Aldactazide

AVERTISSEMENT

La spironolactone Un ingrédient d'aldactazide s'est avéré être un tumorigène dans les études de toxicité chronique chez le rat (voir PRÉCAUTIONS ). L'aldactazide ne doit être utilisé que dans les conditions décrites sous Indications et utilisation . L'utilisation inutile de ce médicament doit être évitée.

Les médicaments combinés à dose fixe ne sont pas indiqués pour le traitement initial de l'œdème ou de l'hypertension. L'œdème ou l'hypertension nécessite une thérapie titrée au patient individuel. Si la combinaison fixe représente la dose, donc déterminé que son utilisation peut être plus pratique dans la gestion des patients. Le traitement de l'hypertension et de l'œdème n'est pas statique mais doit être réévalué sous forme de conditions dans chaque mandat du patient.

Description de l'aldactazide

Les comprimés oraux d'aldactazide contiennent:

spironolactone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 mg
Hydrochlorothiazide. . . . . . . . . . . . . . . . 25 mg

ou

spironolactone. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 mg
Hydrochlorothiazide. . . . . . . . . . . . . . . . 50 mg

La spironolactone (Aldactone®) Un antagoniste de l'aldostérone est le 17-hydroxy-7αmercapto-3-oxo-17α-Pregn-4-ENE-21-Carboxylique acétate γ-lactone et a la formule structurelle suivante:

La spironolactone est pratiquement insoluble dans l'eau soluble dans l'alcool et librement soluble dans le benzène et le chloroforme.

L'hydrochlorothiazide un diurétique et antihypertensive est le 6-chloro-34-dihydro-2h-124benzothiadiadiazine-7-sulfonamide 11-dioxyde et a la formule structurelle suivante:

meilleure offre d'hôtel

L'hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l'eau et librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium.

Les ingrédients inactifs comprennent la saveur d'amidon de maïs sulfate de calcium hydroxypropyl-cellulose cellulose hypromellose d'oxyde de fer à l'oxyde de fer à magnésium stéarate de polyéthylène glycol povidone et de dioxyde de titane.

Utilisations pour l'aldactazide

La spironolactone Un ingrédient d'aldactazide s'est avéré être un tumorigène dans les études de toxicité chronique chez le rat (voir PRÉCAUTIONS section). L'aldactazide ne doit être utilisé que dans les conditions décrites ci-dessous. L'utilisation inutile de ce médicament doit être évitée.

L'aldactazide est indiqué pour:

Conditions œdémateuses pour les patients avec:

Insuffisance cardiaque congestive

• Pour la gestion de l'œdème et de la rétention de sodium lorsque le patient ne répond que partiellement à ou est intolérant d'autres mesures thérapeutiques;
• Le traitement de l'hypokaliémie induite par diurétique chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive lorsque d'autres mesures sont considérées comme inappropriées;
• Le traitement des patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive prenant des digitalis lorsque d'autres thérapies sont considérées comme inadéquates ou inappropriées.

Cirrhose du foie accompagnée d'un œdème et / ou d'ascite

• Les niveaux d'aldostérone peuvent être exceptionnellement élevés dans cette condition. L'aldactazide est indiqué pour le traitement d'entretien avec le repos au lit et la restriction du liquide et du sodium.

Le syndrome néphrotique

• Pour les patients néphrotiques, lors du traitement de la restriction sous-jacente de la maladie de l'apport fluide et de sodium et l'utilisation d'autres diurétiques ne fournissent pas de réponse adéquate.

Hypertension essentielle

• Pour les patients souffrant d'hypertension essentielle chez qui d'autres mesures sont considérées comme inadéquates ou inappropriées;
• Chez les patients hypertendus pour le traitement d'une hypokaliémie induite par diurétique lorsque d'autres mesures sont considérées comme inappropriées;
• L'aldactazide est indiqué pour le traitement de l'hypertension pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels principalement des coups et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris les classes auxquelles appartient principalement ce médicament. Il n'y a pas d'essais contrôlés démontrant une réduction des risques avec l'aldactazide.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale de la détection et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Utilisation pendant la grossesse

L'utilisation routine des diurétiques chez une femme par ailleurs en bonne santé est inappropriée et expose la mère et le fœtus à un risque inutile. Les diurétiques n'empêchent pas le développement de la toxémie de la grossesse et il n'y a aucune preuve satisfaisante qu'elles sont utiles dans le traitement du développement de la toxémie.

