Détrol le

Description de Detrol LA

Les capsules de Detrol contiennent du tartrate de toltérodine. La fraction active toltérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques. Le nom chimique du tartrate de toltérodine est (R) -NN-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5- méthylphényl) -3-phénylpropanamine L-hydrogène tartrate. La formule empirique du tartrate de toltérodine est C ₂₆ H ₃₇ NON ₇ . Sa structure est:

Le tartrate de toltérodine est une poudre cristalline blanche avec un poids moléculaire de 475,6. Le pk _a La valeur est de 9,87 et la solubilité dans l'eau est de 12 mg / ml. Il est soluble dans le méthanol légèrement soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans le toluène. Le coefficient de partition (log d) entre le n-octanol et l'eau est de 1,83 à pH 7,3.

Detrol la capsule 4 mg pour l'administration orale contient 4 mg de tartrate de toltérodine. Les ingrédients inactifs sont les triglycérides de la chaîne moyenne de l'hypromellose du sacrose Hypromellose éthylcellulose de la chaîne moyenne et FD

Detrol La capsule 2 mg pour l'administration orale contient 2 mg de tartrate de toltérodine et les ingrédients inactifs suivants: Triglycérides de la chaîne moyenne de l'amidage du sucrose.

Les forces de capsule à 2 mg et 4 mg sont imprimées avec une encre d'impression de qualité pharmaceutique qui contient du dioxyde de titane de glaçure en glaçage et de siméthcone.

Utilisations pour Detrol LA

Les capsules de detrol la sont indiquées pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes de l'incontinence urinaire urgence et de la fréquence [voir Études cliniques ].

Effets secondaires de la crème à la progestérone naturelle

Dosage pour Detrol la

Dossing Information

La dose recommandée de capsules de Detrol est de 4 mg une fois par jour avec de l'eau et entièrement avalé. La dose peut être abaissée à 2 mg par jour en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité; Cependant, des données d'efficacité limitées sont disponibles pour Detrol la 2 mg [voir Études cliniques ].

Ajustement posologique dans des populations spécifiques

Pour les patients atteints d'une déficience hépatique légère à modérée (enfant-PUGH de classe A ou B) ou d'une insuffisance rénale sévère (CCR 10-30 ml / min), la dose recommandée de dettol LA est de 2 mg une fois par jour. Le detrol LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques sévères (Child-Pugh classe C). Patients atteints de CCR <10 mL/min have not been studied et use of Détrol le in this population is not recommended [see Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Ajustement posologique en présence de médicaments concomitants

Pour les patients qui prennent des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 [par ex. kétoconazole clarithromycine ritonavir] La dose recommandée de detrol la est de 2 mg une fois par jour [voir Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Les capsules de 2 mg sont bleu-vert avec symbole et 2 imprimées à l'encre blanche. Les capsules de 4 mg sont bleues avec symbole et 4 imprimées à l'encre blanche.

Stockage et manipulation

Détrol le Les capsules sont fournies comme suit:

Bouteilles de 30

2 mg de capsules NDC 0009-5190-01
4 mg de capsules NDC 0009-5191-01

Bouteilles de 500

2 mg de capsules NDC 0009-5190-03
4 mg de capsules NDC 0009-5191-03

Bouteilles de 90

Stocker à 20 ° –25 ° C (68 ° –77 ° F); Excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de la lumière.

Stocker à 20 ° –25 ° C (68 ° –77 ° F); Excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Protéger de la lumière.

Distribué par Pharmacia

Effets secondaires for Détruire LA

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Expérience des essais cliniques

L'efficacité et l'innocuité des capsules de Detrol ont été évaluées chez 1073 patients (537 affectées à Detrol LA; 536 affectées au placebo) qui ont été traitées avec 2 4 6 ou 8 mg / jour jusqu'à 15 mois. Ceux-ci comprenaient un total de 1012 patients (505 randomisés pour déroler LA 4 mg une fois par jour et 507 randomisés sur placebo) inscrits dans une étude d'efficacité clinique et de sécurité clinique en double aveugle contrôlée par un placebo randomisé.

