Actualiser avec

AVERTISSEMENT

Insuffisance cardiaque congestive et acidose lactique

Insuffisance cardiaque congestive

• Les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, qui est une composante de l'acte de contes PRÉCAUTIONS ].
• Après l'initiation de l'Actoplus MET et après la dose, les augmentations surveillent soigneusement les patients pour les signes et les symptômes d'insuffisance cardiaque (par exemple, une dyspnée et / ou un œdème excessive de poids rapide). Si l'insuffisance cardiaque se développe, elle doit être gérée en fonction des normes de soins actuelles et l'arrêt ou la réduction de la dose de l'acte MET doit être envisagé [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Actoplus MET n'est pas recommandé chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque symptomatique.
• L'initiation d'Actoplus s'est réunie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque de la classe III ou IV de l'Association du cœur de la New York (NYHA). Contre-indications et avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Acidose lactique

• L'acidose lactique est une complication rare mais grave qui peut survenir en raison de l'accumulation de metformine. Le risque augmente avec des conditions telles que la septicémie de déshydratation excès d'alcool alcool alpulsion hépatique altération rénale et insuffisance cardiaque congestive aiguë [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• L'apparition est souvent subtile accompagnée uniquement de symptômes non spécifiques tels que la détresse respiratoire des myalgies malaise augmentant la somnolence et la détresse abdominale non spécifique. Les anomalies de laboratoire comprennent une faible augmentation de l'écart d'anion et un lactate de sang élevé [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].
• Si l'acidose est suspectée, ACTOPLUS MET doit être interrompu et le patient hospitalisé immédiatement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description d'Actoplus Met Actoplus Met xr

Les comprimés Actoplus Met sont un produit de combinaison de thiazolidinediones et de biguanure qui contient deux médicaments antidiabétiques oraux: le chlorhydrate de pioglitazone et le chlorhydrate de metformine.

Pioglitazone [(±) -5 - [[4- [2- (5-éthyl-2-pyridinyl) éthoxy] phényl] méthyl] -24-] thiazolidinedione monohydrochloride contient un carbone asymétrique et le composé est synthétisé et utilisé comme mélange racémique. Les deux énantiomères de l'interconvert de pioglitazone en vain . Aucune différence n'a été trouvée dans l'activité pharmacologique entre les deux énantiomères. La formule structurelle est comme indiqué:

Le chlorhydrate de pioglitazone est une poudre cristalline blanche sans odor qui a une formule moléculaire de C ₁₉ H ₂₀ N ₂ O ₃ S • HCl et un poids moléculaire de 392,90 daltons. Il est soluble dans le NN-diméthylformamide légèrement soluble dans l'éthanol anhydre très légèrement soluble dans l'acétone et l'acétonitrile pratiquement insolubles dans l'eau et insolubles dans l'éther.

Le chlorhydrate de metformine (chlorhydrate de diamide NN-diméthylimidodidodidodidique) est une poudre cristalline blanche avec une formule moléculaire de C ₄ H ₁₁ N ₅ • HCl et un poids moléculaire de 165,62. Le chlorhydrate de metformine est librement soluble dans l'eau et est pratiquement insoluble dans l'éther d'acétone et le chloroforme. Le PKA de la metformine est de 12,4. Le pH d'une solution aqueuse à 1% de chlorhydrate de metformine est de 6,68. La formule structurelle est comme indiqué:

Actoplus MET est disponible sous forme de tablette pour l'administration orale contenant 15 mg de pioglitazone (comme base) avec 500 mg de chlorhydrate de metformine (15 mg / 500 mg) ou 15 mg de pioglitazone (comme base) avec 850 mg de metformine Hydrochlorure (15 mg / 850 mg) Cellulose NF croscarmellose sodium nf magnésium stearate nf hypromellose 2910 USP polyéthylène glycol 8000 nf dioxyde de titane USP et talc USP.

Utilisations pour Actoplus Met Actoplus Met xr

Actoplus MET est indiqué comme un complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitations d'utilisation

Actoplus MET n'est pas recommandé pour traiter le diabète sucré de type 1 ou la cétoacidose diabétique.

Dosage pour Actoplus s'est rencontré Actoplus MET XR

Informations sur la dose et l'administration importantes

• Obtenir des tests hépatiques (alanine sérique et aspartate aminotransférases phosphatase alcaline et bilirubine totale) avant de lancer Actoplus Met [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Actoplus Met contient 15 mg de pioglitazone et 850 mg de chlorhydrate de metformine (HCL) dans chaque comprimé.
• Prendre Actoplus a rencontré des repas pour réduire les effets indésirables gastro-intestinaux avec la metformine [voir Effets indésirables ].
• Si une dose est manquée, ne doublez pas la dose suivante.

Dosage et administration recommandés

Dosage de démarrage recommandé basé sur le régime actuel individualise la dose de départ d'Actoplus MET en fonction du schéma actuel du patient et de la force disponible d'Actoplus MET (voir tableau 1).

Tableau 1: Dosage de démarrage recommandé en fonction du schéma actuel du patient

Titration posologique pour un contrôle glycémique supplémentaire

Titrate L'Actoplus rencontrait progressivement la dose au besoin après avoir évalué la réponse thérapeutique et la tolérabilité.

Actoplus MET peut être augmenté à une dose quotidienne totale maximale recommandée de trois comprimés par jour (45 mg de pioglitazone et 2550 mg de HCl de metformine). Des doses quotidiennes totales de 2550 mg de HCL de la metformine peuvent être prises en doses divisées trois fois par jour pour réduire les effets indésirables gastro-intestinaux [voir Effets indésirables ].

Recommandations pour une utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux

• Évaluer la fonction rénale avant le début de l'Actoplus MET et périodiquement par la suite [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Actoplus MET est contre-indiqué chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR) inférieur à 30 ml / min.
• L'initiation de l'Actoplus MET chez les patients atteints d'un EGFR entre 30 et 45 ml / min n'est pas recommandée.
• Chez les patients qui prennent Actoplus Met dont le EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min d'évaluer le bénéfice et le risque de thérapie continue.
• Arrêter Actoplus se sont rencontrés si l'EGFR du patient tombe plus tard en dessous de 30 ml / min [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Recommandations pour l'insuffisance cardiaque congestive

Débutation de dose chez les patients atteints de NYHA Classe I ou II Insuffisance cardiaque congestive

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive NYHA de classe I ou II préexistante, la dose de départ recommandée d'Actoplus MET est de 15 mg de pioglitazone et 850 mg de metformine [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Surveillance de la rétention des liquides et des modifications de dosage pour l'insuffisance cardiaque congestive

Après le début de l'Actoplus MET ou avec une augmentation de dose, surveillez soigneusement les patients pour les effets indésirables liés à la rétention des liquides, comme cela a été observé avec la pioglitazone (par exemple, l'œdème de gain de poids et les signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive).

Si une insuffisance cardiaque congestive se développe tout en prenant Actoplus Met, considérez l'arrêt de l'Actoplus Met ou la réduction de la pioglitazone dans Actoplus Met [Voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Co-administration avec de forts inhibiteurs du CYP2C8

La dose maximale recommandée d'Actoplus Met est une tablette (15 mg de pioglitazone et 850 mg de HCl de metformine) une fois par jour lorsqu'elle est utilisée en combinaison avec le gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs forts du CYP2C8 [voir [voir Interactions médicamenteuses Pharmacologie clinique ].

Arrêt des procédures d'imagerie de contrastes iodées

Interrompre Actoplus rencontré au moment ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodée chez les patients atteints d'un EGFR entre 30 et 60 ml / min; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme du foie ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluer EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; Redémarrez Actoplus Met Si la fonction rénale est stable [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

• 15 mg de pioglitazone et 850 mg de comprimés de HCl de metformine: des tablettes enduites de film oblonges blanches à blanches débossées avec 4833 m sur un côté et 15/850 de l'autre

Stockage et manipulation

Actualiser avec est disponible en pioglitazone de 15 mg (comme base) / 850 mg de tablettes HCL metformine comme suit:

15 mg / 850 mg comprimé : tablette à revêtement de film oblong blanc à blanc cassé avec 4833 m sur un côté et 15/850 de l'autre disponible en:

Bouteilles de 60 NDC 64764-158-60
Bouteilles de 180 NDC 64764-158-18

Stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Keep container tightly closed et protect from moisture et humidity.

Distribué par: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421. Révisé: juin 2024

Effets secondaires for Actoplus MET Actoplus MET XR

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

• Insuffisance cardiaque congestive [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Acidose lactique [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Œdème [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypoglycémie avec une utilisation concomitante avec des sécrétagogues d'insuline ou d'insuline [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Effets hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Tumeurs urinaires de la vessie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Fractures [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Œdème maculaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Niveaux de vitamine B12 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Pioglitazone

Plus de 8500 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont été traités avec de la pioglitazone dans des essais cliniques contrôlés en double aveugle randomisés, dont 2605 patients atteints de diabète sucré de type 2 et de maladie macrovasculaire traitée par pioglitazone de l'essai clinique proactif. Dans ces essais, plus de 6000 patients ont été traités par pioglitazone pendant six mois ou plus, plus de 4500 patients ont été traités par pioglitazone pendant un an ou plus et plus de 3000 patients ont été traités par pioglitazone depuis au moins deux ans.

Dans six regroupés de 16 à 26 semaines de monothérapie contrôlée par placebo et des essais de thérapie combinée complémentaire de 16 à 24 semaines, l'incidence des retraits due à des événements indésirables était de 4,5% pour les patients traités par pioglitazone et 5,8% pour les patients traités par le comparateur. Les événements indésirables les plus courants conduisant au retrait étaient liés à un contrôle glycémique inadéquat, bien que l'incidence de ces événements soit plus faible (NULL,5%) avec de la pioglitazone qu'avec un placebo (NULL,0%).

Dans l'essai proactif, l'incidence des retraits due aux événements indésirables était de 9,0% pour les patients traités par pioglitazone et 7,7% pour les patients traités par placebo. L'insuffisance cardiaque congestive a été l'événement indésirable grave le plus courant entraînant un retrait chez 1,3% des patients traités par pioglitazone et 0,6% des patients traités par placebo.

