Cosela

Description de Cosela

Le Cosela pour l'injection contient un dihydrochlorhydrate trilaciclib, un inhibiteur kinase.

Le nom chimique de la trilaciclib est 2 '- {[5- (4-méthylpiperazin-1-yl) pyridin-2-yl] amino} -7'8'dihydro-6'h-spiro [cyclohexane-19'-pyrazino [1'2': 15] pyrrolo [23-d] pyrimidin] -6'-one.

Le dihydrochorhydrate trilaciclib est un solide jaune soluble dans l'eau avec une formule moléculaire de C ₂₄ H ₃₀ N ₈ O • 2HCl A poids moléculaire de 519,48 g / mol (base libre: 446,56 g / mol) et la structure chimique suivante:

Cosela (trilaciclib) pour l'injection est un gâteau lyophilisé jaune sans conservateur stérile dans un flacon à dose unique pour une perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution.

Chaque flacon à dose unique contient l'équivalent de 300 mg de trilaciclib (fourni comme 349 mg de dihydrochorhydrate trilaciclib) et les ingrédients inactifs suivants: monohydrate d'acide citrique (NULL,6 mg) et mannitol (300 mg); L'acide chlorhydrique et l'hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

Utilisations pour Cosela

Le Cosela est indiqué pour diminuer l'incidence de la myélosuppression induite par la chimiothérapie chez les patients adultes lorsqu'il est administré avant un régime contenant du platine / étoposide ou un schéma topotécan à un cancer du poumon à petite cellule à un stade étendu (ES-SCLC).

Dosage pour Cosela

Dosage recommandé

La dose recommandée de Cosela est de 240 mg / m² par dose. L'administration en tant que perfusion intraveineuse de 30 minutes réalisée pas plus de 4 heures avant le début de la chimiothérapie chaque jour, la chimiothérapie est administrée.

L'intervalle entre les doses de Cosela les jours séquentiels ne devrait pas être supérieur à 28 heures.

Session de traitement manqué (s)

Si la dose de Cosela est manquée, arrêtez la chimiothérapie le jour où la dose de Cosela a été manquée. Envisagez de reprendre à la fois Cosela et la chimiothérapie lors de la prochaine journée prévue pour la chimiothérapie.

Arrêt du traitement

Si Cosela est interrompu, attendez 96 heures à partir de la dernière dose de Cosela avant de reprendre la chimiothérapie uniquement.

Modification de la dose

Modification de la dose For Réaction indésirables

Refuser d'arrêter ou modifier l'administration de Cosela pour gérer les effets indésirables comme décrit dans le tableau 1 [voir Avertissements et précautions ].

Tableau 1: Actions recommandées pour les effets indésirables

Modification de la doses For Trouble hépatique

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required for patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Instructions de préparation et d'administration

Reconstituer et diluer davantage Cosela avant la perfusion intraveineuse comme indiqué ci-dessous. Utilisez la technique aseptique pour la reconstitution et la dilution.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Reconstitution de Cosela

• Calculez la dose de Cosela en fonction de la surface corporelle du patient (BSA) le volume total de la solution de Cosela reconstituée requise et le nombre de flacons Cosela nécessaires.
• Reconstituer chaque flacon de 300 mg avec 19,5 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% ou à 5% d'injection de dextrose USP en utilisant une seringue stérile pour obtenir une concentration de 15 mg / ml de trilaciclib.
• Tourbillonnant doucement le flacon jusqu'à 3 minutes jusqu'à ce que le gâteau lyophilisé stérile soit complètement dissous. Ne secouez pas.
• Inspectez la solution reconstituée pour la décoloration et les particules. La solution de Cosela reconstituée doit être une solution jaune claire. N'utilisez pas si la solution reconstituée est décollée nuageuse ou contient des particules visibles.
• La solution reconstituée dans le flacon peut être stockée à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) jusqu'à 4 heures avant le transfert dans le sac de perfusion. Ne réfrigérez ni ne congelez.
• Jeter toute partie inutilisée après utilisation.

