Vésanoïde

Avertissements

1. Médecin et institution expérimentés

Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) sont à haut risque en général et peuvent avoir des effets indésirables graves au vésanoïde (trétinoïne). Vesanoïde (trétinoïne) ne doit donc être administré qu'aux patients atteints d'APL sous la supervision stricte d'un médecin qui est expérimenté dans la gestion des patients atteints de leucémie aiguë et dans un établissement ayant des services de laboratoire et de soutien suffisants pour surveiller la tolérance aux médicaments et protéger et maintenir un patient compromis par la toxicité des médicaments, y compris la compromis respiratoire. L'utilisation de vésanoïdes (trétinoïne) nécessite que le médecin conclut que le bénéfice possible pour le patient l'emporte sur les effets indésirables connus suivants de la thérapie.

2. Syndrome d'acide rétinoïque-APL

Environ 25% des patients atteints d'APL traités par vésanoïde (trétinoïne) ont connu un syndrome appelé syndrome de l'acide rétinoïque-APL (RA-APL) caractérisé par des infiltrats pulmonaires radiographiques radiographiques de la dyspnée aiguë et péricardiale des effusions pleurales et péricardiques péricardiques. Ce syndrome s'est parfois accompagné d'une altération de la contractilité myocardique et d'une hypotension épisodique. Il a été observé avec ou sans leucocytose concomitante. L'intubation endotrachéale et la ventilation mécanique ont été nécessaires dans certains cas en raison d'une hypoxémie progressive et plusieurs patients ont expiré avec une défaillance multi-organes. Le syndrome se produit généralement au cours du premier mois de traitement avec certains cas signalés après la première dose de vésanoïde (trétinoïne).

La gestion du syndrome n'a pas été définie rigoureusement mais des stéroïdes à forte dose donnée lors de la première suspicion du syndrome de RA-APL semble réduire la morbidité et la mortalité. Aux premiers signes suggérant le syndrome (dyspnée de fièvre inexpliquée et / ou gain de poids des résultats auscultatoires thoraciques anormaux ou des anomalies radiographiques) stéroïdes à dose élevée (dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures pendant 3 jours ou jusqu'à la résolution des symptômes) devrait être immédiatement initiée par le crime de leukocyte. La majorité des patients ne nécessitent pas de résiliation du traitement par vésanoïde (trétinoïne) pendant le traitement du syndrome de RA-APL. Cependant, dans les cas de syndrome modéré et sévère du syndrome de RA-APL, une interruption temporaire du traitement par vésanoïde (trétinoïne) doit être envisagée.

3. Leucocytose à la présentation et en évolution rapide de la leucocytose pendant le traitement des vésanoïdes (trétinoïne)

Pendant le traitement par Vesanoïde (trétinoïne), environ 40% des patients développeront une leucocytose en évolution rapide. Les patients qui présentent un WBC élevé au diagnostic (> 5x109 / L) présentent un risque accru d'augmentation rapide du nombre de WBC. La leucocytose en évolution rapide est associée à un risque plus élevé de complications mortelles.

Si des signes et des symptômes du syndrome de RA-APL sont présents avec un traitement à la leucocytose avec des stéroïdes à haute dose doivent être initiés immédiatement. Certains enquêteurs ajoutent régulièrement chimiothérapie à Vesanoid (Trétinoïne) Traitement dans le cas des patients présentant un nombre de WBC de> 5x10 ⁹ / L ou dans le cas d'une augmentation rapide du nombre de WBC pour les patients leucopéniques au début du traitement et a signalé une incidence plus faible du syndrome de RA-APL. Une considération pourrait être accordée à l'ajout de chimiothérapie à dose complète (y compris une anthracycline si elle n'est pas contre-indiquée) au traitement par vénioïde (trétinoïne) au jour 1 ou 2 pour les patients présentant un nombre de WBC de> 5x10 ⁹ / L ou immédiatement pour les patients présentant un nombre de WBC <5x10 ⁹ / L Si le nombre de WBC atteint ≥ 6x10 ⁹ / L au jour 5 ou ≥ 10x10 ⁹ / L au jour 10 ou ≥ 15x10 ⁹ / L au jour 28.

