Qualaquin

AVERTISSEMENT

Réactions hématologiques

L'utilisation de Qualaquin® pour le traitement ou la prévention des crampes de jambe nocturne peut entraîner des réactions hématologiques graves et potentiellement mortelles, notamment la thrombocytopénie et le syndrome urémique hémolytique / purpura thrombocytopénique thrombocytopénique (HUS / TTP). Une insuffisance rénale chronique associée au développement du TTP a été signalée. Le risque associé à l'utilisation de Qualaquin en l'absence de preuves de son efficacité dans le traitement ou la prévention des crampes de jambe nocturne l'emporte sur tout avantage potentiel [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Qualaquin

Qualaquin (sulfate de quinine) est un alcaloïde de cinquina chimiquement décrit comme Cinchonan-9-Ol 6'-Methoxy- (8 ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ ) ₂ • H. ₂ DONC ₄ • 2h ₂ O et un poids moléculaire de 782,96.

La formule structurelle du sulfate de quinine est:

Le sulfate de quinine se produit comme une poudre cristalline blanche qui s'assombrit sur l'exposition à la lumière. Il est inodore et a un goût très amer persistant. Il n'est que légèrement soluble dans le chloroforme d'alcool d'eau et l'éther.

Qualaquin est fourni pour l'administration orale sous forme de capsules contenant 324 mg du sulfate de quinine ingrédient actif USP équivalent à 269 mg de base libre. Ingrédients inactifs: Starch de maïs Stéarate de magnésium et talc.

Utilisations pour Qualaquin

Qualaquin (sulfate de quinine) est un médicament antipaludique indiqué uniquement pour le traitement de Plasmodium falciparum paludisme. Il a été démontré que le sulfate de quinine est efficace dans les régions géographiques où la résistance à la chloroquine a été documentée [voir Études cliniques ].

Les capsules orales Qualaquin ne sont pas approuvées pour:

• Traitement de sévères ou compliqués A. falciparum paludisme.
• Prévention du paludisme.
• Traitement ou prévention des crampes de jambe nocturne [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage pour Qualaquin

Traitement du paludisme non compliqué

Pour le traitement des simples A. falciparum paludisme chez les adultes: 648 mg par voie orale (deux capsules) toutes les 8 heures pendant 7 jours [voir Études cliniques ].

Qualaquin devrait être pris avec de la nourriture pour minimiser les bouleversements gastriques [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Chez les patients atteints de paludisme non compliqué aigu et de troubles rénaux chroniques sévères, le schéma posologique suivant est recommandé: une dose de chargement de 648 mg de Qualaquin a suivi 12 heures plus tard par des doses d'entretien de 324 mg toutes les 12 heures.

Les effets des troubles rénaux légers et modérés sur la sécurité et la pharmacocinétique du sulfate de quinine ne sont pas connus [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

L'ajustement de la dose recommandée n'est pas requis dans la déficience hépatique légère (enfant-pugh A) ou modéré (enfant-pugh b) mais les patients doivent être surveillés étroitement pour les effets négatifs de la quinine. La quinine ne doit pas être administrée chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères (enfant-pugh C) [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

324 Mg Capsules - Gélatine permanente Cap chair / corps clair imprimé avec «AR 102»

Stockage et manipulation

Qualaquin Capsules USP 324 mg sont disponibles sous forme de capsules claires / claires imprimées AR 102:

Bouteilles de 30 NDC 49708-153-07

Stockage

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F).

[Voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]

Dispense dans un récipient serré tel que défini dans l'USP.

Fabriqué par: Mutual Pharmaceutical Company Inc. Philadelphia PA 19124. Distribué par: Caraco Pharmaceutical Laboratories Ltd. Detroit MI 48202. Rev juillet 2014.

Effets secondaires for Qualaquin

Dans l'ensemble

La quinine peut nuire à presque tous les systèmes corporels. Les événements indésirables les plus courants associés à l'utilisation de la quinine sont un groupe de symptômes appelés cinchonisme qui se produit dans une certaine mesure chez presque tous les patients prenant la quinine. Les symptômes du cinchonisme léger comprennent la vasodilatation des maux de tête et la transpiration de troubles auditifs des nausées de nausées vertiges ou des étourdissements vision et perturbation floues dans la perception des couleurs. Des symptômes plus graves du cinchonisme sont des vomissements de la diarrhée de la baisse de la vie et des perturbations de la douleur abdominale en rythme ou en conduction. La plupart des symptômes du cinchonisme sont réversibles et se résolvent avec l'arrêt de la quinine.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec du sulfate de quinine. Parce que ces réactions ont été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Général: La fièvre se refroidit en riant du rinçage et des réactions de syndrome de type lupus et d'hypersensibilité.

Hématologique: Agranulocytose hypoprothrombinémie thrombocytopénie a disséminé l'anémie hémolytique de coagulation intravasculaire; syndrome hémolytique urémique thrombocytopénique purpura purpura thrombocytopénique idiopathique Petechiae Ecchymose Hémorragie coagulopathie Blackwater Fever Leukopénie neutropénie pancytopénie anémie aplasique et anticoagulant du lupus.

Neuropsychiatrique: Maux de tête Diplopie Confusion altérée des crises d'état mental COMA Désorientation Tremmorres Antantisie ATAXIE APHASIE RÉATION DYSTONIQUE AIGINÉE APHASIE ET ​​SUIRICE.

Dermatologique: éruptions cutanées, notamment des éruptions cutanées urticares ou scarlatidales prurites dermatite bullatite exfoliative Dermatite érythème multiforme stevens-Johnson syndrome toxique toxique nécrolyse de médicament fixe réaction de photosensibilité allergique contactique allergique.

Respiratoire: œdème pulmonaire de l'asthme dyspnée.

Cardiovasculaire: Hypotension de vasodilatation de la douleur thoracique hypotension posturale Tachycardie Bradycardie Palpitations Syncope Bloc autreoventriculaire Fibrillation auriculaire Rythme irrégulier Rythme Unifocal Contractions ventriculaires Échappement nodal batts U Waves Qt Prolongation de la fibrillation ventriculaire ventriculaire Tachycardie Torsades de pointes et d'arrêt cardiaque.

Gastro-intestinal: nausée vomissement diarrhée abdominal pain gastric irritation et esophagitis.

Hépatobiliaire: hépatite granulomateuse jaunisse et des tests de fonction hépatique anormaux.

Métabolique: hypoglycémie et anorexie.

Musculo-squelette: Myalgies et faiblesse musculaire.

Rénal: Hémoglobinurie d'insuffisance rénale Aspiration rénale et néphrite interstitielle aiguë.

Sens spéciaux: Des perturbations visuelles, y compris une vision floue avec Scotomata, une perte soudaine de vision de la photophobie diplopie cécité nocturne Les champs visuels diminués ont fixe la dilatation pupillaire perturbée la vision de la couleur de la couleur optique de la névrite optique vertige troubles auditifs des acouphènes et la surdité.

Interactions médicamenteuses for Qualaquin

Effets des médicaments et autres substances sur la pharmacocinétique de la quinine

La quinine est un substrat P-gp et est principalement métabolisé par le CYP3A4. D'autres enzymes, notamment CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP2E1, peuvent contribuer au métabolisme de la quinine [voir Pharmacologie clinique ].

Antiacides

Antiacides containing aluminum et/or magnesium may delay or decrease absorption of quinine. Concomitant administration of èmeese antacids wième Qualaquin should be avoided.

Antiépileptiques (AED) (phénobarbital carbamazépine et phénytoïne)

Le phénobarbital carbamazépine et la phénytoïne sont des inducteurs CYP3A4 et peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de quinine s'ils sont utilisés simultanément avec Qualaquin.

Cholestyramine

Chez 8 sujets sains qui ont reçu du sulfate de quinine, 600 mg avec ou sans 8 grammes de résine de cholestyramine, aucune différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de quinine n'a été observée.