Dilution de la solution de Cosela reconstituée

• Retirez le volume requis du flacon de la solution de Cosela reconstituée et diluez-le dans un sac de perfusion intraveineux contenant 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP ou 5% d'injection de dextrose USP. La concentration finale de la solution de Cosela diluée doit être comprise entre 0,5 mg / ml et 3 mg / ml.
• Mélanger la solution diluée par une douce inversion. Ne secouez pas.
• La solution de Cosela diluée pour la perfusion est une solution jaune claire.
• S'il n'est pas utilisé immédiatement, stockez la solution de Cosela diluée dans le sac de perfusion intraveineux comme spécifié dans le tableau 2. Jeter le temps de stockage dépasse ces limites. Ne réfrigérez ni ne congelez.

Tableau 2: Conditions de stockage de la solution Cosela diluée

Administration

• Administrer une solution de Cosela diluée comme une perfusion intraveineuse de 30 minutes n'a pas réussi à ne pas plus de 4 heures avant le début de la chimiothérapie.
• La solution de Cosela diluée doit être administrée avec un ensemble de perfusion comprenant un filtre en ligne (NULL,2 ou 0,22 micron). Les filtres en ligne compatibles comprennent la polyéthersulfone (PES) fluorure de polyvinylidène (PVDF) et l'acétate de cellulose (CA).
• N'administrez pas la solution de Cosela diluée avec un filtre en ligne polytétrafluorethylène (PTFE) car il n'est pas compatible. PTFE est acceptable pour une utilisation dans les filtres à évent à air.
• Ne pas co-administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
• Ne co-administrez pas d'autres médicaments via un dispositif d'accès central à moins que le dispositif ne prenne en charge la co-administration de médicaments incompatibles.
• À la fin de la perfusion d'une solution de Cosela diluée, la ligne de perfusion / canule doit être rincée avec au moins 20 ml d'injection stérile de chlorure de sodium stérile USP ou à 5% d'injection de dextrose USP.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour injection : Contient l'équivalent de 300 mg de trilaciclib (fourni comme 349 mg de dihydrohydrate trilaciclib) comme un gâteau lyophilisé jaune sans conservateur stérile dans un flacon à dose unique pour la reconstitution et une dilution supplémentaire.

Cosela (Trilaciclib) pour l'injection est un gâteau lyophilisé jaune fourni dans un flacon à dose unique. Chaque carton ( NDC 73462-101-01) contient un flacon à dose unique de 300 mg.

Stockage et manipulation

Stocker les flacons Cosela à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Des excursions sont autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Le bouchon du flacon n'est pas fait avec du latex en caoutchouc naturel.

Distribué par: G1 Therapeutics Inc. Durham NC 27709. Révisé: août 2023

Effets secondaires for Cosela

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquette:

• Réactions du site d'injection, notamment la phlébite et la thrombophlebite [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions de l'hypersensibilité des médicaments aigus [voir Avertissements et précautions ]
• ILd / pneumonite [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

La sécurité de Cosela a été évaluée dans les études 1 2 et 3 [voir Études cliniques ]. Patients received Cosela 240 mg/m² by 30-minute intravenous infusion prior to chimiothérapie on each chimiothérapie day. The data described in this section reflect exposure to Cosela among 240 patients (122 patients in the trilaciclib group et 118 patients in the placebo group) being treated for extensive stage-small cell lung cancer (ES-SCLC) in 3 retomized double-blind placebo-controlled trials: 32 patients with treatment naive ES-SCLC received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days; 58 received carboplatin (AUC 5 Day 1) + etoposide (100 mg/m² Days 1-3) every 21 days + atezolizumab (1200 mg on Day 1) every 21 days; 32 patients with previously treated ES-SCLC received topotecan (1.5 mg/m² Days 1-5) every 21 days.

Étude 1: Coséla avant l'étoposide carboplatine et atézolizumab (E / P / A)

Les patients atteints d'ES-SCLC nouvellement diagnostiqués non traités auparavant par chimiothérapie

L'étude 1 (G1T28-05; NCT03041311) était une étude internationale randomisée (1: 1) contrôlée par placebo en double aveugle de Cosela ou placebo administré avant le traitement avec des patients avec des patients atteints de chimiothérapie avec des patients atteints de chimiothérapie. Les données présentées ci-dessous concernent les 105 patients qui ont reçu un traitement d'étude.

Quatre-vingt-cinq pour cent des patients recevant Cosela et 91% recevant un placebo ont effectué 4 cycles de traitement d'induction.