4. Effets tératogènes. Catégorie de grossesse D - Voir Avertissements

Il y a un risque élevé qu'un nourrisson gravement déformé se traduise si le vésanoïde (trétinoïne) est administré pendant la grossesse. If nonetheless it is determined that VESANOID (tretinoin) represents the best available treatment for a pregnant woman or a woman of childbearing potential it must be assured that the patient has received full information and warnings of the risk to the fetus if she were to be pregnant and of the risk of possible contraception failure and has been instructed in the need to use two reliable forms of contraception simultaneously during therapy and for 1 month following discontinuation of therapy and a reconnu sa compréhension de la nécessité d'utiliser la double contraception à moins que l'abstinence ne soit la méthode choisie

Dans une semaine avant l'institution du traitement Vesanoid (trétinoïne), le patient doit avoir du sang ou de l'urine pour un test de grossesse sérique ou urinaire avec une sensibilité d'au moins 50 MIU / ml. Lorsque le thérapie par vesanoïde (trétinienne) est retardée doit être retardée jusqu'à ce qu'un résultat négatif de ce test soit obtenu. Lorsqu'un retard n'est pas possible, le patient doit être placé sur deux formes fiables de contraception. Les tests de grossesse et les conseils de contraception devraient être répétés mensuellement tout au long de la période du traitement vesanoïde (trétinoïne).

Description de Vesanoid

Le vésanoïde (trétinoïne) est un rétinoïde qui induit la maturation des cellules de leucémie promyélocytaire aiguë (APL) en culture. Il est disponible dans une capsule de gélatine molle de 10 mg pour l'administration orale. Chaque capsule contient également de la cire d'abeilles à l'abri de la cire abrégée à l'huile de soja hydrogénée à l'huile de soja hydrogénée huile hydrogénée et à l'huile de soja. La coquille de capsule de gélatine contient de la glycérine jaune en fer à l'oxyde de fer rouge oxyde de titane de titane méthylparabène et propylparaben.

La trétinoïne chimiquement est tout trans acide rétinoïque et est lié au rétinol (vitamine A). Il s'agit d'une poudre cristalline orange jaune à légère avec un poids moléculaire de 300,44.

La formule structurelle est la suivante:

Utilisations pour Vesanoid

Vesanoïde est indiqué pour l'induction de la rémission chez les adultes et les patients pédiatriques d'un an et plus avec une leucémie promyélocytaire aiguë (APL) caractérisée par la présence de la translocation T (15; 17) ou de l'expression des gènes RARα et qui ont été référentiels à ou qui ont rechapté la chimiothérapie contre l'anthracycline ou pour la chimiothérapie contre l'anthracie.

Dosage pour les vésanoïdes

Informations sur la sécurité importantes

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Vesanoïde. Les femmes de potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse négatif avant de lancer Vesanoïde [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dosage recommandé

La dose recommandée de vésanoïde est de 22,5 mg / m ² oralement deux fois par jour jusqu'à ce que la rémission complète soit documentée. Arrêtez le Vesanoïde 30 jours après la réalisation d'une rémission complète ou après 90 jours de traitement, selon la première éventualité.

Interrompre Vesanoid si la translocation T (15; 17) ou la fusion PML / RARα n'a pas été identifiée [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Prenez Vesanoid avec un repas.

Avalez des capsules de vésanoïdes entières avec de l'eau. Ne mâchez pas de dissolution ou d'ouverture de la capsule.

Ne prenez pas une dose manquée de Vesanoid à moins qu'elle ne soit plus de 10 heures jusqu'à la prochaine dose prévue.

Si des vomissements se produisent après l'administration de Vesanoid, ne prenez pas de dose supplémentaire mais continuez avec la prochaine dose prévue.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Capsules

10 mg bicolore (dans le sens de la longueur) avec un brun-jaune orange et brun rougeâtre avec 10 mg à l'encre noire

Stockage et manipulation

Vésanoïde est fourni comme 10 mg de capsules à deux tons (dans le sens de la longueur) jaune orange et brun rougeâtre avec imprimé noir 10 mg disponible en:

• 100 bouteilles de comptage avec fermeture résistante à l'enfant NDC

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Gardez la bouteille bien fermée. Protéger de la lumière.