Tabagisme (inducteur CYP1A2)

Chez des fumeurs lourds mâles en bonne santé, la quinine AUC moyenne après une seule dose de 600 mg était plus faible de 44%, le CMAX moyen était 18% inférieur et la demi-vie d'élimination était plus courte (NULL,5 heures contre 12 heures) que dans leurs homologues non fumeurs. Cependant, chez le paludisme qui a reçu le cours complet de 7 jours du tabagisme sur la cigarette de la thérapie de quinine n'a produit qu'une diminution de 25% de l'ASC de quinine médiane et une diminution de 16,5% du CMAX médian suggérant que la clairance déjà réduite de la quinine dans le paludisme aigu aurait pu diminuer l'effet d'induction métabolique du tabagisme. Parce que le tabagisme ne semble pas influencer les résultats thérapeutiques chez les patients atteints de paludisme, il n'est pas nécessaire d'augmenter la dose de quinine dans le traitement du paludisme aigu chez les fumeurs de cigarettes lourds.

Jus de pamplemousse (inhibiteur P-gp / CYP3A4)

Dans une étude pharmacocinétique impliquant 10 sujets sains, l'administration d'une seule dose de 600 mg de sulfate de quinine avec du jus de pamplemousse (pleine résistance ou demi-résistance) n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques de la quinine. Qualaquin peut être pris avec du jus de pamplemousse.

Bloqueurs de récepteurs de l'histamine H2 [cimétidine ranitidine (inhibiteurs non spécifiques du CYP450)]]]

Chez des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine après un prétraitement avec de la cimétidine (200 mg trois fois par jour et 400 mg au coucher pendant 7 jours) ou de la ranitidine (150 mg de deux jours par jour pendant 7 jours), le dégagement oral apparent de la quinine a diminué et que l'élimination moyenne a augmenté de manière significative lorsque la cmétidine mais pas avec la ranitidine. Comparé aux témoins non traités, l'ASC moyen de la quinine a augmenté de 20% avec la ranitidine et de 42% avec la cimétidine (P <0.05) wièmeout a significant change in mean quinine Cmax. When quinine is to be given concomitantly wième a histamine H2-receptor blocker èmee use of ranitidine is preferred over cimetidine. Alèmeough cimetidine et ranitidine may be used concomitantly wième Qualaquin patients should be monitored closely for adverse events associated wième quinine.

Isoniazide

Isoniazide 300 mg/day pretreatment for 1 week did not significantly alter èmee pharmacokinetic parameter values of quinine. Adjustment of Qualaquin dosage is not necessary when isoniazid is given concomitantly.

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

Dans une étude croisée, des sujets sains (n ​​= 9) qui ont reçu une seule dose orale de chlorhydrate de quinine (500 mg) concomitante avec du kétoconazole (100 mg deux fois par jour pendant 3 jours) avaient une quinine moyenne moyenne qui était plus élevée de 45% et une dégagement oral moyen de quinine qui était plus faible que après la réception de la quinine seule. Bien qu'aucun changement dans le schéma posologique Qualaquin soit nécessaire avec les patients concomitants de kétoconazole doit être surveillé de près pour les effets indésirables associés à la quinine.

Antibiotiques macrolides (érythromycine troleandomycine) (inhibiteurs du CYP3A4)

Dans une étude croissover (n = 10) des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine avec le troléeandomycine antibiotique macrolide (500 mg toutes les 8 heures) ont montré une quinine moyenne de 87% plus élevée, une clairse oral moyen de 45% de quinine et une formation de quinine à 81% de la tenance de la quinine de la quinine de la quinine de la quinine de la quinine principale 3-Hydroxyquine que de la quinine principale de la métabolite 3-Hydroxyquine que de la quinine principale de la métabolite 3-Hydroxyquine que de la quinine principale de la métabolite 3-Hydroxyquine, de la quinine de la quincine, de la quincine principale, seul.

L'érythromycine s'est avérée inhiber le in vitro Métabolisme de la quinine dans les microsomes hépatiques humains Une observation confirmée par une étude d'interaction in vivo. Dans une étude croisée (n = 10) des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 500 mg de sulfate de quinine avec de l'érythromycine (600 mg toutes les 8 heures pendant quatre jours) ont montré une diminution de la clairance orale de la quinine (CL / F) une augmentation de la demi-vie et une diminution du métabolite (3hydroxyquine) à la quinine AUC ratio comparée comparée à la quinine.

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Par conséquent, l'administration concomitante d'antibiotiques macrolides telles que l'érythromycine ou la troléanycine avec Qualaquin doit être évitée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Contraceptifs oraux (progestation œstrogène)

Chez 7 femelles en bonne santé qui utilisaient des contraceptifs oraux contenant des progestatifs ou des œstrogènes, les paramètres pharmacocinétiques des paramètres pharmacocinétiques d'une seule dose de sulfate de quinine n'ont pas été modifiés par rapport à ceux observés chez 7 sujets témoins féminins correspondant à 7 personnes n'utilisant pas de contraceptifs oraux.

Rifampin (inducteur CYP3A4)

Chez les patients atteints non compliqués A. falciparum Le paludisme qui a reçu du sulfate de quinine 10 mg / kg concomitamment avec la rifampine 15 mg / kg / jour pendant 7 jours (n = 29), l'ASC médian de la quinine entre les jours 3 et 7 de la thérapie était 75% plus faible par rapport à ceux qui ont reçu la quinine de monothérapie. Chez des sujets sains (n ​​= 9) qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine après 2 semaines de prétraitement avec de la rifampine 600 mg / jour, la quinine moyenne et le CMAX moyen ont diminué respectivement de 85% et 55%. Par conséquent, l'administration concomitante de rifampin avec Qualaquin doit être évitée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Ritonavir

Chez des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine avec le 15 ^ème Dose de ritonavir (200 mg toutes les 12 heures pendant 9 jours) Il y a eu 4 augmentations de la quinine moyenne et de la CMAX moyennes et une augmentation de la demi-vie d'élimination moyenne (NULL,4 heures contre 11,2 heures) par rapport au moment où la quinine a été donnée seule. Par conséquent, l'administration concomitante de ritonavir avec des capsules Qualaquin doit être évitée [voir aussi Effets de la quinine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ].

Tétracycline

Chez 8 patients atteints de A. falciparum Le paludisme qui a été traité avec du sulfate de quinine oral (600 mg toutes les 8 heures pendant 7 jours) en combinaison avec de la tétracycline orale (250 mg toutes les 6 heures pendant 7 jours), les concentrations moyennes de quinine plasmatique étaient environ deux fois plus élevées que chez 8 patients qui ont reçu une quinine monothérapie. Bien que la tétracycline puisse être administrée de manière concomitante avec les patients Qualaquin doit être surveillé de près pour les effets indésirables associés au sulfate de quinine.

Théophylline ou aminophylline

Chez 20 sujets sains qui ont reçu plusieurs doses de Qualaquin (648 mg toutes les 8 heures x 7 jours) avec une seule dose orale de 300 mg de théophylline, le CMAX et l'AUC moyens de la quinine ont augmenté respectivement de 13% et 14%. Bien qu'aucun changement dans le schéma posologique de Qualaquin ne soit nécessaire avec les patients atteints de théophylline ou d'aminophylline concomitants doit être surveillé de près pour les effets indésirables associés à la quinine.

Alcaliseurs urinaires (acétazolamide de sodium bicarbonate)

Les agents alcalinisants urinaires peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de quinine.

Effets de la quinine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Les résultats des études d'interaction médicamenteuse in vivo suggèrent que la quinine a le potentiel d'inhiber le métabolisme des médicaments qui sont des substrats de CYP3A4 et CYP2D6. La quinine inhibe la P-gp et a le potentiel d'affecter le transport de médicaments qui sont des substrats P-gp.