L'œdème pendant la grossesse peut résulter de causes pathologiques ou des conséquences physiologiques et mécaniques de la grossesse. L'aldactazide est indiqué pendant la grossesse lorsque l'œdème est dû à des causes pathologiques comme elle l'est en l'absence de grossesse (cependant voir PRÉCAUTIONS: Grossesse ). L'œdème dépendant de la grossesse résultant de la restriction du rendement veineux par l'utérus élargi est correctement traité par une élévation des membres inférieurs et l'utilisation du tuyau de soutien; L'utilisation de diurétiques pour réduire le volume intravasculaire dans ce cas n'est pas supportée et inutile. Il y a une hypervolémie pendant la grossesse normale qui n'est pas nocive pour le fœtus ni la mère (en l'absence de maladies cardiovasculaires) mais qui est associée à un œdème, y compris un œdème généralisé chez la majorité des femmes enceintes. Si cet œdème produit de l'inconfort, une augmentation de la réclamation apportera souvent un soulagement. Dans de rares cas, cet œdème peut provoquer un inconfort extrême qui n'est pas soulagé par le repos. Dans ces cas, un court cours de diurétique peut soulager et peut être approprié.

Dosage pour l'aldactazide

La dose optimale doit être établie par titrage individuel des composants.

Œdème chez les adultes

(Insuffisance cardiaque congestive cirrhose hépatique ou syndrome néphrotique). La dose de maintenance habituelle de l'aldactazide est de 100 mg chacune de spironolactone et d'hydrochlorothiazide quotidiennement administrée en une seule dose ou à des doses divisées, mais peut aller de 25 mg à 200 mg de chaque composant quotidiennement en fonction de la réponse au titrage initial. Dans certains cas, il peut être souhaitable d'administrer des comprimés séparés d'aldactone (spironolactone) ou d'hydrochlorothiazide en plus de l'aldactazide afin de fournir une thérapie individuelle optimale.

Le début de la diurèse avec l'aldactazide se produit rapidement et en raison d'un effet prolongé de la composante de spironolactone persiste pendant deux à trois jours après l'arrêt de l'aldactazide.

Hypertension essentielle

Bien que la posologie variera en fonction des résultats de la titrage des ingrédients individuels, de nombreux patients auront une réponse optimale à 50 mg à 100 mg chacune de spironolactone et d'hydrochlorothiazide quotidiennement donné en une seule dose ou à des doses divisées.

La supplémentation en potassium simultanée n'est pas recommandée lorsque l'aldactazide est utilisé dans la prise en charge à long terme de l'hypertension ou dans le traitement des conditions les plus édédémateuses, car la teneur en spironolactone de l'aldactazide est généralement suffisante pour minimiser la perte induite par la composante de l'hydrochlorothothiazide.

Comment fourni

Aldactazide Les comprimés contenant 25 mg de spironolactone (aldactone) et 25 mg d'hydrochlorothiazide sont un film bronzé rond recouvert de searle et 1011 dévidé d'un côté et de l'aldactazide et 25 de l'autre côté fourni comme:

Aldactazide Les comprimés contenant 50 mg de spironolactone (aldactone) et 50 mg d'hydrochlorothiazide sont un film marqué de bronzage oblong recouvert de Searle et 1021 dégivré du côté scoré et de l'aldactazide et 50 de l'autre côté fourni comme:

Stocker en dessous de 77 ° F (25 ° C).

Distribué par Pfizer Labs Division de Pfizer Inc. New York NY 10017. Révisé: déc. 2022.

Effets secondaires fou Aldactazide

Les effets indésirables suivants ont été signalés et dans chaque catégorie (système corporel) sont répertoriés par ordre de gravité décroissante.

Hydrochlorothiazide

Corps dans son ensemble: Faiblesse.

Cardiovasculaire: L'hypotension comprenant une hypotension orthostatique (peut être aggravée par les barbituriques de l'alcool ou les médicaments antihypertenseurs).