Distribué par: H2-Pharma LLC 611. 611 Industrial Park Blvd Montgomery AL 36117 USA. Révisé: février 2023.

Effets secondaires for Vesanoid

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Syndrome de différenciation [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ]
• Leucocytose [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ]
• Hypertension intracrânienne [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ]
• Anomalies lipidiques [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ]
• Hépatotoxicité [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ]
• Événements thromboemboliques [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Leucémie promyélocytaire aiguë

La sécurité du vésanoïde a été évaluée chez des patients atteints d'APL qui ont reçu du vésanoïde à une dose de 22,5 mg / m ² oralement deux fois par jour [voir Études cliniques ].

Effets secondaires de B 12 coups

Les effets indésirables les plus courants (≥ 30%) étaient la poitrine de tête de tête de tête / la muqueuse sécheuse de la membrane malaise des os de la membrane de la membrane frissonnant les troubles des voies respiratoires supérieures dyspnea hémorragie hémorragie nausea / vomissements de l'œdème périphérique éruption du leucocytose de la douleur gastrontroiement de l'hémorragie gastronomique.

Le tableau 1 résume les effets indésirables des patients atteints d'APL.

Tableau 1. Réactions indésirables (≥ 10%) survenant chez les patients atteints d'APL qui ont reçu du vésanoïde

Réactions indésirables qui se sont produites dans <10% of patients who received Vésanoïde include:

• Troubles hépatobiliaires : Hépatosplénomégalie (9%) Hépatite (3%) Trouble hépatique non spécifié (3%).
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif : Douleur du flanc (9%) inflammation osseuse (3%).
• Troubles du système nerveux: Agitation (9%) hémorragie cérébrale (9%) hypertension intracrânienne (9%) Hallocination (6%) Agnosie anormale Angonie Astérixis œdème cérébelleux Cérébelleur Paralysie Hémiplégalopathy Réaction neurologique Trouble de la moelle épinière TRAD TREMEUR LE LEG FAIBLESSION DES Conscience Démence Somnolence et parole lente (3% chacune).
• Troubles rénaux et urinaires: Dyurie (9%) Fréquence de l'insuffisance rénale aiguë Fréquence de la micturition Nécrose tubulaire rénale et hypertrophie de la prostate (3% chacune).
• Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires : Troubles des voies respiratoires plus faibles (9%) Infiltration pulmonaire (6%) Asthme bronchique œdème pulmonaire du larynx et maladie pulmonaire non spécifiée (3% chacun).
• Infections et infestations: Cellulite (8%).
• Troubles du système sanguin et lymphatique : Troubles lymphatiques (6%).
• Troubles cardiovasculaires: Insuffisance cardiaque (6%) Arrêt cardiaque Infarctus du myocarde élargi cardiaque cardiaque murmure myocardite péricardite et cardiomyopathie secondaire (3% chacun).
• Troubles de l'oreille et du labyrinthe : Perte auditive et autres troubles auriculaires non spécifiés (6%) une perte auditive irréversible ( <1%).
• Troubles généraux: Œdème du visage (6%) Hypothermie (6%) (3%).
• Métabolisme et troubles nutritionnels: Déséquilibre fluide (6%) acidose (3%).
• Troubles oculaires: Acuité visuelle modifiée (6%) défauts de champ visuel (3%).
• Troubles gastro-intestinaux: Ulcère ascite (3% chacun).
• Troubles vasculaires : Ischémie et hypertension pulmonaire (3% chacune).

Expérience de commercialisation de la poste

Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

La basophilie noudosum de l'érythème et l'hyperhistaminémie du syndrome de la douceur de l'organisation organique de la pancréatite myosite thrombose (veineuse et artérielle) de la thrombocytose ulcération génitale et de la vasculite impliquant principalement la peau.