Anticonvulsivants (phénobarbital carbamazépine et phénytoïne)

Une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine a augmenté le plasma moyen CMAX et l'AUC0–24 de doses orales uniques de carbamazépine (200 mg) et de phénobarbital (120 mg) mais pas de phénytoïne (200 mg) chez 8 sujets sains. Les augmentations moyennes de l'ASC du phénobarbital du carbamazépine et de la phénytoïne étaient respectivement de 104% 81% et 4%; Les augmentations moyennes de CMAX étaient respectivement de 56% 53% et 4%. Les récupérations urinaires moyennes des trois antiépileptiques sur 24 heures ont également été profondément augmentées par la quinine. Si l'administration concomitante avec de la carbamazépine ou du phénobarbital ne peut pas être évité de surveillance fréquente des concentrations de médicament anticonvulsivant. De plus, les patients doivent être surveillés de près pour les effets indésirables associés à ces anticonvulsivants.

Astemizole (substrat CYP3A4)

Des concentrations d'astémizole plasmatiques élevées ont été signalées chez un sujet qui a connu des torsades de pointes après avoir reçu trois doses de sulfate de quinine pour les crampes de jambe nocturne concomitamment avec l'astemizole chronique 10 mg / jour. L'utilisation simultanée de Qualaquin avec l'astémizole et d'autres substrats du CYP3A4 avec un potentiel de prolongation QT (par exemple le pimozide et la quinidine de la terfénadine cisapride) doit également être évité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Atorvastatine (substrat CYP3A4)

Rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë Secondaire à la myoglobinurie a été signalé chez un patient prenant de l'atorvastatine administré avec une seule dose de quinine. La quinine peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine augmentant ainsi le risque de myopathie ou de rhabdomyolyse. Ainsi, les cliniciens envisageant une thérapie combinée de Qualaquin avec de l'atorvastatine ou d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase (statines) qui sont des substrats du CYP3A4 (par exemple, la simvastatine lovastatine) devraient être soigneusement pesées sur les avantages et les risques potentiels de chaque médicament. Si Qualaquin est utilisé en concomitance avec l'une de ces statines inférieures à des doses de démarrage et de maintenance de la statine doit être envisagée. Les patients doivent également être surveillés de près pour tout signe ou symptôme de sensibilité ou de faiblesse de la douleur musculaire, en particulier pendant le traitement initial. Si une élévation marquée de la créatine phosphokinase (CPK) se produit ou une myopathie (définie comme des maux musculaires ou une faiblesse musculaire en conjonction avec des valeurs CPK> 10 fois la limite supérieure de la normale) est diagnostiquée ou suspectée de l'atorvastatine ou d'autres statines doit être interrompue.

Desipramine (substrat CYP2D6)

La quinine (750 mg / jour pendant 2 jours) a diminué le métabolisme de la desipramine chez les patients qui étaient des métaboliseurs étendus du CYP2D6 mais n'ont eu aucun effet chez les patients qui étaient de mauvais métaboliseurs du CYP2D6. Des doses plus faibles (80 mg à 400 mg) de quinine n'ont pas affecté de manière significative la pharmacocinétique d'autres substrats CYP2D6 à savoir la débrisoquine dextrométhorphane et méthoxyphénamine. Bien que des études d'interaction médicamenteuses cliniques n'aient pas été effectuées sur des doses antipaludiques (supérieures ou égales à 600 mg) de quinine peuvent inhiber le métabolisme d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP2D6 (par exemple la paroxétine de la débrisoquine de la déxtrométhorphane). Les patients prenant des médicaments qui sont des substrats CYP2D6 avec Qualaquin doivent être surveillés étroitement pour les effets indésirables associés à ces médicaments.

Digoxine (substrat P-gp)

Chez 4 sujets sains qui ont reçu de la digoxine (NULL,5 à 0,75 mg / jour) pendant le traitement avec de la quinine (750 mg / jour), une augmentation de 33% de l'ASC moyenne à l'état d'équilibre de la digoxine et une réduction de 35% de la dégagement biliaire de l'état d'équilibre de la digoxine ont été observées par rapport à la digoxine seule. Ainsi, si la qualification est administrée aux patients recevant des concentrations de digoxine plasmatique de digoxine doit être étroitement surveillée et la dose de digoxine ajustée comme nécessaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Halofantrine

Bien qu'il n'ait pas été étudié cliniquement que la quinine inhibait le métabolisme de la halofantrine in vitro en utilisant des microsomes hépatiques humains. Par conséquent, l'administration concomitante de Qualaquin est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques de halofantrine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Méfloquine

Chez 7 sujets sains qui ont reçu de la méfloquine (750 mg) à 24 heures avant une dose orale de 600 mg de sulfate de quinine, l'ASUC de la méfloquine a été augmentée de 22% par rapport à la méfloquine seule. Dans cette étude, l'intervalle QTC a été significativement prolongé chez les sujets qui ont reçu la méfloquine et le sulfate de quinine à 24 heures. L'administration concomitante de la méfloquine et de la Qualaquin peut produire des anomalies électrocardiographiques (y compris la prolongation QTC) et peut augmenter le risque de crises [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Midazolam (substrat CYP3A4)

Chez 23 sujets sains qui ont reçu plusieurs doses de Qualaquin 324 mg trois fois par jour x 7 jours avec une seule dose orale de 2 mg de midazolam, l'AUC moyen et le CMAX du midazolam et du 1-hydroxymidazolam n'ont pas été significativement affectés. Cette constatation indique que le dosage de 7 jours avec Qualaquin 324 mg toutes les 8 heures n'a pas induit le métabolisme du midazolam.

Agents de blocage neuromusculaire (Pancuronium succinylcholine tubocurarine)

Dans un rapport, la quinine a potentialisé le blocage neuromusculaire chez un patient qui a reçu du pancuronium pendant une procédure opératoire et par la suite (3 heures après avoir reçu du pancuronium) a reçu la quinine 1800 mg par jour. La quinine peut également améliorer les effets de blocage neuromusculaire de la succinylcholine et de la tubocurarine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Ritonavir

Chez des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine avec le 15 ^ème Dose de ritonavir (200 mg toutes les 12 heures pendant 9 jours), la demi-vie moyenne Ritonavir AUC et la demi-vie d'élimination ont été légèrement mais pas significativement augmentées par rapport au moment où le ritonavir a été donné seul. Cependant, en raison de l'effet significatif du ritonavir sur la pharmacocinétique de la quinine, l'administration concomitante de capsules Qualaquin avec du ritonavir doit être évitée [voir également Effets de la quinine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments ].

Théophylline ou aminophylline (CYP1A2 substrate)

Chez 19 sujets sains qui ont reçu plusieurs doses de Qualaquin 648 mg toutes les 8 heures x 7 jours avec une seule dose orale de 300 mg de théophylline, la théophylline moyenne AUC était 10% inférieure à celle lorsque la théophylline a été donnée seule. Il n'y a eu aucun effet significatif sur la théophylline moyenne CMAX. Par conséquent, si le qualaquin est co-administré aux patients recevant des concentrations de théophylline ou d'aminophylline, les concentrations de théophylline doivent être surveillées fréquemment pour garantir les concentrations thérapeutiques.

Warfarine et anticoagulants oraux

Les alcaloïdes de cinquina, y compris la quinine, peuvent avoir le potentiel de déprimer la synthèse des enzymes hépatiques des protéines de la voie de coagulation dépendante de la vitamine K et peuvent améliorer l'action de la warfarine et d'autres anticoagulants oraux. La quinine peut également interférer avec l'effet anticoagulant de l'héparine. Ainsi, chez les patients recevant ces anticoagulants, le temps de thromboplastine partielle (PTT) ou le rapport de normalisation international (INR) de temps (PT) ou le rapport de normalisation international (INR) devraient être surveillés, comme appropriés pendant une thérapie concomitante avec Qualaquin.

Interactions médicament / laboratoire

La quinine peut produire une valeur élevée pour les stéroïdes urinaires à 17 cétogènes lorsque la méthode Zimmerman est utilisée.

La quinine peut interférer avec les tests de protéines de plafonne qualitatif d'urine ainsi que les méthodes quantitatives (par exemple, le pyrogallol rouge-molybdate).