Événements indésirables communs: essais de monothérapie 16 à 26 semaines

Un résumé de l'incidence et du type d'événements indésirables communs signalés dans trois essais de monothérapie à pioglitazone contrôlés par un placebo de 16 à 26 semaines est fourni dans le tableau 2. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients qui ont reçu un placebo. Aucun de ces événements indésirables n'était lié à la dose de pioglitazone.

Tableau 2: Trois essais cliniques contrôlés de 16 à 26 semaines contrôlés par placebo en monothérapie de pioglitazone: événements indésirables rapportés à une incidence> 5% et plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients traités par placebo

Événements indésirables communs: essais de thérapie combinée de 16 à 24 semaines

Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables communs signalés dans les essais de complément de pioglitazone à la metformine est fourni dans le tableau 3. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent avec la dose la plus testée de pioglitazone.

Tableau 3: essais cliniques de 16 à 24 semaines de complément de pioglitazone à la metformine

Événements indésirables communs: Actoplus de 24 semaines a rencontré un essai clinique

Le tableau 4 résume l'incidence et les types de réactions indésirables rapportées dans un essai clinique en double aveugle contrôlé de 24 semaines d'Actoplus rencontré deux fois par jour chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice (n = 600).

Tableau 4: Événements indésirables (≥ 5% pour ACTOPLUS MET) rapportés par les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice dans un essai clinique en double aveugle de 24 semaines d'Actoplus Met administré deux fois par jour

Au cours de cet essai de 24 semaines, des douleurs abdominales ont été signalées chez 2,0% des patients du groupe ACTOPLUS MET 1,6% dans le groupe de monothérapie de pioglitazone et 3,3% dans le groupe de monothérapie de metformine.

Événements indésirables communs: essai proactif

Un résumé de l'incidence globale et des types d'événements indésirables communs signalés dans l'essai proactif est fourni dans le tableau 5. Les termes qui sont signalés représentent ceux qui se sont produits à une incidence> 5% et plus souvent chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients qui ont reçu un placebo.

Tableau 5: essai proactif: incidence et types d'événements indésirables rapportés chez> 5% des patients traités par pioglitazone et plus souvent que le placebo

Insuffisance cardiaque congestive

Un résumé de l'incidence des événements indésirables liés à l'insuffisance cardiaque congestive est fourni dans le tableau 6 pour le module complémentaire de 16 à 24 semaines aux essais de metformine. Aucun des événements n'était fatal.

Tableau 6: Événements indésirables émergents du traitement des patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive (CHF) traités par pioglitazone ou placebo ajouté à la metformine

Tableau 7: Événements indésirables émergents du traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF)

Tableau 8: Événements indésirables émergents du traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive NYHA classe II ou III traitée avec pioglitazone ou glyburide

Des événements congestifs d'insuffisance cardiaque conduisant à l'hospitalisation survenue pendant l'essai proactif sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9: Événements indésirables émergents du traitement de l'insuffisance cardiaque congestive (CHF) en essai proactif

Sécurité cardiovasculaire

Dans l'essai proactif, 5238 patients atteints de diabète sucré de type 2 et des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (n = 2605) titrés par la force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (n = 2633) en plus du niveau de soins. Presque tous les patients (95%) recevaient des médicaments cardiovasculaires (les bloqueurs bêta inhibiteurs des inhibiteurs de l'angiotensine II bloqueurs des canaux calciques nitrates diurétiques d'aspirine statines et fibrates). Au départ, les patients avaient un âge moyen de 62 ans, la durée moyenne du diabète de 9,5 ans et de l'HbA1c moyen de 8,1%. La durée moyenne du suivi était de 34,5 mois.

L'objectif principal de cet essai était d'examiner l'effet de la pioglitazone sur la mortalité et la morbidité macrovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui étaient à haut risque d'événements macrovasculaires. La principale variable d'efficacité a été le temps de la première occurrence de tout événement dans un critère d'évaluation du composite cardiovasculaire qui comprenait une infarctus du myocarde non mortel de la mortalité toutes causes mortelles, y compris une intervention cardiaque coronarienne silencieuse, une intervention cardiaque coronarienne ou une intervention percutanée sur la chirurgie anklée et la chirurgie de la piste dans la légère. Un total de 514 (NULL,7%) patients traités par pioglitazone et 572 (NULL,7%) patients traités par placebo ont connu au moins un événement du critère composite principal (HR = 0,90; IC à 95%: 0,80 1,02; P = 0,10).

Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistiquement significative entre la pioglitazone et le placebo pour l'incidence de trois ans d'un premier événement dans ce composite, il n'y a eu aucune augmentation de la mortalité ou des événements macrovasculaires totaux avec de la pioglitazone. Le nombre de premières occurrences et les événements individuels totaux contribuant au point d'extrémité composite principal est indiqué dans le tableau 10.

Tableau 10: essai proactif: nombre d'événements premier et total pour chaque composant du point d'extrémité du composite cardiovasculaire

Prise de poids

Le gain de poids lié à la dose se produit lorsque la pioglitazone est utilisée seule ou en combinaison avec d'autres médicaments antidiabétiques. Le mécanisme de la prise de poids n'est pas clair mais implique probablement une combinaison de rétention de liquide et d'accumulation de graisse.

Les tableaux 11 12 et 13 résument les changements de poids corporel avec la pioglitazone et le placebo dans la monothérapie en double aveugle randomisée de 16 à 26 semaines et les essais de thérapie complémentaire de 16 à 24 semaines de l'essai proactif et de l'essai Actoplus de 24 semaines.

Tableau 11: Changements de poids (kg) de la ligne de base lors des essais cliniques en double aveugle randomisés

Tableau 12: Changement médian du poids corporel chez les patients traités par pioglitazone vs patients traités par placebo pendant la période de traitement en double aveugle dans l'essai proactif

Tableau 13: Changements de poids (kg) de la ligne de base lors des essais cliniques en double aveugle avec Actoplus s'est réuni chez les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice

Œdème

Œdème induced from taking pioglitazone is reversible when pioglitazone is discontinued. The edema usually does not require hospitalization unless there is co-existing congestive heart failure.

Au cours de la 24 semaines, ACTOPLUS MET, un œdème d'essai a été signalé chez 3,0% des patients du groupe ACTOPLUS MET 4,2% dans le groupe de monothérapie de pioglitazone et de 1,4% dans le groupe de monothérapie de metformine.

Un résumé de la fréquence et des types d'événements indésirables d'œdème se produisant dans les investigations cliniques de la pioglitazone est fourni dans le tableau 14.

Tableau 14: Événements indésirables de l'œdème chez les patients traités par pioglitazone

Tableau 15: Événements indésirables de l'œdème chez les patients dans l'essai proactif

Effets hépatiques

Il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par la pioglitazone dans la base de données des essais cliniques contrôlées par la pioglitazone à ce jour. Un essai randomisé en double aveugle en trois ans comparant la pioglitazone au glyburide en tant que complément à la metformine et à l'insulinothérapie a été spécialement conçu pour évaluer l'incidence de l'élévation sérique de l'ALT à plus de trois fois la limite supérieure de la plage de référence mesurée toutes les huit semaines pendant les 48 premières semaines de l'essai, puis toutes les 12 semaines par la suite. Un total de 3/1051 (NULL,3%) patients traités par pioglitazone et 9/1046 (NULL,9%) patients traités avec du glyburide ont développé des valeurs ALT supérieures à trois fois la limite supérieure de la plage de référence. Aucun des patients traités avec de la pioglitazone dans la base de données cliniques contrôlés par la pioglitazone à ce jour n'a eu un alt sérique supérieur à trois fois la limite supérieure de la plage de référence et un bilirubine total correspondant supérieur à deux fois la limite supérieure de la plage de référence une combinaison prédictive du potentiel du sévéritude des lésions hépatiques induites par médicaments.

Hypoglycémie

Dans les essais cliniques cliniques de la pioglitazone, des événements indésirables d'hypoglycémie ont été signalés sur la base du jugement clinique des enquêteurs et n'ont pas nécessité de confirmation avec les tests de glucose du doigt.

Dans le complément de 16 semaines à l'essai sulfonylurée, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 3,7% avec la pioglitazone 30 mg et 0,5% avec un placebo. Dans le complément de 16 semaines à l'essai d'insuline, l'incidence de l'hypoglycémie signalée était de 7,9% avec la pioglitazone 15 mg 15,4% avec de la pioglitazone 30 mg et 4,8% avec un placebo.

L'incidence de l'hypoglycémie signalée était plus élevée avec la pioglitazone 45 mg par rapport à la pioglitazone 30 mg dans le complément de 24 semaines à l'essai sulfonylurée (NULL,7% vs 13,4%) et dans l'essai complémentaire de 24 semaines à l'insuline (NULL,8% vs 43,5%).

Trois patients de ces quatre essais ont été hospitalisés en raison d'une hypoglycémie. Les trois patients recevaient de la pioglitazone 30 mg (NULL,9%) dans le module complémentaire de 24 semaines à l'essai d'insuline. 14 patients supplémentaires ont signalé une hypoglycémie sévère (définie comme provoquant une interférence considérable avec les activités habituelles du patient) qui ne nécessitait pas d'hospitalisation. Ces patients recevaient de la pioglitazone 45 mg en combinaison avec la sulfonylurée (n = 2) ou la pioglitazone 30 mg ou 45 mg en combinaison avec l'insuline (n = 12).

Tumeurs de la vessie urinaires

Des tumeurs ont été observées dans la vessie urinaire de rats mâles dans l'étude de la cancérogénicité de deux ans [voir Toxicologie non clinique ]. During the three-year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) retomized to pioglitazone et 5 out of 2633 (0.19%) retomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone et 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive et observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients retomized to pioglitazone or placebo (HR = 1.00; [95% CI: 0.59 1.72]) [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Metformine hcl

Dans une étude clinique en double aveugle de la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, un total de 141 patients ont reçu un traitement par la metformine (jusqu'à 2550 mg par jour) et 145 patients ont reçu un placebo. Les effets indésirables rapportés chez 5% des patients atteints de metformine et qui étaient plus fréquents dans la metformine que les patients traités au placebo sont répertoriés dans le tableau 16. Dans cet essai, la diarrhée a entraîné l'arrêt du médicament à l'étude chez 6% des patients traités par la metformine.