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Étude 2: Cosela avant l'étoposide et carboplatine (E / P)

Les patients atteints d'ES-SCLC nouvellement diagnostiqués non traités auparavant par chimiothérapie

L'étude 2 (G1T28-02; NCT02499770) était une étude internationale randomisée (1: 1) à double aveugle à double coup de placebo de Cosela ou du placebo administré avant le traitement par étoposide et carboplatine (E / P) pour les patients atteints d'ES-SCLC nouvellement diagnostiqués non traités précédemment avec une chimiothérapie. Les données présentées ci-dessous concernent les 75 patients qui ont reçu un traitement d'étude.

Soixante-seize pour cent des patients du groupe Cosela et 87% des patients du groupe placebo ont terminé au moins 4 cycles de thérapie. La durée médiane du traitement était de 6 cycles dans chaque groupe de traitement.

Étude 3: Cosela avant le topotécan

Les patients atteints d'ES-SCLC précédemment traités par chimiothérapie

L'étude 3 (G1T28-03; NCT02514447) était une étude internationale randomisée (2: 1) à double aveugle contrôlée par placebo de Cosela ou placebo administré avant le traitement avec topotécan pour les patients atteints d'ES-SCLC précédemment traités par chimiothérapie. Les données présentées ci-dessous concernent les 60 patients qui ont reçu un traitement d'étude avec la dose de 1,5 mg / m² de topotécan.

Trente-huit pour cent des patients recevant du Cosela et 29% des patients recevant un placebo ont effectué 5 cycles de traitement ou plus. La durée médiane du traitement était de 3 cycles dans chaque groupe de traitement.

Analyse de la sécurité intégrée

Le résumé des réactions indésirables présenté dans le tableau 3 est les résultats de sécurité regroupés des études 1 2 et 3. Les patients inclus dans la mise en commun sont les patients randomisés qui ont reçu au moins 1 dose de Cosela (122 patients) ou un placebo (118 patients).

Soixante et onze pour cent des patients recevant du Cosela et 78% des patients recevant un placebo ont effectué au moins 4 cycles de traitement. La durée médiane du traitement était la même (4 cycles) pour les patients recevant du Cosela et du placebo.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 30% des patients recevant du Cosela. Des réactions indésirables graves rapportées chez> 3% des patients qui ont reçu du Cosela comprenaient une hémorragie et une thrombose d'insuffisance respiratoire.

L'arrêt permanent dû à une réaction indésirable s'est produit chez 9% des patients qui ont reçu du Cosela. Les effets indésirables conduisant à l'arrêt permanent de tout traitement de l'étude pour les patients recevant de la Cosela comprenaient une pneumonie (2%) asthénie (2%) de réaction injection de la thrombocytopénie cérébrovasculaire accidentel accidentelle des accidents de travail insuffisant la réaction liée à la perfusion et la myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (myosite (accident vasculaire <1% each).

Des effets mortels ont été observés chez 5% des patients recevant du Cosela. Les effets indésirables mortels pour les patients recevant du Cosela comprenaient une pneumonie (2%) insuffisance respiratoire (2%) insuffisance respiratoire aiguë ( <1%) hemoptysis ( <1%) et cerebrovascular accident ( <1%).

Les interruptions de perfusion dues à une réaction indésirable se sont produites chez 4,1% des patients qui ont reçu du Cosela.

Les effets indésirables les plus courants (≥10%) étaient l'hypocalcémie de fatigue hypophosphatémie aspartate aminotransférase a augmenté les maux de tête et la pneumonie. La réaction indésirable de grade ≥3 la plus fréquemment rapportée (≥ 5%) chez les patients recevant de la Cosela se produisant à une incidence même ou plus élevée que chez les patients recevant un placebo était une hypophosphatémie.

Les effets indésirables les plus courants rapportés chez au moins 5% des patients recevant Cosela avec une incidence ≥ 2% plus élevée par rapport aux patients recevant un placebo sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Réactions indésirables chez ≥5% de patients atteints de SCLC recevant Cosela (avec une incidence ≥ 2% plus élevée dans Cosela par rapport au placebo)

Grade 3/4 hematological adverse reactions occurring in patients treated with COSELA and placebo included neutropenia (32% and 69%) febrile neutropenia (3% and 9%) anemia (16% and 34%) thrombocytopenia (18% and 33%) leukopenia (4% and 17%) and lymphopenia ( <1% et <1%) respectively.