Des événements indésirables ont été signalés dans 52% (n = 263) des patients recevant du detrol LA et dans 49% (n = 247) des patients recevant un placebo. Les événements indésirables les plus courants rapportés par les patients recevant du detrol LA étaient la constipation des maux de tête de la bouche sèche et les douleurs abdominales. La bouche sèche était l'événement indésirable le plus fréquemment signalé pour les patients traités par Detrol LA se produisant chez 23,4% des patients traités par Detrol LA et 7,7% des patients traités par placebo. Constipation de la bouche sèche Vision anormale (anomalies de l'hébergement) Rétention urinaire et les yeux secs sont des effets secondaires attendus des agents antimuscariniques. Un événement indésirable grave a été signalé par 1,4% (n = 7) des patients recevant du detrol LA et de 3,6% (n = 18) des patients recevant un placebo.

Le tableau 1 répertorie les événements indésirables, quelle que soit la causalité qui a été signalée dans l'étude randomisée de 12 semaines contrôlée par un placebo à une incidence supérieure au placebo et dans une plus grande ou égale à 1% des patients traités avec du detrol la 4 mg une fois par jour.

Tableau 1. Incidence * (%) des événements indésirables dépassant le taux du placebo et signalé chez ≥ 1% des patients

La fréquence de l'arrêt due aux événements indésirables était la plus élevée au cours des 4 premières semaines de traitement. Des pourcentages similaires de patients traités avec du detrol LA ou un placebo ont interrompu un traitement en raison d'événements indésirables. La bouche sèche était l'événement indésirable le plus courant conduisant à l'arrêt du traitement chez les patients recevant du detrol LA [n = 12 (NULL,4%) vs placebo n = 6 (NULL,2%)].

Expérience post-commercialisation

Les événements suivants ont été signalés en association avec l'utilisation de Toltérodine dans l'expérience mondiale post-commercialisation:

Général: anaphylaxie et œdème de l'angio-œdème;
Cardiovasculaire: Palpitations de tachycardie œdème périphérique;
Gastro-intestinal: diarrhée;
Nerveux central / périphérique: confusion disorientation memory impairment hallucinations.

Des rapports d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple l'illusion de désorientation de confusion) ont été signalés après le début du traitement à la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

Étant donné que ces événements spontanément signalés proviennent de l'expérience mondiale post-marketing, la fréquence des événements et le rôle de la toltérodine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable.

Interactions médicamenteuses for Détruire LA

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La fluoxétine Un puissant inhibiteur de l'activité du CYP2D6 a inhibé de manière significative le métabolisme de la libération immédiate de la toltérodine dans les métaboliseurs étendus du CYP2D6 entraînant une augmentation de 4,8 fois de la toltérodine AUC. Il y a eu une diminution de 52% de la CMAX et une diminution de 20% de l'ASC de 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT) Le métabolite pharmacologiquement actif de la toltérodine [voir Pharmacologie clinique ]. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine et 5-HMT are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when tolterodine et fluoxetine are co-administered [see Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Le kétoconazole (200 mg par jour) Un puissant inhibiteur du CYP3A4 a augmenté respectivement le CMAX et l'ASC moyens de toltérodine de 2 et 2,5 fois dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6.

Pour les patients recevant du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que la clarithromycine ou le ritonavir de l'itraconazole, la dose recommandée de detrol la est de 2 mg une fois par jour [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Autres interactions

Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée lorsque la toltérodine a été co-administrée avec de la warfarine avec un médicament contraceptif oral combiné contenant de l'estradiol et du lévonorgestrel ou avec des diurétiques [voir Pharmacologie clinique ].

Autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

En vain Les données sur l'interaction médicamenteuse montrent que la libération immédiate de la toltérodine n'entraîne pas une inhibition cliniquement pertinente du CYP1A2 2D6 2C9 2C19 ou 3A4, comme en témoigne le manque d'influence sur les médicaments marqueurs de la caféine débrisoquine s-warfarine et l'oméprazole [voir [voir la caféine Pharmacologie clinique ].

Interactions médicamenteuses-test

Les interactions entre la toltérodine et les tests de laboratoire n'ont pas été étudiées.