Tableau 16: Les réactions indésirables de la plupart des VMMon (> 5,0%) dans une étude clinique contrôlée par placebo de la monothérapie de la metformine *

Anomalies de laboratoire

Pioglitazone

Effets hématologiques

Pioglitazone may cause decreases in hemoglobin et hematocrit. In placebo-controlled monotherapy trials mean hemoglobin values declined by 2% to 4% in patients treated with pioglitazone compared with a mean change in hemoglobin of -1% to +1% in placebo-treated patients. These changes primarily occurred within the first four to 12 weeks of therapy et remained relatively constant thereafter. These changes may be related to increased plasma volume associated with pioglitazone therapy et are not likely to be associated with any clinically significant hematologic effects.

Créatine phosphokinase

Au cours de la mesure spécifiée par le protocole de la créatine sérique phosphokinase (CPK) dans les essais cliniques de pioglitazone, une élévation isolée de CPK à plus de 10 fois la limite supérieure de la plage de référence a été notée chez neuf (NULL,2%) patients traités par pioglitazone (valeurs de 2150 à 11400 UU / L) et chez des patients traités par un comparateur. Six de ces neuf patients ont continué à recevoir de la pioglitazone, deux patients ont été notés que l'élévation du CPK le dernier jour de dosage et un patient ont interrompu la pioglitazone en raison de l'élévation. Ces élévations se sont résolues sans aucune séquelle clinique apparente. La relation de ces événements avec la thérapie par la pioglitazone est inconnue.

Metformine

Concentrations de vitamine B12

Dans les essais cliniques de la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux a été observé chez environ 7% des patients.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de pioglitazone et / ou de metformine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Pioglitazone

Troubles cardiaques: Augmentation rapide de l'insuffisance cardiaque congestive de l'œdème de poids avec et sans maladie cardiaque ou administration d'insuline concomitante auparavant

Troubles oculaires: Nouvel début ou aggravant un œdème maculaire diabétique avec une diminution de l'acuité visuelle

Troubles hépatobiliaires: Fatal et nonfatal hepatic failure

Metformine Troubles hépatobiliaires: Hépatocellulaire cholestatique et lésion hépatique hépatocellulaire mixte.

Interactions médicamenteuses for Actoplus MET Actoplus MET XR

Forts inhibiteurs du CYP2C8

Un inhibiteur du CYP2C8 (par exemple Gemfibrozil) augmente considérablement l'exposition (superficie sous la courbe de concentration sérique ou AUC) et la demi-vie (T½) de pioglitazone. Par conséquent, la dose maximale recommandée d'Actoplus MET est de 15 mg de pioglitazone et 850 mg de HCl de metformine une fois par jour si elle est utilisée en combinaison avec Gemfibrozil ou d'autres inhibiteurs du CYP2C8 forts [voir [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

Inducteurs CYP2C8

Un inducteur de CYP2C8 (par exemple la rifampine) peut diminuer considérablement l'exposition (ASC) de la pioglitazone. Par conséquent, si un inducteur du CYP2C8 est démarré ou arrêté pendant le traitement avec Actoplus MET, des modifications du traitement du diabète peuvent être nécessaires sur la base de la réponse clinique sans dépasser la posologie quotidienne maximale recommandée d'Actoplus MET (45 mg de pioglitazone et 2550 mg de HCl metformine) [voir Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs de l'anhydrase carbonique

Le topiramate ou d'autres inhibiteurs de l'anhydrse carbonique (par exemple le zonisamide acétazolamide ou le dichlorphénamide) provoque fréquemment une diminution du bicarbonate sérique et induit une acidose métabolique hyperchlorémique de l'espace non anion. L'utilisation concomitante de ces médicaments avec Actoplus MET peut augmenter le risque d'acidose lactique. Considérez une surveillance plus fréquente de ces patients.

Médicaments qui réduisent la clairance de la metformine

L'utilisation concomitante de médicaments qui interfèrent avec les systèmes de transport tubulaire rénal communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du transporteur cationique organique [OCT2] / multidrug et les inhibiteurs de la toxine [MATE] tels que la ranolazine vandetanib Dolutegravir et la cimitidine) pourraient augmenter l'exposition systémique pour metformer et augmenter le risque pour les risques [de cimétidine) Pharmacologie clinique ]. Consider the benefits et risks of concomitant use.

Alcool

Alcool is known to potentiate the effect of metformin on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actualiser avec.

Insuline Secretagogues Or Insuline

La co-administration d'Actoplus a rencontré un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou l'insuline peut augmenter le risque d'hypoglycémie. Si l'hypoglycémie se produit chez un Actoplus co-administré patient et un sécréagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée), la dose du sécrétagogue d'insuline devrait être réduite.

Médicaments affectant le contrôle glycémique

Certains médicaments ont tendance à produire une hyperglycémie et peuvent entraîner une perte de contrôle glycémique. Ces médicaments incluent les thiazides et autres corticostéroïdes diurétiques phénothiazines produits thyroïdiens œstrogènes contraceptifs oraux phénytoïne sympathomimétique de canaux calciques bloqueurs et isoniazide. Lorsque de tels médicaments sont administrés à un patient recevant Actoplus, le patient doit être étroitement observé pour la perte de la glycémie. Lorsque de tels médicaments sont retirés d'un patient recevant Actoplus, le patient doit être observé de près pour l'hypoglycémie.

Topiramate

Une diminution de l'exposition de la pioglitazone et de ses métabolites actifs a été notée avec l'administration concomitante de pioglitazone et de topiramate [voir Pharmacologie clinique ]. The clinical relevance of this decrease is unknown; however when Actualiser avec et topiramate are used concomitantly monitor patients for adequate glycemic control.

Avertissements pour Actoplus Met Actoplus Met xr

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Actoplus Met Actoplus Met xr

Insuffisance cardiaque congestive

Pioglitazone like other thiazolidinediones can cause dose-related fluid retention when used alone or in combination with other antidiabetic medications et is most common when pioglitazone is used in combination with insulin. Fluid retention may lead to or exacerbate congestive heart failure. Observe patients for signs et symptoms of congestive heart failure. Si une insuffisance cardiaque congestive se développe tout en prenant Actoplus Met, considérez l'arrêt de l'Actoplus Met ou la réduction de la pioglitazone dans Actoplus Met [Voir Avertissement en boîte Contre-indications Effets indésirables ].

Acidose lactique

Acidose lactique

Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas ont eu un début subtil et étaient accompagnés de symptômes non spécifiques tels que les myalgies de malalgies abdominales de détresse respiratoire ou une somnolence accrue; Cependant, l'hypothermie, l'hypotension et les bradyarythmies résistantes, se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate de sang (supérieure à 5 mmol / L) l'acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie) une augmentation du rapport lactate: pyruvate et des taux plasmatiques de metformine généralement supérieurs à 5 mcg / ml. La metformine diminue l'absorption du foie de l'augmentation du lactate de lactate qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée que des mesures de soutien générales doivent être instituées rapidement en milieu hospitalier ainsi que l'arrêt immédiat de l'Actoplus MET. Chez les patients traités par Actoplus, avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique, l'hémodialyse rapide est recommandé pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (la metformine HCL est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et de la récupération.

Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes se produisent, demandez-leur d'arrêter Actoplus et de signaler ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Pour chacune des facteurs de risque connus et possibles de recommandations d'acidose lactique associées à la metformine pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournies ci-dessous:

Trouble rénal

Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation sont principalement produits chez les patients présentant une déficience rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de la déficience rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient incluent [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ].

• Avant de lancer Actoplus Met, obtenez un EGFR.
• Actualiser avec is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min. Initiation of Actualiser avec is not recommended in patients with eGFR between 30 to 45 mL/min [see Contre-indications ].
• Obtenez un EGFR au moins par an chez tous les patients prenant ACTOPLUS MET. Chez les patients présentant un risque accru de développement d'une déficience rénale (par exemple, la fonction rénale âgée) doit être évaluée plus fréquemment.
• Chez les patients qui prennent Actoplus Met dont le EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min d'évaluer le bénéfice et le risque de thérapie continue.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante d'Actoplus rencontrée avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: celles qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif interfère avec l'équilibre acide-base ou augmenter l'accumulation de la metformine (par exemple des médicaments cationiques) [voir Interactions médicamenteuses ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

65 ans ou plus

Le risque d'acidose lactique associé à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'avoir une déficience rénale ou cardiaque hépatique que les patients plus jeunes. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études radiologiques avec contraste

L'administration d'agents de contraste iodonnés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue d'acidose lactique. Stop Actoplus s'est réuni au moment ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients atteints d'un EGFR entre 30 et 60 ml / min; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme d'alcoolisme hépatique ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluer EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrer Actoplus se sont réunis si la fonction rénale est stable.

Chirurgie et autres procédures

La retenue des aliments et des fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'hypotension de déplétion du volume et de troubles rénaux. Actoplus MET doit être temporairement interrompu tandis que les patients ont une consommation alimentaire et des liquides restreintes.

États hypoxiques

Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produits dans le cadre d'une insuffisance cardiaque congestive aiguë (en particulier lorsqu'elle est accompagnée d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc) La septicémie infarctus du myocarde aiguë et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, abandonnez Actoplus se sont rencontrés.

Consommation d'alcool excessive

Alcool potentiates the effect of metformin on lactate metabolism et this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Actualiser avec.

Trouble hépatique

Les patients souffrant de troubles hépatiques se sont développés avec des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate, entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Évitez donc l'utilisation d'Actoplus MET chez les patients présentant des preuves cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique.