Digestif: Ictère de la pancréatite (ictère cholestatique intrahépatique) Diarrhée vomissements sialoadenite à rattraper la constipation irritation gastrique nausée anorexie.

Troubles oculaires: Myopie aiguë et glaucome aigu d'angle (voir AVERTISSEMENTS ).

Hématologique: Anémie aplasique agranulocytose leukopénie anémie hémolytique thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Réactions anaphylactiques Angite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée) détresse respiratoire, y compris la pneumonite et la fièvre de la photosensibilité de l'œdème pulmonaire urticaire.

Métabolique: Déséquilibre électrolyte (voir PRÉCAUTIONS ) Hyperglycémie glycosurie hyperuricémie.

Musculo-squelette: Spasme musculaire.

Système nerveux / psychiatrique: Vertigo Paresthesias Dizziness Menkache Agundichnong.

Sulfameth / TMP 800 / 160mg

Rénal: Néphrite interstitielle de la dysfonction rénale de l'insuffisance rénale (voir AVERTISSEMENTS ).

Peau: Érythème multiforme prurit. Senses spéciales: vision floue transitoire xanthopsia.

Spironolactone

Digestif: Gastrite de saignement gastrique gastrite diarrhée et crampes nausées vomissements.

Reproducteur: Gynécomastie (voir PRÉCAUTIONS ) Incapacité à réaliser ou à maintenir l'érection des règles irrégulières ou de la douleur mammaire saignante postménopausique postménopausique. Le carcinome du sein a été signalé chez les patients prenant de la spironolactone, mais une relation de cause à effet n'a pas été établie.

Hématologique: Leucopénie (y compris l'agranulocytose) thrombocytopénie.

Hypersensibilité: Fièvre urticaire Maculopapulaire ou érythémateux éruptions cutanées réactions anaphylactiques Vascularite.

Métabolisme: Perturbations électrolytes d'hyperkaliémie (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Musculo-squelette: Crampes aux jambes.

Système nerveux / psychiatrique: Léthargie Confusion mentale ATAXIE DIZONNESSE DIZONS DLOWSEDE.

Foie / biliaire: Un très peu de cas de toxicité cholestatique / hépatocellulaire mixte avec un décès signalé a été signalé avec l'administration de spironolactone.

Rénal: Dysfonctionnement rénal (y compris l'insuffisance rénale).

Peau: Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) Nécrolyse épidermique toxique (dix) éruption cutanée de médicament avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) alopécie prurit.

Expérience post-marketing

Cancer de la peau non-mélanome

Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non- melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly fou squamous cell carcinoma (SCC) and in white patients taking large cumulative doses. The increased risk fou SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year and fou white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case fou every 6700 patients per year.

Interactions médicamenteuses fou Aldactazide

Inhibiteurs de l'ECA antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II Bloqueurs d'aldostérone suppléments de potassium Héparine à faible poids moléculaire L'héparine et d'autres médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie

L'administration concomitante peut entraîner une hyperkaliémie sévère.

Barbituriques d'alcool ou stupéfiants

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire.

Médicaments antidiabétiques (par exemple les agents oraux insuline)

Dosage adjustment of the antidiabetic drug may be required (see PRÉCAUTIONS ).

Corticostéroïdes ACTH

Une déplétion des électrolytes intensifiée, en particulier une hypokaliémie, peut se produire.

Amines de presse (par exemple la norépinéphrine)

La spironolactone et l'hydrochlorothiazide réduisent la réactivité vasculaire à la norépinéphrine. Par conséquent, il faut faire preuve de prudence dans la gestion des patients soumis à une anesthésie régionale ou générale pendant qu'ils sont traités avec de l'aldactazide.

Défenser les muscles squelettiques non dépolarisants (par exemple la tubocurarine)

Une éventuelle réactivité accrue au relaxant musculaire peut en résulter.