Autres anticholinergiques

L'utilisation concomitante de Detrol LA avec d'autres agents anticholinergiques (antimuscariniques) peut augmenter la fréquence et / ou la gravité de la constipation de la bouche sèche Somnolence visuelle et d'autres effets pharmacologiques anticholinergiques.

Avertissements pour Detrol LA

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Detrol LA

Œdème de l'angio

L'anaphylaxie et l'œdème de l'angio-œdème nécessitant une hospitalisation et des traitements médicaux d'urgence se sont produits avec les premières doses ou subséquentes de Detrol LA. En cas de difficulté à respirer l'obstruction des voies respiratoires supérieures ou la chute de la pression artérielle, DoTrol LA doit être interrompue et une thérapie appropriée est rapidement fournie.

Urinaire Retention

Administrer des capsules de Detrol LA avec prudence aux patients présentant une obstruction de sortie de la vessie cliniquement significative en raison du risque de rétention urinaire [voir Contre-indications ].

Gastro-intestinal Disorders

Administrer le detrol LA avec prudence chez les patients atteints de troubles obstructifs gastro-intestinaux en raison du risque de rétention gastrique.

Détrol le like other antimuscarinic drugs may decrease gastrointestinal motility et should be used with caution in patients with conditions associated with decreased gastrointestinal motility (e.g. intestinal atony) [see Contre-indications ].

Glaucome à angle étroit contrôlé

Administrer du detrol LA avec prudence chez les patients traités pour un glaucome à angle étroit [voir Contre-indications ].

Effets du système nerveux central

Détruire LA is associated with anticholinergic central nervous system (CNS) effects [see Effets indésirables ] y compris les étourdissements et la somnolence [voir Effets indésirables ]. Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug’s effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Trouble hépatique

La dégagement de la libération immédiate de toltérodine administrée par voie orale était considérablement plus faible chez les patients cirrhotiques que chez les volontaires sains. Pour les patients atteints de déficience hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A ou B), la dose recommandée pour Detrol LA est de 2 mg une fois par jour. Detrol LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques sévères (Child-Pugh classe C) [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

L'insuffisance rénale peut modifier considérablement la disposition de la toltérodine et de ses métabolites. La dose de dettrol LA doit être réduite à 2 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CCR: 1030 ml / min). Patients atteints de CCR <10 mL/min have not been studied et use of Détrol le in this population is not recommended [see Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Myasthénie

Administrer le detrol LA avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave une maladie caractérisée par une diminution de l'activité cholinergique à la jonction neuromusculaire.

Utilisation chez les patients présentant une prolongation de QT congénitale ou acquise

Dans une étude de l'effet des comprimés de libération immédiate de Toltérodine sur l'intervalle QT [voir Pharmacologie clinique ] L'effet sur l'intervalle QT est apparu plus élevé pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) par rapport à 4 mg / jour et a été plus prononcé dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 (PM) que les métaboliseurs étendus (EMS). L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'était pas aussi grand que celui observé après quatre jours de dosage thérapeutique avec la moxifloxacine témoin active. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchaient.

Ces observations devraient être prises en compte dans les décisions cliniques de prescrire de la destrol aux patients ayant des antécédents de prolongation QT ou aux patients qui prennent des médicaments antiarythmiques de classe III (par exemple l'amiodarone sotalol). Il n'y a eu aucune association de torsade de pointes dans l'expérience internationale post-commercialisation avec Detrol ou Detrol LA.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Effets antimuscariniques

Informez les patients que les agents antimuscariniques tels que Detrol LA peuvent avoir des effets secondaires, notamment des étourdissements de vision floue ou de la somnolence. Conseiller aux patients de ne pas conduire des machines à opérer ou de faire d'autres activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce qu'ils sachent comment Detrol LA les affecte.

L'étiquette de ce produit a peut-être été mise à jour. Pour les informations de prescription complètes actuelles, veuillez visiter www.pfizer.com.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité avec de la toltérodine ont été menées chez des souris et des rats. À la dose maximale tolérée chez des souris (30 mg / kg / jour), des rats femelles (20 mg / kg / jour) et des rats mâles (30 mg / kg / jour) étaient environ 6 à 9 fois 7 fois et 11 fois l'exposition clinique aux composants pharmacologiquement actifs de Detrol ^® LA (basé sur l'ASC de Toltérodine et son métabolite de 5-HMT). À ces marges d'exposition, aucune augmentation des tumeurs n'a été trouvée chez les souris ou les rats.