Œdème

Dans des essais cliniques contrôlés avec un œdème de pioglitazone, il a été signalé plus fréquemment chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients traités par placebo et est lié à la dose [voir Effets indésirables ]. In postmarketing experience reports of new onset or worsening of edema have been received.

Actualiser avec should be used with caution in patients with edema. Because thiazolidinediones including pioglitazone can cause fluid retention which can exacerbate or lead to congestive heart failure Actualiser avec should be used with caution in patients at risk for congestive heart failure. Patients treated with Actualiser avec should be monitored for signs et symptoms of congestive heart failure [see Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypoglycémie With Concomitant Use With Insuline Or Insuline Secretagogues

Insuline et insulin secretagogues such as sulfonylureas are known to cause hypoglycemia. Therefore a lower dosage of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycemia when used in combination with Actualiser avec [see Interactions médicamenteuses ].

Effets hépatiques

Il y a eu des rapports post-commercialisation d'une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle chez les patients prenant de la pioglitazone, bien que les rapports contiennent des informations insuffisantes nécessaires pour établir la cause probable. Il n'y a eu aucune preuve d'hépatotoxicité induite par le médicament dans la base de données d'essais cliniques contrôlées par la pioglitazone à ce jour [voir Effets indésirables ].

Les patients atteints de diabète sucré de type 2 peuvent souffrir d'une maladie hépatique ou d'une maladie cardiaque avec une insuffisance cardiaque congestive épisodique qui peut provoquer des anomalies de test hépatique et ils peuvent également avoir d'autres formes de maladie du foie dont beaucoup peuvent être traitées ou gérées. Par conséquent, l'obtention d'un panneau d'essai hépatique (sérum d'alanine aminotransférase [ALT] aspartate aminotransférase [AST] phosphatase alcaline et de bilirubine totale) et l'évaluation du patient est recommandée avant de lancer une thérapie ACTOPLUS MET. Chez les patients atteints de tests hépatiques anormaux, ACTOPLUS MET doit être initié avec prudence.

Mesurez rapidement les tests hépatiques chez les patients qui signalent des symptômes qui peuvent indiquer les lésions hépatiques, y compris l'anorexie droite, le haut abdominal supérieur abdominal urine ou jaunisse. Dans ce contexte clinique, si le patient a des élévations enzymes hépatiques cliniquement significatives (Alt sérique supérieur à trois fois l'uln) et si des tests hépatiques anormaux persistent ou aggravent Actoplus MET, il faut interrompre et enquête pour établir la cause probable. Actoplus MET ne doit pas être redémarré chez ces patients sans autre explication des anomalies du test hépatique.

Tumeurs de la vessie urinaires

Des tumeurs ont été observées dans la vessie urinaire de rats mâles dans l'étude de la cancérogénicité de deux ans [voir Toxicologie non clinique ]. In addition during the three year PROactive clinical trial 14 patients out of 2605 (0.54%) retomized to pioglitazone et 5 out of 2633 (0.19%) retomized to placebo were diagnosed with bladder cancer. After excluding patients in whom exposure to study drug was less than one year at the time of diagnosis of bladder cancer there were 6 (0.23%) cases on pioglitazone et 2 (0.08%) cases on placebo. After completion of the trial a large subset of patients was observed for up to 10 additional years with little additional exposure to pioglitazone. During the 13 years of both PROactive et observational follow-up the occurrence of bladder cancer did not differ between patients retomized to pioglitazone or placebo [Hazard Ratio (HR) = 1.00; (95% Confidence Interval (CI) : 0.59 1.72)].

Les résultats concernant le risque de cancer de la vessie chez les patients exposés à la pioglitazone varient selon les études observationnelles; Certains n'ont pas trouvé de risque accru de cancer de la vessie associé à la pioglitazone tandis que d'autres l'ont fait.

Une grande étude de cohorte d'observation de 10 ans prospective menée aux États-Unis (États-Unis) n'a trouvé aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer de la vessie chez les patients diabétiques jamais exposés à la pioglitazone par rapport à ceux qui ne sont jamais exposés à la pioglitazone [HR = 1,06; (IC à 95%: 0,89 1,26)].

Une étude de cohorte rétrospective menée avec des données du Royaume-Uni a trouvé une association statistiquement significative entre une exposition toujours à la pioglitazone et un cancer de la vessie [HR = 1,63; (IC à 95%: 1,22 2,19)].

Les associations entre la dose cumulative ou la durée cumulative de l'exposition à la pioglitazone et le cancer de la vessie n'ont pas été détectées dans certaines études, y compris l'étude d'observation de 10 ans aux États-Unis, mais étaient dans d'autres. Les résultats et limitations incohérents inhérents à ces études et à d'autres empêchent les interprétations concluantes des données d'observation.

Pioglitazone may be associated with an increase in the risk of urinary bladder tumors. There are insufficient data to determine whether pioglitazone is a tumor promoter for urinary bladder tumors.

Par conséquent, Actoplus MET ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la vessie actif et les avantages du contrôle glycémique par rapport aux risques inconnus pour la récidive du cancer avec Actoplus MET doivent être pris en compte chez les patients ayant des antécédents de cancer de la vessie.

Fractures

Dans un essai clinique proactif (l'essai clinique de pioglitazone prospectif dans les événements macrovasculaires) 5238 patients atteints de diabète sucré de type 2 et des antécédents de maladie macrovasculaire ont été randomisés en pioglitazone (n = 2605) au titre de la force jusqu'à 45 mg par jour ou placebo (n = 2633) en plus de standard. Au cours d'un suivi moyen de 34,5 mois, l'incidence de la fracture osseuse chez les femelles était de 5,1% (44/870) pour la pioglitazone contre 2,5% (23/905) pour le placebo. Cette différence a été notée après la première année de traitement et a persisté au cours de l'étude. La majorité des fractures observées chez les patientes étaient des fractures non vertébrales, notamment le membre inférieur et le membre supérieur distal. Aucune augmentation de l'incidence de la fracture n'a été observée chez les hommes traités avec de la pioglitazone (NULL,7%) par rapport au placebo (NULL,1%). Le risque de fracture doit être pris en compte dans les soins des patients, en particulier les patientes traitées par Actoplus, et une attention doit être accordée à l'évaluation et au maintien de la santé osseuse en fonction des normes de soins actuelles.

Œdème maculaire

Un œdème maculaire a été signalé dans l'expérience post-commercialisation chez les patients diabétiques qui prenaient de la pioglitazone ou un autre thiazolidinedione. Certains patients ont présenté une vision floue ou une diminution de l'acuité visuelle, mais d'autres ont été diagnostiquées à un examen ophtalmologique de routine.

La plupart des patients avaient un œdème périphérique au moment où un œdème maculaire a été diagnostiqué. Certains patients ont eu une amélioration de leur œdème maculaire après l'arrêt de la thiazolidinedione.

Les patients atteints de diabète doivent avoir des examens oculaires réguliers par un ophtalmologiste selon les normes de soins actuelles. Les patients atteints de diabète qui signalent des symptômes visuels doivent être rapidement référés à un ophtalmologiste, quels que soient les médicaments sous-jacents du patient ou d'autres résultats physiques [voir Effets indésirables ].

Niveaux de vitamine B12

Dans les essais cliniques de la metformine d'une durée de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux a été observé chez environ 7% des patients. Such decrease possibly due to interference with B12 absorption from the B12-intrinsic factor complex may be associated with anemia but appears to be rapidly reversible with discontinuation of metformin or vitamin B12 supplementation. Certain individuals (those with inadequate vitamin B12 or calcium intake or absorption) appear to be predisposed to developing subnormal vitamin B12 levels. Measure hematologic parameters on an annual basis et vitamin B12 at 2 to 3 year intervals in patients on Actualiser avec et manage any abnormalities [see Effets indésirables ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

• Insuffisance cardiaque congestive: Informer les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Instruire les patients qui éprouvent une augmentation inhabituellement rapide du poids ou de l'essoufflement ou d'autres symptômes d'insuffisance cardiaque tandis que sur Actoplus se sont rencontrés pour signaler immédiatement ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Acidose lactique: Expliquez aux patients les risques d'acidose lactique ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement comme indiqué dans le AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS section. Advise patients to discontinue Actualiser avec immediately et to promptly notify their healthcare professional if unexplained hyperventilation myalgia gastrointestinal symptoms malaise unusual somnolence or other nonspecific symptoms occur.
• Conseiller les patients contre une consommation excessive d'alcool et informer les patients de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale tout en recevant Actoplus MET.
• Informer les patients de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale et des paramètres hématologiques lors de la réception d'un traitement avec Actoplus Met
• Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent Actoplus MET avant toute procédure chirurgicale ou radiologique, car l'arrêt temporaire de l'ACTOPLU MET peut être nécessaire jusqu'à ce que la fonction rénale soit confirmée comme normale.
• Œdème: Inform patients that Actualiser avec use can lead to new-onset or worsening of edema. Instruct patients to immediately report symptoms of rapid weight increase or worsening edema to their healthcare provider [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Hypoglycémie with Concomitant Use with Insuline or Insuline Secretagogues: Informez les patients que le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque l'Actoplus MET est utilisé avec des sécrétagogues d'insuline ou d'insuline (comme une sulfonylurée). Éduquer les patients sur les signes et symptômes de l'hypoglycémie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Effets hépatiques: Demandez aux patients d'arrêter rapidement de prendre Actoplus Met et de consulter un médecin immédiat s'ils ressentent des signes ou des symptômes de lésion hépatique (par exemple, des nausées non placées vomissements abdominaux anorexie ou urine foncée) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Tumeurs de la vessie urinaires: Conseiller aux patients de signaler rapidement toute dysurie d'hématurie ou urgence urinaire qui se développe ou augmente pendant le traitement, car celles-ci peuvent être dues au cancer de la vessie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Fractures: Informer les patientes du risque de fractures tout en prenant ACTOPLUS MET. Leur fournir des informations sur les facteurs qui peuvent contribuer au risque de fracture [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Œdème maculaire : Éduquer les patients sur les signes et symptômes de l'œdème maculaire et leur conseiller de consulter un médecin auprès d'un ophtalmologiste s'ils ressentent des symptômes d'œdème maculaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Niveaux de vitamine B12: Informer les patients de l'importance d'obtenir une surveillance régulière de laboratoire hématologique pendant la réception d'Actoplus [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Femelles d'âge reproducteur: Informer les patientes que le traitement par Actoplus MET peut entraîner une grossesse non désignée chez certaines femmes anovulatoires préménopausées en raison de son effet sur l'ovulation [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]
• Dosage manqué: Instruisez les patients si une dose est manquée pour ne pas doubler leur prochaine dose.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Actualiser avec

Aucune étude animale n'a été menée avec Actoplus MET. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études réalisées avec la pioglitazone ou la metformine individuellement.