Avertissements pour Qualaquin

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Qualaquin

Utilisation de Qualaquin pour le traitement ou la prévention des crampes de jambe nocturne

Qualaquin may cause unpredictable serious et life-èmereatening hematologic reactions including èmerombocytopenia et hemolytic-uremic syndrome/èmerombotic èmerombocytopenic purpura (HUS/ TTP ) in addition to hypersensitivity reactions QT prolongation serious cardiac arrhyèmemias including torsades de pointes et oèmeer serious adverse events requiring medical intervention et hospitalization. Chronic renal impairment associated wième èmee development of TTP et fatalities have also been reported. The risk associated wième èmee use of Qualaquin in èmee absence of evidence of its effectiveness for treatment or prevention of nocturnal leg cramps outweighs any potential benefit in treating et/or preventing èmeis benign self-limiting condition [see Avertissement en boîte et Contre-indications ].

Thrombocytopénie

La thrombocytopénie induite par la quinine est un trouble à médiation immunitaire. Des cas graves de thrombocytopénie qui sont mortels ou mortels ont été signalés, y compris les cas de HUS / TTP. Une insuffisance rénale chronique associée au développement du TTP a également été signalée. La thrombocytopénie se résout généralement dans une semaine après l'arrêt de la quinine. Si la quinine n'est pas arrêtée, un patient est à risque d'hémorragie mortelle. Lors de la réexposition à la quinine de toute source, un patient atteint d'anticorps dépendants de la quinine pourrait développer une thrombocytopénie plus rapide en début et plus grave que l'épisode original.

Prolongation QT et arythmies ventriculaires

L'allongement de l'intervalle QT a été une constatation cohérente dans les études qui ont évalué les changements électrocardiographiques avec l'administration orale ou parentérale de quinine, quel que soit l'état clinique ou la gravité de la maladie. Il a été démontré que l'augmentation maximale de l'intervalle QT correspond à une concentration plasmatique de quinine maximale [voir Pharmacologie clinique ]. Quinine sulfate has been rarely associated wième potentially fatal cardiac arrhyèmemias including torsades de pointes et ventricular fibrillation.

Qualaquin has been shown to cause concentration-dependent prolongation of èmee PR et QRS interval. At particular risk are patients wième underlying structural heart disease et preexisting conduction system abnormalities elderly patients wième sick sinus syndrome patients wième atrial fibrillation wième slow ventricular response patients wième myocardial ischemia or patients receiving drugs known to prolong èmee PR interval (e.g. verapamil) or QRS interval (e.g. flecainide or quinidine) [see Pharmacologie clinique ].

Qualaquin is not recommended for use wième oèmeer drugs known to cause QT prolongation including Class IA antiarrhyèmemic agents (e.g. quinidine procainamide disopyramide) et Class III antiarrhyèmemic agents (e.g. amiodarone sotalol dofetilide).

L'utilisation d'antibiotiques macrolides telles que l'érythromycine doit être évitée chez les patients recevant Qualaquin. Torsades mortelles de pointes a été signalée chez un patient âgé qui a reçu une érythromycine de quinine concomitante et dopamine . Bien qu'une relation causale entre un médicament spécifique et l'arythmie n'ait pas été établie dans ce cas, l'érythromycine est un inhibiteur du CYP3A4 et s'est avérée augmenter les taux plasmatiques de quinine lorsqu'il est utilisé concomitante. Il a également été démontré qu'un troleandomycine antibiotique macrolide apparenté augmente l'exposition à la quinine dans une étude pharmacocinétique [voir Interactions médicamenteuses ].

La quinine peut inhiber le métabolisme de certains médicaments qui sont des substrats CYP3A4 et sont connus pour provoquer une prolongation de QT, par ex. astémizole cisapride terfenadine pimozide halofantrine et quinidine. Les torsades de pointes ont été signalées chez les patients qui ont reçu une quinine et un astémizole concomitants. Par conséquent, l'utilisation concomitante de Qualaquin avec ces médicaments ou médicaments avec des propriétés similaires doit être évitée [voir Interactions médicamenteuses ].

L'administration concomitante de Qualaquin avec les médicaments antipaludiques, la méfloquine ou la halofantrine peut entraîner des anomalies électrocardiographiques, y compris l'allongement du QT et augmenter le risque de torsades de pointes ou d'autres arythmies ventriculaires graves. L'utilisation concomitante de Qualaquin et de la méfloquine peut également augmenter le risque de crises [voir Interactions médicamenteuses ].

Qualaquin should also be avoided in patients wième known prolongation of QT interval et in patients wième clinical conditions known to prolong èmee QT interval such as uncorrected hypokalemia bradycardia et certain cardiac conditions [see Contre-indications ].

Utilisation concomitante de rifampin

Les défaillances du traitement peuvent résulter de l'utilisation simultanée de la rifampin avec Qualaquin en raison d'une diminution des concentrations plasmatiques de quinine et une utilisation concomitante de ces médicaments doit être évitée [voir Interactions médicamenteuses ].

Utilisation concomitante d'agents de blocage neuromusculaire

L'utilisation d'agents de blocage neuromusculaire doit être évité chez les patients recevant Qualaquin. Chez un patient qui a reçu du pancuronium au cours d'une procédure opératoire, l'administration ultérieure de quinine a entraîné une dépression respiratoire et une apnée. Bien qu'il n'y ait pas de rapports cliniques avec la succinylcholine ou la tubocurarine quinine peut également potentialiser le blocage neuromusculaire lorsqu'il est utilisé avec ces médicaments [voir Interactions médicamenteuses ].

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves rapportées avec le sulfate de quinine comprennent les réactions anaphylactoïdes de choc anaphylactique urticaire éruptions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse toxique épidermique de l'œdème angio-œdème bronchospasme et le prurite.

Un certain nombre d'autres réactions indésirables graves rapportées avec la quinine, y compris le purpura thrombocytopénique thrombocytopénique (TTP) et le syndrome urémique hémolytique (HUS) thrombocytopénie, la purge thrombocytopénique immunitaire (ITP) Fiède noir La néphrite peut également être due à des réactions d'hypersensibilité.

Qualaquin should be discontinued in case of any signs or symptoms of hypersensitivity [see Contre-indications ].

Fibrillation auriculaire et flottement

Qualaquin should be used wième caution in patients wième atrial fibrillation or atrial flutter. A paradoxical increase in ventricular response rate may occur wième quinine similar to èmeat observed wième quinidine. If digoxin is used to prevent a rapid ventricular response serum digoxin levels should be closely monitored because digoxin levels may be increased wième use of quinine [see Interactions médicamenteuses ].

Hypoglycémie

La quinine stimule la libération d'insuline du pancréas et les patients, en particulier les femmes enceintes, peuvent souffrir d'une hypoglycémie cliniquement significative.

Informations de conseil des patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments )

Instructions de dosage

Les patients doivent être invités à:

• Prenez tous les médicaments comme indiqué.
• Ne prenez pas plus du médicament que le montant prescrit.
• Prenez avec des aliments pour minimiser une éventuelle irritation gastro-intestinale.

Si une dose est manquée, les patients doivent également être invités à ne pas doubler la dose suivante. Si plus de 4 heures se sont écoulées depuis la dose manquée, le patient doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu précédemment.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études de cancérogénicité de la quinine n'ont pas été menées.

Mutagenèse

Les études de génotoxicité de la quinine étaient positives dans le test de mutation bactérienne Ames avec l'activation métabolique et dans le test d'échange chromatide sœur chez la souris. Le test létal récessif lié au sexe effectué dans Drosophile èmee in vivo mouse micronucleus assay et èmee chromosomal aberration assay in mice et Chinese hamsters were negative.