Aucun effet mutagène ou génotoxique de la toltérodine n'a été détecté dans une batterie de in vitro des tests comprenant des tests de mutation bactérienne (test Ames) dans 4 souches de Salmonella typhimurium et in 2 strains of Ils ont fait preuve de froid Un test de mutation génique dans les cellules de lymphome de souris L5178Y et les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains. La toltérodine était également négative en vain dans le test de micronucléus de la moelle osseuse chez la souris.

Chez les souris femelles traitées pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant la gestation avec 20 mg / kg / jour (environ 9-12 fois l'exposition clinique via l'ASC) ni des effets sur la performance reproductive ou la fertilité n'ont été observés. Chez les souris mâles, une dose de 30 mg / kg / jour n'a induit aucun effet indésirable sur la fertilité.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles avec une utilisation de Detrol LA chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de toltérodine et son métabolite de 5-HMT à des souris enceintes pendant l'organogenèse n'ont pas produit de résultats de développement défavorables à des doses d'environ 9 à 12 fois l'exposition clinique à une dose de 20 mg / kg / jour; Cependant, des doses plus élevées ont produit des résultats de développement défavorables (voir Données ).

Dans la population générale américaine, le taux de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Aucune anomalie ou malformation n'a été observée après l'administration orale de toltérodine à des souris enceintes pendant l'organogenèse à environ 9 à 12 fois l'exposition clinique aux composantes pharmacologiquement actives de Detrol LA (sur la base de l'ASC de toltérodine et de son métabolite 5-HMT à une dose de 20 mg / kg / jour). À 1418 fois, l'exposition clinique (doses de 30 à 40 mg / kg / jour) chez la souris toltérodine a été provoquée par l'embryon et a augmenté le poids fœtal et a augmenté l'incidence des anomalies fœtales (les anomalies numériques de la fente palissaient principalement l'ossification réduite). Les lapins enceintes ont administré de la toltérodine par voie sous-cutanée à environ 0,3 à 2,5 fois l'exposition clinique (dose de 0,8 mg / kg / jour) n'a montré aucune embryotoxicité ni tératogénicité.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information sur la présence de toltérodine ou de son métabolite de 5-HMT dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Sur la base de données limitées, la toltérodine est excrétée dans le lait chez la souris en faibles quantités (voir Données ). The development et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Détrol le et any potential adverse effects on the breastfed infant from Détrol le or from the underlying maternal condition.

Données sur les animaux

L'utilisation de toltérodine radiomarquée chez les souris enceintes a produit du lait: des rapports plasmatiques qui variaient entre 0,0 et 0,7.

Usage pédiatrique

L'efficacité de Detrol LA n'a pas été établie chez les patients pédiatriques.

L'efficacité n'a pas été établie dans deux études en double aveugle contrôlées par placebo randomisées qui ont inscrit 710 patients pédiatriques (486 sur Detrol LA 224 sur placebo) âgés de 5 à 10 ans avec fréquence urinaire et incontinence. Le pourcentage de patients présentant des infections des voies urinaires était plus élevée chez les patients traités par Detrol LA (NULL,6%) par rapport aux patients qui ont reçu un placebo (NULL,5%). Des comportements anormaux et hyperactifs agressifs et des troubles de l'attention se sont produits chez 2,9% des enfants traités avec du detrol LA, contre 0,9% des enfants traités avec un placebo.

Utilisation gériatrique

Aucune différence globale de sécurité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes traités par toltérodine.