Pioglitazone

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez des rats mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 63 mg / kg (environ 14 fois la dose orale humaine maximale recommandée de 45 mg basée sur Mg / m²). Les tumeurs induites par le médicament n'ont été observées dans aucun organe, à l'exception de la vessie urinaire de rats mâles. Des néoplasmes cellulaires transitionnels bénignes et / ou malins ont été observés chez les rats mâles à 4 mg / kg / jour et supérieurs (approximativement égaux à la dose orale humaine maximale recommandée sur la base de mg / m²). Les calculs urinaires avec irritation et hyperplasie ultérieurs ont été postulés comme mécanisme des tumeurs de la vessie observés chez les rats mâles. Une étude mécaniste de deux ans chez les rats mâles utilisant l'acidification alimentaire pour réduire la formation de calculs a été achevée en 2009. L'acidification alimentaire a diminué mais n'a pas aboli les changements hyperplasiques dans la vessie. La présence de calculs a exacerbé la réponse hyperplasique à la pioglitazone mais n'a pas été considérée comme la principale cause des changements hyperplasiques.

La pertinence pour l'homme des résultats de la vessie chez le rat mâle ne peut être exclue.

Une étude de cancérogénicité de deux ans a également été menée chez des souris mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 100 mg / kg / jour (environ 11 fois la dose orale humaine maximale recommandée sur la base de mg / m²). Aucune tumeure induite par le médicament n'a été observée dans aucun organe.

Pioglitazone HCl was not mutagenic in a battery of genetic toxicology studies including the Ames bacterial assay a mammalian cell forward gene mutation assay (CHO/HPRT et AS52/XPRT) an in vitro cytogenetics assay using CHL cells an unscheduled DNA synthesis assay et an en vain micronucleus assay.

Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 40 mg / kg de pioglitazone HCl par jour avant et tout au long de l'accouplement et de la gestation (environ neuf fois la dose orale humaine maximale recommandée basée sur Mg / m²).

Metformine hcl

Des études à long terme de cancérogénicité ont été réalisées chez le rat (durée de dosage de 104 semaines) et des souris (durée de dosage de 91 semaines) à des doses jusqu'à 900 mg / kg / jour et 1500 mg / kg / jour respectivement. Ces doses sont toutes deux environ quatre fois une dose quotidienne humaine de 2000 mg de la composante de la metformine d'Actoplus MET en fonction des comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvée chez des souris mâles ou femelles. De même, aucun potentiel tumorigène n'a été observé avec la metformine chez les rats mâles. Il y avait cependant une incidence accrue de polypes utérins stromaux bénins chez les rats femelles traités avec 900 mg / kg / jour.

Il n'y avait aucune preuve de potentiel mutagène de la metformine dans les tests in vitro suivants: test Ames ( S. typhimurium ) Test de mutation des gènes (cellules de lymphome de souris) ou test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains). Les résultats du test de micronucléus de souris in vivo étaient également négatifs.

La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'il est administré à des doses jusqu'à 600 mg / kg / jour, ce qui est environ trois fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée de la composante de la metformine de l'Actoplus MET en fonction des comparaisons de surface corporelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec Actoplus MET ou la pioglitazone chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour déterminer un risque associé aux médicaments pour les principaux malformations congénitales ou les fausses couches. Les études publiées avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et le risque majeur ou un risque de fausse couche (voir (voir Données ). There are risks to the mother et fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Considérations cliniques ].

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la pioglitazone a été administrée à des rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse à des expositions allant jusqu'à 5 et 35 fois la dose clinique de 45 mg respectivement en fonction de la surface corporelle. Aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la metformine a été administrée à des rats et lapins Sprague Dawley enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses allant jusqu'à 2 à 6 fois respectivement une dose clinique de 2000 mg basée sur la surface du corps (voir la surface du corps (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète préâgestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20 à 25% chez les femmes avec un HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de diabétique cétoacidose pré-éclampsie avortements spontanés avant les complications de la naissance et de l'accouchement. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, la naissance et la morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données humaines

Les données publiées des études de commercialisation de la post-commercialisation n'ont pas signalé une association claire avec la metformine et les principales malformations congénitales ou les résultats défavorables maternels ou fœtaux lorsque la metformine a été utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent certainement pas établir l'absence de risque associé à la metformine en raison de limitations méthodologiques, notamment la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.

Données sur les animaux

Pioglitazone And Metformine hcl

Les études de reproduction animale n'ont pas été menées avec les produits combinés dans Actoplus MET. Les données suivantes sont basées sur des études menées avec les composantes individuelles d'Actoplus MET.

Pioglitazone

Pioglitazone administered to pregnant rats during organogenesis did not cause adverse developmental effects at a dose of 20 mg/kg (~5 times the 45 mg clinical dose) but delayed parturition et reduced embryo-fetal viability at 40 et 80 mg/kg or ≥9 times the 45 mg clinical dose by body surface area. In pregnant rabbits administered pioglitazone during organogenesis no adverse developmental effects were observed at 80 mg/kg (~35 times the 45 mg clinical dose) but reduced embryo-fetal viability at 160 mg/kg or ~69 times the 45 mg clinical dose by body surface area. When pregnant rats received pioglitazone during late gestation et lactation delayed postnatal development attributed to decreased body weight occurred in offspring at maternal doses of 10 mg/kg et above or ≥2 times the 45 mg clinical dose by body surface area.

Metformine hcl

Metformine hcl did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats et rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2 to 6 times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats et rabbits respectively.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence d'Actoplus Met ou de pioglitazone dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. La pioglitazone est présente dans le lait de rat; Cependant, en raison des différences spécifiques aux espèces dans la physiologie de la lactation, les données sur les animaux ne peuvent pas prédire de manière fiable les niveaux de médicament dans le lait maternel. Des études publiées limitées rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel (voir Données ). However there is insufficient information on the effects of metformin on the breastfed infant et no available information on the effects of metformin on milk production. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Actualiser avec et any potential adverse effects on the breastfed infant from Actualiser avec or from the underlying maternal condition.

Données

Des études publiées sur la lactation clinique rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses infantiles d'environ 0,11% à 1% de la dose ajustée en poids maternelle et un rapport lait / plasma allant entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour certainement les données sur les éventuelles du risque de la metformine pendant la lactation en raison de la petite taille de l'échantillon et de la limite des données sur les événements indésirables recueillis chez les infantaires.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discuter du potentiel de grossesse non désignée avec les femmes préménopausées comme thérapie avec Actoplus MET peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'Actoplus rencontrées chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Actualiser avec is not recommended for use in pediatric patients based on adverse effects observed in adults including fluid retention et congestive heart failure fractures et urinary bladder tumors [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Utilisation gériatrique

Pioglitazone

Un total de 92 patients (NULL,2%) traités avec de la pioglitazone dans les trois essais en monothérapie en double aveugle en double aveugle de 16 à 26 semaines étaient âgés de ≥65 ans et deux patients (NULL,3%) avaient ≥ 75 ans. Dans les deux compléments en commun de 16 à 24 semaines aux essais sulfonylurés, 201 patients (NULL,7%) traités par pioglitazone avaient ≥ 65 ans et 19 (NULL,8%) avaient ≥ 75 ans. Dans les deux complémentations en commun de 16 à 24 semaines aux essais de metformine, 155 patients (NULL,5%) traités avec de la pioglitazone avaient ≥ 65 ans et 19 (NULL,9%) avaient ≥ 75 ans. Dans les deux complémentations en commun de 16 à 24 semaines aux essais d'insuline, 272 patients (NULL,4%) traités avec de la pioglitazone avaient ≥ 65 ans et 22 (NULL,1%) avaient ≥ 75 ans.

Dans l'essai proactif, 1068 patients (NULL,0%) traités avec de la pioglitazone avaient ≥ 65 ans et 42 (NULL,6%) avaient ≥ 75 ans.

Dans les études pharmacocinétiques avec de la pioglitazone, aucune différence significative n'a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients âgés et les patients plus jeunes [voir Pharmacologie clinique ].

Bien que les expériences cliniques n'aient pas identifié des différences d'efficacité et de sécurité entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes, ces conclusions sont limitées par une petite taille d'échantillon pour les patients ≥ 75 ans.

Metformine hcl

Les études cliniques contrôlées de la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres expériences cliniques signalées n'aient pas identifié des différences dans les réponses entre les personnes âgées et les jeunes patients. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de la diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de la maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Posologie et administration ].

Trouble rénal

Metformine is substantially excreted by the kidney et the risk of metformin accumulation et lactic acidosis increases with the degree of renal impairment. Actualiser avec is contraindicated in severe renal impairment which includes patients with an eGFR below 30 mL/min [see Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

L'utilisation de la metformine chez les patients souffrant de troubles hépatiques a été associée à certains cas d'acidose lactique. Actoplus Met n'est pas recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Informations sur la surdose pour Actoplus Met Actoplus Met xr

Pioglitazone

Au cours des essais cliniques contrôlés, un cas de surdose avec de la pioglitazone a été signalé. Un patient masculin a pris 120 mg par jour pendant quatre jours puis 180 mg par jour pendant sept jours. Le patient a nié tout symptôme clinique au cours de cette période.