Altération de la fertilité

Des études publiées indiquent que la quinine produit une toxicité testiculaire chez la souris à une seule dose intrapéritonéale de 300 mg / kg correspondant à une dose d'environ 0,75 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD; 32 mg / kg / jour) et chez les rats à une dose intramusculaire de 10 fois. Le MRHD basé sur les comparaisons de surface corporelle (BSA). Les résultats comprennent l'atrophie ou la dégénérescence des tubules séminifères réduites le nombre de spermatozoïdes et la motilité et la diminution des niveaux de testostérone dans le sérum et les testicules. Il n'y a eu aucun effet sur le poids des testicules dans les études de doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour chez la souris et 700 mg / kg / jour chez le rat (environ 1,2 et 3,5 fois le MRHD respectivement sur la base des comparaisons BSA). Dans une étude publiée dans 5 hommes recevant 600 mg de quinine TID pendant une semaine, la motilité des spermatozoïdes a été diminuée et le pourcentage de sperme avec une morphologie anormale a augmenté; Le nombre de spermatozoïdes et la testostérone sérique n'ont pas été affectés.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category C

Il existe de nombreuses données publiées mais peu d'études bien contrôlées sur Qualaquin chez les femmes enceintes. Les données publiées sur plus de 1 000 expositions à la grossesse à la quinine n'ont pas montré une augmentation des effets tératogènes sur le taux de fond de la population générale; Cependant, la majorité de ces expositions n'étaient pas au premier trimestre. Dans les études de toxicité de développement et de reproduction, le système nerveux central (SNC) et les anomalies de l'oreille et une augmentation des décès fœtaux se sont produits chez certaines espèces lorsque les animaux enceintes ont reçu de la quinine à des doses d'environ 1 à 4 fois la dose clinique humaine. La quinine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

A. falciparum Le paludisme comporte un risque plus élevé de morbidité et de mortalité chez les femmes enceintes que dans la population générale. Femmes enceintes avec A. falciparum Le paludisme a une incidence accrue de perte fœtale (y compris l'avortement spontané et la mortinaissance) travail prématuré et accouchement. Par conséquent, le traitement du paludisme pendant la grossesse est important.

Hypoglycémie due to increased pancreatic secretion of insulin has been associated wième quinine use particularly in pregnant women.

La quinine traverse le placenta avec des concentrations sanguines mesurables dans le fœtus. Chez 8 femmes qui ont livré des nourrissons vivants 1 à 6 jours après le début des concentrations plasmatiques plasmatiques de quinine du cordon ombilical de la quinine se situaient entre 1,0 et 4,6 mg / L (moyenne 2,4 mg / L) et le rapport moyen (± SD) du plasma du cordon aux concentrations plasmatiques materne-quinine était de 0,32 ± 0,14. Les niveaux de quinine dans le fœtus peuvent ne pas être thérapeutiques. Si le paludisme congénital est suspecté après l'accouchement, le nourrisson doit être évalué et traité de manière appropriée.

Une étude de Thaïlande (1999) des femmes avec A. falciparum Le paludisme qui a été traité avec du sulfate de quinine oral 10 mg / kg 3 fois par jour pendant 7 jours à tout moment pendant la grossesse n'a signalé aucune différence significative dans le taux de mortinaissance à> 28 semaines de gestation chez les femmes traitées par quinine (10 des 633 femmes [1,6%]) par rapport à un groupe témoin ou à une exposition anti-antimalariale (40 femmes témoins). Le taux global de malformations congénitales (9 sur 633 progéniture [1,4%]) n'était pas différent pour les femmes qui ont été traitées avec du sulfate de quinine par rapport au groupe témoin (38 de 2201 progéniture [1,7%]). Le taux d'avortement spontané était plus élevé dans le groupe témoin (NULL,9%) que chez les femmes traitées avec du sulfate de quinine (NULL,5%) [OR = 3,1; 95% IC 2.1-4.7]. Une enquête épidémiologique qui comprenait 104 paires mère-enfant exposées à la quinine au cours des 4 premiers mois de grossesse n'a révélé aucun risque accru de malformations congénitales structurelles (2 malformations fœtales [1,9%]). Des rapports de cas rares et isolés décrivent la surdité et l'hypoplasie du nerf optique chez les enfants exposés in utero en raison de l'ingestion maternelle de doses élevées de quinine.

Dans les études sur le développement animal menées dans plusieurs espèces animales, les animaux enceintes ont reçu la quinine par la route sous-cutanée ou intramusculaire à des niveaux de dose similaires à la dose humaine maximale recommandée (MRHD; 32 mg / kg / jour) sur la base des comparaisons de surface corporelle (BSA). Il y a eu une augmentation de la mort fœtale in utero chez le lapin à des doses maternelles ≥ 100 mg / kg / jour et chez les chiens à ≥ 15 mg / kg / jour correspondant à des niveaux de dose d'environ 0,5 et 0,25 fois le MRHD respectivement sur la base des comparaisons BSA. La progéniture de lapin avait augmenté les taux de ganglion auditif dégénéré du nerf et de la spirale et des taux d'augmentation des anomalies du SNC tels que l'anencéphalie et la microcéphalie à une dose de 130 mg / kg / jour correspondant à une dose maternelle environ 1,3 fois le MRHD en fonction de la comparaison de BSA. La progéniture de cochon d'Inde avait augmenté les taux d'hémorragie et le changement mitochondrial de la cochlée à des doses maternelles de 200 mg / kg correspondant à un niveau de dose d'environ 1,4 fois le MRHD basé sur la comparaison de la BSA. Il n'y avait pas de résultats tératogènes chez le rat à des doses maternelles jusqu'à 300 mg / kg / jour et chez les singes à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour correspondant à des doses environ 1 et 2 fois le MRHD respectivement sur la base des comparaisons BSA.

Dans une étude pré-postnatale chez le rat, une dose orale estimée de sulfate de quinine de 20 mg / kg / jour correspondant à environ 0,1 fois la MRHD sur la base de la comparaison de la BSA a entraîné une progéniture avec une forte croissance des poids corporels à la naissance et pendant la période de lacs et un développement physique retardé de l'écart des dents et de l'ouverture des yeux pendant la période de lactation.

Travail et accouchement

Il n'y a aucune preuve que la quinine provoque des contractions utérines aux doses recommandées pour le traitement du paludisme. À des doses, plusieurs fois plus élevées que celles utilisées pour traiter le paludisme, la quinine peut stimuler l'utérus enceinte.

Mères qui allaitent

Il y a des informations limitées sur la sécurité de la quinine chez les nourrissons allaités. Aucune toxicité n'a été signalée chez les nourrissons d'une seule étude où le sulfate de quinine oral (10 mg / kg toutes les 8 heures pendant 1 à 10 jours) a été administré à 25 femmes en lactation. On estime à partir de cette étude que les nourrissons allaités recevraient moins de 2 à 3 mg par jour de base de quinine ( <0.4% of èmee maternal dose) via breast milk [see Pharmacologie clinique ].

Bien que la quinine soit généralement considérée comme compatible avec l'allaitement maternel, les risques et les avantages pour le nourrisson et la mère doivent être évalués. La prudence doit être exercée lorsqu'il est administré à une femme infirmière.

Si le paludisme est suspecté dans l'évaluation et le traitement appropriés du nourrisson doit être fourni. Les taux plasmatiques de quinine peuvent ne pas être thérapeutiques chez les nourrissons de mères infirmières recevant Qualaquin.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Qualaquin chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur le sulfate de quinine n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Trouble rénal

La clairance de la quinine est diminuée chez les patients atteints insuffisance rénale chronique . La dose et la fréquence de dosage doivent être réduites [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Chez les patients présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh C), la clairance orale de la quinine (Cl / F) est une diminution du volume de distribution (VD / F) est augmentée et la demi-vie est prolongée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, la quinine n'est pas indiquée chez les patients présentant une déficience hépatique sévère et un traitement alternatif doit être administré [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Une surveillance étroite est recommandée pour les patients atteints de déficience hépatique légère (enfant-PUGH A) ou modérée (enfant-pugh b) car l'exposition à la quinine peut être augmentée par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale [voir Pharmacologie clinique ].