Dans les études à dose multiple dans lesquelles la libération immédiate de la toltérodine 4 mg (2 mg BID) a été administrée des concentrations sériques de toltérodine et de 5-HMT était similaire chez des volontaires âgés en bonne santé (âgés de 64 à 80 ans) et de jeunes volontaires en bonne santé (âgés de moins de 40 ans). Dans une autre étude clinique, des volontaires âgés (âgés de 71 à 81 ans) ont reçu la libération immédiate de Toltérodine 2 ou 4 mg (1 ou 2 mg d'offre). Les concentrations sériques moyennes de toltérodine et de 5-HMT chez ces volontaires âgés étaient respectivement environ 20% et 50% plus élevées que les concentrations signalées chez les jeunes volontaires sains. Cependant, aucune différence globale n'a été observée dans la sécurité entre les patients plus âgés et les plus jeunes sous toltérodine dans les études cliniques contrôlées de 12 semaines de phase 3; Par conséquent, aucun ajustement de dose de toltérodine pour les patients âgés n'est recommandé.

Trouble rénal

L'insuffisance rénale peut considérablement modifier la disposition de la libération immédiate de la toltérodine et de ses métabolites. Dans une étude menée chez des patients présentant une clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml / min de toltérodine et des niveaux de 5-HMT était d'environ 2 à 3 fois plus élevé chez les patients souffrant de troubles rénaux que chez les volontaires sains. Niveaux d'exposition des autres métabolites de la toltérodine (par ex. N -Dealkyled toltérodine acide ndealkylé toltérodine et N -Hydroxy toltérodine déédikylée) étaient significativement plus élevées (10–30 fois) chez les patients atteints de troubles rénales par rapport aux volontaires sains. La dose recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CCR: 10-30 ml / min) est de détrol la 2 mg par jour. Patients atteints de CCR <10 mL/min have not been studied et use of Détrol le in this population is not recommended [see Posologie et administration et Avertissements et précautions ]. Détrol le has not been studied in patients with mild to moderate renal impairment [CCr 30-80 mL/min].

Trouble hépatique

Les troubles du foie peuvent modifier considérablement la disposition de la libération immédiate de Toltérodine. Dans une étude de la libération immédiate de toltérodine menée chez des patients cirrhotiques (Child-Pugh classe A et B), la demi-vie d'élimination de la libération immédiate de Toltérodine était plus longue chez les patients cirrhotiques (moyenne de 7,8 heures) que chez les volontaires jeunes et âgés en bonne santé (moyenne 2 à 4 heures). La clairance de la libération immédiate de la toltérodine administrée par voie orale était considérablement plus faible chez les patients cirrhotiques (NULL,0 ± 1,7 L / h / kg) que chez les volontaires sains (NULL,7 ± 3,8 L / h / kg). La dose recommandée pour les patients atteints d'une déficience hépatique légère à modérée (enfant-Pugh classe A ou B) est de détrol la 2 mg une fois par jour. Detrol LA n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques sévères (Child-Pugh classe C) [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].

Informations sur la surdose pour Detrol LA

Un surdosage avec des capsules de dettol LA peut potentiellement entraîner de graves effets anticholinergiques centraux et doit être traité en conséquence.

La surveillance ECG est recommandée en cas de surdosage. Chez les chiens, des changements dans l'intervalle QT (légère prolongation de 10% à 20%) ont été observés à une dose suprapharmacologique de 4,5 mg / kg, ce qui est environ 68 fois plus élevé que la dose humaine recommandée. Dans les essais cliniques de volontaires normaux et de patients, une prolongation d'intervalle QT a été observée avec une libération immédiate de toltérodine à des doses allant jusqu'à 8 mg (4 mg de doses) et des doses plus élevées n'ont pas été évaluées [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Un enfant de 27 mois qui a ingéré 5 à 7 comprimés de libération immédiate de Toltérodine 2 mg a été traité avec une suspension de charbon de bois activé et a été hospitalisé pendant la nuit avec des symptômes de bouche sèche. L'enfant s'est complètement rétabli.

Contre-indications pour Detrol LA

Détrol le is contraindicated in patients with urinary retention gastric retention or uncontrolled narrow-angle glaucoma. Détrol le is also contraindicated in patients with known hypersensitivity to the drug or its ingredients or to fesoterodine fumarate extended-release tablets which like Détrol le are metabolized to 5-hydroxymethyl tolterodine [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Détruire LA

Mécanisme d'action

La toltérodine agit comme un antagoniste compétitif de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques postganglioniques. La contraction et la salivation de la vessie urinaires sont à la fois médiatisées via des récepteurs muscariniques cholinergiques.

Après l'administration orale, la toltérodine est métabolisée dans le foie résultant en la formation de 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), le métabolite pharmacologiquement actif majeur. Le 5-HMT qui présente une activité antimuscarinique similaire à celle de la toltérodine contribue de manière significative à l'effet thérapeutique. La toltérodine et le 5HMT présentent une spécificité élevée pour les récepteurs muscariniques, car les deux présentent une activité ou une affinité négligeable pour d'autres récepteurs de neurotransmetteurs et d'autres cibles cellulaires potentielles telles que les canaux calciques.

Pharmacodynamique

La toltérodine a un effet prononcé sur la fonction de la vessie. Les effets sur les paramètres urodynamiques avant et 1 et 5 heures après une seule dose de 6,4 mg de libération immédiate de toltérodine ont été déterminés chez des volontaires sains. Les principaux effets de la toltérodine à 1 et 5 heures étaient une augmentation de l'urine résiduelle reflétant une vidange incomplète de la vessie et une diminution de la pression du détrusor. Ces résultats sont cohérents avec une action antimuscarinique sur les voies urinaires inférieures.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de 2 mg BID et de 4 mg de comprimés de délai de détrol (Tolterodine IR) sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude à 400 mg en double aveugle en double aveugle (n = 25) et les femmes (moxifloxacine 400 mg QD) dans des volontaires mâles en bonne santé (n = 25) et les femmes (n = 23) Agrés de 18 à 55 ans. Les sujets de l'étude [représentation approximativement égale des métaboliseurs étendus du CYP2D6 (EMS) et des métaboliseurs pauvres (PMS)] ont effectué des périodes séquentielles de dosage de 4 jours avec de la moxifloxacine 400 mg QD Toltérodine 2 mg Bid Tolterodine 4 mg Bid et placebo. La dose de BID de 4 mg de Toltérodine IR (deux fois la dose la plus élevée recommandée) a été choisie car cette dose entraîne une exposition à la toltérodine similaire à celle observée lors de la co-administration de toltérodine 2 mg BID avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 chez les patients qui sont des métaboliseurs du CYP2D6 [voir [voir le CYP Interactions médicamenteuses ]. QT interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine et at steady state (Day 4 of dosing).

Le tableau 2 résume le changement moyen de la ligne de base à l'état stationnaire dans l'intervalle QT corrigé (QTC) par rapport au placebo au moment de la toltérodine maximale (1 heure) et des concentrations de moxifloxacine (2 heures). Les deux Fridericia (QT _c F) et une méthode spécifique à la population (QTCP) ont été utilisées pour corriger l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque. Aucune méthode de correction QT unique n'est connue pour être plus valide que les autres. L'intervalle QT a été mesuré manuellement et par machine et les données des deux sont présentées. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée à une dose de toltérodine de 4 mg / jour dans cette étude était de 2,0 battements / minute et 6,3 battements / minute avec 8 mg / toltérodine. Le changement de fréquence cardiaque avec de la moxifloxacine était de 0,5 battement / minute.

Tableau 2. Moyenne (IC) Changement de QTC de la ligne de base à l'état d'équilibre (jour 4 de dosage) à Tmax (par rapport au placebo)

La raison de la différence entre la machine et la lecture manuelle de l'intervalle QT n'est pas claire.

L'effet QT des comprimés de libération immédiate de Toltérodine est apparu plus élevé pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) par rapport à 4 mg / jour. L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'était pas aussi grand que celui observé après quatre jours de dosage thérapeutique avec la moxifloxacine témoin active. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchaient.

L'effet de la toltérodine sur l'intervalle QT s'est révélé en corrélation avec la concentration plasmatique de toltérodine. Il semblait y avoir une augmentation d'intervalle QTC plus élevée dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 que dans les métaboliseurs étendus du CYP2D6 après traitement à la toltérodine dans cette étude.

Cette étude n'a pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les niveaux de dose. Il n'y a eu aucune association de torsade de pointes dans l'expérience internationale post-commercialisation avec Detrol ou Detrol la [voir Avertissements et précautions ].