Metformine hcl

Une surdose de metformine HCL s'est produite, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. Une hypoglycémie a été signalée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine HCL n'a été établie. L'acidose lactique a été signalée dans environ 32% des cas de surdose de metformine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Metformine is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated metformin from patients in whom metformin overdosage is suspected.

En cas de surdosage, contactez la ligne d'aide du poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour des recommandations supplémentaires de gestion des sur-dosages. Un traitement de soutien approprié doit être lancé en fonction des signes et symptômes cliniques du patient.

Contre-indications pour Actoplus Met Actoplus Met xr

Actualiser avec is contraindicated in patients with:

• Établi une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de NYHA au moment de l'Actoplus a rencontré l'initiation [voir Avertissement en boîte ].
• Aspiration rénale sévère (EGFR en dessous de 30 ml / min) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Une histoire d'hypersensibilité grave à la metformine de pioglitazone HCL ou à l'un des excipients d'Actoplus Met.
• L'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pharmacologie clinique for Actoplus MET Actoplus MET XR

Mécanisme d'action

Actualiser avec combines two antihyperglycemic agents: pioglitazone et metformin.

Pioglitazone

Pioglitazone is a thiazolidinedione that depends on the presence of insulin for its mechanism of action. Pioglitazone decreases insulin resistance in the periphery et in the liver resulting in increased insulin-dependent glucose disposal et decreased hepatic glucose output. Pioglitazone is not an insulin secretagogue. Pioglitazone is an agonist for peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARγ). PPAR receptors are found in tissues important for insulin action such as adipose tissue skeletal muscle et liver. Activation of PPARγ nuclear receptors modulates the transcription of a number of insulin responsive genes involved in the control of glucose et lipid metabolism.

Dans les modèles animaux du diabète, la pioglitazone réduit l'hyperglycémie hyperinsulinémie et l'hypertriglycéridémie caractéristique des états résistants à l'insuline tels que le diabète sucré de type 2. Les changements métaboliques produits par la pioglitazone entraînent une réactivité accrue des tissus dépendants de l'insuline et sont observés dans de nombreux modèles animaux de résistance à l'insuline.

Étant donné que la pioglitazone améliore les effets de l'insuline circulante (en diminuant la résistance à l'insuline), il n'abaisse pas la glycémie dans les modèles animaux qui manquent d'insuline endogène.

Metformine hcl

Metformine hcl improves glucose tolerance in patients with type 2 diabetes mellitus lowering both basal et postpretial plasma glucose. Metformine decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose et improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake et utilization. Metformine does not produce hypoglycemia in either patients with type 2 diabetes mellitus or healthy subjects [except in specific circumstances see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] et ne provoque pas d'hyperinsulinémie. Avec la sécrétion d'insuline de la thérapie par la metformine reste inchangé tandis que les niveaux d'insuline à jeun et la réponse à l'insuline plasmatique d'un jour peuvent réellement diminuer.

Pharmacodynamique

Pioglitazone

Les études cliniques démontrent que la pioglitazone améliore la sensibilité à l'insuline chez les patients résistants à l'insuline. La pioglitazone améliore la réactivité cellulaire à l'insuline augmente l'élimination du glucose dépendante de l'insuline et améliore la sensibilité hépatique à l'insuline. Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la diminution de la résistance à l'insuline produite par la pioglitazone entraîne des concentrations de glucose plasmatique plus faibles plus faibles, des concentrations d'insuline plasmatiques plus faibles et des valeurs d'HbA1c plus faibles. Dans les essais cliniques contrôlés, la pioglitazone a eu un effet additif sur le contrôle glycémique lorsqu'il est utilisé en combinaison avec une sulfonylurée metformine ou l'insuline [voir Études cliniques ].

Les patients présentant des anomalies lipidiques ont été inclus dans les essais cliniques atteints de pioglitazone. Dans l'ensemble, les patients traités par pioglitazone ont eu une diminution moyenne des triglycérides sériques des augmentations moyennes du cholestérol HDL et aucun changement moyen constant de la LDL et du cholestérol total. Il n'y a aucune preuve concluante des avantages macrovasculaires avec la pioglitazone [voir Effets indésirables ].

Dans une étude de monothérapie à dose-monothérapie contrôlée par un placebo de 26 semaines, les triglycérides sériques moyens ont diminué dans les groupes de dose de pioglitazone de 15 mg 30 mg et 45 mg par rapport à une augmentation moyenne du groupe placebo. Le cholestérol HDL moyen a augmenté dans une plus grande mesure chez les patients traités par pioglitazone que chez les patients traités par placebo. Il n'y avait aucune différence cohérente pour le LDL et le cholestérol total chez les patients traités par pioglitazone par rapport au placebo (voir tableau 17).

Tableau 17: Lipides dans une étude de division de monothérapie contrôlée par placebo de 26 semaines

Dans les deux autres études de monothérapie (16 semaines et 24 semaines) et dans des études de thérapie combinée avec la metformine (16 semaines et 24 semaines), les résultats étaient généralement cohérents avec les données ci-dessus.

Pharmacocinétique

Absorption

Actualiser avec

Dans les études de bioequivalence d'Actoplus atteignant 15 mg / 500 mg et 15 mg / 850 mg, la zone sous la courbe (AUC) et la concentration maximale (CMAX) de la tablette de la pioglitazone et la composante metformine après une dose unique de la combinaison de la tablette ont été bioéquiets bioéquiets à 500 mg ou 850 mg de la version MetFormin HCL (500 mg ou 850 mg ou 850 mg Ogg respectivement) comprimés dans des conditions à jeun chez des sujets sains.

L'administration d'Actoplus a atteint 15 mg / 850 mg avec des aliments n'a entraîné aucun changement dans l'exposition globale de la pioglitazone. Avec la metformine, il n'y a eu aucun changement dans l'ASC; Cependant, la concentration maximale de la concentration sérique maximale de la metformine a été diminuée de 28% lors de l'administration avec de la nourriture. Un délai retardé pour culminer la concentration sérique a été observé pour les deux composants (NULL,9 heures pour la pioglitazone et 0,8 heures pour la metformine) dans des conditions nourries. Ces changements ne sont pas susceptibles d'être cliniquement significatifs.

Pioglitazone

Après l'administration une fois par jour de la pioglitazone, les concentrations sériques à l'état d'équilibre de la pioglitazone et de ses principaux métabolites actifs M-III (dérivé céto de la pioglitazone) et M-IV (dérivé hydroxyle de la pioglitazone) sont obtenus en sept jours. À l'état d'équilibre, M-III et M-IV atteignent des concentrations sériques égales ou supérieures à celles de la pioglitazone. À l'état stationnaire chez les volontaires sains et les patients atteints de diabète sucré de type 2, la pioglitazone comprend environ 30 à 50% des concentrations de sérum piclitazone totale maximales (pioglitazone plus métabolites actifs) et 20 à 25% de l'ACC total.

Les concentrations de sérum CMAX AUC et TROUGH (CMIN) pour la pioglitazone et M-III et M-IV ont augmenté proportionnellement aux doses administrées de 15 mg et 30 mg par jour.

La suite de l'administration orale de pioglitazone Tmax de pioglitazone était dans les deux heures. La nourriture retarde le TMAX à trois à quatre heures mais ne modifie pas l'étendue de l'absorption (AUC).

Metformine hcl

La biodisponibilité absolue d'une tablette de metformine de 500 mg donnée dans des conditions de jeûne est d'environ 50 à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de comprimés de metformine de 500 mg à 1500 mg et 850 mg à 2550 mg indiquent qu'il existe un manque de proportionnalité de dose avec des doses croissantes qui est due à une diminution de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination. Aux doses cliniques habituelles et les programmes de dosage de la metformine, les concentrations plasmatiques de metformine à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 24 à 48 heures et sont généralement <1 mcg/mL. During controlled clinical trials maximum metformin plasma levels did not exceed 5 mcg/mL even at maximum doses.

La nourriture diminue le taux et l'étendue de l'absorption de la metformine, comme le montrent une CMAX moyenne de 40% plus faible, une ASC de 25% plus faible et une prolongation de 35 minutes de Tmax après l'administration d'un seul comprimé de 850 mg de metformine avec des aliments par rapport à la même résistance au comprimé administré. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.

Distribution

Pioglitazone

Le volume apparent moyen de distribution (Vd / F) de pioglitazone après une administration à dose unique est de 0,63 ± 0,41 (moyenne ± SD) L / kg de poids corporel. La pioglitazone est largement liée aux protéines (> 99%) dans le sérum humain principalement à l'albumine sérique. La pioglitazone se lie également à d'autres protéines sériques mais avec une affinité plus faible. M-III et M-IV sont également largement liés (> 98%) à l'albumine sérique.

Metformine hcl

Le VD / F de la metformine après des doses orales uniques de 850 mg de la metformine à libération immédiate était en moyenne de 654 ± 358 L. La metformine est négligeablement liée aux protéines plasmatiques. Les partitions de metformine en érythrocytes sont probablement en fonction du temps.

Élimination

Métabolisme

Pioglitazone

Pioglitazone is extensively metabolized by hydroxylation et oxidation; the metabolites also partly convert to glucuronide or sulfate conjugates. Metabolites M-III et M-IV are the major circulating active metabolites in humans.

Les données in vitro démontrent que plusieurs isoformes de CYP sont impliquées dans le métabolisme de la pioglitazone qui incluent le CYP2C8 et dans une moindre mesure CYP3A4 avec des contributions supplémentaires provenant d'une variété d'autres isoformes, y compris le CYP1A1 principalement extrahépatique. Étude in vivo de la pioglitazone en combinaison avec Gemfibrozil Un fort inhibiteur du CYP2C8 a montré que la pioglitazone est un substrat CYP2C8 [voir Posologie et administration Interactions médicamenteuses ]. Urinary 6ß-hydroxycortisol/cortisol ratios measured in patients treated with pioglitazone showed that pioglitazone is not a strong CYP3A4 enzyme inducer.

Metformine hcl

Des études intraveineuses à dose unique chez des sujets sains démontrent que la metformine est excrétée inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ni l'excrétion biliaire.