Surdosage Information for Qualaquin

La surdose de quinine peut être associée à de graves complications, notamment des arythmies cardiaques et la mort cardiaques d'hypoglycémie visuelle. Les troubles visuels peuvent aller de la vision floue et de la perception des couleurs défectueuses à la constriction du champ visuel et à la cécité permanente. Le cinchonisme se produit chez pratiquement tous les patients souffrant d'une surdose de quinine. Les symptômes vont des maux de tête nausées vomissements de la douleur abdominale Diarrhée Tinnitus Vertigo Habile auditive Transpirant Flushing et vision floue à la baisse de la baisse de la surdité de l'hypotension cardiaque grave et effondrement circulatoire. La toxicité du système nerveux central (troubles de la somnolence des convulsions de l'ataxie de la conscience dépression respiratoire et coma) a également été signalée avec une surdose de quinine ainsi que l'œdème pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire adulte.

La plupart des réactions toxiques sont liées à la dose; Cependant, certaines réactions peuvent être idiosyncratiques en raison de la sensibilité variable des patients aux effets toxiques de la quinine. Une dose mortelle de quinine n'a pas été clairement définie, mais des décès ont été signalés après l'ingestion de 2 à 8 grammes chez l'adulte.

La quinine comme la quinidine a des propriétés antiarythmiques de classe I. La cardiotoxicité de la quinine est due à son action inotrope négative et à son effet sur la conduction cardiaque entraînant une diminution des taux de dépolarisation et de conduction et une augmentation du potentiel d'action et une période réfractaire efficace. Les changements d'ECG observés avec une surdose de quinine comprennent la prolongation de la tachycardie des sinus Tachycardie PR Blocage du faisceau d'inversion des ondes T Bloc de QT accru et un élargissement du complexe QRS. Les propriétés de bloquant alpha de la quinine peuvent entraîner une hypotension et exacerber davantage la dépression myocardique en diminuant la perfusion coronaire. Une surdose de quinine a également été associée à l'hypotension des chocs cardiogéniques et des arythmies ventriculaires d'effondrement circulatoire, notamment le rythme idioventriculaire ventriculaire de la tachycardie ventriculaire et le bloc de bradycardie et le bloc atrioventriculaire [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

La quinine est rapidement absorbée et les tentatives d'éliminer le sulfate de quinine résiduel de l'estomac par lavage gastrique peuvent ne pas être efficaces. Il a été démontré que le charbon activé à dose multiple diminue les concentrations plasmatiques de quinine [voir Pharmacologie clinique ].

nœud dans le bras après le tir tétanique

L'hémodialyse de la diurèse d'acide forcé d'hémocyte hémopérfusion et l'échange de plasma ne se sont pas révélées efficaces pour augmenter considérablement l'élimination de la quinine chez une série de 16 patients.

Contre-indications for Qualaquin

Qualaquin is contraindicated in patients wième èmee following:

• Intervalle QT prolongé. Un cas d'une arythmie ventriculaire mortelle a été signalé chez un patient âgé avec un intervalle QT prolongé à la ligne de base qui a reçu du sulfate de quinine par voie intraveineuse pour A. falciparum paludisme [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Carence en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
• L'hémolyse peut survenir chez les patients présentant une carence en G6PD recevant de la quinine.
• Réactions d'hypersensibilité connues à la quinine.
  • Ceux-ci incluent mais ne sont pas limités à ce qui suit [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]::
    • Thrombocytopénie
    • Thrombocytopénie idiopathique purpura (ITP) et purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP)
    • Syndrome urémique hémolytique (HUS)
    • Fièvre d'eau noire (hémolyse intravasculaire aiguë hémoglobinurie et hémoglobinémie)
• Hypersensibilité connue à la méfloquine ou à la quinidine: la sensibilité croisée à la quinine a été documentée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Myasthenia Gravis. La quinine a une activité de blocage neuromusculaire et peut exacerber la faiblesse musculaire.
• Névrite optique. La quinine peut exacerber la névrite optique active [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Qualaquin

Mécanisme d'action

La quinine est un agent antipaludique.

Pharmacodynamique

La prolongation de l'intervalle QTC a été étudiée dans une étude croisée à dose multiple en double aveugle et à contrôlée positive chez les jeunes (n = 13 20 à 39 ans) et les personnes âgées (n = 13 65 à 78 ans). Après 7 jours de dosage avec Qualaquin 648 mg trois fois par jour, la moyenne maximale (95% de confiance supérieure) dans le QTCI du placebo après la correction de base était de 27,7 (NULL,2) MS.

Une prolongation de l'intervalle PR et QRS a également été notée chez les sujets recevant Qualaquin. La différence maximale (à 95% de confiance supérieure) dans le PR du placebo après la correction de base était de 14,5 (NULL,0) ms. La différence maximale moyenne (limite de confiance supérieure) dans les QR du placebo après la correction de base était de 11,5 (NULL,3) ms. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité orale de la quinine est de 76 à 88% chez des adultes en bonne santé. L'exposition à la quinine est plus élevée chez les patients atteints de paludisme que chez les sujets sains. Après une seule dose orale de sulfate de quinine, la quinine Tmax moyenne était plus longue et l'AUC et la CMAX moyens étaient plus élevées chez les patients atteints de non A. falciparum Le paludisme que chez les sujets sains comme indiqué dans le tableau 1 ci-dessous.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques de la quinine chez des sujets sains et des patients atteints A. falciparum Paludisme après une seule dose ^a de capsules de sulfate de quinine orale

Qualaquin capsules may be administered wièmeout regard to meals. When a single oral 324 mg capsule of Qualaquin was administered to healèmey subjects (N=26) wième a stetardized high-fat breakfast èmee mean Tmax of quinine was prolonged to about 4.0 hours but èmee mean Cmax et AUC0-24h were similar to èmeose achieved when Qualaquin capsule was given under fasted conditions [see Posologie et administration ].

Distribution

Chez les patients atteints de paludisme, le volume de distribution (VD / F) diminue proportionnellement à la gravité de l'infection. Dans des études publiées avec des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine, le VD / F moyen variait de 2,5 à 7,1 L / kg.

La quinine est modérément liée aux protéines dans le sang chez des sujets sains allant de 69 à 92%. Pendant une infection contre le paludisme actif, la liaison aux protéines de la quinine est augmentée à 78 à 95% correspondant à l'augmentation de

Les niveaux intra-érythrocytaires de quinine sont d'environ 30 à 50% de la concentration plasmatique.

La quinine pénètre relativement mal dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) chez les patients atteints de paludisme cérébral atteint d'une concentration de LCR environ 2 à 7% de la concentration plasmatique.

Dans une étude, les concentrations de quinine dans le sang de cordon placentaire et le lait maternel étaient respectivement d'environ 32% et 31% des concentrations de quinine dans le plasma maternel. La dose totale estimée de quinine sécrétée dans le lait maternel était inférieure à 2 à 3 mg par jour [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Métabolisme

La quinine est métabolisée presque exclusivement via des voies hépatiques de cytochrome P450 (CYP), entraînant quatre métabolites primaires 3-hydroxyquinine 2´-quinone O-desméthylquinine et 1011dihydroxydihydroquinine. Six métabolites secondaires résultent d'une biotransformation supplémentaire des métabolites primaires. Le métabolite majeure 3-hydroxyquinine est moins actif que le médicament parent.

In vitro Des études utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes recombinantes P450 ont montré que la quinine est métabolisée principalement par le CYP3A4. Selon le in vitro Conditions expérimentales D'autres enzymes, notamment CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP2E1, ont joué un rôle dans le métabolisme de la quinine.

Élimination / excrétion

La quinine est éliminée principalement par biotransformation hépatique. Environ 20% de la quinine est excrétée inchangée dans l'urine. Parce que la quinine est réabsorbée lorsque l'urine est l'excrétion rénale alcaline du médicament est deux fois plus rapide lorsque l'urine est acide que lorsqu'elle est alcaline.

Dans diverses études publiées, des sujets sains qui ont reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine présentaient une autorisation plasmatique moyenne allant de 0,08 à 0,47 l / h / kg (valeur médiane: 0,17 l / h / kg) avec une demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de 9,7 à 12,5 heures.