Interactions médicamenteuses for Cosela

Effet de Cosela sur d'autres médicaments certains substrats MATE1 et MATE-2K OCT2 et MATE-2K

Cosela is an inhibitor of OCT2 MATE1 et MATE-2K. Co-administration of Cosela may increase the concentration or net accumulation of OCT2 MATE1 et MATE-2K substrates in the kidney (e.g. dofetils dalfampridine et cisplatine) [see Pharmacologie clinique ].

Reportez-vous aux informations de prescription pour ces médicaments concomitants pour évaluer les avantages et le risque d'utilisation concomitante de Cosela.

Tableau 4: Interactions médicamenteuses potentiellement importantes avec Cosela

Avertissements pour Cosela

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Cosela

Réactions de site d'injection, y compris la phébite et les thrombophlébittis

Cosela administration can cause injection-site reactions including phlebitis et thrombophlebitis. Réactions de site d'injection, y compris la phébite et les thrombophlébittis occurred in 56 (21%) of 272 patients receiving Cosela in clinical trials including Grade 2 (10%) et Grade 3 (0.4%) adverse reactions (ARs). The median time to onset from start of Cosela was 15 days (range 1 to 542) et from the preceding dose of Cosela was 1 day (1 to 15). The median duration was 1 day (range 1 to 151 for the resolved cases). Réactions de site d'injection, y compris la phébite et les thrombophlébittis resolved in 49 (88%) of the 56 patients et led to discontinuation of treatment in 3 (1%) of the 272 patients.

Surveiller les patients pour les signes et les symptômes des réactions de sites injectables phébittis et thrombophlébitis, y compris la douleur et l'érythème au site perfusion et l'érythème pendant la perfusion. Pour les réactions légères (grade 1 1) à modérées (grade 2), la ligne de rinçage / la canule avec au moins 20 ml d'injection stérile à 0,9% de chlorure de sodium USP ou à 5% d'injection de dextrose USP après la fin de la perfusion. Pour les réactions sévères (3 grade 3) ou potentiellement mortelles (grade 4), arrêtez la perfusion et interrompre définitivement la Cosela [voir Posologie et administration ].

Réactions d'hypersensibilité des médicaments aigus

Cosela administration can cause acute drug hypersensitivity reactions including facial edema et urticaria. Réactions d'hypersensibilité des médicaments aigus occurred in 16 (6%) of 272 patients receiving Cosela in clinical trials including Grade 2 reactions (2%). One patient experienced a Grade 2 anaphylactic reaction 4 days after receiving Cosela which resolved with epinephrine et treatment with Cosela was continued. The median time to onset from start of Cosela was 77 days (range 2 to 256) et from the preceding dose of Cosela was 1 day (range 1 to 28). The median duration was 6 days (range 1 to 69 for the resolved cases). Réactions d'hypersensibilité des médicaments aigus resolved in 12 (75%) of the 16 patients.

Surveiller les patients pour les signes et les symptômes des réactions aiguës d'hypersensibilité des médicaments, y compris l'oeil du visage et l'œdème de la langue urticaire prurit et les réactions anaphylactiques. Pour les réactions modérées (grade 2) des médicaments aiguës, les réactions d'hypersensibilité arrêtent la perfusion et maintiennent Cosela jusqu'à ce que la réaction indésirable se rétablit au grade ≤1. Pour les réactions de l'hypersensibilité des médicaments aiguës sévères ou mortelles (grade 4), arrêtent la perfusion et interrompent définitivement la Cosela [voir Posologie et administration ].

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Severe life-threatening or fatal interstitial lung disease (ILD) and/or pneumonitis can occur in patients treated with cyclin-dependent kinases (CDK)4/6 inhibitors the same drug class as COSELA. ILD/pneumonitis occurred in 1 (0.4%) of 272 patients receiving COSELA in clinical trials. The adverse reaction was Grade 3 and reported 2 months after discontinuing COSELA in a patient receiving a confounding medication. The adverse reaction did not resolve.

Surveiller les patients pour les symptômes pulmonaires indicatifs de l'ILD / pneumonite tels que la dyspnée de la toux et l'hypoxie. Pour une pneumonité modérée récurrente (grade 2) / pneumonite interrompre définitivement la Cosela. Pour une ILD / pneumonite (grade 4) sévère (grade 4) (grade 4), interrompre définitivement Cosela [voir Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action, Cosela peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femelles de potentiel reproducteur devraient utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement avec Cosela et pendant au moins 3 semaines après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogenèse n'ont pas été menées avec trilaciclib.