Interactions médicamenteuses for Vesanoid

Effets des autres médicaments sur le vésanoïde

Forts inhibiteurs du CYP3A

La co-administration de vésanoïde avec du kétoconazole un fort inhibiteur du CYP3A4 a augmenté la concentration plasmatique de trétinoïne qui peut augmenter le risque de réactions indésirables [voir Pharmacologie clinique ]. Avoid coadministration of Vésanoïde with strong CYP3A inhibitors if possible. Monitor patients taking a strong CYP3A inhibitor with Vésanoïde more frequently for adverse reactions.

Inducteurs CYP3A forts

La co-administration de vésanoïde avec de puissants inducteurs CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de trétinoïne qui peuvent réduire son efficacité. Évitez la co-administration avec de forts inducteurs CYP3A si possible.

Utilisation concomitante de produits connus pour provoquer une hypertension intracrânienne

Une hypertension intracrânienne a été signalée chez les patients qui ont reçu une utilisation vésanoïde et concomitante d'autres produits qui peuvent provoquer une hypertension intracrânienne telle que les tétracyclines peuvent augmenter le risque. Évitez l'utilisation concomitante de vésanoïdes avec d'autres agents de produits qui peuvent provoquer une hypertension intracrânienne [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Vitamine A

L'utilisation concomitante de vitamine A avec des vésanoïdes peut entraîner des réactions indésirables liées à la vitamine A. Évitez l'utilisation concomitante de vésanoïdes avec de la vitamine A.

Agents anti-fibrinolytiques

Des complications thrombotiques mortelles ont été signalées chez les patients qui ont reçu des vésanoïdes et une utilisation concomitante d'agents anti-fibrinolytiques peuvent augmenter le risque. Évitez l'utilisation concomitante de vésanoïdes avec des agents anti-fibrinolytiques [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Avertissements pour Vesanoid

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Vesanoïde

Toxicité embryo-fœtale

Vésanoïde can cause embryo-fetal loss et malformations when administered to a pregnant woman. Vésanoïde is a retinoid et there is an increased risk of major congenital malformations spontaneous abortions et premature births following exposure to retinoids during pregnancy in humans. Tretinoin has teratogenic et embryotoxic effects in mice rats hamsters rabbits et pigtail monkeys at doses less than the human dose on a mg/m ² base.

Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser 2 méthodes efficaces de contraception pendant le traitement avec Vesanoïde et pendant 1 mois après la dernière dose. Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Vesanoid et pendant 1 semaine après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Syndrome de différenciation

Syndrome de différenciation which may be life-threatening or fatal occurred in about 26% of patients with APL who received Vésanoïde [see Effets indésirables ]. Symptoms include fièvre dyspnea acute respiratory distress prise de poids radiographic pulmonary infiltrates pleural et pericardial effusions edema et hepatic renal et multi-organ failure. This syndrome has been accompanied by impaired myocardial contractility et episodic hypotension et it has been observed with or without concomitant leukocytosis. This syndrome generally occurs during the first month of treatment as early as following the first dose. Endotracheal intubation et mechanical ventilation were required in some cases due to progressive hypoxemia et several patients have died with multi-organ failure.

Aux premiers signes ou symptômes de ce syndrome, administrez immédiatement de la dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 heures jusqu'à ce que les signes et symptômes aient diminué pendant au moins 3 jours et déclenchent une surveillance hémodynamique jusqu'à la résolution des signes et des symptômes. Considérez la refonte de Vésanoïde pour un syndrome de différenciation modéré et sévère jusqu'à la résolution [voir Effets indésirables ].

Patients sans translocation T (15; 17) ou fusion PML / RARα

Vésanoïde may be initiated based on the morphological diagnosis of acute promyelocytic leukemia (APL). Confirm the diagnosis of APL by detection of the t(15;17) translocation using cytogenetic studies or PML/RARα fusion using molecular diagnostic techniques. Vésanoïde is not recommended for use in patients without these genetic markers [see Indications ].