Lithium

Lithium generally should not be given with diuretics. Diuretic agents reduce the renal clearance of lithium and add a high risk of lithium toxicity.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Chez certains patients, l'administration d'un AINS peut réduire les effets diurétiques natriurétiques et antihypertenseurs de la mise en place du potassium en boucle et des diurétiques thiazide. Combinaison des AINS, par ex. L'indométhacine avec des diurétiques épargnant le potassium a été associée à une hyperkaliémie sévère. Par conséquent, lorsque l'aldactazide et les AINS sont utilisés de manière concomitante, le patient doit être observé de près pour déterminer si l'effet souhaité du diurétique est obtenu.

Acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique peut réduire l'efficacité de la spironolactone. Par conséquent, lorsque l'aldactazide et l'acide acétylsalicylique sont utilisés concomitamment, l'aldactazide peut avoir besoin d'être titré à une dose d'entretien plus élevée et le patient doit être observé étroitement pour déterminer si l'effet souhaité est obtenu.

Digoxine

Spironolactone has been shown to increase the half-life of digoxin. This may result in increased serum digoxin levels and subsequent digitalis toxicity. Monitou serum digoxin levels and adjust dose accoudingly. Thiazide-induced electrolyte disturbances i.e. hypokalemia hypomagnesemia increase the risk of digoxin toxicity which may lead to fatal arrhythmic events (see PRÉCAUTIONS ).

Cholestyramine

Une acidose métabolique hyperkaliémique a été signalée chez les patients ayant reçu une spironolactone en même temps que la cholestyramine.

La prednisone vous fait-elle uriner davantage

Abiraterone

Spironolactone binds to the androgen receptou and may increase prostate-specific antigen ( PSA ) levels in abiraterone-treated prostate cancer patients. Concomitant use of spironolactone is not recommended.

Interactions de test de médicament / de laboratoire

Les thiazides doivent être interrompus avant d'effectuer des tests pour la fonction parathyroïdienne (voir PRÉCAUTIONS: Général ). Thiazides may also decrease serum PBI levels without evidence of alteration of thyroid function.

Plusieurs rapports d'interférence possible avec les radio-immuno-essais de digoxine par spironolactone ou ses métabolites sont apparus dans la littérature. Ni l'étendue ni la signification clinique potentielle de son interférence (qui peut être spécifique au test) n'a été entièrement établie.

Avertissements fou Aldactazide

La supplémentation en potassium soit sous forme de médicaments, soit en tant que régime riche en potassium ne devrait généralement être administrée en association avec le traitement à l'aldactazide. Un apport excessif en potassium peut provoquer une hyperkaliémie chez les patients recevant de l'aldactazide (voir PRÉCAUTIONS : Général ).

L'administration concomitante d'aldactazide avec les médicaments ou les sources de potassium suivantes peut entraîner une grave hyperkaliémie:

• Autres diurétiques épargnants en potassium
• Inhibiteurs de l'ACE
• antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II
• bloqueurs d'aldostérone
• Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par ex. indométhacine
• héparine et faible poids moléculaire héparine Autres médicaments ou conditions connues pour provoquer une hyperkaliémie
• suppléments de potassium
• régime riche en potassium
• substituts de sel contenant du potassium

Aldactazide should not be administered concurrently with Autres diurétiques épargnants en potassium. Spironolactone when used with Inhibiteurs de l'ACE ou indomethacin even in the presence of a diuretic has been associated with severe hyperkalemia. Extreme caution should be exercised when Aldactazide is given concomitantly with these drugs (see Interactions médicamenteuses ).

Aldactazide should be used with caution in patients with impaired hepatic function because minou alterations of fluid and electrolyte balance may precipitate hepatic coma.

Lithium generally should not be given with diuretics (see Interactions médicamenteuses ).

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence dans une maladie rénale grave. Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazides peuvent précipiter l'azotémie. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Les thiazides peuvent ajouter ou potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs.

Des réactions de sensibilité aux thiazides peuvent survenir chez les patients atteints ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.

Il a été signalé que les dérivés de sulfonamide, y compris les thiazides, exacerbent ou activent le lupus érythémateux systémique.

Glaucome d'angle aigu avec ou sans myopie aiguë et épanche choroïdienne

Hydrochlorothiazide a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma and elevated intraocular pressure with ou without a noticeable acute myopic shift and/ou chouoidal effusions. Symptoms may include acute onset of decreased visual acuity ou ocular pain and typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated the angle-closure glaucoma may result in permanent visual field loss. The primary treatment is to discontinue hydrochlouothiazide as rapidly as possible. Prompt medical ou surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factous fou developing acute angle-closure glaucoma may include a histouy of sulfonamide ou penicillin allergy.