La trilaciclib était négative pour le potentiel mutagène dans un test de mutation inverse bactérienne (AME) et négatif pour le potentiel clastogène dans un test de phosphorylation in vitro d'histone H2AX dans les fibroblastes humains primaires. Trilaciclib a augmenté la fréquence de la formation de micronucléus dans les lymphocytes humains in vitro. Le potentiel clastogène de la trilaciclib n'a pas été évalué in vivo.

Les études de fertilité n'ont pas été réalisées pour évaluer les effets du trilaciclib. Le traitement par trilaciclib chez les rats et les chiens femelles a entraîné une réduction des poids moyens des ovaires et de l'utérus à des expositions cliniquement pertinentes qui étaient réversibles après une période de récupération sans médicament de deux semaines.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base du mécanisme d'action, Cosela peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Pharmacologie clinique ]. There are no available human or animal data on Cosela use to evaluate for a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Cependant, le risque de fond des principaux malformations congénitales est de 2% à 4% et de fausse couche est de 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues dans la population générale des États-Unis.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de trilaciclib dans le lait humain ou animal les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les enfants allaités conseille aux femmes allaitées de ne pas allaiter tout en prenant Cosela et pendant au moins 3 semaines après la dernière dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Grossesse Testing

Sur la base de son mécanisme d'action, Cosela peut causer un préjudice fœtal s'il est administré à une femme enceinte [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Grossesse testing is recommended for females of reproductive potential prior to initiating Cosela.

Contraception

Cosela can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise female patients of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Cosela et for at least 3 weeks after the final dose.

Infertilité

Aucune étude n'a été réalisée chez l'homme pour évaluer les effets du Cosela sur la fertilité dans les deux sexe.

Sur la base des études de toxicologie animale, Coséla peut nuire à la fertilité chez les femmes de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans l'ensemble de données d'efficacité groupé des études 1 2 et 3 46% des 123 patients randomisés à Cosela avaient ≥ 65 ans et 49% des 119 patients randomisés dans le placebo étaient âgés de ≥65 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité de Cosela n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Trouble hépatique

Reduce the dose of COSELA to 170 mg/m² in patients with moderate or severe hepatic impairment (Child-Pugh classes B and C). No dose adjustment is required in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) [see Posologie et administration ].

Trilaciclib est principalement métabolisé dans le foie. L'exposition à trilaciclib a augmenté avec une déficience hépatique modérée et sévère (classes d'enfants PUGH B et C) [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Cosela

Aucune information fournie

Contre-indications pour Cosela

Cosela is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity reactions to trilaciclib. Reactions have included anaphylaxis [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Cosela

Mécanisme d'action

La trilaciclib est un inhibiteur transitoire des CDK 4 et 6. Les cellules de la tige hématopoïétique et des progéniteurs (HSPC) dans la moelle osseuse donnent naissance à des globules circulants en circulation et des plaquettes. La prolifération HSPC dépend de l'activité CDK4 / 6.

Pharmacodynamique

Moelle

Trilaciclib a présenté une inhibition dose-dépendante de la prolifération des lymphocytes CD45 / CD3 après l'administration de Coséla à dose unique 96 ou 192 mg / m² (NULL,4 ou 0,8 fois la dose recommandée approuvée) chez des sujets sains.

Trilaciclib a augmenté le pourcentage de cellules arrêtées en G1 jusqu'à 32 heures après l'infusion pour tous les sous-ensembles de progéniteurs de moelle osseuse évalués (lignée monocytaire hématopoïétique / lignée de granulocytes de la lignée des granulocytes de la lignée de granulocytes érythroid et lignée mégakaryocyte) suivant un seul dose de cosle la dose recommandée approuvée) chez des sujets sains. La récupération partielle de la moelle osseuse totale avec reprise de la prolifération des sous-ensembles progénitrices de la moelle osseuse a été observée par 32 heures après la dose. Cet arrêt transitoire G1 de cellules souches hématopoïétiques a contribué à l'effet myéloprotecteur de la trilaciclib.

Électrophysiologie cardiaque

Le Cosela est associé à une augmentation dose-dépendante et retardée de l'intervalle QTC. Le mécanisme sous-jacent de l'effet QT retardé est inconnu. À la dose clinique de 240 mg / m², Cosela n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur le QTC (c'est-à-dire> 10 ms). Un prolongation de QTC a été observé à des doses plus élevées.