Leucocytose

La leucocytose en évolution rapide qui peut être mortelle s'est produite chez environ 40% des patients atteints d'APL qui ont reçu du vésanoïde [voir Effets indésirables ]. Les patients qui présentent un nombre de globules blancs de base (WBC)> 5 × 10 ⁹ / L ont un risque accru. Les patients qui reçoivent une chimiothérapie avec des vésanoïdes peuvent être à risque réduit. La leucocytose en évolution rapide est associée à un risque plus élevé de complications mortelles. Envisagez d'administrer une chimiothérapie cytoréductive (y compris une anthracycline si elle n'est pas contre-indiquée ou hydroxyurée) avec des vésanoïdes dans le cadre de la leucocytose comme indiqué cliniquement.

Hypertension intracrânienne

Les rétinoïdes, y compris les vésanoïdes, ont été associés à une hypertension intracrânienne, en particulier chez les patients pédiatriques. Les premiers signes et symptômes incluent les maux de tête en papier maux de tête de nausées et les perturbations visuelles. Évaluez les patients présentant ces symptômes pour l'hypertension intracrânienne et si le présent institut des soins appropriés de concert avec évaluation neurologique. Envisagez une réduction de la dose d'interruption ou l'arrêt des Vesanoïdes, le cas échéant.

L'utilisation concomitante d'autres produits (par exemple les tétracyclines) qui peut provoquer une hypertension intracrânienne peut augmenter le risque. Évitez l'utilisation concomitante de vésanoïdes avec d'autres produits qui peuvent provoquer une hypertension intracrânienne [voir Interactions médicamenteuses ].

Anomalies lipidiques

L'hypercholestérolémie et / ou l'hypertriglycéridémie se sont produites chez jusqu'à 60% des patients qui ont reçu du vésanoïde. Ces changements peuvent être réversibles à la fin du traitement. Les conséquences cliniques de l'augmentation des triglycérides et du cholestérol sont inconnues, mais une thrombose veineuse et un infarctus du myocarde ont été signalés chez des patients qui sont normalement à faible risque de telles complications.

Surveillez les triglycérides à jeun et le cholestérol au départ et périodiquement pendant le traitement.

Hépatotoxicité

Des résultats élevés de tests de fonction hépatique se sont produits chez 50% à 60% des patients pendant le traitement par vésanoïde. La plupart de ces anomalies se sont résolues sans interruption de vésanoïde ou après la fin du traitement.

Surveiller le test de la fonction hépatique au départ et pendant le traitement comme indiqué cliniquement. Considérez la rétention de Vesanoïde si les résultats des tests de la fonction hépatique augmentent à plus de 5 fois la limite supérieure des valeurs normales jusqu'à la résolution.

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques veineux et artériels, notamment l'infarctus du myocarde et l'infarctus rénal, ont été signalés avec un Vesanoïde [voir Effets indésirables ]. These events may occur during the first month of treatment. Patients taking anti-fibrinolytic agents may have an increased risk.

Évitez l'utilisation concomitante d'agents vésanoïdes et anti-fibrinolytiques tels que l'acide aminocaproïque d'acide tranexamique ou l'aprotinine [voir Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité à 2 ans chez les rongeurs n'a été menée avec de la trétinoïne. Dans une étude de cancérogénicité, les souris b5d2f1 femelles prétraitées avec une cancérogène diéthylnitrosamine (DEN intrapéritonéal 50 mg / kg et 100 mg / kg) ont reçu un supplément alimentaire d'acide tout trans-rétinoïque (trétinoïne) pendant 12 mois. Trétinoïne à une dose de 30 mg / kg / jour dans le régime alimentaire (environ 2 fois la dose humaine sur un mg / m ² Il a été démontré d'augmenter le taux de carcinomes hépatocellulaires de souris induits par DEN. La trétinoïne en combinaison avec 50 mg / kg de DEN a également augmenté l'incidence des hémangiomes et des hémangiosarcomes.

La trétinoïne a été négative lorsqu'elle était testée dans les tests HGPRT de cellules Ames et Chinois Hamster V79 pour la mutagénicité. Une augmentation de 2 fois de l'échange chromatide sœur (SCE) a été démontrée dans les fibroblastes diploïdes humains mais d'autres tests d'aberration chromosomique, y compris un in vitro test dans les lymphocytes périphériques humains et un en vain Le test de micronucléus de souris n'a pas montré d'effet clastogène ou aneuploïdogène.

