Dans le depkène

AVERTISSEMENT

Réactions indésirables mettant la vie en danger

Hépatotoxicité

Population générale

Une insuffisance hépatique entraînant des décès s'est produite chez les patients recevant du valproate et ses dérivés. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. L'hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que la faiblesse de la faiblesse de la faiblesse de l'œdème facial et des vomissements. Chez les patients atteints d'épilepsie, une perte de contrôle des crises peut également se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour l'apparition de ces symptômes. Des tests hépatiques sériques doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles fréquents par la suite, en particulier au cours des six premiers mois [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Les enfants de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier ceux qui ont plusieurs anticonvulsivants ceux qui souffrent de troubles métaboliques congénitaux ceux qui souffrent de troubles de crise graves accompagnés d'un retard mental et de personnes atteintes d'une maladie cérébrale organique. Lorsque les produits Depakène sont utilisés dans ce groupe de patients, ils doivent être utilisés avec une extrême prudence et en tant qu'agent unique. Les avantages de la thérapie doivent être pesés avec les risques. L'incidence de l'hépatotoxicité mortelle diminue considérablement dans les groupes de patients progressivement plus âgés.

Patients atteints de maladie mitochondriale

Il existe un risque accru d'insuffisance hépatique aiguë induite par le valproate et de décès qui en résultent chez les patients atteints de syndromes héréditaires neurométaboliques causés par les mutations d'ADN du gène mitochondrial de l'ADN polymérase γ (Polg) (par exemple le syndrome d'Alpers Huttenlocher). Depakène est contre-indiqué chez les patients connus pour avoir des troubles mitochondriaux causés par les mutations Polg et les enfants de moins de deux ans qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir un trouble mitochondrial [voir Contre-indications ]. Chez les patients de plus de deux ans, qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir une maladie mitochondriale héréditaire, le dépaskène ne devrait être utilisé qu'après l'échec des autres anticonvulsivants. Ce groupe plus âgé de patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par dépaskène pour le développement de lésions hépatiques aiguës avec des évaluations cliniques régulières et des tests hépatiques sériques. Le dépistage de la mutation POLG doit être effectué conformément à la pratique clinique actuelle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Risque fœtal

Le valproate peut provoquer des malformations congénitales majeures, en particulier les anomalies du tube neuronal (par exemple le spina bifida). De plus, le valproate peut provoquer une diminution des scores de QI après utero exposition.

Le valproate ne doit être utilisé que pour traiter les femmes enceintes atteintes d'épilepsie que si d'autres médicaments n'ont pas réussi à contrôler leurs symptômes ou sont autrement inacceptables.

Valproate ne doit pas être administré à une femme en potentiel de procréation à moins que le médicament ne soit essentiel à la gestion de son état de santé. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort (par exemple, migraine). Les femmes doivent utiliser une contraception efficace lors de l'utilisation de valproate [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Un guide de médicaments décrivant les risques de valproate est disponible pour les patients [voir Informations sur les patients ].

Pancréatite

Des cas de pancréatite potentiellement mortels ont été signalés chez les enfants et les adultes recevant du valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Des cas ont été signalés peu de temps après une utilisation initiale ainsi qu'après plusieurs années d'utilisation. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que les douleurs abdominales vomissent les nausées et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée, le valproate doit généralement être interrompu. Un traitement alternatif pour l'état médical sous-jacent doit être initié comme indiqué cliniquement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description de Depakène

Le dépaskène (acide valproïque) est un acide carboxylique désigné comme acide 2-propypentanoïque. Il est également connu sous le nom d'acide dipropylacétique. L'acide valproïque a la structure suivante:

L'acide valproïque (PKA 4.8) a un poids moléculaire de 144 et se produit comme un liquide incolore avec une odeur caractéristique. Il est légèrement soluble dans l'eau (NULL,3 mg / ml) et très soluble dans les solvants organiques.

Les capsules de dépaske et le sirop sont des antiépileptiques pour l'administration orale. Chaque capsule élastique douce contient 250 mg d'acide valproïque. Le sirop contient l'équivalent de 250 mg d'acide valproïque par 5 ml comme sel de sodium.

Ingrédients inactifs

Capsules de 250 mg: huile de maïs FD

Solution orale: FD

Utilisations pour Depakène

Épilepsie

Le dépaskène (acide valproïque) est indiqué comme une monothérapie et un traitement complémentaire dans le traitement des patients présentant des crises partielles complexes qui se produisent soit isolément ou en association avec d'autres types de crises. Le dépaskène (acide valproïque) est indiqué pour une utilisation comme thérapie unique et complément dans le traitement des crises d'absence simples et complexes et complémentaire chez les patients avec plusieurs types de crises qui incluent des crises d'absence.

Une simple absence est définie comme un trouble très brève du sensorium ou une perte de conscience accompagnée de certains décharges épileptiques généralisées sans autres signes cliniques détectables. L'absence complexe est le terme utilisé lorsque d'autres signes sont également présents.

Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS pour une déclaration concernant le dysfonctionnement hépatique fatal.

Limitations importantes

En raison du risque pour le fœtus d'une diminution des troubles neurodéveloppementaux du QI, les anomalies du tube neural et d'autres malformations congénitales majeures qui peuvent survenir très tôt dans la grossesse, le valproate ne devrait pas être utilisée pour traiter les femmes atteintes d'épilepsie ou de trouble bipolaire qui sont enceintes ou qui planent non plus enceintes. Valproate ne doit pas être administré à une femme en potentiel de procréation à moins que d'autres médicaments n'étaient à fournir un contrôle adéquat des symptômes ou sont autrement inacceptables [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Informations de conseil des patients ].

Pour la prophylaxie des maux de tête de migraine, le valproate est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes en potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir Contre-indications ].

Dosage pour le dépakène

Épilepsie

Depakène est destiné à l'administration orale. Les capsules de dépaske doivent être avalées entières sans mâcher pour éviter l'irritation locale de la bouche et de la gorge.

Les patients doivent être informés de prendre le dépaskène tous les jours comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que possible, sauf s'il est presque temps pour la prochaine dose. Si une dose est ignorée, le patient ne doit pas doubler la dose suivante.

Le dépakène est indiqué comme une monothérapie et un traitement complémentaire dans les crises partielles complexes chez l'adulte et les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de 10 ans et en crises d'absence simple et complexe. Comme la dose du dépaskène est titrée des concentrations ascendantes de clonazépam diazépam éthosuximide lamotrigine tolbutamide phénobarbital carbamazépine et / ou phénytoïne peut être affectée [voir Interactions médicamenteuses ].

Convulsions partielles complexes

Pour les adultes et les enfants de 10 ans ou plus.

Monothérapie (thérapie initiale)

Depakène n'a pas été systématiquement étudié en tant que traitement initial. Les patients doivent lancer un traitement entre 10 et 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite.

La probabilité de thrombocytopénie augmente considérablement aux concentrations plasmatiques totales de valproate auge supérieures à 110 mcg / ml chez les femmes et 135 mcg / ml chez les hommes. L'avantage d'une amélioration du contrôle des crises avec des doses plus élevées doit être pesée avec la possibilité d'une plus grande incidence de réactions indésirables.

Conversion en monothérapie

Les patients doivent lancer un traitement entre 10 et 15 mg / kg / jour. La posologie doit être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50-100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite. Le dose concomitante du médicament antiépilepsie (AED) peut normalement être réduit d'environ 25% toutes les 2 semaines. Cette réduction peut être lancée à l'initiation du traitement du dépaskène ou retardée de 1 à 2 semaines en cas de craignant que les crises soient susceptibles de se produire avec une réduction. La vitesse et la durée du retrait de l'AED concomitantes peuvent être très variables et les patients doivent être surveillés de près au cours de cette période pour une fréquence accrue de crise.

Thérapie complémentaire

Depakène peut être ajouté au régime du patient à une dose de 10 à 15 mg / kg / jour. La posologie peut être augmentée de 5 à 10 mg / kg / semaine pour obtenir une réponse clinique optimale. Une réponse clinique ordinaire optimale est obtenue à des doses quotidiennes inférieures à 60 mg / kg / jour. Si une réponse clinique satisfaisante n'a pas été atteinte à des taux plasmatiques doit être mesurée pour déterminer s'ils se trouvent ou non dans la plage thérapeutique généralement acceptée (50 à 100 mcg / ml). Aucune recommandation concernant la sécurité du valproate pour une utilisation à des doses supérieures à 60 mg / kg / jour ne peut être faite. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée en doses divisées.

Dans une étude de la thérapie complémentaire pour des crises partielles complexes dans lesquelles les patients recevaient soit de la carbamazépine ou de la phénytoïne en plus des comprimés Depakote, aucun ajustement de la carbamazépine ou de la phénytoïne, était nécessaire [voir Études cliniques ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Interactions médicamenteuses ].

Saisies d'absence simples et complexes

La dose initiale recommandée est de 15 mg / kg / jour augmentant à des intervalles d'une semaine de 5 à 10 mg / kg / jour jusqu'à ce que les crises soient contrôlées ou que les effets secondaires empêchent les augmentations supplémentaires. La dose maximale recommandée est de 60 mg / kg / jour. Si la dose quotidienne totale dépasse 250 mg, elle doit être donnée en doses divisées.

Une bonne corrélation n'a pas été établie entre les concentrations sériques de dose quotidiennes et l'effet thérapeutique. Cependant, la concentration sérique de valproate thérapeutique pour la plupart des patients avec des crises d'absence est considérée comme allant de 50 à 100 mcg / ml. Certains patients peuvent être contrôlés avec des concentrations sériques plus faibles ou supérieures [voir Pharmacologie clinique ]. As the Depakene dosage is titrated upward blood concentrations of phenobarbital et/or phenytoin may be affected [see Interactions médicamenteuses ].

Les médicaments antiépilepsie ne devraient pas être brusquement interrompus chez les patients chez qui le médicament est administré pour prévenir les crises majeures en raison de la forte possibilité de précipitation de statut d'épileptique avec hypoxie et menace pour la vie.

Le tableau suivant est un guide pour la dose quotidienne initiale de Depakène (acide valproïque) (15 mg / kg / jour):

Tableau 1: dose quotidienne initiale

Conseils de dosage général

Dosage chez les patients âgés

En raison d'une diminution de la clairance non liée du valproate et peut-être d'une plus grande sensibilité à la somnolence chez les personnes âgées, la dose de départ devrait être réduite chez ces patients. La posologie doit être augmentée plus lentement et avec une surveillance régulière de la somnolence des liquides et de la consommation nutritionnelle de l'apport et d'autres effets indésirables. Les réductions de dose ou l'arrêt du valproate doivent être prises en compte chez les patients présentant une diminution de l'alimentation ou de l'apport fluide et chez les patients présentant une somnolence excessive. La dose thérapeutique ultime doit être obtenue sur la base de la tolérabilité et de la réponse clinique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Réactions indésirables liées à la dose

La fréquence des effets indésirables (en particulier les enzymes hépatiques élevées et la thrombocytopénie) peuvent être liées à la dose. La probabilité de thrombocytopénie semble augmenter de manière significative à des concentrations totales de valproate ≥ 110 mcg / ml (femmes) ou ≥ 135 mcg / ml (hommes) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Irritation

Les patients qui éprouvent G.I. L'irritation peut bénéficier de l'administration du médicament avec de la nourriture ou en renforçant lentement la dose à partir d'un niveau bas initial.

Dosage chez les patients prenant du rfinamide

Les patients se sont stabilisés sur du rfinamide avant de se faire prescrire du valproate doivent commencer le traitement au valproate à faible dose et titrer à une dose cliniquement efficace [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Depakène (acide valproïque) est disponible sous forme de capsules de gélatine molle de couleur orange de 250 mg d'acide valproïque portant la marque de commerce pour l'identification des produits dans des bouteilles de 100 capsules et comme une solution orale rouge contenant l'équivalent de 250 mg d'acide valproïque pour 5 ml en tant que sel de sodium dans des bouteilles de 16 ounces.

Stockage et manipulation

Depakène (acide valproïque) est disponible sous forme de capsules de gélatine molle de couleur orange de 250 mg d'acide valproïque portant la marque de déposée pour l'identification des produits dans des bouteilles de 100 capsules ( NDC 0074-5681-13) et comme une solution orale rouge contenant l'équivalent de 250 mg d'acide valproïque par 5 ml comme sel de sodium dans des bouteilles de 16 onces ( NDC 0074-5682-16).

Stockage recommandé

Stockez les capsules à 59-77 ° F (15-25 ° C). Stocker une solution orale en dessous de 86 ° F (30 ° C).

Capsules Depakène: MFD. Par Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265 U.S.A. pour Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Depakène Oral Solution. Mfd. par Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. ou par DPT Laboratories Ltd. San Antonio TX 78215 U.S.A. pour Abbvie Inc. North Chicago IL 60064 U.S.A. Révisé: mai 2020

Effets secondaires for Depakene

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• Échec hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Malformations congénitales [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Diminution du QI après utero exposition [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Encéphalopathie hyperammonémique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Comportement suicidaire et idéation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Saignement et autres troubles hématopoïétiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypothermie [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Somnolence chez les personnes âgées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Épilepsie

Les données décrites dans la section suivante ont été obtenues à l'aide de comprimés Depakote (DivalProex Sodium).

Sur la base d'un essai contrôlé par placebo sur le traitement d'appoint pour le traitement des crises partielles complexes Depakote (Divalproex sodium) a généralement été bien tolérée avec la plupart des effets indésirables évalués comme légers à modérés en gravité. L'intolérance était la principale raison de l'arrêt chez les patients traités par Depakote (6%) contre 1% des patients traités par placebo.

Le tableau 3 répertorie les effets indésirables émergents du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5% des patients de dépakotettrée et pour lesquels l'incidence était supérieure à celle du groupe placebo dans un essai de placement de la thérapie complémentaire pour le traitement des crises partielles complexes. Étant donné que les patients ont également été traités avec d'autres médicaments antiépilepsie, il n'est pas possible de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à DePakote seul ou à la combinaison de Depakote et d'autres médicaments antiépilepsie.

Tableau 3. Réactions indésirables rapportées par ≥ 5% des patients traités par Depakote pendant l'essai contrôlé par placebo de thérapie complémentaire pour des crises partielles complexes

Le tableau 4 répertorie les effets indésirables émergents du traitement qui ont été rapportés par ≥ 5% des patients du groupe de dépakote à forte dose et pour laquelle l'incidence était supérieure à celle du groupe à faible dose dans un essai contrôlé de traitement de la monothérapie de dépakote des crises partielles complexes. Étant donné que les patients étaient titrés d'un autre médicament antiépilepsie au cours de la première partie de l'essai, il n'est pas possible dans de nombreux cas de déterminer si les effets indésirables suivants peuvent être attribués à Depakote seul ou à la combinaison de Depakote et d'autres médicaments antiépilepsie.

Tableau 4. Réactions indésirables rapportées par ≥ 5% des patients du groupe à forte dose dans l'essai contrôlé de la monothérapie de Depakote pour des crises partielles complexes ¹

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés par plus de 1% mais moins de 5% des 358 patients traités par Depakote dans les essais contrôlés de crises partielles complexes:

Le corps dans son ensemble: Pain de dos malaise poitrine de poitrine.

Système cardiovasculaire: Palpitation de l'hypertension de tachycardie.

Système digestif: Augmentation de l'appétit de flatulence hématemèse éructation pancréatite parodontal abcès.

Système hémic et lymphatique: Petechia.

Troubles métaboliques et nutritionnels: SGOT a augmenté le SGPT a augmenté.

Système musculo-squelettique: Myalgie Twitching Arthralgia Cramps Cramps Myasthenia.

Système nerveux: Confusion d'anxiété Confusion anormale Paresthésie Hypertonia Incoordination ANNORMAL DREAMS TRUSSANDER Personnalité.

Système respiratoire: La toux de la sinusite a augmenté l'épistaxis de la pneumonie.

Peau et appendices: Peau sèche prurit éruption.

Sens spéciaux: Perversion du goût anormal de la surdité de l'otite moyenne.

Système urogénital: Incontinence urinaire Vaginite dysménorrhée Fréquence urinaire amenorrhée.

Manie

Bien que Depakène n'ait pas été évalué pour l'innocuité et l'efficacité dans le traitement des épisodes maniaques associés à trouble bipolaire Les effets indésirables suivants non énumérés ci-dessus ont été signalés par 1% ou plus de patients de deux essais cliniques contrôlés par placebo de comprimés Depakote (DivalProex sodium).

Le corps dans son ensemble: Chills Rigidité du cou de la douleur au cou.M

Système cardiovasculaire: Hypotension Vasodilatation de l'hypotension posturale.

Système digestif: Gastro-entérite de l'incontinence fécale Glossite.

Système musculo-squelettique: Arthrose .

Système nerveux: Agitation Réaction catatonique Réflexes Hypokinesie a augmenté la dyskinésie tardive vertige.

Peau et appendices: Furunculose Maculopapular Rash Seborrhée.

Sens spéciaux: Conjonctivite Drey Eyes Doules oculaires.

Système urogénital: Dysurie.

Migraine

Bien que Depakène n'ait pas été évalué pour l'innocuité et l'efficacité dans le traitement prophylactique des maux de tête de migraine, les effets indésirables suivants non énumérés ci-dessus ont été rapportés par 1% ou plus de patients de deux comprimés cliniques contrôlés par placebo sur les comprimés Depakote (DivalProex Sodium).

Le corps dans son ensemble: Faire un œdème.

Système digestif: Stomatite à bouche sèche.

Système urogénital: Cystite métrorragie et hémorragie vaginale.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Depakote.

Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Dermatologique: La texture des cheveux modifie la couleur des cheveux modifie la photosensibilité érythème multiforme de nécrolyse épidermique toxique troubles des ongles et des ongles et syndrome de Stevens-Johnson.

Psychiatrique: Émotionnel bouleversé psychose agression psychomotor hyperactivité hostilité trouble dans le trouble d'apprentissage de l'attention et la détérioration comportementale.

Neurologique : Convulsion paradoxale

Il y a eu plusieurs rapports de déclin cognitif aigu ou subaiguë et de changements comportementaux (apathie ou irritabilité) avec la pseudoatrophie cérébrale sur l'imagerie associée à la thérapie valproate; Les changements cognitifs / comportementaux et la pseudoatrophie cérébrale se sont renversés partiellement ou entièrement après l'arrêt de la valproate.

Il y a eu des rapports d'encéphalopathie aiguë ou subaiguë en l'absence de niveaux élevés d'ammoniac de niveaux de valproate élevés ou de changements de neuroimagerie. L'encéphalopathie s'est renversée partiellement ou entièrement après l'arrêt du valproate.

Musculo-squelette: Les fractures ont diminué l'ostéoporose et la faiblesse de la densité des minéraux osseuses.

Hématologique: Lymphocytose relative macrocytose anémie leucopénie, y compris macrocytaire avec ou sans déficit en folate, suppression de la moelle osseuse pancytopénie anémie aplasique agranulocytose et porphyrie intermittente aiguë.

Endocrine: Mentes irrégulières Hyperandrogénisme secondaire Hirsutisme Hirrsutisme élevé au niveau de la testostérone Afficalage du sein Galactorrhée Glandes parotide gonflement La maladie ovaire polykystique diminution des concentrations de carnitine Hyponatrémie hyperglycinémie et sécrétion inappropriée de l'ADH.

Il y a eu de rares rapports sur le syndrome de Fanconi se produisant principalement chez les enfants.

Métabolisme et nutrition: Poids gain.

Reproducteur: Aspermia azoospermie a diminué le nombre de spermatozoïdes a diminué la motilité des spermatozoïdes infertilité masculine et la morphologie anormale des spermatozoïdes.

Génito-urinaire: Énurésie et infection des voies urinaires.

Sens spéciaux: Perte auditive.

Autre: Réaction allergique Anaphylaxie Développement Détraquez la douleur osseuse Bradycardie et la vascularite cutanée.

Interactions médicamenteuses for Depakene

Effets des médicaments co-administrés sur le dégagement de valproate

Les médicaments qui affectent le niveau d'expression des enzymes hépatiques, en particulier ceux qui augmentent les niveaux de glucuronosyltransférases (comme le ritonavir) peuvent augmenter la clairance du valproate. Par exemple, la phénytoïne carbamazépine et le phénobarbital (ou primidone) peuvent doubler la clairance du valproate. Ainsi, les patients en monothérapie auront généralement des demi-vies plus longues et des concentrations plus élevées que les patients recevant de la polythérapie avec des médicaments antiépilepsie.

Dans les médicaments en revanche qui sont des inhibiteurs des isozymes du cytochrome P450, par ex. On peut s'attendre à ce que les antidépresseurs aient peu d'effet sur la clairance du valproate car l'oxydation médiée par le cytochrome P450 est une voie métabolique secondaire relativement mineure par rapport à la glucuronidation et à la bêta-oxydation.

En raison de ces changements dans la surveillance de la clairance du valproate des concentrations de valproate et de médicament concomitantes, il faut augmenter chaque fois que des médicaments induisant des enzymes sont introduits ou retirés.

La liste suivante fournit des informations sur le potentiel d'influence de plusieurs médicaments couramment prescrits sur la pharmacocinétique de valproate. La liste n'est pas exhaustive et ne pourrait pas l'être, car de nouvelles interactions sont en continu.

Médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante a été observée

Aspirine

Une étude impliquant la co-administration de l'aspirine à des doses antipyrétiques (11 à 16 mg / kg) avec du valproate aux patients pédiatriques (n = 6) a révélé une diminution de la liaison aux protéines et une inhibition du métabolisme du valproate. La fraction libre de valproate a augmenté de 4 fois en présence d'aspirine par rapport au valproate seul. La voie de β-oxydation composée d'acide 2-e-valproïque 3-ohvalproïque et de l'acide valproïque 3-céto a été réduite de 25% des métabolites totaux excrétés sur du valproate seul à 8,3% en présence d'aspirine. Il convient de se faire prouver si le valproate et l'aspirine doivent être co-administrés.

Antibiotiques carbapénèmes

Une réduction cliniquement significative de la concentration d'acide valproïque sérique a été rapportée chez les patients recevant des antibiotiques de carbapénème (par exemple Ertapenem imipenem méropénème; il ne s'agit pas d'une liste complète) et peut entraîner une perte de contrôle des crises. Le mécanisme de cette interaction n'est pas bien compris. Les concentrations sériques d'acide valproïque doivent être surveillées fréquemment après avoir initié le traitement au carbapénème. Un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif doit être pris en compte si les concentrations sériques d'acide valproïque baissent de manière significative ou si le contrôle des crises se détériore [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cholestyramine

Cholestyramine when concurrently administered with valproic acid led to on average a 14% decrease in plasma levels of valproic acid in a study conducted in 6 healthy subjects administered Depakene (valproic acid) et cholestyramine. Delaying the administration of cholestyramine relative to valproic acid administration by 3 hours may lessen the interaction.

Contraceptifs hormonaux contenant les œstrogènes

Les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate et une fréquence de crise potentiellement augmentée. Les prescripteurs doivent surveiller les concentrations de valproate sérique et la réponse clinique lors de l'ajout ou de l'arrêt des produits contenant des œstrogènes.

Felbamate

Une étude impliquant la co-administration de 1200 mg / jour de felbamate avec du valproate à des patients atteints d'épilepsie (n = 10) a révélé une augmentation de la concentration de pic de valproate moyenne de 35% (de 86 à 115 mcg / ml) par rapport au valproate seul. L'augmentation de la dose de felbamate à 2400 mg / jour a augmenté la concentration moyenne de pic de valproate à 133 mcg / ml (augmentation d'une autre augmentation de 16%). Une diminution de la dose de valproate peut être nécessaire lorsque le traitement par le felbamate est initié.

Rifampin

Une étude impliquant l'administration d'une seule dose de valproate (7 mg / kg) 36 heures après 5 nuits de dosage quotidien avec de la rifampine (600 mg) a révélé une augmentation de 40% de la clairance orale du valproate. Un réglage de la dose de valproate peut être nécessaire lorsqu'il est co-administré avec la rifampin.

Des médicaments pour lesquels aucune interaction, soit une interaction cliniquement sans importance, n'a été observée

Antiacides

Une étude impliquant la co-administration de valproate 500 mg avec des antiacides couramment administrés (Maalox Trisogel et Titralac - 160 MEQ) n'a révélé aucun effet sur l'étendue de l'absorption du valproate.

Chlorpromazine

Une étude impliquant l'administration de 100 à 300 mg / jour de chlorpromazine aux patients schizophrènes recevant déjà du valproate (BID de 200 mg) a révélé une augmentation de 15% des taux plasmatiques de creux de valproate.

Halopéridol

Une étude impliquant l'administration de 6 à 10 mg / jour d'halopéridol à des patients schizophrènes recevant déjà du valproate (BID de 200 mg) n'a révélé aucun changement significatif dans les taux de plasma au creux de valproate.

Cimétidine et ranitidine

La cimétidine et la ranitidine n'affectent pas la clairance du valproate.

Effets du valproate sur d'autres médicaments

Le valproate s'est avéré être un faible inhibiteur de certaines isozymes de p450 hydrase et glucuronosyltransférases.

La liste suivante fournit des informations sur le potentiel d'influence de la co-administration de valproate sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de plusieurs médicaments couramment prescrits. La liste n'est pas exhaustive car de nouvelles interactions sont en continu.

Des médicaments pour lesquels une interaction potentiellement importante de valproate a été observée

Amitriptyline / nordriptyline

L'administration d'une seule dose orale de 50 mg d'amitriptyline à 15 volontaires normaux (10 hommes et 5 femmes) qui ont reçu du valproate (BID de 500 mg) a entraîné une diminution de 21% de la dégagement plasmatique de l'amitriptyline et une diminution de 34% de la clairance nette de la norme. Des rapports de commercialisation rares de commercialisation de l'utilisation simultanée de valproate et d'amitriptyline entraînant un niveau d'amitriptyline accru ont été reçus. L'utilisation concomitante du valproate et de l'amitriptyline a rarement été associée à la toxicité. La surveillance des niveaux d'amitriptyline doit être prise en compte pour les patients prenant du valproate concomitamment avec l'amitriptyline. Il convient de prendre en compte la réduction de la dose d'amitriptyline / nord-nord-nortriptyline en présence de valproate.

Carbamazépine / carbamazépine-1011-époxyde

Les taux sériques de carbamazépine (CBZ) ont diminué de 17% tandis que celui de la carbamazépine-1011-époxyde (CBZ-E) a augmenté de 45% lors de la co-administration de valproate et de CBZ aux patients épileptiques.

Clonazépam

L'utilisation concomitante de valproate et de clonazépam peut induire un statut d'absence chez les patients ayant des antécédents de type absence.

Diazépam

Valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l'albumine de plasma et inhibe son métabolisme. La co-administration de valproate (1500 mg par jour) a augmenté la fraction libre du diazépam (10 mg) de 90% chez des volontaires sains (n ​​= 6). La clairance du plasma et le volume de distribution pour le diazépam libre ont été réduits de 25% et 20% respectivement en présence de valproate. La demi-vie d'élimination du diazépam est restée inchangée lors de l'ajout de valproate.

Éthosuximide

Le valproate inhibe le métabolisme de l'éthosuximide. L'administration d'une seule dose d'éthosuximide de 500 mg avec du valproate (800 à 1600 mg / jour) à des volontaires sains (n ​​= 6) s'est accompagné d'une augmentation de 25% de l'élimination de la demi-vie de l'éthosuximide et d'une diminution de 15% de sa dégagement total par rapport à l'éthosuxide seul. Les patients recevant du valproate et de l'éthosuximide en particulier avec d'autres anticonvulsivants doivent être surveillés pour des altérations des concentrations sériques des deux médicaments.

Lamotrigine

Dans une étude en régime permanent impliquant 10 volontaires sains, la demi-vie d'élimination de la lamotrigine est passée de 26 à 70 heures avec la co-administration de valproate (une augmentation de 165%). La dose de lamotrigine doit être réduite lorsqu'elle est co-administrée avec du valproate. Des réactions cutanées graves (comme le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) ont été signalées avec l'administration concomitante de la lamotrigine et du valproate. Voir l'insert du package lamotrigine pour plus de détails sur le dosage de lamotrigine avec l'administration de valproate concomitante.

Phénobarbital

Valproate s'est avéré inhiber le métabolisme du phénobarbital. La co-administration de valproate (250 mg de soumission pendant 14 jours) avec des sujets phénobarbitaux aux sujets normaux (n = 6) a entraîné une augmentation de 50% de la demi-vie et une diminution de 30% de la dégagement plasmatique du phénobarbital (60 mg de simple). La fraction de la dose de phénobarbitale excrétée inchangée a augmenté de 50% en présence de valproate.

Il existe des preuves d'une dépression sévère du SNC avec ou sans élévations significatives des concentrations sériques de barbiturique ou de valproate. Tous les patients recevant une thérapie par barbiturique concomitante doivent être étroitement surveillés pour la toxicité neurologique. Des concentrations de barbiture sériques doivent être obtenues si possible et la dose de barbiture a diminué le cas échéant.

La primidone qui est métabolisée en barbiturique peut être impliquée dans une interaction similaire avec le valproate.

Lable

Valproate déplace la phénytoïne de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique et inhibe son métabolisme hépatique. La co-administration de valproate (400 mg TID) avec de la phénytoïne (250 mg) chez les volontaires normales (n = 7) a été associée à une augmentation de 60% de la fraction libre de la phénytoïne. La clairance du plasma total et le volume apparent de distribution de la phénytoïne ont augmenté de 30% en présence de valproate. La clairance et le volume apparent de distribution de la phénytoïne libre ont été réduits de 25%.

Chez les patients atteints d'épilepsie, des crises de percée se produisent avec la combinaison de valproate et de phénytoïne. La posologie de la phénytoïne doit être ajustée comme l'exige la situation clinique.

Propofol

L'utilisation concomitante de valproate et de propofol peut entraîner une augmentation des taux sanguins de propofol. Réduisez la dose de propofol lors de la co-administration avec du valproate. Surveillez de près les patients pour des signes de sédation accrue ou de dépression cardiorespiratoire.

Rufinamide

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la clairance du rfinamide a été diminuée par le valproate. Les concentrations de rufinamide ont augmenté <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Les patients se sont stabilisés sur du rfinamide avant de se faire prescrire du valproate doivent commencer le traitement au valproate à faible dose et titrer à une dose cliniquement efficace [voir Posologie et administration ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Que ne pas prendre avec Nexplanon

Tolbutamide

Depuis in vitro Expériences La fraction non liée du tolbutamide est passée de 20% à 50% lorsqu'elle a été ajoutée à des échantillons de plasma prélevés sur les patients traités par du valproate. La pertinence clinique de ce déplacement est inconnue.

Warfarine

Dans un in vitro L'étude Valproate a augmenté la fraction non liée de la warfarine jusqu'à 32,6%. La pertinence thérapeutique de ceci est inconnue; Cependant, les tests de coagulation doivent être surveillés si le traitement par valproate est institué chez les patients prenant des anticoagulants.

Zidovudine

Chez six patients séropositifs pour le VIH, la clairance de la zidovudine (100 mg Q8H) a été diminuée de 38% après l'administration de valproate (250 ou 500 mg Q8H); La demi-vie de la zidovudine n'était pas affectée.

Des médicaments pour lesquels aucune interaction, soit une interaction cliniquement sans importance, n'a été observée

Acétaminophène

Le valproate n'a eu aucun effet sur aucun des paramètres pharmacocinétiques de l'acétaminophène lorsqu'il a été administré simultanément à trois patients épileptiques.

Clozapine

Chez les patients psychotiques (n = 11), aucune interaction n'a été observée lorsque le valproate a été co-administré avec la clozapine.

Lithium

La co-administration de valproate (BID 500 mg) et de carbonate de lithium (300 mg TID) à des volontaires masculins normaux (n = 16) n'a eu aucun effet sur la cinétique à l'état d'équilibre du lithium.

Lorazépam

L'administration concomitante de valproate (BID de 500 mg) et de lorazépam (BID de 1 mg) chez les volontaires masculins normaux (n = 9) s'est accompagné d'une diminution de 17% de la clairance du plasma du lorazépam.

Olanzapine

Aucun ajustement de dose pour l'olanzapine n'est nécessaire lorsque l'olanzapine est administrée concomitante avec le valproate. La co-administration de valproate (BID de 500 mg) et d'olanzapine (5 mg) à des adultes en bonne santé (n = 10) a provoqué une réduction de 15% du CMAX et une réduction de 35% de l'ASC d'olanzapine.

Stéroïdes contraceptifs oraux

L'administration d'une seule dose d'éthinyloestradiol (50 mcg) / lévonorgestrel (250 mcg) à 6 femmes sur le traitement de valproate (200 mg) pendant 2 mois n'a révélé aucune interaction pharmacocinétique.

Topiramate

L'administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à l'hyperammonémie avec et sans encéphalopathie [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour le dépakène

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Depakène

Hépatotoxicité

Informations générales sur l'hépatotoxicité

Une insuffisance hépatique entraînant des décès s'est produite chez les patients recevant du valproate. Ces incidents se sont généralement produits au cours des six premiers mois de traitement. L'hépatotoxicité grave ou mortelle peut être précédée de symptômes non spécifiques tels que la faiblesse de la faiblesse de la faiblesse de l'œdème facial et des vomissements. Chez les patients atteints d'épilepsie, une perte de contrôle des crises peut également se produire. Les patients doivent être surveillés de près pour l'apparition de ces symptômes. Des tests hépatiques sériques doivent être effectués avant le traitement et à des intervalles fréquents par la suite, en particulier au cours des six premiers mois de traitement de valproate. Cependant, les prestataires de soins de santé ne devraient pas s'appuyer totalement sur la biochimie sérique, car ces tests peuvent ne pas être anormaux dans tous les cas, mais devraient également considérer les résultats des antécédents médicaux provisoires et un examen physique minutieux.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration de produits de valproate aux patients ayant des antécédents de maladie hépatique. Patients sous plusieurs anticonvulsivants enfants Les personnes atteintes de troubles métaboliques congénitaux ceux qui souffrent de troubles de crise graves accompagnés d'un retard mental et de personnes atteintes d'une maladie cérébrale organique peuvent être à risque particulier. Voir ci-dessous les patients atteints d'une maladie mitochondriale connue ou suspectée.

L'expérience a indiqué que les enfants de moins de deux ans ont un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier celles qui ont des conditions susmentionnées. Lorsque les produits Depakène sont utilisés dans ce groupe de patients, ils doivent être utilisés avec une extrême prudence et en tant qu'agent unique. Les avantages de la thérapie doivent être pesés avec les risques. Dans les groupes de patients progressivement plus âgés, l'expérience de l'épilepsie a indiqué que l'incidence de l'hépatotoxicité mortelle diminue considérablement.

Patients atteints de maladie mitochondriale connue ou suspectée

Depakène est contre-indiqué chez les patients connus pour avoir des troubles mitochondriaux causés par les mutations Polg et les enfants de moins de deux ans qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir un trouble mitochondrial [voir Contre-indications ]. Valproate-induced acute liver failure et liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children et adolescents.

Les troubles liés au POLG devraient être suspectés chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des symptômes suggestifs d'un trouble lié au POLG, y compris, mais sans s'y limiter, à l'encéphalopathie réfractaire Épilepsie (focale myoclonique) Epilepticus à la présentation Développement de la régression psychomotor Migraine avec aura occipitale. Les tests de mutation Polg doivent être effectués conformément à la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de ces troubles. Les mutations A467T et W748S sont présentes chez environ 2/3 des patients atteints de troubles autosomiques liés à la POLG récessifs.

Chez les patients de plus de deux ans, qui sont cliniquement soupçonnés d'avoir une maladie mitochondriale héréditaire, le dépaskène ne devrait être utilisé qu'après l'échec des autres anticonvulsivants. Ce groupe plus âgé de patients doit être étroitement surveillé pendant le traitement par le dépaskène pour le développement de lésions hépatiques aiguës avec des évaluations cliniques régulières et une surveillance des tests hépatiques sériques.

Le médicament doit être interrompu immédiatement en présence d'un dysfonctionnement hépatique significatif suspecté ou apparent. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique a progressé malgré l'arrêt du médicament [voir Avertissement en boîte et Contre-indications ].

Malformations congénitales structurelles

Le valproate peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les données du registre de la grossesse montrent que l'utilisation du valproate maternel peut provoquer des anomalies de tube neuronal et d'autres anomalies structurelles (par exemple les défauts craniofaciaux malformations cardiovasculaires HYPOSPASPADIA MALFORMATIONS DE LIB). Le taux de malformations congénitales chez les bébés nés de mères utilisant du valproate est environ quatre fois plus élevé que le taux chez les bébés nés de mères épileptiques utilisant d'autres monothérapies anti-seizure. Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de défauts de tubes neuronaux congénitaux dans la population générale [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Diminution du QI suivant une exposition utero

Le valproate peut provoquer une diminution des scores de QI après une exposition in utero. Des études épidémiologiques publiées ont indiqué que les enfants exposés au valproate in utero ont des scores de test cognitifs plus faibles que les enfants exposés in utero à un autre médicament antiépileptique ou à aucun médicament antiépileptique. Le plus grand de ces études ¹ est une étude de cohorte prospective menée aux États-Unis et au Royaume-Uni qui a constaté que les enfants exposés prénatals au valproate (n = 62) avaient des scores de QI plus faibles à 6 ans (97 [95% c.i. 94-101]) que les enfants atteints d'exposition prénatale à la monothérapie antiépileptique des traitements - la lamiotrigine (108%. La carbamazépine (105 [95% C.I.102-108]) et la phénytoïne (108 [95% C.I.104-112]). On ne sait pas quand pendant les effets cognitifs de la grossesse chez les enfants exposés au valproate se produisent. Parce que les femmes de cette étude ont été exposées à des médicaments antiépileptiques tout au long de la grossesse, si le risque de diminution du QI était lié à une période de temps particulière pendant la grossesse n'a pas pu être évaluée.

Bien que toutes les études disponibles aient des limites méthodologiques, le poids des preuves soutient la conclusion que l'exposition au valproate in utero peut entraîner une diminution du QI chez les enfants.

Dans unimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those seen in humans et demonstrated neurobehavioral deficits [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utilisation chez les femmes de potentiel de procréation

En raison du risque pour le fœtus de diminution des troubles neurodéveloppementaux du QI et des malformations congénitales majeures (y compris des anomalies du tube neuronal) qui peuvent se produire très tôt dans la grossesse, le valproate ne doit pas être administré à une femme de potentiel de maternité, sauf si d'autres médicaments n'ont pas réussi à fournir un contrôle adéquat des symptômes ou autrement inacceptable. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort comme la prophylaxie des maux de tête de migraine [voir Contre-indications ].

Les femmes doivent utiliser une contraception efficace lors de l'utilisation du valproate. Les femmes en potentiel de procréation doivent être conseillées régulièrement concernant les risques relatifs et les avantages de l'utilisation du valproate pendant la grossesse. Ceci est particulièrement important pour les femmes qui prévoient une grossesse et pour les filles au début de la puberté; Des options thérapeutiques alternatives doivent être prises en compte pour ces patients [voir Avertissement en boîte et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pour prévenir les crises majeures, le valproate ne doit pas être interrompu brusquement car cela peut précipiter le statut épileptique avec l'hypoxie maternelle et fœtale qui en résulte et menace la vie.

Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de malformations neurales congénitales dans la population générale. On ne sait pas si le risque de défauts du tube neural ou une diminution du QI chez la progéniture des femmes recevant du valproate est réduite par la supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique alimentaire avant la conception et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandée pour les patients utilisant du valproate.

Pancréatite

Des cas de pancréatite potentiellement mortels ont été signalés chez les enfants et les adultes recevant du valproate. Certains des cas ont été décrits comme hémorragiques avec une progression rapide des symptômes initiaux à la mort. Certains cas se sont produits peu de temps après l'utilisation initiale ainsi qu'après plusieurs années d'utilisation. Le taux basé sur les cas signalés dépasse les personnes attendues dans la population générale et il y a eu des cas dans lesquels la pancréatite s'est réapprovisionnée après la rechallenge avec le valproate. Dans les essais cliniques, il y avait 2 cas de pancréatite sans étiologie alternative chez 2416 patients représentant 1044 patients-années. Les patients et les tuteurs doivent être avertis que les douleurs abdominales vomissent les nausées et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite qui nécessitent une évaluation médicale rapide. Si la pancréatite est diagnostiquée par le dépaskène doit normalement être interrompue. Un traitement alternatif pour l'état médical sous-jacent doit être initié comme indiqué cliniquement [voir Avertissement en boîte ].

Troubles du cycle de l'urée

Depakène est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée connues (UCD).

L'encéphalopathie hyperammonémique parfois mortelle a été signalée après le début du traitement du valproate chez les patients atteints de troubles du cycle de l'urée Un groupe d'anomalies génétiques rares, en particulier une carence en ornithine transcarbamylase. Avant l'initiation de l'évaluation de la thérapie par le dépaskène pour l'UCD doit être pris en compte chez les patients suivants: 1) ceux qui ont des antécédents d'encéphalopathie inexpliquée ou d'encéphalopathie de coma associée à une charge de protéine de la charge de protéine ou à une encéphalopathie innovée à la grossesse ou à la glutamine à plasma élevé; 2) Ceux avec des vomissements cycliques et une létogie de l'irritabilité extrême d'irritabilité Aataxie BUN ou évitement des protéines; 3) ceux qui ont des antécédents familiaux de l'UCD ou des antécédents familiaux de décès infantiles inexpliqués (en particulier les hommes); 4) Ceux avec d'autres signes ou symptômes de l'UCD. Les patients qui développent des symptômes d'une encéphalopathie hyperammonémique inexpliquée lors de la réception d'un traitement au valproate devraient recevoir un traitement rapide (y compris l'arrêt de la thérapie de valproate) et être évaluée pour les troubles du cycle de l'urée sous-jacents [voir [voir Contre-indications ].

Comportement suicidaire et idéation

Les médicaments antiépileptiques (AED), y compris le dépaskène, augmentent le risque de pensées suicidaires ou de comportement chez les patients prenant ces médicaments pour toute indication. Les patients traités avec tout DEA pour toute indication doivent être surveillés pour l'émergence ou l'aggravation des pensées ou comportements suicidaires de dépression et / ou tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement.

Analyses regroupées de 199 essais cliniques contrôlés par placebo (thérapie mono- et complément) de 11 DEA différents ont montré que les patients randomisés pour l'un des DAE avaient environ deux fois le risque (risque relatif ajusté 1,8 95% IC: 1,2 2,7) de réflexion ou de comportement suicidaire par rapport aux patients randomisés au placebo. Dans ces essais qui avaient une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d'incidence estimé de comportement suicidaire ou d'idéation chez 27863 patients traités par AED était de 0,43% contre 0,24% chez 16029 patients traités par placebo représentant une augmentation d'environ un cas de réflexion ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y avait quatre suicides chez les patients traités par médicaments dans les essais et aucun chez les patients traités par placebo, mais le nombre est trop petit pour permettre une conclusion sur l'effet du médicament sur le suicide.

Le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après avoir commencé le traitement médicamenteux avec des DEA et a persisté pour la durée du traitement évalué. Étant donné que la plupart des essais inclus dans l'analyse ne s'étendent pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines n'a pas pu être évaluée.

Le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement cohérent parmi les médicaments dans les données analysées. La conclusion d'un risque accru avec les DEA de mécanismes d'action variables et à travers une gamme d'indications suggère que le risque s'applique à tous les DEA utilisés pour toute indication. Le risque ne varie pas considérablement selon l'âge (5 à 100 ans) dans les essais cliniques analysés.

Le tableau 2 montre un risque absolu et relatif par indication pour tous les DEA évalués.

Tableau 2: Risque par indication des médicaments antiépileptiques dans l'analyse regroupée

Le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques pour l'épilepsie que dans les essais cliniques pour les conditions psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolues étaient similaires pour l'épilepsie et les indications psychiatriques.

Quiconque envisage de prescrire Depakène ou tout autre DAE doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée. L'épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles les DEA sont prescrites sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportement suicidaires. Si les pensées et les comportements suicidaires émergent pendant le traitement, le prescripteur doit examiner si l'émergence de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.

Saignement et autres troubles hématopoïétiques

Le valproate est associé à une thrombocytopénie liée à la dose. Dans un essai clinique de Depakote (divalproex sodium) comme monothérapie chez les patients atteints d'épilepsie 34/126 patients (27%) recevant environ 50 mg / kg / jour en moyenne avait au moins une valeur de plaquettes ≤ 75 x 10 ⁹ / L. Environ la moitié de ces patients avaient un traitement interrompu avec le retour du nombre de plaquettes à la normale. Chez les patients restants, le nombre de plaquettes normalisé avec un traitement continu. Dans cette étude, la probabilité de thrombocytopénie semble augmenter considérablement à des concentrations totales de valproate ≥ 110 mcg / ml (femmes) ou ≥ 135 mcg / ml (mâles). Le bénéfice thérapeutique qui peut accompagner les doses plus élevées doit donc être évalué avec la possibilité d'une plus grande incidence d'effets indésirables. L'utilisation de valproate a également été associée à une diminution d'autres lignées cellulaires et à la myélodysplasie.

En raison des rapports d'inhibition des cytopénies de la phase secondaire de l'agrégation plaquettaire et des paramètres de coagulation anormaux (par exemple, de faibles déficiences du facteur de coagulation en fibrinogène, les mesures de la maladie de Von Willebrand) sont recommandées avant le traitement et à des intervalles périodiques. Il est recommandé que les patients recevant du dépaskène (acide valproïque) soient surveillés pour les numéros sanguins et les paramètres de coagulation avant la chirurgie planifiée et pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonémie

Hyperammonémie has been reported in association with valproate therapy et may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy et vomissement or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered et an ammonia level should be measured. Hyperammonémie should also be considered in patients who present with hypothermia. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated et such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Contre-indications ].

Les élévations asymptomatiques de l'ammoniac sont plus fréquentes et, lorsqu'elles sont présentes, nécessitent une surveillance étroite des taux d'ammoniac plasmatique. Si l'élévation persiste l'arrêt de la thérapie de valproate doit être envisagée.

Hyperammonémie And Encephalopathy Associated With Concomitant Topiramate Use

L'administration concomitante de topiramate et de valproate a été associée à une hyperammonémie à ou sans encéphalopathie chez les patients qui ont toléré l'un seul de médicament. Les symptômes cliniques de l'encéphalopathie hyperammonémique comprennent souvent des altérations aiguës du niveau de conscience et / ou de la fonction cognitive avec léthargie ou vomissements. L'hypothermie peut également être une manifestation de l'hyperammonémie. Dans la plupart des cas, les symptômes et les signes ont diminué avec l'arrêt de l'un ou l'autre médicament. Cette réaction indésirable n'est pas due à une interaction pharmacocinétique. Les patients atteints d'erreurs innées de métabolisme ou d'activité mitochondriale hépatique réduite peuvent être à un risque accru d'hyperammonémie avec ou sans encéphalopathie. Bien qu'il n'ait pas été étudié une interaction de topiramate et de valproate peut exacerber les défauts existants ou démasquer les carences chez les personnes sensibles. Chez les patients qui développent des vomissements de léthargie inexpliqués ou des changements dans l'encéphalopathie hyperammonémique de l'état mental doivent être pris en compte et un niveau d'ammoniac doit être mesuré [voir Contre-indications ].

Hypothermie

Hypothermie defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with et in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Interactions médicamenteuses ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma et significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular et respiratory systems. Clinical management et assessment should include examination of blood ammonia levels.

Réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (habillage) / réactions d'hypersensibilité multiorganiques

La réaction médicamenteuse avec l'éosinophilie et les symptômes systémiques (robe) également connus sous le nom d'hypersensibilité multiorganique ont été signalés chez des patients prenant du valproate. La robe peut être fatale ou réel le traitement. La robe généralement, mais pas exclusivement, mais pas exclusivement de fièvre avec une lymphadénopathie à éruption cutanée et un gonflement facial en association avec d'autres anomalies du système d'organe telles que l'hépatite néphrite anomalies hématologiques, la myocardite ou la myosite ressemblant parfois à une infection virale aiguë. L'éosinophilie est souvent présente. Parce que ce trouble est variable dans son expression, d'autres systèmes d'organes non notés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que

Interaction avec les antibiotiques carbapènem

Les antibiotiques de carbapénème (par exemple Ertapenem imipenem méropénème; il ne s'agit pas d'une liste complète) peut réduire les concentrations de valproate sérique aux niveaux sous-thérapeutiques entraînant une perte de contrôle des crises. Les concentrations sériques de valproate doivent être surveillées fréquemment après avoir initié un traitement au carbapéném. Un traitement antibactérien ou anticonvulsivant alternatif doit être pris en compte si les concentrations de valproate sérique baissent de manière significative ou si le contrôle des crises se détériore [voir Interactions médicamenteuses ].

Somnolence chez les personnes âgées

Dans un essai multicentrique en double aveugle de valproate chez les patients âgés atteints de démence (âge moyen = 83 ans), a été augmenté de 125 mg / jour à une dose cible de 20 mg / kg / jour. Une proportion significativement plus élevée de patients valproate avait une somnolence par rapport au placebo et, bien que non statistiquement significatif, il y avait une proportion plus élevée de patients atteints de déshydratation. Les arrêts pour la somnolence étaient également significativement plus élevés qu'avec le placebo. Chez certains patients atteints de somnolence (environ la moitié), il y avait une réduction de l'apport nutritionnel et une perte de poids. Il y avait une tendance pour les patients qui ont connu ces événements pour avoir une concentration d'albumine de base inférieure à un dégagement de valproate inférieur et un BUN plus élevé. Chez les patients âgés, le dosage doit être augmenté plus lentement et avec une surveillance régulière de la somnolence des liquides et de la consommation nutritionnelle et d'autres réactions indésirables. Les réductions de dose ou l'arrêt du valproate doivent être prises en compte chez les patients présentant une diminution de l'alimentation ou de l'apport fluide et chez des patients présentant une somnolence excessive [voir Posologie et administration ].

Surveillance: concentration plasmatique de médicament

Étant donné que le valproate peut interagir avec des médicaments administrés simultanément qui sont capables d'induction enzyme des déterminations périodiques de concentration plasmatique de valproate et de médicaments concomitants sont recommandés au cours du traitement précoce [voir Interactions médicamenteuses ].

Effet sur les tests de la fonction cétone et thyroïdienne

Le valproate est partiellement éliminé dans l'urine en tant que céto-métabolite qui peut conduire à une fausse interprétation du test de cétone urinaire.

Il y a eu des rapports de tests de fonction thyroïdiens modifiés associés au valproate. La signification clinique de celles-ci est inconnue.

Effet sur la réplication des virus du VIH et du CMV

Il existe des études in vitro qui suggèrent que le valproate stimule la réplication des virus VIH et CMV dans certaines conditions expérimentales. La conséquence clinique, le cas échéant, n'est pas connue. De plus, la pertinence de ces résultats in vitro est incertain pour les patients recevant un traitement antirétroviral maximal suppressif. Néanmoins, ces données doivent être gardées à l'esprit lors de l'interprétation des résultats de la surveillance régulière de la charge virale chez les patients infectés par le VIH recevant du valproate ou lorsqu'ils suivent cliniquement les patients infectés par le CMV.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Hépatotoxicité

Avertissez les patients et les tuteurs que les nausées vomissements douleurs abdominales anorexie diarrhée asthénie et / ou jaunisse peuvent être des symptômes d'hépatotoxicité et nécessitent donc une évaluation médicale supplémentaire rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Avertissez les patients et les tuteurs que la douleur abdominale, les nausées, les vomissements et / ou l'anorexie peuvent être des symptômes de pancréatite et nécessitent donc une évaluation médicale supplémentaire rapidement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladies congénitales et diminution du QI

Informer les femmes enceintes et les femmes de potentiel de procréation (y compris les filles qui commencent le début de la puberté) selon laquelle l'utilisation de valproate pendant la grossesse augmente le risque de malformations congénitales du QI et des troubles neurodéveloppementaux chez les enfants exposés in utero. Conseiller aux femmes d'utiliser une contraception efficace lors de la prise de valproate. Le cas échéant, conseiller ces patients sur des options thérapeutiques alternatives. Ceci est particulièrement important lorsque l'utilisation du valproate est considérée pour une condition non généralement associée à des blessures permanentes ou à la mort comme la prophylaxie de la migraine [voir Contre-indications ]. Advise patients to read the Guide des médicaments which appears as the last section of the labeling [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Registre de grossesse

Conseiller les femmes en potentiel de procréation pour discuter de la planification de la grossesse avec leur médecin et de contacter immédiatement leur médecin si elles pensent qu'elles sont enceintes.

Encouragez les femmes qui prennent le dépaskène à s'inscrire au registre de grossesse nord-américain antiépileptique (NAAED) si elles tombent enceintes. Ce registre collecte des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse. Pour inscrire les patients, les patients peuvent appeler le numéro gratuit 1-888-233-2334 ou visiter le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/ [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Pensée et comportement suicidaires

Conseiller les patients leurs soignants et leurs familles qui, dont le dépaskène, peuvent augmenter le risque de pensées et de comportements suicidaires et être alerte pour l'émergence ou l'aggravation des symptômes de dépression tout changement inhabituel d'humeur ou de comportement ou l'émergence d'un comportement suicidaire ou des pensées sur l'automutilation. Demandez aux patients des soignants et des familles de signaler immédiatement les comportements préoccupants aux prestataires de soins de santé [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hyperammonémie

Informer les patients des signes et symptômes associés à l'encéphalopathie hyperammonémique et à informer le prescripteur si l'un de ces symptômes se produit [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dépression du SNC

Étant donné que les produits de valproate peuvent produire une dépression du SNC, en particulier lorsqu'ils sont combinés avec un autre dépresseur du SNC (par exemple, l'alcool) conseille aux patients de ne pas s'engager dans des activités dangereuses telles que la conduite d'une automobile ou l'exploitation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'elles soient connues qu'elles ne deviennent pas somnolente du médicament.

Réactions d'hypersensibilité multiorganiques

Instruisez les patients qu'une fièvre associée à d'autres atteintes du système d'organe (lymphadénopathie à éruption cutanée, etc.) peut être liée au médicament et doit être signalée immédiatement au médecin [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse

Le valproate a été administré par voie orale aux rats et aux souris à des doses de 80 et 170 mg / kg / jour (moins que la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m²) pendant deux ans. Les principaux résultats ont été une augmentation de l'incidence des fibrosarcomes sous-cutanés chez des rats mâles à forte dose recevant du valproate et une tendance liée à la dose pour les adénomes pulmonaires bénins chez des souris mâles recevant du valproate.

Mutagenèse

Le valproate n'était pas mutagène dans un test bactérien in vitro (test Ames) n'a pas produit d'effets létaux dominants chez la souris et n'a pas augmenté la fréquence d'aberration des chromosomes dans une étude cytogénétique in vivo chez le rat. Des fréquences accrues d'échange chromatide sœur (SCE) ont été rapportées dans une étude sur des enfants épileptiques prenant du valproate; Cette association n'a pas été observée dans une autre étude menée chez les adultes.

Altération de la fertilité

Dans les études de toxicité chronique chez les rats juvéniles et adultes et les chiens, l'administration de valproate a entraîné une atrophie testiculaire et une spermatogenèse réduite à des doses orales de 400 mg / kg / jour ou plus chez les rats (environ égal à ou supérieur à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) MRHD sur une base de mg / m²). Des études de fertilité chez le rat n'ont montré aucun effet sur la fertilité à des doses orales de valproate jusqu'à 350 mg / kg / jour (approximativement égal au MRHD sur une base de mg / m²) pendant 60 jours.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des médicaments antiépileptiques (DEA), y compris le dépaskène pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent du dépaskène pendant la grossesse à s'inscrire au registre de grossesse antiépileptique nord-américain (NAAED) en appelant le 1-888-233334 ou en visitant le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Cela doit être fait par la patiente elle-même.

Résumé des risques

Pour une utilisation dans la prophylaxie des maux de tête de migraine, le valproate est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez les femmes à potentiel de procréation qui n'utilisent pas de contraception efficace [voir Contre-indications ].

Pour une utilisation dans l'épilepsie ou le trouble bipolaire, le valproate ne doit pas être utilisé pour traiter les femmes enceintes ou qui prévoient de devenir encein Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal et fetal hypoxia et threat to life.

L'utilisation de valproate maternelle pendant la grossesse pour toute indication augmente le risque de malformations congénitales, en particulier les défauts du tube neuronal, notamment le spina bifida, mais également les malformations impliquant d'autres systèmes corporels (par exemple, défauts craniofaciaux, y compris malformations cardiovasculaires de fentes orales. Ce risque dépend de la dose; Cependant, une dose de seuil inférieure à laquelle il n'existe aucun risque. Une exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience auditive ou une perte auditive. La polythérapie de valproate avec d'autres DAE a été associée à une fréquence accrue de malformations congénitales par rapport à la monothérapie AED. Le risque d'anomalies structurelles majeures est la plus importante au cours du premier trimestre; Cependant, d'autres effets de développement graves peuvent survenir avec une utilisation de valproate tout au long de la grossesse. Le taux de malformations congénitales chez les bébés nés de mères épileptiques qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse s'est avérée être environ quatre fois plus élevée que le taux chez les bébés nés de mères épileptiques qui ont utilisé d'autres monothérapies anti-seizure [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Données (Humain)].

Des études épidémiologiques ont indiqué que les enfants exposés au valproate in utero ont des scores de QI plus faibles et un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux par rapport aux enfants exposés à un autre AED in utero ou à pas de DEA in utero [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Données (Humain)].

Une étude observationnelle a suggéré que l'exposition aux produits de valproate pendant la grossesse augmente le risque de troubles du spectre de l'autisme [voir les données (humain)].

Dans unimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans et neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [see Données (Animal)].

Il y a eu des rapports d'hypoglycémie chez les nouveau-nés et des cas mortels d'insuffisance hépatique chez les nourrissons après l'utilisation maternelle de valproate pendant la grossesse.

Les femmes enceintes prenant du valproate peuvent développer une insuffisance hépatique ou une coagulation des anomalies, notamment la thrombocytopénie hypofibrinogénémie et / ou une diminution des autres facteurs de coagulation qui peuvent entraîner des complications hémorragiques dans le nouveau-né, y compris la mort [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les tests de diagnostic prénatal disponibles pour détecter le tube neural et d'autres défauts doivent être offerts aux femmes enceintes à l'aide de valproate.

Les preuves suggèrent que la supplémentation en acide folique avant la conception et au cours du premier trimestre de la grossesse diminue le risque de malformations neurales congénitales dans la population générale. On ne sait pas si le risque de défauts du tube neural ou une diminution du QI chez la progéniture des femmes recevant du valproate est réduite par la supplémentation en acide folique. La supplémentation en acide folique alimentaire avant la conception et pendant la grossesse doit être systématiquement recommandée pour les patients utilisant du valproate [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Pour prévenir les crises majeures, les femmes atteintes d'épilepsie ne doivent pas interrompre le valproate brusquement car cela peut précipiter le statut épileptique avec l'hypoxie maternelle et fœtale qui en résulte et menace la vie. Même les crises mineures peuvent poser un danger pour l'embryon ou le fœtus en développement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to et during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity et frequency do not pose a serious threat to the patient.

Effets indésirables maternels

Les femmes enceintes prenant du valproate peuvent développer des anomalies de coagulation, notamment la thrombocytopénie hypofibrinogénémie et / ou la diminution des autres facteurs de coagulation qui peuvent entraîner des complications hémorragiques chez le nouveau-né, y compris la mort [voir la mort [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Les patients prenant du valproate peuvent développer une défaillance hépatique [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate utero have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Une hypoglycémie a été signalée chez les nouveau-nés dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse.

Données

Humain

Défauts du tube neural et autres anomalies structurelles

Il existe un vaste ensemble de preuves démontrant que l'exposition au valproate in utero augmente le risque de défauts du tube neural et d'autres anomalies structurelles. Sur la base des données publiées du réseau national de prévention des anomalies congénitales du CDC, le risque de spina bifida dans la population générale est d'environ 0,06 à 0,07% (6 à 7 sur 10000 naissances) par rapport au risque suivant dans l'exposition au valproate utero estimé à environ 1 à 2% (100 à 200 à 10000 naissances).

Le registre de grossesse NAAED a signalé un taux de malformation majeur de 9 à 11% chez la progéniture des femmes exposées à une moyenne de 1000 mg / jour de monothérapie valproate pendant la grossesse. Ces données montrent un risque accru de cinq fois plus élevé pour toute malformation majeure après une exposition au valproate in utero par rapport au risque après l'exposition in utero à d'autres DEA prises en monothérapie. Les principales malformations congénitales comprenaient des cas de défauts de tubes neuronaux malformations cardiovasculaires défauts de craniofacial (par exemple les fentes orales craniosynostose) Hypospadias les malformations des membres (par exemple en polydactylyfoot) et d'autres maladies malformations de gravité variable impliquant d'autres systèmes corporels [voir le club AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Effet sur le QI et les effets neurodéveloppementaux

Des études épidémiologiques publiées ont indiqué que les enfants exposés au valproate in utero ont des scores de QI plus faibles que les enfants exposés à un autre AED in utero ou à aucune DEA in utero. The largest of these studies1 is a prospective cohort study conducted in the United States and United Kingdom that found that children with prenatal exposure to valproate (n=62) had lower IQ scores at age 6 (97 [95% C.I. 94-101]) than children with prenatal exposure to the other anti-epileptic drug monotherapy treatments evaluated: lamotrigine (108 [95% C.I. 105-110]) carbamazépine (105 [95% C.I.102-108]) et phénytoïne (108 [95% C.I.104-112]). On ne sait pas quand pendant les effets cognitifs de la grossesse chez les enfants exposés au valproate se produisent. Parce que les femmes de cette étude ont été exposées aux DEA tout au long de la grossesse, si le risque de QI diminué était lié à une période de temps particulière pendant la grossesse n'a pas pu être évaluée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Bien que les études disponibles aient des limites méthodologiques, le poids des preuves soutient une association causale entre l'exposition au valproate in utero et les effets indésirables ultérieurs sur le neurodéveloppement, y compris l'augmentation des troubles du spectre autistique et le trouble du déficit d'attention / hyperactivité (TDAH). Une étude observationnelle a suggéré que l'exposition aux produits de valproate pendant la grossesse augmente le risque de troubles du spectre de l'autisme. Dans cette étude, les enfants nés de mères qui avaient utilisé des produits de valproate pendant la grossesse avaient 2,9 fois le risque (intervalle de confiance à 95% [IC]: 1,7-4,9) du développement des troubles du spectre autistique par rapport aux enfants nés de mères non exposées aux produits de validage pendant la grossesse. Les risques absolus pour les troubles du spectre de l'autisme étaient de 4,4% (IC à 95%: 2,6% -7,5%) chez les enfants valproatexposés et 1,5% (IC à 95%: 1,5% -1,6%) chez les enfants non exposés aux produits valproate. Une autre étude d'observation a révélé que les enfants exposés au valproate in utero présentaient un risque accru de TDAH (HR ajusté 1,48; IC à 95% 1,09-2,00) par rapport aux enfants non exposés. Parce que ces études étaient de nature observationnelle de nature concernant une association causale entre l'exposition in utero valproate et un risque accru de trouble du spectre autistique et du TDAH ne peut pas être considéré comme définitif.

Autre

Il y a des rapports de cas publiés sur une insuffisance hépatique mortelle chez la progéniture des femmes qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse.

Animal

Dans les études de toxicité de développement menées chez des rats de souris, les lapins et les singes ont augmenté les taux d'anomalies structurelles fœtales. Le valproate a induit des malformations de plusieurs systèmes d'organes, y compris les défauts cardiaques et urogénitaux squelettiques. Chez les souris, en plus d'autres malformations, des défauts de tube neural fœtal ont été signalés après l'administration de valproate pendant les périodes critiques d'organogenèse et la réponse tératogène était corrélée avec les niveaux maternels maternels. Les anomalies comportementales (y compris les déficits cognitives locomotrices et d'interaction sociale) et des changements histopathologiques cérébraux ont également été rapportés chez la souris et la progéniture de rat exposées prénatalement à des doses cliniquement pertinentes de valproate.

Lactation

Résumé des risques

Le valproate est excrété dans le lait maternel. Les données dans la littérature publiée décrivent la présence de valproate dans le lait maternel (plage: 0,4 mcg / ml à 3,9 mcg / ml) correspondant à 1% à 10% des taux sériques maternels. Les concentrations sériques de valproate recueillies chez les nourrissons allaités âgés de 3 jours postnatals à 12 semaines suivant l'accouchement variaient de 0,7 mcg / ml à 4 mcg / ml, ce qui était de 1% à 6% des taux de valproate sérique maternel. Une étude publiée chez les enfants jusqu'à six ans n'a pas signalé d'effets défavorables au développement ou cognitif après une exposition au valproate via le lait maternel [voir les données (humaine)].

Il n'y a pas de données pour évaluer les effets du Dépakène sur la production de lait ou l'excrétion.

Considérations cliniques

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de dépaskène et tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du dépaskène ou de l'état maternel sous-jacent.

Surveillez le nourrisson allaité pour les signes de lésions hépatiques, y compris la jaunisse et les ecchymoses ou les saignements inhabituels. Il y a eu des rapports d'insuffisance hépatique et de coagulation des anomalies chez la progéniture des femmes qui ont utilisé du valproate pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Données

Humain

Dans une étude publiée, le lait maternel et les échantillons de sang maternel ont été obtenus à partir de 11 patients épileptiques prenant du valproate à des doses allant de 300 mg / jour à 2400 mg / jour les jours postnatals 3 à 6. Chez 4 patients qui prenaient du valproate unique Concentration plasmatique maternelle (plage: 2,7% à 7,4%). Tous les patients (dont 7 prenaient d'autres AED concomitamment) des résultats similaires ont été obtenus pour la concentration de lait maternel (NULL,8 mcg / ml de plage: 0,4 mcg / ml à 3,9 mcg / ml) et le rapport plasma maternel (plage de 5,1%: 1,3% à 9,6%).

Une étude publiée sur 6 paires de mère-enfant de l'allaitement a mesuré les taux de valproate sérique pendant le traitement maternel du trouble bipolaire (750 mg / jour ou 1000 mg / jour). Aucune des mères n'a reçu de valproate pendant la grossesse et les nourrissons étaient âgés de 4 semaines à 19 semaines au moment de l'évaluation. Les taux sériques du nourrisson variaient de 0,7 mcg / ml à 1,5 mcg / ml. Les taux de valproate sérique maternels proches ou à l'intérieur de la gamme thérapeutique, l'exposition aux nourrissons était de 0,9% à 2,3% des niveaux maternels. De même dans 2 rapports de cas publiés avec des doses maternelles de 500 mg / jour ou 750 mg / jour pendant l'allaitement maternel des nourrissons âgés de 3 mois et 1 mois, l'exposition aux nourrissons était respectivement de 1,5% et 6% de la mère respectivement.

Une étude multicentrique d'observation prospective a évalué les effets neurodéveloppementaux à long terme de l'utilisation des DEA sur les enfants. Les femmes enceintes recevant de la monothérapie pour l'épilepsie ont été inscrites à des évaluations de leurs enfants à 3 ans et 6 ans. Les mères ont poursuivi la thérapie AED pendant la période d'allaitement. Les QI ajustés mesurés à 3 ans pour les enfants allaités et non pondérés étaient respectivement de 93 (n = 11) et 90 (n = 24). À 6 ans, les scores pour les enfants allaités et non pondérés étaient respectivement de 106 (n = 11) et 94 (n = 25) (p = 0,04). Pour d'autres domaines cognitifs évalués à 6 ans, aucun effet cognitif indésirable de l'exposition continue à un AED (y compris le valproate) via du lait maternel n'a été observé.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Les femmes de potentiel de procréation devraient utiliser une contraception efficace tout en prenant le valproate [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine mal de têtes [see Contre-indications ].

Infertilité

Il y a eu des rapports d'infertilité masculine coïncidant avec la thérapie de valproate [voir Effets indésirables ].

Dans unimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

L'expérience a indiqué que les patients pédiatriques de moins de deux ans sont à un risque considérablement accru de développer une hépatotoxicité mortelle, en particulier celles qui ont des conditions susmentionnées [voir Avertissement en boîte ]. When Depakene is used in this patient group it should be used with extreme caution et as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Les enfants plus jeunes en particulier ceux qui reçoivent des médicaments induisant des enzymes nécessiteront des doses d'entretien plus importantes pour atteindre des concentrations de valproate totale et non liées ciblées. Les patients pédiatriques (c'est-à-dire entre 3 mois et 10 ans) ont 50% de dégagements plus élevés exprimés en poids (c'est-à-dire ml / min / kg) que les adultes. Plus de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes.

La variabilité de la fraction libre limite l'utilité clinique de la surveillance des concentrations totales d'acide valproïque sérique. L'interprétation des concentrations d'acide valproïque chez les enfants devrait inclure la considération de facteurs qui affectent le métabolisme hépatique et la liaison des protéines.

Essais cliniques pédiatriques

Depakote a été étudié dans sept essais cliniques pédiatriques.

Deux des études pédiatriques ont été des essais contrôlés par placebo en double aveugle pour évaluer l'efficacité de Depakote ER pour les indications de Mania (150 patients âgés de 10 à 17 ans, dont 76 sur Depakote ER) et de la migraine (304 patients âgés de 12 à 17 ans 231 sur ceux qui étaient sous Depakote ER). L'efficacité n'a été établie ni pour le traitement de la migraine ou le traitement de la manie. Les effets indésirables liés au médicament les plus courants (rapportés> 5% et deux fois le taux de placebo) signalés dans l'étude contrôlée de la manie pédiatrique étaient la somnolence de douleur abdominale supérieure nausée, la somnolence accrue de l'ammoniac et des éruptions cutanées.

Les cinq essais restants étaient des études de sécurité à long terme. Deux études pédiatriques de six mois ont été menées pour évaluer la sécurité à long terme de Depakote ER pour l'indication de la manie (292 patients âgés de 10 à 17 ans). Deux études pédiatriques de douze mois ont été menées pour évaluer la sécurité à long terme de Depakote ER pour l'indication de la migraine (353 patients âgés de 12 à 17 ans). Une étude de douze mois a été menée pour évaluer la sécurité des capsules de pincement Depakote dans l'indication des crises partielles (169 patients âgés de 3 à 10 ans).

Dans ces sept essais cliniques, la sécurité et la tolérabilité de Depakote chez les patients pédiatriques se sont révélées comparables à celles de l'adulte [voir Effets indésirables ].

Toxicologie des animaux juvéniles

Dans les études du valproate chez les animaux immatures, les effets toxiques non observés chez les animaux adultes comprenaient une dysplasie rétinienne chez le rat traité pendant la période néonatale (à partir du jour postnatal 4) et la néphrotoxicité chez les rats traités pendant les périodes néonatales et juvéniles (à partir du jour postnatal 14). La dose sans effet pour ces résultats était inférieure à la dose humaine maximale recommandée sur une base de mg / m².

Utilisation gériatrique

Aucun patient de plus de 65 ans n'a été inscrit à des essais cliniques prospectifs en double aveugle de manie associés à une maladie bipolaire. Dans une revue de cas, une étude de 583 patients, 72 patients (12%) avaient plus de 65 ans. Un pourcentage plus élevé de patients de plus de 65 ans a signalé une somnolence et des tremblements de douleur à l'infection accidentelle.

L'arrêt du valproate était parfois associé aux deux derniers événements. Il n'est pas clair si ces événements indiquent un risque supplémentaire ou s'ils résultent d'une maladie médicale préexistante et d'une utilisation des médicaments concomitants chez ces patients.

Une étude sur des patients âgés atteints de démence a révélé une somnolence liée au médicament et l'arrêt pour la somnolence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The starting dose should be reduced in these patients et dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Posologie et administration ].

Références

1.Meador KJ Baker GA Browning N et al. Exposition aux médicaments antiépileptiques fœtaux et résultats cognitifs à l'âge de 6 ans (étude NEAD): une étude observationnelle prospective. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Pharmacologie clinique for Depakene

Mécanisme d'action

L'acide valproïque se dissocie à l'ion valproate dans le tractus gastro-intestinal. Les mécanismes par lesquels le valproate exerce ses effets thérapeutiques n'a pas été établi. Il a été suggéré que son activité dans l'épilepsie est liée à une augmentation des concentrations cérébrales d'acide gamma-aminobutyrique (GABA).

Pharmacodynamique

La relation entre la concentration plasmatique et la réponse clinique n'est pas bien documentée. Un facteur contribuant est la liaison des protéines dépendant de la concentration non linéaire du valproate qui affecte la clairance du médicament. Ainsi, la surveillance du valproate sérique total ne peut pas fournir un indice fiable des espèces de valproate bioactive.

Par exemple, parce que la liaison à la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration, la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 mcg / ml à 18,5% à 130 mcg / ml. Des fractions libres plus élevées que prévu se produisent chez les personnes âgées chez les patients hyperlipidémiques et chez les patients atteints de maladies hépatiques et rénales.

Épilepsie

La plage thérapeutique de l'épilepsie est généralement considérée comme étant de 50 à 100 mcg / ml de valproate total, bien que certains patients puissent être contrôlés avec des concentrations plasmatiques plus faibles ou plus élevées.

Pharmacocinétique

Absorption / biodisponibilité

Les doses orales équivalentes de produits depakote (divalproex sodium) et de capsules de dépakène (acide valproïque) fournissent systématiquement des quantités équivalentes d'ion valproate. Bien que le taux d'absorption des ions valproate puisse varier en fonction des conditions d'utilisation de la formulation (solide liquide ou saupoudrer) (par exemple, à jeun ou postprandial) et que la méthode d'administration (par exemple, si le contenu de la capsule est saupoudré sur les aliments ou la capsule est prise intacte) ces différences devraient être d'une importance clinique mineure dans les conditions stables constantes que l'on a fait l'objet d'une utilisation chronique dans le traitement de l'épileps.

Cependant, il est possible que les différences entre les différents produits de valproate de Tmax et CMAX puissent être importantes lors de l'initiation du traitement. Par exemple, dans les études à dose unique, l'effet de l'alimentation a eu une plus grande influence sur le taux d'absorption du comprimé Depakote (augmentation de Tmax de 4 à 8 heures) que sur l'absorption des capsules de saupoudrer Depakote (augmentation du Tmax de 3,3 à 4,8 heures).

Tandis que le taux d'absorption du G.I. Le tractus et la fluctuation des concentrations plasmatiques de valproate varient avec le schéma posologique et la formulation de l'efficacité du valproate en tant qu'anticonvulsivant à l'usage chronique ne sera probablement pas affectée. L'expérience en utilisant des schémas posologiques d'une fois par jour à quatre fois par jour ainsi que des études dans les modèles d'épilepsie des primates impliquant une perfusion de taux constante indiquent que la biodisponibilité systémique quotidienne totale (étendue de l'absorption) est le principal déterminant du contrôle des crises et que les différences dans le rapport de la pointe clinique du plasma entre les concentrations cliniques prasmatiques.

La co-administration de produits de valproate orale avec de la nourriture et la substitution entre les diverses formulations Depakote et Depakène ne devrait causer aucun problème clinique dans la gestion des patients atteints d'épilepsie [voir Posologie et administration ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status et valproate plasma concentrations.

Distribution

Liaison des protéines

La liaison à la protéine plasmatique du valproate dépend de la concentration et la fraction libre augmente d'environ 10% à 40 mcg / ml à 18,5% à 130 mcg / ml. La liaison aux protéines du valproate est réduite chez les personnes âgées chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques chez les patients souffrant de troubles rénaux et en présence d'autres médicaments (par exemple l'aspirine). À l'inverse, le valproate peut déplacer certains médicaments liés aux protéines (par exemple la phénytoïne carbamazépine warfarine et tolbutamide) [voir Interactions médicamenteuses Pour des informations plus détaillées sur les interactions pharmacocinétiques du valproate avec d'autres médicaments].

Distribution du SNC

Les concentrations de valproate dans le liquide céphalo-rachidien (CSF) approximativement des concentrations non liées dans le plasma (environ 10% de la concentration totale).

Métabolisme

Valproate est métabolisé presque entièrement par le foie. Chez les patients adultes en monothérapie, 30 à 50% d'une dose administrée apparaît dans l'urine comme un conjugué de glucuronide. La β-oxydation mitochondriale est l'autre voie métabolique majeure représentant généralement plus de 40% de la dose. Habituellement, moins de 15 à 20% de la dose est éliminée par d'autres mécanismes oxydatifs. Moins de 3% d'une dose administrée est excrétée inchangée dans l'urine.

La relation entre la dose et la concentration totale de valproate est non linéaire; La concentration n'augmente pas proportionnellement la dose mais augmente plutôt dans une moindre mesure en raison de la liaison des protéines plasmatiques saturées. La cinétique du médicament non liné est linéaire.

Élimination

Le dégagement du plasma moyen et le volume de distribution pour le valproate total sont de 0,56 L / h / 1,73 m² et 11 L / 1,73 m² respectivement. Le dégagement du plasma moyen et le volume de distribution pour le valproate libre sont de 4,6 L / h / 1,73 m² et 92 L / 1,73 m². La demi-vie terminale moyenne pour la monothérapie de valproate variait de 9 à 16 heures après les schémas posologiques oraux de 250 à 1000 mg.

Les estimations citées s'appliquent principalement aux patients qui ne prennent pas de médicaments qui affectent les systèmes enzymatiques de métabolisation hépatique. Par exemple, les patients prenant des médicaments antiépileptiques induisant des enzymes (carbamazépine phénytoïne et phénobarbital) élimineront le valproate plus rapidement. En raison de ces changements dans la surveillance de la clairance du valproate des concentrations antiépileptiques, il faut s'intensifier chaque fois que les antiépileptiques concomitants sont introduits ou retirés.

Populations spéciales

Effet de l'âge

Nouveau-né

Les enfants au cours des deux premiers mois de la vie ont une capacité nettement diminuée à éliminer le valproate par rapport aux enfants plus âgés et aux adultes. Ceci est le résultat d'une clairance réduite (peut-être due au retard dans le développement de la glucuronosyltransférase et d'autres systèmes enzymatiques impliqués dans l'élimination du valproate) ainsi qu'une augmentation du volume de distribution (en partie due à une diminution de la liaison des protéines plasmatiques). Par exemple, dans une étude, la demi-vie chez les enfants de moins de 10 jours variait de 10 à 67 heures par rapport à une fourchette de 7 à 13 heures chez les enfants supérieure à 2 mois.

Enfants

Les patients pédiatriques (c'est-à-dire entre 3 mois et 10 ans) ont 50% de dégagements plus élevés exprimés en poids (c'est-à-dire ml / min / kg) que les adultes. Plus de 10 ans, les enfants ont des paramètres pharmacocinétiques qui se rapprochent de ceux des adultes.

Âgé

Il a été démontré que la capacité des patients âgés (tranche d'âge: 68 à 89 ans) à éliminer le valproate est réduite par rapport aux jeunes adultes (tranche d'âge: 22 à 26 ans). La clairance intrinsèque est réduite de 39%; La fraction libre est augmentée de 44%. En conséquence, la dose initiale doit être réduite chez les personnes âgées [voir Posologie et administration ].

Effet du sexe

Il n'y a aucune différence dans la surface corporelle ajusté la clairance non liée entre les mâles et les femelles (NULL,8 ± 0,17 et 4,7 ± 0,07 L / h par 1,73 m² respectivement).

Effet de la race

Les effets de la race sur la cinétique du valproate n'ont pas été étudiés.

Effet de la maladie

Maladie du foie

La maladie du foie altère la capacité d'éliminer le valproate. Dans une étude, la clairance du valproate libre a été diminuée de 50% chez 7 patients atteints de cirrhose et de 16% chez 4 patients atteints d'hépatite aiguë par rapport à 6 sujets sains. Dans cette étude, la demi-vie du valproate est passée de 12 à 18 heures. La maladie hépatique est également associée à une diminution des concentrations d'albumine et à des fractions non liées plus grandes (2 à 2,6 fois augmentation) de valproate. En conséquence, la surveillance des concentrations totales peut être trompeuse, car les concentrations libres peuvent être considérablement élevées chez les patients atteints de maladie hépatique alors que les concentrations totales peuvent sembler normales [voir Avertissement en boîte Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Maladie rénale

Une légère réduction (27%) de la clairance non liée du valproate a été signalée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Études cliniques

Les études décrites dans la section suivante ont été menées à l'aide de comprimés Depakote (DivalProex sodium).

Épilepsie

L'efficacité de Depakote dans la réduction de l'incidence des crises partielles complexes (CPS) qui se produisent isolément ou en association avec d'autres types de crises ont été établies dans deux essais contrôlés.

Dans une étude multi-clinique contrôlée par placebo, utilisant une conception complémentaire (thérapie complémentaire) 144 patients qui ont continué à souffrir de huit CP ou plus par 8 semaines pendant une période de 8 semaines de monothérapie avec des doses de carbamazépine ou de phénytoïne suffisantes pour assurer des concentrations de plasma dans la plage de thérapeutique ont été aléatoires pour recevoir leur addition d'origine. Les patients randomisés devaient être suivis pendant un total de 16 semaines. Le tableau suivant présente les résultats.

Tableau 5: Incidence médiane de l'étude de thérapie complémentaire de CPS par 8 semaines

La figure 1 présente la proportion de patients (axe x) dont la réduction en pourcentage par rapport aux taux de crise partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de thérapie complémentaire. Une réduction positive en pourcentage indique une amélioration (c'est-à-dire une diminution de la fréquence des crises) tandis qu'une réduction de pourcentage négative indique une aggravation. Ainsi, dans une affichage de ce type, la courbe pour un traitement efficace est décalée à gauche de la courbe pour le placebo. Ce chiffre montre que la proportion de patients atteignant un niveau d'amélioration particulier était systématiquement plus élevé pour Depakote que pour le placebo. Par exemple, 45% des patients traités par Depakote ont subi une réduction ≥ 50% du taux de crise partiel complexe contre 23% des patients traités par placebo.

Figure 1

La deuxième étude a évalué la capacité de Depakote à réduire l'incidence des CP lorsqu'il est administré comme seul AED. L'étude a comparé l'incidence du CPS chez les patients randomisés à un bras de traitement à dose élevé ou faible. Les patients se sont qualifiés pour l'entrée dans la phase de comparaison randomisée de cette étude uniquement si 1) ils ont continué à subir 2 CPS ou plus par 4 semaines pendant une période de monothérapie de 8 à 12 semaines avec des doses adéquates d'un AED (c'est-à-dire de la phénytoïne carbamazépine phénobarbitale ou primidone) et 2), ils ont réussi une transition réussie sur un intervalle de deux semaines à Depakote. Les patients entrant dans la phase randomisée ont ensuite été amenés à leur dose cible attribuée progressivement effilés de leur AED concomitants et suivis pour un intervalle jusqu'à 22 semaines. Moins de 50% des patients randomisés ont cependant terminé l'étude. Chez les patients convertis en monothérapie Depakote, les concentrations moyennes de valproate totales pendant la monothérapie étaient respectivement de 71 et 123 mcg / ml dans les groupes à faible dose et à forte dose.

Le tableau suivant présente les résultats de tous les patients randomisés qui ont eu au moins une évaluation de la posttrandomisation.

Tableau 6: Incidence médiane de l'étude en monothérapie de CPS par 8 semaines

La figure 2 présente la proportion de patients (axe x) dont la réduction en pourcentage par rapport aux taux de crise partielle complexe était au moins aussi grande que celle indiquée sur l'axe Y dans l'étude de monothérapie. Une réduction positive en pourcentage indique une amélioration (c'est-à-dire une diminution de la fréquence des crises) tandis qu'une réduction de pourcentage négative indique une aggravation. Ainsi, dans une affichage de ce type, la courbe pour un traitement plus efficace est déplacée à gauche de la courbe pour un traitement moins efficace. Ce chiffre montre que la proportion de patients atteignant un niveau de réduction particulier était systématiquement plus élevé pour le depakote à forte dose que pour la dose à faible dose. Par exemple, le passage de la carbamazépine phénytoïne phénobarbitale ou de la monothérapie primidone à une monothérapie à haute dose de dépakote 63% des patients n'ont connu aucun changement ou une réduction des taux de crise partielle complexes, contre 54% des patients recevant un dépakote à faible dose.

Figure 2

Les informations sur les études pédiatriques sont présentées dans la section 8.

Informations sur les patients pour Depakène

Depakote est
(DEP-A-Location)
(Divalproex sodium) Comprimés à libération prolongée

Depakote
(DEP-A-Location)
(Divalproex sodium) comprimés

Depakote
(DEP-A-Location)
(capsules de libération retardées de divalproex sodium) Saupoudrer des capsules

Dans le depkène
(DEP-A-Keen)
(acide valproïque) capsules et solution orale

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à prendre Depakote ou Depakène et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre fournisseur de soins de santé de votre état de santé ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Depakote et Depakène?

N'arrêtez pas de prendre Depakote ou Depakène sans d'abord parler à votre fournisseur de soins de santé.

L'arrêt de Depakote ou Depakène peut soudainement causer de graves problèmes.

Depakote et Depakene can cause serious side effects including:

1. dommages hépatiques sûrs qui peuvent provoquer la mort, en particulier chez les enfants de moins de 2 ans. Le risque de subir ces lésions hépatiques graves est plus susceptible de se produire dans les 6 premiers mois de traitement.

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez l'un des symptômes suivants:

• des nausées ou des vomissements qui ne disparaissent pas
• perte d'appétit
• Douleur sur le côté droit de votre estomac (abdomen)
• urine sombre
• gonflement de ton visage
• jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux

Dans certains cas, les lésions hépatiques peuvent se poursuivre malgré l'arrêt du médicament.

2.Depakote ou Depakène peut nuire à votre bébé à naître.

• Si vous prenez Depakote ou Depakène pendant la grossesse pour toute condition médicale, votre bébé est à risque de malformations congénitales graves qui affectent le cerveau et la moelle épinière et sont appelées défauts du spina bifida ou du tube neural. Ces défauts se produisent dans 1 à 2 bébés sur 100 nés de mères qui utilisent ce médicament pendant la grossesse. Ces défauts peuvent commencer le premier mois avant même que vous sachiez que vous êtes enceinte. D'autres malformations congénitales qui affectent les structures des jambes de bras de tête cardiaque et l'ouverture où l'urine sort (uretra) au fond du pénis peut également se produire. Une diminution de la perte d'audition ou d'audition peut également se produire.
• Des malformations congénitales peuvent survenir même chez les enfants nés de femmes qui ne prennent aucun médicament et n'ont pas d'autres facteurs de risque.
• Prendre des suppléments d'acide folique avant de tomber enceinte et pendant la grossesse précoce peut réduire les chances d'avoir un bébé avec un défaut de tube neural.
• Si vous prenez Depakote ou Depakène pendant la grossesse pour toute condition médicale, votre enfant risque d'avoir un QI plus faible et peut être à risque de développer un trouble de l'autisme ou du déficit d'attention / hyperactivité.
• Il peut y avoir d'autres médicaments pour traiter votre état qui ont des chances plus faibles de provoquer une diminution du QI ou d'autres troubles du QI ou d'autres troubles de votre enfant.
• Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Depakote ou Depakène pour empêcher les maux de tête de migraine.
• Toutes les femmes en âge de procréer (y compris les filles du début de la puberté) devraient parler à leur professionnel de la santé de l'utilisation d'autres traitements possibles au lieu de Depakote ou Depakène. Si la décision est prise d'utiliser Depakote ou Depakène, vous devez utiliser un contrôle des naissances efficace (contraception).
• Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte en prenant Depakote ou Depakène. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez décider si vous continuerez à prendre Depakote ou Depakène pendant que vous êtes enceinte.
• Registre de grossesse: Si vous tombez enceinte en prenant Depakote ou Depakène, parlez à votre fournisseur de soins de santé de vous inscrire auprès du registre de grossesse antiépileptique nord-américain. Vous pouvez vous inscrire à ce registre en appelant sans frais le 1-888-233-2334 ou en visitant le site Web https://www.aedpregnancyregistry.org/. Le but de ce registre est de collecter des informations sur la sécurité des médicaments antiépileptiques pendant la grossesse.

3. Inflammation de votre pancréas qui peut provoquer la mort.

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un de ces symptômes:

• Des douleurs à l'estomac sévères que vous pouvez également ressentir dans votre dos
• des nausées ou des vomissements qui ne disparaissent pas

4. comme d'autres médicaments antiépileptiques Depakote ou Depakène peuvent provoquer des pensées ou des actions suicidaires chez un très petit nombre de personnes environ 1 sur 500.

Appelez un fournisseur de soins de santé immédiatement si vous avez l'un de ces symptômes, surtout s'ils sont nouveaux pires ou vous inquiétez:

• Réflexions sur le suicide ou la mort
• tente de se suicider
• Dépression nouvelle ou pire
• Anxiété nouvelle ou pire
• Se sentir agité ou agité
• crises de panique
• Diffusion de sommeil (insomnie)
• irritabilité nouvelle ou pire
• Agir agressif étant en colère ou violent
• Agissant sur des impulsions dangereuses
• Une augmentation extrême de l'activité et de la parole (manie)
• Autres changements inhabituels dans le comportement ou l'humeur

Comment puis-je surveiller les symptômes précoces des pensées et des actions suicidaires?

• Faites attention aux changements en particulier des changements soudains dans les pensées ou les sentiments des comportements d'humeur.
• Gardez toutes les visites de suivi avec votre fournisseur de soins de santé comme prévu.

Appelez votre fournisseur de soins de santé entre les visites au besoin, surtout si vous vous inquiétez des symptômes.

N'arrêtez pas Depakote ou Depakène sans d'abord parler à un fournisseur de soins de santé.

L'arrêt de Depakote ou Depakène peut soudainement causer de graves problèmes. Stopping a seizure medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause seizures that will not stop (status epilepticus).

Les pensées ou les actions suicidaires peuvent être causées par des choses autres que les médicaments. Si vous avez des pensées ou des actions suicidaires, votre fournisseur de soins de santé peut vérifier d'autres causes.

Que sont Depakote et Depakène?

Depakote et Depakene come in different dosage forms with different usages.

Depakote Tablets et Depakote Extended-Release Tablets are prescription medicines used:

• pour traiter les épisodes maniaques associés au trouble bipolaire
• seul ou avec d'autres médicaments à traiter:
  • Saisies partielles complexes chez les adultes et les enfants de 10 ans et plus
  • Saisies d'absence simple et complexe avec ou sans autres types de crises
• Pour éviter les maux de tête de la migraine

Le depakène (solution et capsules liquides) et les capsules de dépistage Depakote sont des médicaments sur ordonnance utilisés seuls ou avec d'autres médicaments à traiter:

Saisies partielles complexes chez les adultes et les enfants de 10 ans et plus

Saisies d'absence simple et complexe avec ou sans autres types de crises

Qui ne devrait pas prendre Depakote ou Depakène?

Ne prenez pas Depakote ou Depakène si vous:

• avoir des problèmes de foie
• avoir ou penser que vous avez un problème hépatique génétique causé par un trouble mitochondrial (par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher)
• sont allergiques au divalproex sodium valproïque acide de sodium valproate ou à l'un des ingrédients de Depakote ou Depakène. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients à Depakote et Depakène.
• avoir un problème génétique appelé trouble du cycle de l'urée
• le prennent pour empêcher les maux de tête de migraine et sont soit enceintes ou peuvent devenir enceintes parce que vous n'utilisez pas de contraception efficace (contraception)

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Depakote ou Depakène?

Avant de prendre Depakote ou Depakène, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• ont un problème hépatique génétique causé par un trouble mitochondrial (par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher)
• boire de l'alcool
• sont enceintes ou allaitées. Depakote ou Depakène peuvent passer dans le lait maternel. Parlez à votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Depakote ou Depakène.
• avoir ou avoir des problèmes d'humeur de dépression ou des pensées ou un comportement suicidaires
• avoir d'autres conditions médicales

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sans ordonnance Vitamines Suppléments à base de plantes et médicaments que vous prenez pendant une courte période.

Prendre Depakote ou Depakène avec certains autres médicaments peut provoquer des effets secondaires ou affecter leur fonctionnement. Ne commencez pas ou n'arrêtez pas d'autres médicaments sans parler à votre fournisseur de soins de santé.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Depakote ou Depakène?

• Prenez Depakote ou Depakène exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit. Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien depakote ou depakène à prendre et quand le prendre.
• Votre professionnel de la santé peut changer votre dose.
• Ne changez pas votre dose de Depakote ou Depakène sans parler à votre fournisseur de soins de santé.
• N'arrêtez pas de prendre Depakote ou Depakène sans d'abord parler à votre fournisseur de soins de santé. L'arrêt de Depakote ou Depakène peut soudainement causer de graves problèmes.
• Avalez les comprimés depakote des comprimés Depakote er ou des capsules de dépaskene entières. N'écrasez pas et ne mâchez pas les comprimés depakote de dépassement de dépassement ER ou des capsules Depakène. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous ne pouvez pas avaler Depakote ou Depakène entier. Vous pouvez avoir besoin d'un médicament différent.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or they may be opened et the contents may be sprinkled on a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Voir the Administration Guide at the end of this Guide des médicaments for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Si vous prenez trop Depakote ou Depakène, appelez immédiatement votre fournisseur de soins de santé ou votre centre de contrôle du poison local.

Que dois-je éviter en prenant Depakote ou Depakène?

• Depakote et Depakene can cause somnolence et vertiges. Do not boire de l'alcool or take other medicines that make you sleepy or dizzy while taking Depakote or Depakene until you talk with your doctor. Taking Depakote or Depakene with alcohol or drugs that cause envie de dormir or vertiges may make your envie de dormir or vertiges worse.
• Ne conduisez pas de voiture ou ne fonctionnez pas de machines dangereuses tant que vous ne savez pas comment Depakote ou Depakène vous affecte. Depakote et Depakène peuvent ralentir votre réflexion et votre motricité.

Quels sont les effets secondaires possibles de Depakote ou Depakène?

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur DePakote ou DePakène?

Depakote or Depakene can cause serious side effects including:

• Problèmes de saignement: Des taches rouges ou violettes sur votre peau meurtrie et gonflement dans vos articulations en raison de saignement ou de saignement de la bouche ou de votre nez.
• Niveaux d'ammoniac élevés dans votre sang: Se sentir fatigué des changements dans l'état mental.
• Basse température corporelle (hypothermie): Déposez dans votre température corporelle à moins de 95 ° F, en se sentant fatigué de confusion.
• Réactions allergiques (hypersensibilité): Fièvre cutané éruption cutanée Les escarres dans votre bouche boursouflées et pelage de votre peau gonflent de vos ganglions lymphatiques gonflement de votre visage les yeux lèvres la langue ou la gorge du mal à avaler ou à respirer.
• Somnolence ou somnolence chez les personnes âgées. Cette somnolence extrême peut vous faire manger ou boire moins que vous ne le feriez normalement. Dites à votre médecin si vous n'êtes pas en mesure de manger ou de boire comme vous le faites normalement. Votre médecin peut vous démarrer à une dose plus faible de Depakote ou Depakène.

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un des symptômes énumérés ci-dessus.

Les effets secondaires communs de Depakote et Depakène comprennent:

• nausée
• mal de tête
• envie de dormir
• vomissement
• faiblesse
• tremblement
• vertiges
• douleurs à l'estomac
• vision trouble
• double vision
• diarrhée
• appétit accru
• prise de poids
• perte
• perte d'appétit
• Problèmes de marche ou de coordination

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Depakote or Depakene. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Depakote ou Depakène?

• Conservez les comprimés de décharge prolongée Depakote entre 59 ° F à 86 ° F (15 ° C à 30 ° C).
• Stockez Depakote des comprimés de libération retardés en dessous de 86 ° F (30 ° C).
• Conservez les capsules de dépression Depakote en dessous de 77 ° F (25 ° C).
• Conservez les capsules de dépaskène à 59 ° F à 77 ° F (15 ° C à 25 ° C).
• Stockez la solution orale de dépakene en dessous de 86 ° F (30 ° C).

Gardez Depakote ou Depakène et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Depakote ou Depakène

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Depakote ou Depakène pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Depakote ou Depakène à d'autres personnes même s'ils présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Depakote ou Depakène. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur DePakote ou Depakène qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.rxabbvie.com ou appelez le 1-800-633-9110.

Quels sont les ingrédients de Depakote ou Depakène?

Depakote:

Ingrédient actif: divalproex sodium

Ingrédients inactifs:

• Depakote Extended-Release Tablets: FD
• Depakote Tablets: Polymères cellulosiques Monoglycérides diacétylées Povidone Prégelatinisée Adons (contient du maïs Starch) Gel Talc TALC Titane Dioxyde et Vanilline.
  • Les tablettes individuelles contiennent également:
    125 mg comprimés: FD
    250 mg de comprimés: FD
    500 mg de comprimés: D
• Depakote Sprinkle Capsules: polymères cellulosiques d

Dans le Depkene:

Ingrédient actif: acide valproïque

Ingrédients inactifs:

• Capsules de dépakène: huile de maïs FD
• Solution orale Depakène: FD

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.