Pharmacocinétique

La concentration maximale (CMAX) a augmenté proportionnellement tandis que l'exposition totale du plasma (AUC0-Last) a augmenté légèrement plus que proportionnel sur une plage posologique de trilaciclib 200 mg / m² à 700 mg / m² (NULL,83 à 2,9 fois la dose recommandée approuvée). Il n'y avait aucune accumulation de trilaciclib après un dosage répété.

Distribution

La liaison à la protéine plasmatique humaine in vitro de la trilaciclib est 69% et est apparue indépendante de la concentration de trilaciclib de 0,75 à 3,0 μg / ml. Le rapport sanguin / plasma variait de 1,21 à 1,53 pour la trilaciclib à travers des concentrations de 0,5 μg / ml à 50 μg / ml in vitro. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 1130 L.

Élimination

La demi-vie terminale moyenne de trilaciclib est d'environ 14 heures. L'autorisation a été estimée à 158 L / h.

Métabolisme

Trilaciclib subit un métabolisme étendu. Trilaciclib est le composé circulant prédominant dans le plasma après l'administration intraveineuse représentant environ 50% de la radioactivité totale plasmatique. Des études in vitro ont indiqué que la trilaciclib est principalement métabolisée par l'aldéhyde oxydase (AO) cytochrome P450 (CYP) 3A4 et CYP2C8.

Excrétion

Après une seule dose de trilaciclib radiomarqué 192 mg / m² (NULL,8 fois la dose recommandée approuvée), environ 79,1% de la dose a été récupérée dans les excréments (7% inchangés) et 14% ont été récupérés dans l'urine (2% inchangés).

Trilaciclib est éliminé principalement par l'itinéraire fécal avec une petite contribution de la route rénale.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la trilaciclib n'a été observée en fonction de l'âge (extrêmes: 19 à 80 ans) Race sexuelle Race légère à modérer une insuffisance rénale (30 à 89 ml / min / 1,73 m² mesurée par un taux de filtration glomérulaire estimé [EGFR]) ou une légère insuffisance hépatique (Total Bilirubin 000 × uln indépendamment de AST). L'effet d'une sévère insuffisance rénale ( <30 mL/min/1.73 m²) end stage renal disease or dialysis on trilaciclib pharmacokinetics has not been studied.

Sujets souffrant de troubles hépatiques

L'aucinf non lié à trilaciclib a augmenté respectivement de 40% et 63% chez les sujets présentant une déficience hépatique modérée et sévère (catégories d'enfants-PUGH B et C). Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans les expositions systémiques trilaciclib chez les sujets ayant une légère déficience hépatique [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique trilaciclib lorsqu'elle était utilisée en concomitance avec l'itraconazole (fort inhibiteur du CYP3A) ou la rifampine (fort inducteur du CYP3A). Il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du midazolam (substrat CYP3A) lorsqu'elles sont utilisées concomitantes avec la trilaciclib.

Systèmes de transporteur

L'utilisation concomitante de la trilaciclib a augmenté la metformine (substrat OCT2 MATE1 et MATE-2K) Aucinf et Cmax d'environ 65% et 81% respectivement. La clairance rénale de la metformine a diminué de 37%. Il n'y avait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique topotécan (MATE1 et MATE-2K) lorsqu'elle est utilisée concomitante avec la trilaciclib.

Études in vitro

Enzymes CYP

Trilaciclib n'a pas inhibé CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 ou CYP2D6. Trilaciclib est un inducteur pour CYP1A2 et n'est pas un inducteur pour CYP2B6 ou CYP3A4.

Systèmes de transporteur

La trilaciclib n'a pas inhibé la protéine de résistance au cancer du sein de la P-gp (P-gp) (BCRP) Polypeptide 1B1 (OATP1B1) OATP1B3 ou OAT3 (OATP1B1). Trilaciclib était un substrat de BCRP et de p-gp mais pas de pompe d'exportation de sel biliaire (BSEP) MATE1 MATE-2K ou OCT.