Précautions fou Aldactazide

Général

Anomalies d'électrolyte sérique

Spironolactone can cause hyperkalemia. The risk of hyperkalemia may be increased in patients with renal insufficiency diabetes mellitus ou with concomitant use of drugs that raise serum potassium (see Interactions médicamenteuses ). Hydrochlorothiazide can cause hypokalemia and hyponatremia. The risk of hypokalemia may be increased in patients with cirrhosis brisk diuresis ou with concomitant use of drugs that lower serum potassium. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Monitou serum electrolytes periodically.

Vitamine B1 Effets secondaires de la pression artérielle

Autres troubles métaboliques

Hydrochlorothiazide may alter glucose tolerance and raise serum levels of cholesterol and triglycerides .

Hydrochlorothiazide may raise the serum uric acid level due to reduced clearance of uric acid and may cause ou exacerbate hyperuricemia and precipitate gout in susceptible patients.

Hydrochlorothiazide decreases urinary calcium excretion and may cause elevations of serum calcium. Monitou calcium levels in patients with hypercalcemia receiving Aldactazide.

Gynécomastie

Gynécomastie may develop in association with the use of spironolactone; physicians should be alert to its possible onset. The development of gynecomastia appears to be related to both dosage level and duration of therapy and is noumally reversible whenAldactazide is discontinued. In rare instances some breast enlargement may persist when Aldactazide is discontinued.

Somnolence

Somnolence and vertiges have been repouted to occur in some patients. Caution is advised when driving ou operating machinery until the response to initial treatment has been determined.

Tests de laboratoire

La détermination périodique des électrolytes sériques pour détecter un déséquilibre électrolyte possible doit être effectuée à intervalles appropriés, en particulier chez les personnes âgées et celles ayant des déficiences rénales ou hépatiques importantes.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Spironolactone

Il a été démontré que la spironolactone administrée par voie orale est un tumorigène dans les études d'administration alimentaire réalisées chez les rats Sprague Dawley avec ses effets prolifératifs se manifestant sur les organes endocriniens et le foie. Dans une étude de 18 mois utilisant des doses d'environ 50 150 et 500 mg / kg / jour, il y a eu des augmentations statistiquement significatives des adénomes bénins de la thyroïde et des testicules et chez les rats mâles une augmentation liée à la dose des changements prolifératifs dans le foie (y compris l'hépatocytomégalie et les nodules hyperplasiques). Dans des études de 24 mois dans lesquelles les rats ont été administrés des doses d'environ 10 30 100 et 150 mg de spironolactone / kg / jour, la gamme des effets prolifératifs comprenait des augmentations significatives des adénomes hépatocellulaires et des tumeurs interstitielles testiculaires chez les hommes et des augmentations significatives des adénomes de cellules folliculaires thyroïdiennes et des carcinomass dans les deux sexes. Il y a également eu une augmentation statistiquement significative des polypes stromaux endométriaux utérins bénins chez les femmes.

Une incidence liée à la dose (supérieure à 30 mg / kg / jour) de la leucémie myélocytaire a été observée chez des rats nourris quotidiennement des doses de canrénoate de potassium (un composé chimiquement similaire à la spironolactone et dont le cannone du métabolite primaire est également un produit majeur de la spironolactone chez l'homme) pendant une période d'un an. En deux ans, des études dans l'administration orale du rat de canrénoate de potassium ont été associées à la leucémie myélocytaire et aux tumeurs hépatiques de testiculaire et de mammaire thyroïdienne.

Ni la spironolactone ni le canrénoate de potassium n'ont produit d'effets mutagènes dans des tests à l'aide de bactéries ou de levure. En l'absence d'activation métabolique, ni la spironolactone ni le canrénoate de potassium ne se sont révélés être mutagènes dans les tests de mammifères in vitro . En présence d'activation métabolique, la spironolactone est négative dans certains tests de mutagénicité des mammifères in vitro et peu concluant (mais légèrement positif) pour la mutagénicité dans d'autres tests de mammifères in vitro . En présence d'activation métabolique, le canrénoate de potassium a été signalé comme un test positif pour la mutagénicité dans certains tests de mammifères in vitro Inconcuse dans les autres et négatif chez d'autres encore.