Les effets néfastes sur la fertilité et les performances de reproduction n'ont pas été observés dans les études menées chez le rat à des doses allant jusqu'à 5 mg / kg / jour (environ 2/3 la dose humaine sur un mg / m ² base). Dans une étude de toxicologie de 6 semaines chez les chiens, une dégénérescence testiculaire avec un nombre accru de spermatozoïdes immatures a été observé à 10 mg / kg / jour (environ 4 fois la dose humaine équivalente en mg / m ² ).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des animaux et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Vesanoïde peut provoquer une perte et des malformations embryon-fœtales lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte. Vesanoïde est un rétinoïde et il existe un risque accru de malformations congénitales majeures avortements spontanés et de naissances prématurées après une exposition aux rétinoïdes pendant la grossesse chez l'homme. La trétinoïne était tératogène et embryotoxique chez les rats de souris hamsters lapins et singes en queue de cochon à des doses inférieures à la dose humaine sur un mg / m ² base (voir Données ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la ou les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données humaines

Vésanoïde is a retinoid et increased spontaneous abortions et major fetal abnormalities related to the use of retinoids have been documented in humans. Reported malformations include abnormalities of the central nervous system musculoskeletal system external ear eye thymus et great vessels; et facial dysmorphia cleft palate et parathyroid hormone deficiency. Some of these abnormalities were fatal.

Des scores de QI inférieurs à 85 avec ou sans anomalies évidentes du SNC ont été signalés dans la pédiatrie exposée aux rétinoïdes in utero.

Données sur les animaux

La fluticasone peut-elle provoquer une pression artérielle élevée

La trétinoïne provoque des résorption fœtale et une diminution des fœtus vivants chez tous les animaux étudiés. Les altérations brutes de tissus mous externes et squelettiques se sont produits à des doses supérieures à 0,7 mg / kg / jour chez des souris 2 mg / kg / jour chez le rat 7 mg / kg / jour chez les hamsters et à une dose de 10 mg / kg / jour la seule dose testée dans les singes en queue de cochon (environ 1/20 1/4 et 1/2 et 4 fois la dose humaine respectivement sur A Mg / m / m ² base).

Lactation

Il n'y a pas de données sur la présence de trétinoïne dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves des vésanoïdes chez les nourrissons allaités conseille aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par des vésanoïdes et pendant 1 semaine après la dernière dose.

Utilisation chez les femmes et les mâles de potentiel reproducteur

Vésanoïde can cause embryo-fetal loss et malformations when administered to a pregnant woman [see Grossesse ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse chez les femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Vesanoïde. Les femmes de potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse négatif dans la semaine avant de lancer Vesanoïde avec une sensibilité d'au moins 50 MIU / ml.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour s'abstenir continuellement des rapports sexuels ou utiliser deux méthodes efficaces de contraception. Conseiller aux patients d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le vésanoïde et pendant 1 mois après la dernière dose. Deux méthodes de contraception efficace sont indiquées même lorsqu'il y a eu des antécédents d'infertilité à moins que l'hystérectomie. Reportez-vous aux femmes de potentiel de reproduction à un fournisseur qualifié de méthodes contraceptives si nécessaire.

Hommes

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement avec Vesanoid et pendant 1 semaine après la dernière dose.

est l'amlodipine en besylate une pilule d'eau

Infertilité

Hommes

Sur la base des toxicités testiculaires observées chez les chiens, les vésanoïdes peuvent nuire à la fertilité masculine [voir Toxicologie non clinique ]. The reversibility of effect on fertility is unknown.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des Vesanoïdes ont été établies chez les patients pédiatriques d'un an et plus et les informations sur cette utilisation sont discutées tout au long de l'étiquetage. La dose maximale tolérée est plus faible chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes. Certains patients pédiatriques éprouvent des maux de tête sévères et une hypertension intracrânienne qui nécessitait une prise en charge avec un analgésique et une ponction lombaire. La réduction de la dose peut être envisagée pour les patients pédiatriques souffrant de réactions indésirables graves et / ou intolérables.

