kg une fois par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Résistance

Il y a eu des rapports de défaillances cliniques chez les patients recevant un traitement par mycamine en raison du développement de la résistance aux médicaments. Certains de ces rapports ont identifié des mutations spécifiques dans le composant protéique FKS de l'enzyme de glucane synthase qui sont associées à des CMI plus élevés et à une infection percée.

Activité antimicrobienne

Il a été démontré que la micafungin est active contre la plupart des isolats des éléments suivants Candidose espèces à la fois in vitro et dans les infections cliniques [voir Indications And Usage ]::

Candidose albicans
Candidose glabrata
Candidose guilliermondii
Candidose krusei
Candidose parapsilosis
Candidose tropicalis

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Des doses élevées de micafungin sodium (5 à 8 fois la dose humaine recommandée la plus élevée basée sur les comparaisons de l'ASC) ont été associées à des changements irréversibles dans le foie lorsqu'ils sont administrés pendant 3 ou 6 mois et ces changements peuvent indiquer des processus pré-malins [voir [voir Toxicologie non clinique ].

Études cliniques

Traitement de la candidémie et d'autres Candidose Infections In Adult And Patients pédiatriques 4 Months Of Age And Older

Deux niveaux de dose de mycamine ont été évalués dans une étude en double aveugle randomisée pour déterminer l'efficacité et la sécurité par rapport à la caspofungin chez les patients atteints de candidose invasive et de candidémie. Les patients ont été randomisés pour recevoir une fois par jour des perfusions intraveineuses (IV) de la mycamine soit 100 mg / jour, soit 150 mg / jour ou en caspofungin (70 mg de dose de chargement suivie d'une dose d'entretien de 50 mg). Les patients des deux bras d'étude ont été autorisés à passer au fluconazole oral après au moins 10 jours de traitement par voie intrave Candidose Isolat qui était sensible au fluconazole et avait une documentation de 2 cultures négatives abordées au moins 24 heures d'intervalle. Les patients ont été stratifiés par score APACHE II (20 ou moins ou supérieurs à 20) et par région géographique. Patients avec Candidose L'endocardite a été exclue de cette analyse. Le résultat a été évalué par la réussite globale du traitement en fonction de la clinique (résolution complète ou amélioration des signes et symptômes attribuables et des anomalies radiographiques de la Candidose infection et aucune thérapie antifongique supplémentaire) et réponse mycologique (éradication ou éradication présumée) à la fin du traitement IV. Les décès qui se sont produits pendant le traitement médicamenteux de l'étude IV ont été traités comme des échecs.

Dans cette étude, 111/578 (NULL,2%) des patients avaient des scores de base APACHE II supérieurs à 20 et 50/578 (NULL,7%) étaient neutropéniques au départ ( Nombre de neutrophiles absolus Moins de 500 cellules / mm³). Les données de rechute et de mortalité des résultats sont présentées pour la dose recommandée de mycamine (100 mg / jour) et de caspofungin dans le tableau 9.

Tableau 9: Analyse de l'efficacité: succès du traitement chez les patients de l'étude 03-0-192 avec candidémie et autres Candidose Infections

Dans deux cas d'atteinte ophtalmique évalués comme des échecs dans le tableau ci-dessus en raison de l'évaluation manquante à la fin du traitement IV avec le succès thérapeutique de la mycamine, a été documenté lors du traitement par fluconazole oral défini par le protocole.

Traitement de la candidose œsophagienne chez les patients adultes et pédiatriques de 4 mois et plus

Dans deux essais contrôlés impliquant 763 patients atteints de candidose œsophagienne, 445 adultes atteints de candidose endoscopiquement prouvé ont reçu de la mycamine et 318 ont reçu du fluconazole pour une durée médiane de 14 jours (intervalle 1 à 33 jours).