Dans une étude de reproduction à trois litter dans laquelle les rats femelles ont reçu des doses alimentaires de 15 et 50 mg de spironolactone / kg / jour, il n'y a eu aucun effet sur l'accouplement et la fertilité, mais il y a eu une faible augmentation de l'incidence des chiots morts-nés à 50 mg / kg / jour. Lorsqu'il est injecté dans des rats femelles (100 mg / kg / jour pendant 7 jours i.p.), la spironolactone augmentait la longueur du cycle œstral en prolongeant Diestrus pendant le traitement et en induisant des diestrus constants pendant une période d'observation de deux semaines après le traitement. Ces effets ont été associés à un développement du follicule ovarien retardé et à une réduction des niveaux d'oestrogène circulants qui devraient altérer la fertilité et la fécondité d'accouplement. La spironolactone (100 mg / kg / jour) a administré i.p. Pour les souris femelles au cours d'une période de cohabitation de deux semaines avec des mâles non traités, a diminué le nombre de souris accouplées qui ont conçu (l'effet qui est causé par une inhibition de l'ovulation) et a diminué le nombre d'embryons implantés dans ceux qui sont tombés enceintes (l'effet a également été provoqué par une inhibition de l'implantation) et à 200 mg / kg a également augmenté la période de latence.

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez des souris et des rats menées sous les auspices du programme national de toxicologie (NTP) n'ont révélé aucune preuve d'un potentiel cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez des souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg / kg / jour) ou chez des rats mâles et femelles (à des doses jusqu'à environ 100 mg / kg / jour). Le NTP a cependant trouvé des preuves équivoques de l'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in in vitro à l'étranger chanter les souches 98 le 1535 les 1537 et 1538 de Salmonella typhimurium (Test Ames) et dans le test d'ovaire chinois du hamster (CHO) pour les aberrations chromosomiques ou dans en vain tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris Drosophile Gène de trait mortel récessif lié au sexe. Les résultats des tests positifs ont été obtenus uniquement dans le in vitro CHO Sister chromatide Exchange (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (mutagénicité) utilisant des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 à 1300 μg / ml et dans le Aspergillus nidulans Dosage non-disjonction à une concentration non spécifiée.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 and 4 mg/kg respectively priou to mating and throughout gestation.

Grossesse

Effets tératogènes

Hydrochlorothiazide

Des études dans lesquelles l'hydrochlorothiazide a été administrée par voie orale à des souris et à des rats enceintes pendant leurs périodes respectives d'organogenèse majeure à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg d'hydrochlorothiazide / kg respectivement n'a donné aucune preuve de préjudice au fœtus. Il n'y a cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes.

Spironolactone

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Des études de tératologie avec de la spironolactone ont été menées chez des souris et des lapins à des doses allant jusqu'à 20 mg / kg / jour. Sur une surface corporelle, cette dose dans la souris est sensiblement inférieure à la dose humaine maximale recommandée et dans le lapin se rapproche de la dose humaine maximale recommandée. Aucun effet tératogène ou d'autres effets embryo-toxiques n'a été observé chez la souris, mais la dose de 20 mg / kg a provoqué un taux de résorption accru et un nombre inférieur de fœtus vivants chez le lapin. En raison de son activité antiandrogène et de l'exigence de testostérone pour la morphogenèse masculine, la spironolactone peut avoir le potentiel d'affectation de la différenciation sexuelle du sexe pendant l'embryogenèse. Lorsqu'il a été administré à des rats à 200 mg / kg / jour entre les jours de gestation 13 et 21 (embryogenèse tardive et développement fœtal), une féminisation de fœtus mâles a été observée. La progéniture exposée à la fin de la grossesse à 50 et 100 mg / kg / jour de la spironolactone a montré des changements dans les voies de reproduction, y compris des diminutions dose-dépendantes des poids de la prostate ventrale et des vésicules séminaux chez les ovaires et utérus masculins qui ont été agressés chez les femmes et d'autres indications de la dysfonction endocrine qui a persisté dans l'adulte. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec l'aldactazide chez les femmes enceintes. La spironolactone a connu des effets endocriniens chez les animaux, y compris les effets progestationnels et antiandrogènes. Les effets antiandrogènes peuvent entraîner des effets secondaires apparentes œstrogéniques chez l'homme tel que la gynécomastie. Par conséquent, l'utilisation de l'aldactazide chez les femmes enceintes exige que le bénéfice prévu soit pesé avec les dangers possibles pour le fœtus.