Études cliniques

L'efficacité de Cosela a été établie dans trois essais randomisés contrôlés par placebo en double aveugle chez les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules à l'almulal (ES-SCLC). L'étude 1 (G1T28-05; NCT03041311) a inscrit des patients adultes recevant un étoposide de carboplatine et un atézolizumab pour l'ES-SCLC nouvellement diagnostiqué. L'étude 2 (G1T28-02; NCT02499770) a inscrit des patients adultes recevant de l'étoposide / carboplatine pour l'ES-SCLC nouvellement diagnostiqué. L'étude 3 (G1T28-03; NCT02514447) a inscrit des patients adultes recevant du topotécan pour l'ES-SCLC précédemment traité.

Au cours du cycle 1, les trois études ont interdit le facteur de stimulation du granulocyte prophylactique primaire (G-CSF) et l'utilisation de l'agent stimulant l'érythropoïèse (ESA). Les ESAS et le G-CSF prophylactiques ont tous deux été autorisés à partir du cycle 2 comme indiqué cliniquement. Les transfusions thérapeutiques G-CSF et les transfusions plaquettaires ont été autorisées à tout moment pendant les études comme indiqué cliniquement.

Étude 1: Coséla avant l'étoposide carboplatine et atézolizumab (E / P / A)

Les patients atteints d'ES-SCLC nouvellement diagnostiqués non traités auparavant par chimiothérapie

L'étude 1 (G1T28-05) était une étude randomisée (1: 1) à double aveugle contrôlée par le placebo de Cosela ou du placebo administré avant le traitement avec de la carboplatine étoposide et de l'atezolizumab (E / P / A) pour les patients atteints d'ES-SCLC récemment diagnostiqués non traités précédemment par chimiothérapie.

Au total, 107 patients ont été randomisés pour recevoir Cosela (n = 54) ou un placebo (n = 53) avant l'administration d'E / P / A; Les patients ont été stratifiés par le statut de performance du groupe d'oncologie coopérative Eastern (ECOG) (0 à 1 vs 2) et la présence de métastases cérébrales. Le carboplatine (AUC 5) et l'atezolizumab (1200 mg) ont été administrés le jour 1 et l'étoposide (100 mg / m²) et le coséla (240 mg / m²) ou un placebo ont été administrés les jours 1 2 et 3 d'un cycle de 21 jours pendant un maximum de 4 cycles (induction). Après l'entretien de l'induction, l'attezolizumab (1200 mg) en monothérapie le jour 1 d'un cycle de 21 jours s'est poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Cosela n'a pas été administrée pendant la maintenance.

Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: 64 ans médian (extrêmes: 45 à 83); 70% d'hommes; 97% blanc; 14% ECOG Performance Status 2; 28% avec des antécédents de métastases cérébrales; 38% des fumeurs actuels; 46% lactate déshydrogénase (LDH)> ULN.

Les intensités de dose relative moyennes (RDIS) pour E / P / A chez les patients recevant Cosela étaient respectivement de 93% 95% et 93%. Les RDIS moyens pour E / P / A chez les patients recevant un placebo étaient respectivement de 88% 89% et 91%. Des réductions de dose de carboplatine se sont produites chez 2% des patients recevant du Cosela et chez 25% des patients recevant un placebo; Des réductions de dose de l'étoposide se sont produites chez 6% des patients recevant du Cosela et chez 26% des patients recevant un placebo. Aucune réduction de dose n'a été autorisée pour Cosela ou atézolizumab.

L'étude a démontré une durée statistiquement significativement courte de la neutropénie sévère (DSN) dans le cycle 1 (0 vs 4 jours) et une proportion plus faible de patients atteints de neutropénie sévère (SN) (2% vs 49%) chez les patients recevant Cosela par rapport au placebo (tableau 5). Dix-neuf pour cent des patients recevant de la Cosela avaient une diminution de l'hémoglobine de grade 3 ou 4, contre 28% des patients recevant un placebo (risque relatif ajusté 0,663 [IC à 95%: 0,336 1,310]). Le taux de transfusions RBC au fil du temps était de 1,7 / 100 semaines pour les patients recevant de la Cosela et 2,6 / 100 semaines pour les patients recevant un placebo (le risque relatif ajusté n'était pas estimable). Six pour cent des patients recevant Cosela ont reçu des agents stimulant l'érythropoïèse (ESAS), contre 11% des patients recevant un placebo (risque relatif ajusté 0,529 [IC à 95%: 0,145 1,927]).