Mycamine was evaluated in a retomized double-blind study which compared Mycamine 150 mg/day (n = 260) to intravenous fluconazole 200 mg/day (n = 258) in adults with endoscopically-proven candidose œsophagienne. Most patients in this study had VIH infection with CD4 cell counts less than 100 cells/mm³. Outcome was assessed by endoscopy et by clinical response at the end of treatment. Endoscopic cure was defined as endoscopic grade 0 based on a scale of 0 to 3. Clinical cure was defined as complete resolution in clinical symptoms of esophageal cetidiasis (dysphagia odynophagia et retrosternal pain). Dans l'ensemble therapeutic cure was defined as both clinical et endoscopic cure. Mycological eradication was determined by culture et by histological or cytological evaluation of esophageal biopsy or brushings obtained endoscopically at the end of treatment. As shown in Table 10 endoscopic cure clinical cure overall therapeutic cure et mycological eradication were comparable for patients in the Mycamine et fluconazole treatment groups.

Tableau 10: Résultats endoscopiques cliniques et mycologiques pour la candidose œsophagienne à la fin du traitement

La plupart des patients (96%) dans cette étude avaient C. albicans isolé au départ. L'efficacité de la mycamine a été évaluée chez moins de 10 patients avec Candidose espèces autres que C. albicans dont la plupart étaient isolées simultanément avec C. albicans.

La rechute a été évaluée à 2 et 4 semaines après le traitement chez les patients présentant un remède thérapeutique global à la fin du traitement. La rechute a été définie comme une récidive de symptômes cliniques ou de lésions endoscopiques (grade endoscopique supérieur à 0). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans les taux de rechute à 2 semaines ou par 4 semaines après le traitement pour les patients des groupes de traitement de la mycamine et du fluconazole, comme le montre le tableau 11.

Tableau 11: rechute de la candidose œsophagienne à la semaine 2 et à la semaine 4 après le traitement chez les patients atteints de guérison thérapeutique globale à la fin du traitement

Dans cette étude, 459 sur 518 (NULL,6%) patients avaient une candidose oropharyngée en plus de la candidose œsophagienne au départ. À la fin du traitement, 192/230 (NULL,5%) patients traités par la mycamine et 188/229 (NULL,1%) des patients traités au fluconazole ont connu une résolution des signes et symptômes de la candidose oropharyngée. Sur ces 32,3% dans le groupe mycaamine et 18,1% dans le groupe de fluconazole (différence de traitement = 14,2%; intervalle de confiance à 95% [5,6 22,8]) a eu une rechute symptomatique à 2 semaines après le traitement. La rechute comprenait des patients décédés ou qui ont été perdus de suivi et ceux qui ont reçu un traitement antifongique systémique pendant la période post-traitement. La rechute cumulée à 4 semaines après le traitement était de 52,1% dans le groupe Mycaamine et de 39,4% dans le groupe de fluconazole (différence de traitement 12,7% à 95% d'intervalle de confiance [2,8 22,7]).

Prophylaxie Of Candidose Infections In Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients

Dans une étude en double aveugle randomisée en double aveugle, la mycamine (50 mg IV une fois par jour) a été comparée au fluconazole (400 mg IV une fois par jour) chez 882 patients [adultes (791) et pédiatriques (91)] subissant une transplantation de cellules autologues ou syngéniques (46%) ou allogéniques (54%). Tous les patients pédiatriques à l'exception de 2 par groupe ont reçu des transplantations allogéniques. Le statut de la tumeur maligne sous-jacente des patients au moment de la randomisation était: 365 (41%) patients atteints de patients atteints de maladie active 326 (37%) en rémission et 195 (22%) patients en rechute. Les maladies sous-jacentes de base les plus courantes chez les 476 receveurs de transplantation allogénique étaient: la leucémie myélogénique chronique (22%) la leucémie myélogénique aiguë (21%) leucémie lymphocytaire (13%) et le lymphome non hodgkinien (13%). Dans les 404 receveurs de transplantation autologues et syngéniques, les maladies sous-jacentes de base les plus courantes étaient les suivantes: le lymphome non hodgkinien multiple (NULL,1%) (NULL,4%) et la maladie de Hodgkin (NULL,6%). Au cours de l'étude 198 sur 882 (NULL,4%), les transplantés avaient prouvé une maladie du greffon contre l'hôte; et 475 des 882 (NULL,9%) receveurs ont reçu des médicaments immunosuppresseurs pour le traitement ou la prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte.