Chez 15 patients atteints de paludisme non compliqué qui ont reçu une dose orale de 10 mg / kg de sulfate de quinine, la clairance totale moyenne de la quinine était plus lente (environ 0,09 l / h / kg) pendant la phase aiguë de l'infection et plus rapide (environ 0,16 l / h / kg) pendant la réception ou la phase convalente.

Élimination extracorporelle

L'administration de charbon de bois activé à dose multiple (50 grammes administrés 4 heures après le dosage de la quinine suivi de 3 doses supplémentaires au cours des 12 heures suivantes) a diminué la demi-vie moyenne de la quinine de 8,2 à 4,6 heures et a augmenté la clairance moyenne de la quinine de 56% (de 11,8 L / H à 18,4 L / H) dans 7 soumis adultes en bonne santé qui ont reçu un seul ou un seul 600 mg dose. De même chez 5 patients symptomatiques présentant une intoxication aiguë en quinine qui a reçu du charbon activé à dose multiple (50 grammes toutes les 4 heures), la demi-vie moyenne d'élimination de la quinine a été raccourcie à 8,1 heures par rapport à une demi-vie d'environ 26 heures chez les patients qui n'ont pas reçu de charbon activé [voir [voir Sur-ladosage ].

Chez 6 patients atteints d'intoxication à la quinine, la diurèse à l'acide forcé n'a pas changé la demi-vie de l'élimination de la quinine (NULL,1 ± 4,6 heures contre 26,5 ± 5,8 heures) ou la quantité de quinine inchangée récupérée dans l'urine par rapport à 8 patients non traités de cette manière [voir Sur-ladosage ].

Populations spécifiques

Patients pédiatriques : La pharmacocinétique de la quinine chez les enfants (NULL,5 à 12 ans) avec des A. falciparum Le paludisme semble être similaire à celui observé chez les adultes atteints de paludisme non compliqué. De plus, comme le montrent les adultes, la clairance totale moyenne et le volume de distribution de la quinine ont été réduits chez les patients pédiatriques atteints de paludisme par rapport aux témoins pédiatriques sains. Le tableau 2 ci-dessous fournit une comparaison des paramètres pharmacocinétiques moyens ± ET de la quinine chez les patients pédiatriques par rapport aux témoins pédiatriques sains.

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques de la quinine après les 10 premiers mg / kg de dose orale de sulfate de quinine chez des témoins pédiatriques sains et des patients pédiatriques atteints A. falciparum Paludisme

Patients gériatriques : Après une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine, l'ASC moyen était environ 38% plus élevée chez 8 sujets âgés en bonne santé (65 à 78 ans) que chez 12 sujets plus jeunes (20 à 35 ans). Le Tmax et le CMAX moyens étaient similaires chez les sujets âgés et plus jeunes après une seule dose orale de sulfate de quinine 600 mg. La clairance orale moyenne de la quinine a été significativement diminuée et la demi-vie d'élimination moyenne a été significativement augmentée chez les sujets âgés par rapport aux sujets plus jeunes (NULL,06 contre 0,08 L / h / kg et 18,4 heures contre 10,5 heures respectivement). Bien qu'il n'y ait pas eu de différence significative dans la clairance rénale de la quinine entre les deux groupes d'âge des sujets âgés a excrété une plus grande proportion de la dose dans l'urine en tant que médicament inchangé que les sujets plus jeunes (NULL,6% contre 11,2%).

Après une seule dose de 648 mg ou à l'état d'équilibre après le sulfate de quinine, 648 mg étant donné trois fois par jour pendant 7 jours, aucune différence dans le taux et l'étendue de l'absorption ou de la clairance de la quinine n'a été observée entre 13 sujets âgés (65 à 78 ans) et 14 jeunes sujets (20 à 39 ans). La demi-vie d'élimination moyenne était de 20% plus longue chez les sujets âgés (NULL,0 heures) que chez les sujets plus jeunes (NULL,0 heures). Le CMAX en régime permanent (± SD) et AUC0-8 (± SD) pour les volontaires sains sont de 6,8 ± 1,24 mcg / ml et 48,8 ± 9,15 mcg * h / ml respectivement après 7 jours de sulfate de quinine oral 648 mg trois fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre chez les sujets âgés en bonne santé étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques chez les jeunes sujets en bonne santé.

Trouble rénal : Après une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine chez des sujets par ailleurs sains souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère ne recevant aucune forme de dialyse (créatinine sérique moyenne = 9,6 mg / dL), l'ASC médian était plus élevée de 195% et le CMAX médian était plus élevé de 79%). La demi-vie du plasma moyen chez les sujets présentant une insuffisance rénale chronique sévère a été prolongée à 26 heures, contre 9,7 heures chez les témoins sains. La modélisation et la simulation assistées par ordinateur indiquent que chez les patients atteints de paludisme et d'insuffisance rénale chronique sévère, un schéma posologique composé d'une dose de chargement de 648 mg de Qualaquin suivi 12 heures plus tard par un régime de dosage de maintenance de 324 mg toutes les 12 heures fournira une exposition systémique adéquate à la quinine [voir Posologie et administration ]. The effects of mild et moderate renal impairment on èmee pharmacokinetics et safety of quinine sulfate are not known.

Négliguble à des quantités minimales de quinine circulante dans le sang est éliminée par l'hémodialyse ou l'hémofiltration. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale chronique (CRF) sur l'hémodialyse, seulement environ 6,5% de la quinine est éliminée en 1 heure. Les concentrations plasmatiques de quinine ne changent pas pendant ou peu de temps après l'hémofiltration chez les sujets atteints de CRF [voir Sur-ladosage ].

Trouble hépatique : Chez des sujets par ailleurs sains souffrant de troubles hépatiques légers (enfant-Pugh A; n = 10) qui ont reçu une seule dose de sulfate de quinine de 500 mg, il n'y avait pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la quinine ou l'exposition au métabolite primaire 3-hydroxyquinine par rapport aux témoins sains (n ​​= 10).

Chez des sujets par ailleurs sains présentant une déficience hépatique modérée (Child-Pugh B; n = 9) qui a reçu une seule dose orale de 600 mg de sulfate de quinine, l'ASC moyen a augmenté de 55% sans un changement significatif du CMAX moyen par rapport aux témoins volontaires sains (n ​​= 6). Chez les sujets atteints d'hépatite, l'absorption de la quinine a été prolongée, la demi-vie d'élimination a augmenté, le volume apparent de distribution était plus élevé, mais il n'y avait pas de différence significative dans la clairance ajustée en poids. Par conséquent, chez les patients atteints de déficience hépatique légère à modérée, l'ajustement du dosage n'est pas nécessaire, mais les patients doivent être surveillés étroitement pour les effets néfastes de la quinine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Chez les sujets présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh C; n = 10) La clairance orale de la quinine (Cl / F) a été réduite comme la formation du métabolite primaire de la 3-hydroxyquinine. Le volume de distribution (VD / F) était plus élevé et la demi-vie d'élimination du plasma a augmenté. Par conséquent, la quinine n'est pas indiquée dans cette population et une thérapie alternative doit être administrée [voir Posologie et administration ].

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Microbiologie

Mécanisme d'action

La quinine inhibe la synthèse de la protéine de synthèse de l'acide nucléique et la glycolyse chez Plasmodium falciparum et peut se lier avec l'héazoin dans les érythrocytes parasités. Cependant, le mécanisme précis de l'activité antipaludique du sulfate de quinine n'est pas complètement compris.

Activité in vitro et in vivo

Le sulfate de quinine agit principalement sur la forme de schizont sanguin de A. falciparum . Il n'est pas gamétocide et a peu d'effet sur les formes sporozoïtes ou pré-érythrocytaires.

Résistance aux médicaments

Contraintes A. falciparum Avec une diminution de la sensibilité à la quinine peut être sélectionnée in vivo. A. falciparum Le paludisme cliniquement résistant à la quinine a été signalé dans certaines régions d'Amérique du Sud en Asie du Sud-Est et au Bangladesh.