Tableau 5: Étude 1: l'efficacité myéloprotectrice entraîne des patients traités par Cosela ou placebo avant la chimiothérapie (analyse en intention de traiter)

Étude 2: Cosela avant l'étoposide et carboplatine

Les patients atteints d'ES-SCLC nouvellement diagnostiqués non traités auparavant par chimiothérapie

L'étude 2 (G1T28-02) était une évaluation randomisée (1: 1) en double aveugle contrôlée par placebo de Cosela ou placebo administré avant le traitement avec l'étoposide et le carboplatine (E / P) pour les patients atteints d'ES-SCLC nouvellement diagnostiqués non traités précédemment par chimiothérapie. Un total de 77 patients ont été randomisés en Cosela (n = 39) ou placebo (n = 38) et stratifiés par l'état de performance ECOG (0 à 1 vs 2). Le carboplatine (AUC 5) a été administré le jour 1 et l'étoposide (100 mg / m²) et le coséla (240 mg / m²) ou le placebo ont été administrés aux jours 1 2 et 3 d'un cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

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Dix pour cent des patients recevant de la Cosela avaient une diminution de l'hémoglobine de grade 3 ou 4, contre 18% des patients recevant un placebo. Le taux de transfusions RBC au fil du temps était de 0,5 / 100 semaines pour les patients recevant de la Cosela et 1,9 / 100 semaines pour les patients recevant un placebo. Trois pour cent des patients recevant Cosela ont reçu des ESAS, contre 5% des patients recevant un placebo.

Tableau 6: Étude 2: l'efficacité myéloprotectrice entraîne des patients traités par Cosela ou placebo avant la chimiothérapie (analyse en intention de traiter)

Étude 3: Cosela avant le topotécan

Les patients atteints d'ES-SCLC précédemment traités par chimiothérapie

L'étude 3 (G1T28-03) comprenait une évaluation randomisée contrôlée par placebo en double aveugle de Cosela ou placebo administré avant le topotécan chez les patients atteints d'ES-SCLC précédemment traités par chimiothérapie. Au total, 61 patients ont été randomisés en Cosela (n = 32) ou placebo (n = 29). Les patients ont été stratifiés par statut de performance ECOG (0 à 1 vs 2) et sensibilité au traitement de première intention. Le topotécan (NULL,5 mg / m²) et le coséla (240 mg / m²) ou le placebo ont été administrés les jours 1 à 5 d'un cycle de 21 jours. Le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Trente-huit pour cent des patients recevant de la Cosela avaient une diminution de l'hémoglobine de grade 3 ou 4, contre 59% des patients recevant un placebo. Le taux de transfusions RBC au fil du temps était de 2,6 / 100 semaines pour les patients recevant de la Cosela et 6,3 / 100 semaines pour les patients recevant un placebo. Trois pour cent des patients recevant Cosela ont reçu des ESAS, contre 21% des patients recevant un placebo.

Tableau 7: Étude 3: l'efficacité myéloprotectrice entraîne des patients traités par Cosela ou placebo avant la chimiothérapie (analyse en intention de traiter)

Sous-groupes de patients

L'efficacité du traitement a été examinée dans différents sous-groupes, y compris ceux quantifier le risque de fébrile neutropénie transfusions d'anémie et de RBC; Les résultats étaient cohérents entre les sous-groupes.

Informations sur les patients pour Cosela

Réactions de site d'injection, y compris la phébite et les thrombophlébittis

Informer les patients des signes et symptômes des réactions du site d'injection, notamment la phébite et la thrombophlébittis. Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes des réactions du site d'injection, notamment la phlébite et la thrombophlebite [voir Avertissements et précautions ].

Réactions d'hypersensibilité des médicaments aigus

Conseiller aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour les signes et symptômes des réactions d'hypersensibilité des médicaments aiguës, y compris la prurite de l'oeil et l'œdème du visage urticaire et les réactions anaphylactiques [voir Avertissements et précautions ].

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite

Conseiller aux patients de signaler immédiatement les symptômes respiratoires nouveaux ou aggravés [voir Avertissements et précautions et Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Cosela et pendant au moins 3 semaines après la dose finale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Cosela et pendant au moins 3 semaines après la dose finale de Cosela [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux patients d'informer leurs prestataires de soins de santé de tous les médicaments concomitants, y compris les médicaments sur ordonnance, médicaments en vente libre vitamines et produits à base de plantes [voir Interactions médicamenteuses ].