Effets non teratogènes

Spironolactone ou its metabolites may and hydrochlouothiazide does cross the placental barrier and appear in coud blood. Therefoue the use of Aldactazide in pregnant women requires that the anticipated benefit be weighed against possible hazards to the fetus. The hazards include fetal ou neonatal jaundice thrombocytopenia and possibly other adverse reactions that have occurred in adults.

Mères qui allaitent

Canrénone Un métabolite majeur (et actif) de la spironolactone apparaît dans le lait maternel humain. Parce que la spironolactone s'est avérée être tumorigénique chez le rat, une décision devrait être prise de l'interrompre du médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Si l'utilisation du médicament est jugée essentielle, une méthode alternative d'alimentation du nourrisson doit être instituée.

Les thiazides sont excrétés dans le lait maternel en petites quantités. Les thiazides lorsqu'ils sont administrés à des doses élevées peuvent provoquer une diurèse intense qui peut à son tour inhiber la production de lait. L'utilisation d'aldactazide pendant l'allaitement n'est pas recommandée. Si l'aldactazide est utilisé pendant les doses d'allaitement, doit être maintenu aussi bas que possible.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour l'aldactazide

Le LD oral ₅₀ de la spironolactone est supérieur à 1000 mg / kg chez des rats et des lapins de souris. Le LD oral ₅₀ de l'hydrochlorothiazide est supérieur à 10 g / kg chez les souris et les rats.

Le surdosage aigu de la spironolactone peut se manifester par la somnolence confusion mentale maculopapulaire ou érythémateuse nausées vomissant les étourdissements ou la diarrhée. Des cas rarement d'hyponatrémie hyperkaliémie (moins couramment observés avec l'aldactazide parce que la composante hydrochlorothiazide a tendance à produire de l'hypokaliémie) ou un coma hépatique peut se produire chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, mais celles-ci sont peu probables en raison d'une surdosage aiguë.

Cependant, car l'aldactazide contient à la fois la spironolactone et l'hydrochlorothiazide, les effets toxiques peuvent être intensifiés et des signes de surdosage thiazide peuvent être présents. Il s'agit notamment du déséquilibre électrolytique tel que l'hypokaliémie et / ou l'hyponatrémie. L'action d'épargne potassium de la spironolactone peut prédominer et une hyperkaliémie peut se produire, en particulier chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Il a été rapporté que les déterminations de BUN augmentent de manière transitoire avec l'hydrochlorothiazide. Il peut y avoir une dépression du SNC avec la léthargie ou même le coma.

Traitement

Induire des vomissements ou évacuer l'estomac par lavage. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement est favorable pour maintenir l'équilibre des électrolytes d'hydratation et les fonctions vitales.

Les patients atteints de troubles rénaux peuvent développer une hyperkaliémie induite par la spironolactone. Dans de tels cas, l'aldactazide doit être interrompu immédiatement. Avec une hyperkaliémie sévère, la situation clinique dicte les procédures à utiliser. Il s'agit notamment de l'administration intraveineuse de solution de chlorure de calcium solution de solution de bicarbonate de sodium et / ou de l'administration orale ou parentérale de glucose avec une préparation d'insuline à action rapide. Ce sont des mesures temporaires à répéter au besoin. Les résines d'échange cationiques telles que le sulfonate de polystyrène de sodium peuvent être administrées par voie orale ou rectalement. Une hyperkaliémie persistante peut nécessiter une dialyse.