Innocuité et efficacité chez les patients pédiatriques de moins d'un an n'a pas été établi.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques du Vesanoïde, 20% étaient de 60 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Vesanoïde

En cas de surdosage avec des signes réversibles vésanoïdes d'hypervitaminose A (maux de tête nausées vomissant les symptômes mucocutanés) peuvent apparaître. Le surdosage avec d'autres rétinoïdes a été associé à des maux de tête transitoires Fushing Flushosis La douleur abdominale étourdisse et ataxie. Ces symptômes se sont rapidement résolus sans effets résiduels apparents.

Il n'y a pas de traitement spécifique dans le cas d'une surdose; Cependant, il est important que le patient soit traité dans une unité hématologique spéciale.

Contre-indications pour Vesanoïde

Vésanoïde is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Vésanoïde any of its components or other retinoids. Reactions have included rash pruritus face edema et dyspnea. [see Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Vesanoid

Mécanisme d'action

La trétinoïne induit une cytodifférenciation et une diminution de la prolifération des cellules APL en culture et en vain . Chez les patients APL, le traitement à la trétinoïne produit une maturation initiale des promyélocytes primitifs dérivés du clone leucémique suivi d'un repeuplement de la moelle osseuse et du sang périphérique par des cellules hématopoïétiques polyclonales normales chez les patients atteignant une rémission complète (CR). Le mécanisme exact d'action de la trétinoïne dans l'APL est inconnu.

Pharmacodynamique

La relation exposition-réponse et l'évolution temporelle de la réponse pharmacodynamique pour la sécurité et l'efficacité du vésanoïde n'ont pas été caractérisées.

Pharmacocinétique

Suivant l'administration de Vesanoïde 22,5 mg / m ² Orally deux fois par jour, les concentrations moyennes de trétinoïne maximale ± SD après la première dose étaient de 394 ± 89 et après 1 semaine de traitement continu était de 138 ± 139 ng / ml tandis que la zone sous la courbe (AUC) après la première dose était de 537 ± 191 ng · h / ml et après 1 semaine de traitement continu était de 249 ± 185 ng · h / ml.

Absorption

Le temps pour atteindre la concentration maximale était comprise entre 1 et 2 heures. La biodisponibilité absolue du vésanoïde était d'environ 50%.

Effet de la nourriture

The effect of food on the absorption of VESANOID has not been characterized. Food increases the absorption of retinoids as a class.

Distribution

Le volume apparent de distribution de la trétinoïne n'a pas été déterminé.

La liaison aux protéines est supérieure à 95% principalement à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques reste constante sur la plage de concentration de 10 à 500 ng / ml.

Élimination

La demi-vie d'élimination terminale de la trétinoïne après un dosage initial est de 0,5 à 2 heures chez les patients atteints d'APL.

Métabolisme

La trétinoïne a induit son propre métabolisme avec des concentrations plasmatiques après 1 semaine de thérapie continue a diminué à un tiers de leurs valeurs du jour 1. La trétinoïne est métabolisée par les enzymes du cytochrome P450 CYP3A4 2C8 et 2E et subit une glucuronidation par UGT2B7. Les métabolites incluent 9- cis acide rétinoïque 13-cis acide rétinoïque 4-oxo trans acide rétinoïque 4-oxo cis acide rétinoïque et 4-oxo trans glucuronide acide rétinoïque. Les métabolites 4-oxo acide rétinoïque et 4-oxo trans Le glucuronide à l'acide rétinoïque a un tiers de l'activité pharmacologique du composé parent.

Excrétion

Après l'administration de trétinoïne radiomarquée 2,75 mg et 50 mg (NULL,53 à 9,6 fois la posologie recommandée approuvée sur la base de 1,7 m ² )) Environ 63% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine en 72 heures et 31% sont apparus dans les excréments dans les 6 jours.