Le médicament de l'étude a été poursuivi jusqu'à ce que le patient se retire des neutrophiles à un nombre absolu de neutrophiles (ANC) de 500 cellules / mm³ ou plus ou jusqu'à un maximum de 42 jours après la transplantation. La durée moyenne de l'administration du médicament était de 18 jours (extrêmes 1 à 51 jours). La durée du traitement était légèrement plus longue chez les patients pédiatriques qui ont reçu de la mycamine (durée médiane de 22 jours) par rapport aux patients adultes qui ont reçu de la mycamine (durée médiane 18 jours).

Une prophylaxie réussie a été définie comme l'absence d'une infection fongique systémique probable ou suspectée à la fin du traitement (généralement 18 jours) et l'absence d'une infection fongique systémique éprouvée ou probable jusqu'à la fin de la période de post-thérapie de 4 semaines. Une infection fongique systémique suspectée a été diagnostiquée chez les patients atteints de neutropénie (ANC moins de 500 cellules / mm³); Fièvre persistante ou récurrente (tandis que l'ANC inférieure à 500 cellules / mm³) sans étiologie connue; et le non-respect à au moins 96 heures de thérapie antibactérienne à large spectre. Une fièvre persistante a été définie comme quatre jours consécutifs de fièvre supérieurs à 38®C. Une fièvre récurrente a été définie comme ayant au moins une journée avec des températures 38,5®c ou plus après avoir eu au moins une température antérieure supérieure à 38®C; ou ayant deux jours de températures supérieures à 38®c après avoir eu au moins une température antérieure supérieure à 38®C. Les transplantations qui sont mortes ou qui ont été perdues au cours de l'étude ont été considérées comme des échecs de thérapie prophylactique.

Une prophylaxie réussie a été documentée chez 80,7% des receveurs de mycamine adultes et pédiatriques et chez 73,7% des patients adultes et pédiatriques qui ont reçu du fluconazole (NULL,0% de différence [IC à 95% = 1,5 12,5]) comme indiqué dans le tableau 12 ainsi que d'autres paramètres d'étude. L'utilisation du traitement systémique antifongique post-traitement était de 42% dans les deux groupes.

Le nombre de percés éprouvés Candidose Les infections étaient de 4 dans la mycamine et 2 dans le groupe de fluconazole.

L'efficacité de la mycamine contre les infections causées par des champignons autres que Candidose n'a pas été établi.

Tableau 12: Résultats de l'étude clinique de la prophylaxie de Candidose Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients

Informations sur les patients pour mycamin

Hypersensibilité

Informer les patients sur les effets indésirables graves de la mycamine, y compris les réactions d'hypersensibilité, par ex. Réactions d'anaphylaxie et d'anaphylactoïde, y compris le choc.

Hépatique

Informer les patients sur les effets indésirables graves de la mycamine, y compris les effets hépatiques, par ex. Le foie anormal teste l'hépatite des troubles hépatiques ou l'aggravation de l'insuffisance hépatique.

Hématologique

Informer les patients sur les effets indésirables graves de la mycamine, y compris les effets hématologiques, par ex. Anémie hémolytique intravasculaire aiguë et hémoglobinurie.

Rénal

Informer les patients sur les effets indésirables graves de la mycamine, y compris les effets rénaux, par ex. Élévations dans les troubles rénaux des pains et créatinines ou une insuffisance rénale aiguë.

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel de mycamine pour un fœtus. Conseiller les femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée.

Médicaments concomitants

Demandez aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé de tout autre médicament qu'ils prennent actuellement avec la mycamine, y compris les médicaments en vente libre.