Excrétion

Pioglitazone

Après l'administration orale, environ 15 à 30% de la dose de pioglitazone est récupérée dans l'urine. L'élimination rénale de la pioglitazone est négligeable et le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites et de leurs conjugués. Il est présumé que la majeure partie de la dose orale est excrétée dans la bile inchangée ou sous forme de métabolites et éliminée dans les excréments.

La demi-vie du sérum moyenne (T½) de pioglitazone et ses métabolites (M-III et M-IV) varient de trois à sept heures et 16 à 24 heures respectivement. La pioglitazone a une clairance apparente CL / F calculée à cinq à sept l / h.

Metformine hcl

La clairance rénale est environ 3,5 fois supérieure à la clairance de la créatinine (CRCL), ce qui indique que la sécrétion tubulaire est la principale voie d'élimination de la metformine. Après l'administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par la voie rénale dans les 24 premières heures avec une élimination du plasma à environ 6,2 heures. Dans le sang, l'élimination t½ est d'environ 17,6 heures suggérant que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Pioglitazone

Chez des sujets âgés en bonne santé, le CMAX de pioglitazone n'était pas significativement différent, mais les valeurs AUC étaient environ 21% plus élevées que celles obtenues chez les sujets plus jeunes. La T½ moyenne de pioglitazone a également été prolongée chez les sujets âgés (environ dix heures) par rapport aux sujets plus jeunes (environ sept heures). Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Metformine hcl

Des données limitées des études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que le Cl / F total est diminué, le T½ est prolongé et que le CMAX est augmenté par rapport aux jeunes sujets sains. À partir de ces données, il apparaît que le changement de pharmacocinétique de la metformine avec vieillissement est principalement pris en compte par un changement de fonction rénale.

Patients pédiatriques

Pioglitazone

L'innocuité et l'efficacité de la pioglitazone chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Actoplus Met n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients pédiatriques [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Metformine hcl

Après l'administration d'un comprimé oral à 500 mg par voie orale avec la metformine moyenne géométrique alimentaire CMAX et l'AUC différait moins de 5% entre les patients diabétiques pédiatriques de type 2 (12 à 16 ans) et les adultes en bonne santé de sexe et de poids (20 à 45 ans) et tout avec une fonction rénale normale.

Patients masculins et féminins

Pioglitazone

Les valeurs moyennes CMAX et AUC de la pioglitazone ont augmenté de 20 à 60% chez les femmes par rapport aux hommes. Dans les essais cliniques contrôlés, les diminutions de HbA1c par rapport à la ligne de base étaient généralement plus importantes pour les femmes que pour les hommes (différence moyenne moyenne dans l'HbA1c 0,5%). Parce que la thérapie doit être individualisée pour chaque patient pour obtenir un contrôle glycémique, aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe seul.

Metformine hcl

Metformine pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects et patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19 females=16). Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males et females.

Groupes raciaux ou ethniques

Pioglitazone

Les données pharmacocinétiques entre divers groupes ethniques ne sont pas disponibles.

Metformine hcl

terbinafine hcl 250 mg effets secondaires

Aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable chez les blancs (n = 249) Noirs ou Afro-Américains (n ​​= 51) et Hispaniques ou Latinos (n = 24).

Patients souffrant de troubles rénaux

Pioglitazone

La demi-vie de l'élimination sérique de la pioglitazone M-III et M-IV reste inchangée chez les patients atteints de modéré (CRCL 30 à 50 ml / min) et sévère (CRCL <30 mL/min) renal impairment when compared to subjects with normal renal function. Therefore no dosage adjustment in patients with renal impairment is required.

Metformine hcl

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, le plasma et le sang T½ de la metformine sont prolongés et la clairance rénale est diminuée [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Pioglitazone

Par rapport aux témoins sains, les sujets atteints de fonction hépatique altérée (enfant-turcotte-Pugh grade B / C) ont une réduction d'environ 45% de la pioglitazone et de la pioglitazone totale (pioglitazone M-III et M-IV) CMAX moyen mais aucun changement dans les valeurs moyennes de l'AUC. Par conséquent, aucun ajustement posologique chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'est nécessaire.

Il existe des rapports post-commercialisation de l'insuffisance hépatique avec la pioglitazone et les essais cliniques ont généralement exclu les patients atteints d'ALT sérique> 2,5 fois la limite supérieure de la plage de référence. L'utilisation d'Actoplus a rencontré la prudence chez les patients atteints d'une maladie du foie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Metformine hcl

Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée dans des sujets souffrant de troubles hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Études d'interaction médicamenteuse

Des études spécifiques d'interaction pharmacocinétique avec Actoplus MET n'ont pas été réalisées bien que de telles études aient été menées avec les composantes individuelles de pioglitazone et de metformine.

Pioglitazone

Tableau 18: Effet de la co-administration de pioglitazone sur l'exposition systémique d'autres médicaments

Tableau 19: Effet des médicaments co-administrés sur une exposition systémique à la pioglitazone

Metformine hcl

Tableau 20: Effet du médicament co-administré sur l'exposition systémique à la metformine plasmatique

Tableau 21: Effet de la metformine sur l'exposition systémique du médicament coadistique

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

L'élargissement cardiaque a été observé chez des rats de souris (100 mg / kg) (4 mg / kg et plus) et des chiens (3 mg / kg) traités par voie orale avec de la pioglitazone HCl (environ 11 et deux fois la dose buccale humaine maximale pour les rats et les chiens de souris respectivement à base de mg / m²). Au cours d'un an un an de décès précoce lié au médicament en raison d'une dysfonction cardiaque apparente, à une dose orale de 160 mg / kg / jour (environ 35 fois la dose buccale humaine maximale recommandée sur la base de Mg / m²). L'élargissement cardiaque a été observé dans une étude de 13 semaines chez les singes à des doses orales de 8,9 mg / kg et plus (environ quatre fois la dose buccale humaine maximale recommandée sur la base de mg / m²) mais pas dans une étude de 52 semaines à des doses orales orales jusqu'à 32 mg / kg (environ 13 fois la dose humaine maximale recommandée basée sur Mg / m²).

Études cliniques

Les patients qui ont un contrôle glycémique inadéquat avec un régime alimentaire et de l'exercice seul

Dans un essai clinique en double aveugle randomisé de 24 semaines, 600 patients atteints de diabète sucré de type 2 sont insuffisamment contrôlés avec un régime alimentaire et un exercice seul (HbA1c de base moyen 8,7%) ont été randomisés pour Actoplus atteint 15/850 mg de pioglitazone 15 mg ou metformine 850 mg deux fois par jour. Des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du glucose plasmatique à jeun (FPG) ont été observées chez les patients traités par Actoplus MET par rapport à la pioglitazone ou à la metformine seule (voir tableau 22).

Tableau 22: Paramètres glycémiques dans une étude de 24 semaines sur Actoplus Met chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 inadéquat avec un régime alimentaire et de l'exercice

Patients précédemment traités par la metformine

L'efficacité et l'innocuité de la pioglitazone en tant que complément à la thérapie par la metformine ont été établies dans deux études cliniques [voir Pharmacologie clinique ].

Les deux essais cliniques testant la pioglitazone en tant que complément à la thérapie par la metformine comprenaient des patients atteints de diabète sucré de type 2 sur toute dose de metformine seul ou en combinaison avec un autre agent antidiabétique. Tous les autres agents antidiabétiques ont été retirés au moins trois semaines avant de commencer le traitement de l'étude.

Dans le premier essai, 328 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg de pioglitazone ou de placebo une fois par jour pendant 16 semaines en plus de leur schéma de metformine actuel. Le traitement avec de la pioglitazone en tant que complément à la metformine a produit des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c et du FPG au point final par rapport au complément de placebo à la metformine (voir tableau 23).

Tableau 23: Paramètres glycémiques dans un module complémentaire contrôlé par placebo de 16 semaines à l'essai de metformine

Dans le deuxième essai, 827 patients ont été randomisés pour recevoir 30 mg ou 45 mg de pioglitazone une fois par jour pendant 24 semaines en plus de leur schéma de metformine actuel. La réduction moyenne par rapport à la ligne de base à la semaine 24 dans l'HbA1c était de 0,8% pour la dose de 30 mg et de 1,0% pour la dose de 45 mg (voir tableau 24). La réduction moyenne de la ligne de base à la semaine 24 en FPG était de 38 mg / dL pour la dose de 30 mg et de 51 mg / dl pour la dose de 45 mg.

Tableau 24: Paramètres glycémiques dans un module complémentaire de 24 semaines à l'étude de la metformine

L'effet thérapeutique de la pioglitazone en combinaison avec la metformine a été observé chez les patients quelle que soit la dose de la metformine.

Informations sur les patients pour Actoplus Met Actoplus Met xr

Actualiser avec
(Ak-to-plus-met)
(comprimés de chlorhydrate de pioglitazone et de metformine)

Lisez attentivement ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Actoplus Met et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler avec votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement. Si vous avez des questions sur Actoplus Met, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais savoir sur Actoplus rencontré?

Actualiser avec can cause serious side effects including:

• Insuffisance cardiaque. Pioglitazone one of the medicines in Actualiser avec can cause your body to keep extra fluid (fluid retention) which leads to gonflement (edema) et prise de poids. Extra body fluid can make some heart problems worse or lead to heart failure . Heart failure means your heart does not pump blood well enough.

Avant de commencer à prendre Actoplus Met:

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez des problèmes avec vos reins

Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez l'un des éléments suivants:

• Un essoufflement croissant ou des difficultés à respirer surtout lorsque vous vous allongez
• une augmentation inhabituellement rapide du poids
• gonflement or fluid retention especially in the ankles or legs
• fatigue inhabituelle

Il peut s'agir de symptômes d'insuffisance cardiaque.

• Acidose lactique. Metformine one of the medicines in Actualiser avec can cause a rare but serious condition called lactic acidosis (a buildup of an acid in the blood) that can cause death. Lactic acidosis is a medical emergency et must be treated in the hospital.