Populations spécifiques

L'effet de l'âge des troubles rénaux de la race sexuelle et des troubles hépatiques sur la pharmacocinétique de la trétinoïne est inconnu.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

La co-administration de kétoconazole (fort inhibiteur du CYP3A) a augmenté la trétinoïne AUC de 72%.

Études in vitro

Effet de la trétinoïne sur les transporteurs: la trétinoïne n'inhibe pas P-gp et BCRP in vitro .

Études cliniques

L'efficacité de Vesanoid a été évaluée chez 114 patients précédemment traités et chez 67 patients non traités (DE Novo) précédemment non traités avec APL dans un centre de cancer du cancer de Memorial Sloan [MSKCC]) et dans deux cohorts de compassion (NCI) traités par des auspres nationaux. Les patients ont reçu des vesanoïdes 22,5 mg / m ² Orly deux fois par jour jusqu'à 90 jours après la première dose ou 30 jours après la réalisation d'une rémission complète. Les résultats de l'efficacité sont présentés le tableau 2.

Tableau 2. L'efficacité entraîne un essai clinique contrôlé (MSKCC) et une utilisation compatissante

Le temps médian pour terminer la rémission était entre 40 et 50 jours (intervalle: 2 à 120 jours). La plupart des patients ont reçu une chimiothérapie cytotoxique pendant la phase de rémission.

Dix des 15 cas pédiatriques ont obtenu une rémission complète (8 des 10 hommes et 2 des 5 femmes).

Informations sur les patients pour Vesanoid

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les patientes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel de reproduction pour informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements AND PRECAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser 2 méthodes de contraception efficace pendant le traitement avec vésanoïde et pendant 1 mois après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Vesanoid et pendant 1 semaine après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Syndrome de différenciation

Conseiller les patients que Vesanoid peut provoquer un syndrome de différenciation. Demandez aux patients de signaler immédiatement tout symptôme suggérant un syndrome de différenciation tel que la toux de fièvre ou la difficulté à respirer la diminution du débit urinaire pression artérielle basse Gain de poids ou gonflement rapide de leurs bras ou jambes à leur fournisseur de soins de santé pour une évaluation plus approfondie [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Patients sans translocation T (15; 17) ou fusion PML / RARα

Conseiller les patients que le vésanoïde n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients sans translocation T (15; 17) ou fusion PML / RARα [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Leucocytose

Informer les patients que la leucocytose en évolution rapide qui peut être mortelle peut se produire pendant le traitement avec des vésanoïdes [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Hypertension intracrânienne

Conseiller les patients que les vésanoïdes peuvent provoquer une hypertension intracrânienne, en particulier chez les patients pédiatriques. Demandez aux patients de signaler immédiatement tout symptôme suggérant une hypertension intracrânienne telle que les maux de tête nausées vomissements et troubles visuels [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Anomalies lipidiques

Informer les patients que l'hypercholestérolémie et / ou l'hypertriglycéridémie peuvent survenir pendant le traitement par des vésanoïdes. Conseiller les patients sur la nécessité de surveiller le jeûne triglycérides et cholesterol [see Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Hépatotoxicité

Conseiller les patients que Vesanoid peut provoquer des tests élevés de fonction hépatique. Conseiller les patients sur la nécessité de surveiller les tests de la fonction hépatique [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Événements thromboemboliques

Informer les patients que les événements thromboemboliques veineux et artériels accident cérébral L'infarctus du myocarde et l'infarctus rénal peuvent se produire pendant le traitement avec des vésanoïdes [voir Avertissements AND PRECAUTIONS ].

Lactation

Utiliser dans des populations spécifiques ].

Instructions d'administration

Conseiller aux patients d'avaler des capsules de vésanoïdes entières avec de l'eau. Conseiller aux patients de ne pas mâcher de dissoudre ou d'ouvrir des capsules. Conseiller aux patients de ne pas prendre une dose manquée de vésanoïdes, sauf si elle dure plus de 10 heures jusqu'à la prochaine dose prévue. Conseillez les patients que si des vomissements se produisent après l'administration de Vesanoid, ils ne devraient pas prendre de dose supplémentaire mais continuer avec la prochaine dose prévue [voir Posologie et administration ].

Effets sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines