Antisol

L'injection Antizol® (Fomepizole) est un inhibiteur compétitif de l'alcool déshydrogénase.

Le nom chimique de la fomepizole est le 4-méthylpyrazole. Il a la formule moléculaire C ₄ H ₆ N ₂ et un poids moléculaire de 82,1. La formule structurelle est:

C'est un liquide clair à jaune à température ambiante. Son point de fusion est de 25 ° C (77 ° F) et il peut se présenter sous une forme solide à température ambiante. Le fomepizole est soluble dans l'eau et très soluble dans l'éther diéthylique d'éthanol et le chloroforme. Chaque flacon contient 1,5 ml (1 g / ml) de fomepizole.

Utiliser pour Antizol

Antizol® est indiqué comme un antidote pour l'éthylène glycol (comme l'antigel) ou l'empoisonnement au méthanol ou pour une utilisation dans l'ingestion suspectée de l'éthylène glycol ou du méthanol seul ou en combinaison avec l'hémodialyse (voir (voir Posologie et administration ).

Dosage pour Antizol

N'utilisez pas de seringues en polycarbonate ou d'aiguilles contenant du polycarbonate (y compris des aiguilles de filtre en polycarbonate) lors de la dilution ou de l'administration d'antizol. Fomepizole peut interagir avec le polycarbonate, compromettant l'intégrité du composant de seringue et / ou d'aiguille contenant du polycarbonate.

Lignes directrices de traitement

Si l'éthylène glycol ou le méthanol est laissé non traité, la progression naturelle de l'empoisonnement entraîne une accumulation de métabolites toxiques, y compris les acides glycoliques et oxaliques (intoxication éthylène glycol) et l'acide formique (intoxication au méthanol). Ces métabolites peuvent induire une acidose métabolique nausées / vomissements crimes de stupeur coma calcium oxaluria nécrose tubulaire aiguë aveugle et mort. Le diagnostic de ces empoisonnements peut être difficile car l'éthylène glycol et les concentrations de méthanol diminuent dans le sang car ils sont métabolisés à leurs métabolites respectifs. Par conséquent, les concentrations d'éthylène glycol et de méthanol et l'équilibre de la base acide comme déterminée par l'électrolyte sérique (espace d'anions) et / ou l'analyse du gaz sanguin artériel doivent être fréquemment surveillées et utilisées pour guider le traitement.

Le traitement consiste à bloquer la formation de métabolites toxiques en utilisant des inhibiteurs de l'alcool déshydrogénase tels que Antizol® et la correction des anomalies métaboliques. Chez les patients présentant des concentrations élevées d'éthylène glycol ou de méthanol (≥ 50 mg / dL), l'acidose métabolique ou l'hémodialyse à insuffisance rénale doit être considérée comme éliminant l'éthylène glycol ou le méthanol et les métabolites toxiques respectifs de ces alcools.

Traitement avec Antizol®

Commencez un traitement antizol® immédiatement après la suspicion de l'ingestion d'éthylène glycol ou de méthanol basé sur les antécédents du patient et / ou l'acide métabolique à l'espace anion, les troubles visuels de l'espace osmolaire ou les cristaux d'oxalate dans l'urine ou une concentration sérique éthylène sérique ou de méthanol supérieure à 20 mg / dL.

Hémodialyse

Hémodialyse should be considered in addition to Antisol® in the case of renal failure significant or worsening metabolic acidosis or a measured ethylene glycol or methanol concentration of greater than or equal to 50 mg/dL. Patients should be dialyzed to correct metabolic abnormalities and to lower the ethylene glycol concentrations below 50 mg/dL.

Arrêt du traitement Antizol®

Le traitement avec Antizol® peut être interrompu lorsque les concentrations d'éthylène glycol ou de méthanol sont indétectables ou ont été réduites en dessous de 20 mg / dL et le patient est asymptomatique avec un pH normal.

Dosing d'Antizol®

Une dose de chargement de 15 mg / kg doit être administrée suivie de doses de 10 mg / kg toutes les 12 heures pour 4 doses, puis 15 mg / kg toutes les 12 heures par la suite jusqu'à ce que l'éthylène glycol ou les concentrations de méthanol soit indétectable ou ait été réduit en dessous de 20 mg / DL et le patient est asymptomatique à pH normal. Toutes les doses doivent être administrées sous forme de perfusion intraveineuse lente sur 30 minutes (voir Administration ).

Dosage avec dialyse rénale

L'injection Antizol® (Fomepizole) est dialysable et la fréquence de dosage doit être augmentée à toutes les 4 heures pendant l'hémodialyse

Dossage Antizol® chez les patients nécessitant une hémodialyse

Administration

Antizol® se solidifie à des températures inférieures à 25 ° C (77 ° F). Si la solution Antizol® est devenue solide dans le flacon, la solution doit être liquéfiée en faisant passer le flacon sous l'eau tiède ou en tenant dans la main. La solidification n'affecte pas la sécurité ou la stabilité de l'efficacité d'Antizol®. En utilisant une technique stérile, la dose appropriée d'Antizol® doit être tirée du flacon avec un non-polycarbonate contenant seringue et injectée dans Au moins 100 ml d'injection de chlorure de sodium stérile à 0,9% de sodium ou d'injection de dextrose à 5%. Bien mélanger. L'ensemble du contenu de la solution résultante doit être infusé en 30 minutes. Antizol®, comme tous les produits parentéraux, doit être inspecté visuellement pour les particules avant l'administration.

Stabilité

Antizol® dilué dans une injection de chlorure de sodium à 0,9% ou une injection de dextrose à 5% reste stable et stérile pendant au moins 24 heures lors du stockage réfrigéré ou à température ambiante. Antizol® ne contient pas de conservateurs. Maintenez donc les conditions stériles et après la dilution, n'utilisez pas au-delà de 24 heures. Les solutions montrant des particules de Hazineux précipitent la décoloration ou les fuites ne doivent pas être utilisées.

Comment fourni

Antisol ® est fourni en tant que solution sans conservateur stérile pour une utilisation intraveineuse comme:

Fourni dans des paquets de quatre flacons ou d'un flacon. Chaque flacon contient 1,5 ml (1 g / ml) de fomepizole.

Oxycodone W APAP 5 325 Tab

NDC 46129-200-02 (quatre flacons)
NDC 46129-200-01 (un flacon)

Stocker à température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F)

Distribué par: Jazz Pharmaceuticals Inc. Palo Alto CA 94304.

Effets secondaires pour Antizol

Les événements indésirables les plus fréquents signalés comme une relation liée au médicament ou inconnue avec le médicament à l'étude chez les 78 patients et 63 volontaires normaux qui ont reçu une injection d'antizol® (Fomepizole) étaient des maux de tête (14%) nausées (11%) et des étourdissements ont augmenté la somnolence et le mauvais goût / goût métallique (6% chacun). Tous les autres événements indésirables de cette population ont été signalés dans environ 3% ou moins de ceux qui recevaient un antizol (Fomepizole) et étaient les suivants:

Corps dans son ensemble: Fièvre de douleurs abdominales Multigan System Système de défaillance Douleur pendant l'injection Antizol (FOMEPIZOLE) Injection à la gueule de bois du site d'injection / mal de dos

Cardiovasculaire: Sinus Bradycardie / Bradycardie Phlebosclérose Tachycardie Phlebitis Shock Hypotension

Gastro-intestinal: Vomissements de diarrhée dyspepsie brûlures d'estomac diminution de la transamite transitoire de l'appétit

Hémic / lymphatique: Éosinophilie / hypereosinophilie lymphangite anémie de coagulation intravasculaire disséminée

Nerveux: Étourdissement de la crise de l'agitation se sentir ivre rinçage du visage vertige nystagmus anxiété `` sentit '' diminué la conscience de l'environnement

Respiratoire: Pharyngite à hoquet

Peau / appendices: Réaction du site d'application Rash

Sens spéciaux: Speole anormale des troubles / perturbations visuelles Vision floue transitoire Rouir à l'oreille

Urogénital: Anurie

Interactions médicamenteuses pour Antizol

Les doses orales d'antizol (Fomepizole) (10-20 mg / kg) via l'inhibition de l'alcool déshydrogénase ont considérablement réduit le taux d'élimination de l'éthanol (par environ 40%) accordé aux volontaires sains à des doses modérées. De même, l'éthanol a diminué le taux d'élimination de l'antizol (Fomepizole) (d'environ 50%) par le même mécanisme.

Des interactions réciproques peuvent se produire avec l'utilisation concomitante de l'antizol (Fomepizole) et des médicaments qui augmentent ou inhibent le système du cytochrome P450 (par exemple, la phénytoïne carbamazépine cimétidine kétoconazole) bien que cela n'ait pas été étudié.

Avertissements pour Antizol

Aucune information fournie

Précautions pour Antizol

Général

Antisol® should not be given undiluted or by bolus injection. Une irritation veineuse et une phlébosclérose ont été notées dans deux des six volontaires normaux recevant des injections de bolus (plus de 5 minutes) d'Antizol® à une concentration de 25 mg / ml.

N'utilisez pas de seringues en polycarbonate ou d'aiguilles contenant du polycarbonate (y compris des aiguilles de filtre en polycarbonate) lors de la dilution ou de l'administration d'antizol. Fomepizole peut interagir avec le polycarbonate, compromettant l'intégrité du composant de seringue et / ou d'aiguille contenant du polycarbonate.

Des réactions allergiques mineures (éosinophilie à éruption cutanée légère) ont été signalées chez quelques patients recevant Antizol® (voir Effets indésirables ). Therefore patients should be monitored for signs of allergic reactions.

Tests de laboratoire

En plus du traitement antidote spécifique avec des patients Antizol® intoxiqués avec de l'éthylène glycol ou du méthanol doit être géré pour l'acidose métabolique insuffisance rénale aiguë (éthylène glycol) Syndrome de détresse respiratoire adulte perturbations visuelles (méthanol) et hypocalcémie. La thérapie par fluide et l'administration de bicarbonate de sodium sont des thérapies de soutien potentielles. De plus, la supplémentation en potassium et en calcium et l'administration d'oxygène sont généralement nécessaires. L'hémodialyse est nécessaire chez le patient anurique ou chez les patients atteints d'acidose métabolique sévère ou d'azotémie (voir Posologie et administration ). Treatment success should be assessed by frequent measurements of blood gases pH electrolytes BUN creatinine and urinalysis in addition to other laboratory tests as indicated by individual patient conditions. At frequent intervals throughout the treatment patients poisoned with ethylene glycol should be monitored for ethylene glycol concentrations in serum and urine and the presence of urinary oxalate crystals. Similarly serum methanol concentrations should be monitored in patients poisoned with methanol. Electrocardiography should be performed because acidosis and electrolyte imbalances can affect the cardiovascular system. In the comatose patient electroencephalography may also be required. In addition hepatic enzymes and white blood cell counts should be monitored during treatment as transient increases in serum transaminase concentrations and eosinophilia have been noted with repeated Antisol® dosing.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez les animaux pour évaluer le potentiel cancérigène.

Il y avait un résultat positif sur le test Ames dans la souche du testeur Escherichia coli WP2UVRA et le Salmonella typhimurium Déformation du testeur Ta102 en l'absence d'activation métabolique.

Il n'y avait aucune preuve d'un effet clastogène dans le test de micronucleus de souris in vivo.

Chez le rat, le fomepizole (110 mg / kg) administré par voie orale pendant 40 à 42 jours a entraîné une diminution de la masse testiculaire (réduction d'environ 8%). Cette dose est d'environ 0,6 fois l'exposition quotidienne maximale humaine en fonction de la surface (mg / m²). Cette réduction était similaire pour les rats traités avec de l'éthanol ou du fomepizole seul. Lorsque la fomepizole a été donnée en combinaison avec l'éthanol, la diminution de la masse testiculaire était significativement plus élevée (réduction d'environ 30%) par rapport aux rats traités exclusivement avec du fomepizole ou de l'éthanol.

Grossesse

Grossesse Category C: Animal reproduction studies have not been conducted with fomepizole. It is also not known whether Antisol® can cause fetal harm when administered to pregnant women or can affect reproduction capacity. Antisol® should be given to pregnant women only if clearly needed.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le fomepizole est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque Antizol® est administré à une femme d'allaitement.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

La sécurité et l'efficacité des patients gériatriques n'ont pas été établies.

Informations sur la surdose pour Antizol

Des étourdissements de nausées et des vertiges ont été notés chez des volontaires sains recevant des doses de 50 et 100 mg / kg d'Antizol® (à des concentrations plasmatiques de 290-520 μmol / L 23,8-42,6 mg / L). Ces doses sont 3 à 6 fois la dose recommandée. Cet effet CNS dépendant de la dose a été de courte durée chez la plupart des sujets et a duré jusqu'à 30 heures chez un seul sujet.

Antisol® is dialyzable and hemodialysis may be useful in treating cases of overdosage.

Contre-indications pour Antizol

Antisol® should not be administered to patients with a documented serious hypersensitivity reaction to Antisol® or other pyrazoles.

Pharmacologie clinique for Antisol

Mécanisme d'action

Antisol (fomepizole) is a competitive inhibitor of alcohol dehydrogenase. Alcohol dehydrogenase catalyzes the oxidation of ethanol to acetaldehyde. Alcohol dehydrogenase also catalyzes the initial steps in the metabolism of ethylene glycol and methanol to their toxic metabolites.

L'éthylène glycol Le composant principal de la plupart des anti-anti-celles et des refroidisseurs est métabolisé en glycoaldéhyde qui subit des oxydations séquentielles ultérieures pour produire du glycolate de glyoxylate et de l'oxalate. Le glycolate et l'oxalate sont les sous-produits métaboliques principalement responsables de l'acidose métabolique et des dommages rénaux observés dans la toxicose de l'éthylène glycol. La dose mortelle d'éthylène glycol chez l'homme est d'environ 1,4 ml / kg.

Qu'est-ce que l'injection de Makena est utilisée pour

Méthanol Le composant principal du liquide d'essuie-glace du pare-brise est lentement métabolisé via l'alcool déshydrogénase au formaldéhyde avec une oxydation ultérieure via la formaldéhyde déshydrogénase pour produire de l'acide formique. L'acide formique est principalement responsable de l'acidose métabolique et des perturbations visuelles (par exemple, une diminution de l'acuité visuelle et de la cécité potentielle) associées à l'empoisonnement au méthanol. Une dose mortelle de méthanol chez l'homme est d'environ 1 à 2 ml / kg.

Fomepizole a été montré in vitro pour bloquer l'activité enzymatique de l'alcool déshydrogénase chez le singe de chien et le foie humain. La concentration de fomepizole où l'alcool déshydrogénase est inhibée de 50% in vitro est d'environ 0,1 µmol / L.

Dans une étude de chiens ayant reçu une dose mortelle d'éthylène glycol, trois animaux ont chacun reçu de l'éthanol de fomepizole ou non traités (groupe témoin). Les trois animaux du groupe non traité sont devenus un moribonds progressivement obturés et sont morts. Lors de l'autopsie, les trois chiens ont subi de graves dommages tubulaires rénaux. Le fomepizole ou l'éthanol étant donné 3 heures après l'ingestion d'éthylène glycol a atténué l'acidose métabolique et empêché les dommages tubulaires rénaux associés à l'intoxication à l'éthylène glycol.

Plusieurs études ont démontré que les concentrations plasmatiques d'antizol (Fomepizole) d'environ 10 µmol / L (NULL,82 mg / L) chez les singes sont suffisantes pour inhiber le métabolisme du méthanol pour former qui est également médiée par l'alcool déshydrogénase. Sur la base de ces résultats, les concentrations d'antizol (Fomepizole) chez l'homme dans la plage de 100 à 300 µmol / L (NULL,6-24,6 mg / L) ont été ciblées pour assurer des concentrations plasmatiques adéquates pour l'inhibition efficace de l'alcool déshydrogénase.