Arrêtez de prendre Actoplus rencontré et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un des symptômes suivants qui pourraient être des signes d'acidose lactique:

• se sentir très faible ou fatigué
• avoir des douleurs musculaires inhabituelles (pas normales)
• avoir du mal à respirer
• avoir une somnolence inhabituelle ou dormir plus longtemps que d'habitude
• ont des problèmes d'estomac ou intestinaux inexpliqués avec des nausées vomissements ou diarrhée
• se sentir froid surtout dans vos bras et vos jambes
• se sentir étourdi ou étourdi
• avoir un rythme cardiaque lent ou irrégulier

La plupart des personnes qui ont eu une acidose lactique avec la metformine ont d'autres choses qui combinaient avec la metformine ont conduit à l'acidose lactique. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des éléments suivants, car vous avez plus de chances d'obtenir l'acidose lactique avec Actoplus rencontré si vous:

• ont des problèmes rénaux graves ou vos reins sont affectés par certains tests de rayons X qui utilisent un colorant injectable.
• avoir des problèmes de foie
• boire de l'alcool très souvent ou boire beaucoup d'alcool à court terme (consommation excessive)
• Soyez déshydraté (perdez une grande quantité de liquides corporels). Cela peut se produire si vous êtes malade d'une fièvre vomissements ou de diarrhée. La déshydratation peut également se produire lorsque vous transpirez beaucoup avec une activité ou de l'exercice et ne pas boire suffisamment de liquides
• se faire opérer
• avoir une crise cardiaque d'infection ou un accident vasculaire cérébral
• ont 65 ans ou plus

La meilleure façon de ne pas avoir un problème avec l'acidose lactique de la metformine est de dire à votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des problèmes dans la liste ci-dessus. Votre professionnel de la santé peut décider d'arrêter votre Actoplus Met pendant un certain temps si vous avez une de ces choses.

Actualiser avec can have other serious side effects. Voir Quels sont les effets secondaires possibles d'Actoplus?.

Qu'est-ce que Actoplus a rencontré?

Actualiser avec is a prescription medicine that contains 2 diabetes medicines pioglitazone (ACTOS) et metformin hydrochloride (GLUCOPHAGE). Actualiser avec is used along with diet et exercise to improve blood sugar (glucose) control in adults with type 2 diabetes.

Actualiser avec is not for people with type 1 diabetes .

Actualiser avec is not for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

On ne sait pas si Actoplus Met est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans. Actoplus Met n'est pas recommandé pour une utilisation chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Actoplus rencontré?

Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais savoir sur Actoplus rencontré?.

Ne prenez pas Actoplus rencontré si vous:

• avoir une insuffisance cardiaque sévère
• avoir de graves problèmes rénaux
• Avoir une condition appelée acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique.
• sont allergiques à la metformine de pioglitazone ou à l'un des ingrédients d'Actoplus MET ou ont eu une grave réaction allergique (hypersensibilité) à la pioglitazone ou à la metformine. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients dans Actoplus Met. Les symptômes d'une réaction allergique grave à Actoplus MET peuvent inclure:
  • gonflement of your face lips throat et other areas on your skin
  • difficulté avec la déglutition ou la respiration de votre peau
  • des zones rouges surélevées sur (ruches)
  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche

Si ces symptômes, arrêtez de prendre Actoplus rencontré et contactez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Dites à votre fournisseur de soins de santé avant de prendre Actoplus Met si vous avez l'une de ces conditions.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Actoplus Met?

Avant de prendre ACTOPLUS Met, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• avoir une insuffisance cardiaque
• avoir des problèmes de rein ou de foie
• vont avoir une teinture injectée dans une veine pour une étude cardiaque de scan de chat à rayons X ou un autre type de numérisation
• subira une procédure chirurgicale
• Buvez beaucoup d'alcool (tout le temps ou de courte consommation excessive)
• ont du diabète de type 1 (juvénile) ou souffraient de crétin diabétique
• Avoir un type de maladie des yeux diabétiques qui provoque un gonflement à l'arrière de l'œil (œdème maculaire)
• ont de faibles niveaux de vitamine B12 dans votre sang
• ont ou ont eu un cancer de la vessie
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Actoplus Met peut nuire à votre bébé à naître. Parlez à votre fournisseur de soins de santé si vous êtes enceinte ou prévoyez de tomber enceinte de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant la grossesse
• sont une femme qui n'a pas traversé la ménopause (préménopausique) qui n'a pas de règles régulièrement ou du tout. Actualiser avec may increase your chance of becoming pregnant. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des choix de contracep considérable tout en prenant Actoplus Met. Dites à vos soins de santé fournisseur tout de suite si vous tombez enceinte en prenant Actoplus Met
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Actoplus Met passe dans votre lait et si cela peut nuire à votre bébé. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant l'allaitement

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez, y compris les vitamines et les suppléments à base de plantes sur ordonnance et en vente libre.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien avant de commencer un nouveau médicament. Ils vous diront s'il est normal de prendre Actoplus rencontré d'autres médicaments.

Actualiser avec may affect the way other medicines work et other medicines may affect how Actualiser avec works. Contact your healthcare provider before you start or stop other types of medicines.

Comment devrais-je prendre Actoplus rencontré?

• Prenez Actoplus rencontré exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre
• Votre professionnel de la santé peut avoir besoin de modifier votre dose d'Actoplus. Ne modifiez pas la dose de votre Actoplus à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous dise de
• Prendre Actoplus a rencontré des repas pour réduire votre chance d'estomac bouleversé
• Si vous manquez une dose d'Actoplus Met, prenez votre prochaine dose comme prescrite à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous dise différemment. Ne prenez pas deux doses à la fois le lendemain
• Si vous prenez trop Actoplus Met, appelez votre fournisseur de soins de santé ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche
• Si votre corps est soumis à un stress, comme par accident de l'infection par la fièvre ou la chirurgie, la dose de vos médicaments contre le diabète peut devoir être modifiée. Appelez votre fournisseur de soins de santé tout de suite
• Restez sur vos programmes de régime alimentaire et d'exercice et testez régulièrement votre glycémie tout en prenant Actoplus Met
• Votre fournisseur de soins de santé devrait faire certains tests sanguins avant de commencer et pendant que vous prenez Actoplus Met
• Votre fournisseur de soins de santé doit également effectuer des tests d'hémoglobine A1c pour vérifier dans quelle mesure votre glycémie est contrôlée avec Actoplus Met
• Votre fournisseur de soins de santé devrait vérifier régulièrement vos yeux pendant que vous prenez Actoplus Met

Quels sont les effets secondaires possibles d'Actoplus?

Actualiser avec may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais savoir sur Actoplus rencontré?
• Basse glycémie (hypoglycémie). Si vous prenez Actoplus rencontré un autre médicament qui peut provoquer une glycémie faible telle qu'une sulfonylurée ou une insuline, votre risque de faire baisser la glycémie est plus élevé. La dose de votre médicament ou de votre insuline sulfonylurée peut devoir être abaissée pendant que vous prenez Actoplus. Les signes et symptômes de la glycémie faible peuvent inclure:
  • trembler ou se sentir nerveux
  • transpiration
  • rythme cardiaque rapide
  • Changement de vision
  • faim
  • mal de tête
  • Changement d'humeur
  • confusion
  • vertiges
• Problèmes hépatiques. Appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche si vous avez des symptômes inexpliqués tels que:
  • nausée or vomissement
  • douleurs à l'estomac
  • fatigue inhabituelle ou inexpliquée
  • perte d'appétit
  • urine sombre
  • jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
• Tumeurs de la vessie. Il peut y avoir des chances accrues d'avoir un cancer de la vessie lorsque vous prenez Actoplus. Vous ne devez pas prendre Actoplus Met si vous recevez un traitement pour le cancer de la vessie. Dites immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous présentez l'un des symptômes suivants de cancer de la vessie:
  • sang ou une couleur rouge dans votre urine
  • un besoin accru d'uriner
  • Douleur pendant que vous urinez
• Os cassés (fractures). Généralement dans le haut du bras ou le pied chez les femmes. Parlez à votre fournisseur de soins de santé pour obtenir des conseils sur la façon de garder vos os en bonne santé
• Maladie des yeux diabétiques avec gonflement à l'arrière de l'œil (œdème maculaire). Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez des changements dans votre vision. Votre professionnel de la santé devrait vérifier vos yeux régulièrement
• Libération d'un œuf d'un ovaire dans une femme (ovulation) conduisant à une grossesse. L'ovulation peut se produire lorsque les femmes préménopausées qui n'ont pas de périodes mensuelles régulières prennent ACTOPLUS rencontrées. Cela peut augmenter vos chances de tomber enceinte.
• Faible vitamine B12 (carence en vitamine B12). L'utilisation de la metformine L'un des médicaments dans Actoplus s'est réuni pendant de longues périodes peut entraîner une diminution de la quantité de vitamine B12 dans votre sang, surtout si vous avez déjà eu de faibles niveaux de vitamine B12. Votre fournisseur de soins de santé peut effectuer des tests sanguins pour vérifier vos niveaux de vitamine B12. Les effets secondaires les plus courants d'Actoplus MET comprennent:
  • Symptômes de type froid (infection des voies respiratoires supérieures)
  • gonflement (edema)
  • diarrhée
  • mal de tête
  • augmentation du poids

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires d'Actoplus MET. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Actoplus rencontré?

Le stockage Actoplus s'est réuni à 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Actoplus rencontré dans le conteneur d'origine et protégez de la lumière.

Gardez la bouteille Actoplus bien fermée et gardez les comprimés secs.

Gardez Actoplus rencontré et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Actoplus Met

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Actoplus satisfait pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Actoplus rencontré à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien d'information sur Actoplus Met qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients d'Actoplus?

Ingrédients actifs: chlorhydrate de pioglitazone et chlorhydrate de metformine

Ingrédients inactifs: Povidone microcristallin cellulose croscarmellose sodium magnésium stéarate hypromellose 2910 polyéthylène glycol 8000 dioxyde de titane et talc

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.