Études cliniques

La quinine est utilisée dans le monde entier depuis des centaines d'années dans le traitement du paludisme. Des recherches approfondies de la littérature publiée ont identifié plus de 1300 références au traitement du paludisme avec la quinine et à partir de ces 21 études randomisées à contrôle actif ont été identifiées qui ont évalué la monothérapie orale de quinine ou la thérapie combinée pour le traitement de non compliquée A. falciparum paludisme. Over 2900 patients from malaria- endémique Les zones ont été inscrites dans ces études et plus de 1400 patients ont reçu une quinine orale. Les conclusions suivantes ont été tirées de l'examen de ces études:

Dans les zones où la résistance multi-médicaments A. falciparum L'augmentation des taux de guérison de l'Asie du Sud-Est avec 7 jours de monothérapie par quinine orale était d'au moins 80%; tandis que les taux de guérison de 7 jours de quinine orale combinés à un agent antimicrobien (tétracycline ou clindamycine) étaient supérieurs à 90%. Dans les zones où la résistance multi-médicaments du parasite n'était pas aussi des taux de guérison généralisés avec 7 jours de monothérapie quinine variait de 86 à 100%. La guérison a été définie comme le nettoyage initial de la parasitémie dans les 7 jours sans recrudescence au jour 28 après l'initiation du traitement. A. falciparum Le paludisme cliniquement résistant à la quinine a été signalé dans certaines régions d'Amérique du Sud en Asie du Sud-Est et au Bangladesh et en quinine peut ne pas être aussi efficace dans ces régions.

L'achèvement d'un schéma de traitement oral de la quinine de 7 jours peut être limité par l'intolérance aux médicaments et les cours plus courts (3 jours) de thérapie combinée en quinine ont été utilisés. Cependant, les données publiées des essais cliniques contrôlés randomisés pour des schémas de quinine orale plus courts en conjonction avec la doxycycline ou la clindamycine pour le traitement non compliquée A. falciparum Le paludisme est limité et ces régimes de combinaison de cours plus courts peuvent ne pas être aussi efficaces que les schémas plus longs.

Informations sur les patients pour Qualaquin

Guide des médicaments

Qualaquin®
(la sandale)
(sulfate de quinine) Capsules

Lire le guide de médicaments qui est livré avec Qualaquin ® Avant de commencer à le prendre et à chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ce guide de médicaments ne prend pas la place de parler à votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler de Qualaquin ® Lorsque vous commencez à le prendre et à des contrôles réguliers. Qualaquin® n'est pas approuvé pour le traitement des crampes de jambe nocturne.

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• rythme cardiaque rapide
• rythme cardiaque irrégulier
• éruption cutanée
• faiblesse
• urticaire
• transpiration
• démangeaisons sévères
• nervosité

Prendre Qualaquin® avec certains autres médicaments peut augmenter les chances d'effets secondaires graves. Telz votre fournisseur de soins de santé si vous prenez d'autres médicaments.

Certains médicaments peuvent faire en sorte que les taux sanguins de Qualaquin® soient trop élevés ou trop faibles dans votre corps. Il est important pour vous de parler à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris des vitamines et des suppléments à base de plantes sur ordonnance et sans ordonnance.

Qualaquin® et oèmeer medicines may affect each oèmeer causing serious side effects or deaème. Even medicines èmeat you may take for a short period of time such as antibiotics can mix in your blood wième Qualaquin® et cause serious side effects or deaème. Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans dire à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Qu'est-ce que Qualaquin ®?

Qualaquin® is a prescription medication used to treat malaria (uncomplicated) caused by èmee parasite Plasmodium falciparum.

Qualaquin ® n'est pas approuvé pour:

• Empêcher le paludisme
• Traiter le paludisme sévère ou compliqué
• Empêcher ou traiter les crampes de jambe nocturne

On ne sait pas si Qualaquin® est sûr et travaille chez les enfants de moins de 16 ans.

Qui ne devrait pas prendre Qualaquin®?

Ne prenez pas Qualaquin® si vous avez:

• Certains problèmes de rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ou électrocardiogramme anormal (ECG) (prolongation QT).
• De faibles niveaux d'une enzyme appelée glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
• Une maladie auto-immune (myasthénie grave) qui mène à la muscle nous akness.
• Avait des réactions allergiques à la quinine quinidine ou à la méfloquine (Lariam®).
• Avait des effets secondaires graves à la quinine (Qualaquin®), comme des plaquettes faibles qui sont nécessaires pour que votre sang s'enconne.
• Une inflammation du nerf important pour la vision (névrite optique).

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de commencer Qualaquin®?

Avant de prendre Qualaquin®, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• Avoir des problèmes cardiaques.
• Avoir des problèmes rénaux.
• Avoir des problèmes de foie.
• Avoir une autre condition médicale.
• Sont enceintes ou pourraient être enceintes. Le traitement du paludisme est important car cela peut être une maladie grave pour une femme enceinte et son bébé à naître. Votre professionnel de la santé peut vous en dire plus sur les avantages et les risques de prendre ce médicament pendant la grossesse. La basse glycémie (hypoglycémie) peut être observée chez les femmes enceintes tout en prenant Qualaquin®. Cela peut inclure la faiblesse de la faiblesse des nausées vomissements ou confusion. Vous et votre fournisseur de soins de santé pouvez décider si Qualaquin® vous convient.
• Allaitent. De petites quantités de Qualaquin® peuvent passer dans votre lait maternel. Vous et votre fournisseur de soins de santé pouvez décider si vous devez allaiter tout en prenant Qualaquin®.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sur ordonnance, les vitamines et les suppléments à base de plantes.

Comment devrais-je prendre Qualaquin ®?

• Prenez Qualaquin® exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien de capsules Qualaquin® à prendre et quand les prendre.
• Pour abaisser les chances de maux d'estomac, prendre Qualaquin® avec de la nourriture .
• Terminez tous les Qualaquin® prescrits même si vous vous sentez mieux. Ne pas Arrêtez de prendre le médicament sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• Ne pas Prenez plus que le montant prescrit. Ne pas Prenez plus de 2 capsules à la fois ou plus de 3 doses en une journée. Si vous prenez plus que la dose prescrite, appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé.
• Si vous oubliez de prendre Qualaquin® ne pas Doublez la dose suivante. Si cela fait plus de 4 heures que la dose manquée attendez et prenez la dose régulière à la prochaine heure prévue. Appelez votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas quoi faire.
• Si vous prenez trop de Qualaquin®, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences les plus proches.

Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si:

• Si vous vous sentez pire ou si vous ne commencez pas à vous sentir mieux dans les 1 ou 2 jours suivant le début de Qualaquin®.
• Si votre fièvre revient après avoir terminé le traitement avec Qualaquin®.

Quels sont les effets secondaires possibles de Qualaquin®?

Qualaquin® may cause serious side effects.

• Voir What is èmee most important information I should know about Qualaquin® section.
• Basse glycémie (hypoglycémie). Cela peut inclure la faiblesse de la faiblesse des nausées vomissements ou confusion.

Effets secondaires courants avec Qualaquin® include:

• mal de tête
• perte
• transpiration
• vertiges (vertigo)
• bouffée
• vision floue
• nausée
• Changements dans la façon dont vous voyez la couleur
• sonner dans vos oreilles
• vomissement
• diarrhée
• douleurs à l'estomac
• surdité
• cécité

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Qualaquin ®. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires s. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment stocker Qualaquin®?

• Gardez les capsules dans un récipient étroitement fermé.
• Ne pas refrigerate or freeze.
• Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F).

Gardez Qualaquin® et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur Qualaquin®

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Qualaquin® pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Qu Alaquin® à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Qualaquin®. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Qualaquin® qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.qualaquin.com ou appelez le 1-888-351-3786.

Quels sont les ingrédients de Qualaquin®?

Ingrédients actifs: Sulfate de quinine USP

Ingrédients inactifs: Talc de stéarate de magnésium d'amidon de maïs

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.