Contre-indications pour l'aldactazide

Aldactazide is contraindicated in patients with anuria acute renal insufficiency significant impairment of renal excretouy function hypercalcemia hyperkalemia Addison’s disease and in patients who are allergic to thiazide diuretics ou to other sulfonamide-derived drugs. Aldactazide may also be contraindicated in acute ou severe hepatic failure.

Pharmacologie clinique fou Aldactazide

Mécanisme d'action

Aldactazide is a combination of two diuretic agents with different but complementary mechanisms and sites of action thereby providing additive diuretic and antihypertensive effects. Additionally the spironolactone component helps to minimize the potassium loss characteristically induced by the thiazide component.

L'effet diurétique de la spironolactone est médié par son action en tant qu'antagoniste pharmacologique spécifique de l'aldostérone principalement par une liaison concurrentielle des récepteurs au niveau du site d'échange de sodium-potassium dépendant de l'aldostérone dans le tubule rénal alambiqué distal. L'hydrochlorothiazide favorise l'excrétion de sodium et d'eau principalement en inhibant leur réabsorption dans le segment de dilution corticale du tubule rénal distal.

Aldactazide is effective in significantly lowering the systolic and diastolic blood pressure in many patients with essential hypertension even when aldosterone secretion is within noumal limits.

La spironolactone et l'hydrochlorothiazide réduisent le poids corporel du plasma de sodium échangeable et la pression artérielle. Les effets diurétiques et antihypertenseurs des composants individuels sont potentialisés lorsque la spironolactone et l'hydrochlorothiazide sont donnés simultanément.

Pharmacocinétique

Spironolactone is rapidly and extensively metabolized. Sulfur -containing products are the predominant metabolites and are thought to be primarily responsible together with spironolactone fou the therapeutic effects of the drug. The following pharmacokinetic data were obtained from 12 healthy volunteers following the administration of 100 mg of spironolactone (ALDACTONE film-coated tablets) daily fou 15 days. On the 15th day spironolactone was given immediately after a low fat breakfast and blood was drawn thereafter.

L'activité pharmacologique des métabolites de spironolactone chez l'homme n'est pas connue. Cependant, dans le rat surrénalectomisé, les activités antidéroénéralocorticoïdes des métabolites C TMS et HTMS par rapport à la spironolactone étaient respectivement de 1,10 1,28 et 0,32. Par rapport à la spironolactone, leurs affinités de liaison aux récepteurs de l'aldostérone dans les tranches rénales de rat étaient respectivement de 0,19 0,86 et 0,06.

Chez l'homme, les puissances du TMS et de la 7-α-thiosirolactone dans l'inversion des effets de la fludrocortisone minéralocorticoïde synthétique sur la composition des électrolytes urinaires étaient respectivement de 0,33 et 0,26 par rapport à la spironolactone. Cependant, comme les concentrations sériques de ces stéroïdes n'ont pas été déterminées, leur absorption incomplète et / ou le métabolisme de premier passage ne pouvaient pas être exclus comme raison de leur réduction en vain activités.

Spironolactone and its metabolites are moue than 90% bound to plasma proteins. The metabolites are excreted primarily in the urine and secondarily in bile .

L'effet des aliments sur l'absorption de la spironolactone (deux comprimés d'aldactone de 100 mg) a été évalué dans une seule étude à dose de 9 volontaires sains sans médicament. Les aliments ont augmenté la biodisponibilité de la spironolactone non métabolisée de près de 100%. L'importance clinique de cette constatation n'est pas connue.

Hydrochlorothiazide is rapidly absoubed following oual administration. Onset of action of hydrochlouothiazide is observed within one hour and persists fou 6 to 12 hours. Hydrochlorothiazide plasma concentrations attain peak levels at one to two hours and decline with a half-life of four to five hours. Hydrochlorothiazide undergoes only slight metabolic alteration and is excreted in urine. It is distributed throughout the extracellular space with essentially no tissue accumulation except in the kidney.

Informations sur les patients pour l'aldactazide

Les patients qui reçoivent de l'aldactazide doivent être invités à éviter les suppléments de potassium et les aliments contenant des niveaux élevés de potassium, y compris des substituts de sel.

Cancer de la peau non-mélanome

Instruire les patients prenant l'hydrochlorothiazide pour protéger la peau du soleil et subir un dépistage régulier du cancer de la peau.