Chez des volontaires sains, des doses orales d'antizol (Fomepizole) (10-20 mg / kg) ont considérablement réduit le taux d'élimination des doses modérées d'éthanol qui sont également métabolisées par l'action de l'alcool déshydrogénase (voir (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ).

Pharmacocinétique

La demi-vie plasmatique de l'antizol (Fomepizole) varie avec la dose même chez les patients ayant une fonction rénale normale et n'a pas été calculé.

Distribution : Après perfusion intraveineuse, l'antizol (Fomepizole) se répand rapidement en eau corporelle totale. Le volume de distribution est comprise entre 0,6 L / kg et 1,02 L / kg.

Métabolisme : Chez des volontaires sains, seulement 1 à 3,5% de la dose administrée d'antizol (Fomepizole) (7-20 mg / kg orale et IV) a été excrétée inchangée dans l'urine, ce qui indique que le métabolisme est la principale voie d'élimination. Chez l'homme, le métabolite primaire de l'antizol (Fomepizole) est le 4-carboxypyrazole (environ 80 à 85% de la dose administrée) qui est excrété dans l'urine. D'autres métabolites de l'antizol (Fomepizole) observés dans l'urine sont le 4-hydroxyméthylpyrazole et les conjugués N-glucuronide du 4-carboxypyrazole et du 4-hydroxyméthylpyrazole.

Excrétion : L'élimination de l'antizol (Fomepizole) est mieux caractérisée par la cinétique de Michaelis-Menten après des doses aiguës avec une élimination satuable se produisant à des concentrations sanguines thérapeutiques [100-300 µmol / L 8,2-24,6 mg / L].

Avec des doses multiples, l'antizol (Fomepizole) induit rapidement son propre métabolisme via le système d'oxydase à fonctions mixtes du cytochrome P450 qui produit une augmentation significative du taux d'élimination après environ 30 à 40 heures. Après l'induction enzymatique, l'élimination suit la cinétique de premier ordre.

Populations spéciales

Gériatrique: Antisol® (fomepizole) Injection has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a geriatric population.

Pédiatrique: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a pediatric population.

Genre: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ between the genders.

Insuffisance rénale: Les métabolites de l'antizol (Fomepizole) sont excrétés de manière rénale. Des études pharmacocinétiques définitives n'ont pas été effectuées pour évaluer la pharmacocinétique chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Insuffisance hépatique: Antisol (fomepizole) is metabolized through the liver but no definitive pharmacokinetic studies have been done in subjects with hepatic disease. Clinical Studies: The efficacy of Antisol (fomepizole) in the treatment of ethylene glycol and methanol intoxication was studied in two prospective U.S. clinical trials without concomitant control groups. Fourteen of 16 patients in the ethylene glycol trial and 7 of 11 patients in the methanol trial underwent hemodialysis because of severe intoxication (see Posologie et administration ). All patients received Antisol (fomepizole) shortly after admission.

Les résultats de ces deux études prouvent que l'antizol (Fomepizole) bloque le métabolisme de l'éthylène glycol et du méthanol médié par l'alcool déshydrogénase en milieu clinique. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de métabolites toxiques de l'éthylène glycol et du méthanol n'ont pas réussi à augmenter dans les phases initiales du traitement. La relation avec le traitement antizol (Fomepizole) a cependant été confondue par l'hémodialyse et des concentrations d'éthanol sanguin importantes chez de nombreux patients. Néanmoins, dans la période post-dialyse, lorsque les concentrations d'éthanol étaient insignifiantes et que les concentrations d'éthylène glycol ou de méthanol étaient> 20 mg / dL, l'administration d'antizol (Fomepizole) a bloqué toute augmentation des concentrations de glycolate ou de format respectivement.

Dans un essai français séparé, 5 patients ont présenté des concentrations d'éthylène glycol allant de 46,5 à 345 mg / dL des concentrations sanguines d'éthanol insignifiantes et une fonction rénale normale. Ces patients ont été traités avec du fomepizole seuls sans hémodialyse et aucun n'a développé de signes de lésions rénales.

Informations sur les patients pour Antizol

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.