Pharmacocinétique

Absorption

Dans une étude avec ¹⁴ La solution de t-toltérodine chez des volontaires sains qui ont reçu une dose orale de 5 mg au moins 77% de la dose radiomarquée a été absorbée. Le CMAX et la surface sous la courbe de concentration (ASC) déterminée après posologie de la libération immédiate de toltérodine sont proportionnelles à la dose sur la plage de 1 à 4 mg. Sur la base de la somme des concentrations sériques non liées de toltérodine et de 5-HMT (fraction active), l'ASC de la libération étendue de Toltérodine 4 mg par jour est équivalente à la libération immédiate de toltérodine 4 mg (2 mg bibliothèque). Les niveaux de libération prolongée de CMAX et CMIN de Toltérodine sont respectivement d'environ 75% et 150% de la libération immédiate de Toltérodine. Des concentrations sériques maximales de libération prolongée de toltérodine sont observées 2 à 6 heures après l'administration de dose.

Effet des aliments: Il n'y a aucun effet de la nourriture sur la libération prolongée de la pharmacocinétique de la toltérodine.

Distribution

La toltérodine est fortement liée aux protéines plasmatiques principalement la glycoprotéine α1-acide. Les concentrations non liées de toltérodine moyenne 3,7% ± 0,13% par rapport à la plage de concentration obtenue dans les études cliniques. Le 5HMT n'est pas largement lié aux protéines avec des concentrations de fraction non liées, une moyenne de 36% ± 4,0%. Le rapport sanguin / sérique de toltérodine et de 5-HMT moyenne 0,6 et 0,8, indiquant respectivement que ces composés ne se distribuent pas largement dans les érythrocytes. Le volume de distribution de toltérodine après l'administration d'une dose intraveineuse de 1,28 mg est de 113 ± 26,7 L.

Métabolisme

La toltérodine est largement métabolisée par le foie après le dosage oral. La voie métabolique primaire implique l'oxydation du groupe 5-méthyle et est médiée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et conduit à la formation d'un métabolite pharmacologiquement actif 5-HMT. Un métabolisme supplémentaire conduit à la formation de l'acide 5-carboxylique et N - Métabolites acides à 5 carboxyliques dialkylés qui représentent 51% ± 14% et 29% ± 6,3% des métabolites récupérés respectivement dans l'urine.

Variabilité du métabolisme

Un sous-ensemble d'individus (environ 7% des Caucasiens et environ 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs pour le CYP2D6 L'enzyme responsable de la formation de 5-HMT de Toltérodine. La voie identifiée du métabolisme pour ces individus (pauvres métaboliseurs) est la transaction via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) N -Dealkyled toltérodine. Le reste de la population est appelé métaboliseurs étendus. Des études pharmacocinétiques ont révélé que la toltérodine est métabolisée à un rythme plus lent dans les métaboliseurs pauvres que dans les métaboliseurs étendus; Il en résulte des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine et de concentrations négligeables de 5-HMT.

Excrétion

Suivant l'administration d'une dose orale de 5 mg de ¹⁴ La solution de la toltérodine à des volontaires saines 77% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 17% ont été récupérés dans les excréments en 7 jours. Moins de 1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine et 5% to 14% ( <1% in poor metabolizers) was recovered as 5-HMT.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de la libération prolongée de toltérodine et du 5HMT dans des métaboliseurs étendus (EM) et pauvres (PM) est fourni dans le tableau 3. Ces données ont été obtenues après des doses simples et multiples de libération étendue de Toltérodine administrée quotidiennement à 17 volontaires mâles sains (13 EM 4 pm).

Tableau 3. Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de la libération prolongée de toltérodine et de son métabolite actif (5-hydroxyméthyl toltérodine) chez des volontaires sains

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La fluoxétine est un inhibiteur sélectif de recapture de sérotonine et un puissant inhibiteur de l'activité du CYP2D6. Dans une étude pour évaluer l'effet de la fluoxétine sur la pharmacocinétique de la libération immédiate de la toltérodine et ses métabolites, il a été observé que la fluoxétine a considérablement inhibé le métabolisme de la libération immédiate de la toltérodine dans des métaboliseurs étendus résultant d'une augmentation de 4,8 fois de la toltérodine USC. Il y a eu une diminution de 52% de la CMAX et une diminution de 20% de l'ASC de 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT le métabolite pharmacologiquement actif de la toltérodine). La fluoxétine modifie ainsi la pharmacocinétique chez les patients qui autrement seraient des métaboliseurs étendus du CYP2D6 de la libération immédiate de Toltérodine pour ressembler au profil pharmacocinétique dans les métaboliseurs pauvres. Les sommes des concentrations sériques non liées de libération immédiate de toltérodine et de 5-HMT ne sont que 25% plus élevées pendant l'interaction. Aucun ajustement de dose n'est requis lorsque la toltérodine et la fluoxétine sont co-administrées.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L'effet d'une dose quotidienne de 200 mg de kétoconazole sur la pharmacocinétique de la libération immédiate de toltérodine a été étudié chez 8 volontaires sains qui étaient tous des métaboliseurs pauvres du CYP2D6. En présence de kétoconazole, le CMAX et l'ASC moyens de la toltérodine ont augmenté respectivement de 2 et 2,5 fois. Sur la base de ces résultats, d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent également entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de toltérodine.

Pour les patients recevant du kétoconazole ou d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole miconazole clarithromycine ritonavir, la dose recommandée de dérol la est de 2 mg par jour [voir Posologie et administration ].

Warfarine

Chez des volontaires sains, la co-administration de Toltérodine Libération immédiate 4 mg (2 mg de 2 mg) pendant 7 jours et une seule dose de warfarine 25 mg le jour 4 n'a eu aucun effet sur la suppression du facteur de prothrombine VII ou sur la pharmacocinétique de la warfarine.

Contraceptifs oraux

Toltérodine immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levo-norgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol et levo-norgestrel over a 2-month period in healthy female volunteers.

Diurétiques

La co-administration de la toltérodine rejette immédiatement jusqu'à 8 mg (4 mg de soumission) jusqu'à 12 semaines avec des agents diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide indapamide triamtérène bendroflumethiazide chlorothiazide méthylchlorothiazide ou furosémide n'a provoqué aucun effet électrrodiographique (ECG).

Effet de la toltérodine sur d'autres médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450

Toltérodine immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug-metabolizing CYP enzymes. En vain Les données sur l'interaction médicamenteuse montrent que la libération immédiate de la toltérodine n'entraîne pas une inhibition cliniquement pertinente du CYP1A2 2D6 2C9 2C19 ou 3A4, comme en témoigne le manque d'influence sur les médicaments marqueurs de la caféine débrisoquine s-warfarine et l'oméprazole. In vitro Les données montrent que la libération immédiate de la toltérodine est un inhibiteur concurrentiel du CYP2D6 à des concentrations élevées (k _i 1,05 μm) tandis que la libération immédiate de la toltérodine ainsi que les 5-HMT sont dépourvues de tout potentiel inhibiteur significatif concernant les autres isoenzymes.

Études cliniques

Détrol le Capsules 2 mg were evaluated in 29 patients in a Phase 2 dose-effect study. Détrol le 4 mg was evaluated for the treatment of overactive vessie with symptoms of urge urinary incontinence et frequency in a retomized placebo-controlled multicenter double-blind Phase 3 12-week study. A total of 507 patients received Détrol le 4 mg once daily in the morning et 508 received placebo. The majority of patients were Caucasian (95%) et female (81%) with a mean age of 61 years (range 20 to 93 years). In the study 642 patients (42%) were 65 to 93 years of age. The study included patients known to be responsive to tolterodine immediate release et other anticholinergic medications however 47% of patients never received prior pharmacotherapy for overactive vessie. At study entry 97% of patients had at least 5 urge incontinence episodes per week et 91% of patients had 8 or more micturitions per day.

La principale évaluation de l'efficacité a été le changement du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par semaine à la semaine 12 de la ligne de base. Les mesures d'efficacité secondaire comprenaient le changement du nombre moyen de mirys par jour et le volume moyen annulé par miction à la semaine 12 de la ligne de base.

Les patients traités par Detrol LA ont connu une diminution statistiquement significative du nombre d'incontinence urinaire par semaine de la ligne de base à la dernière évaluation (semaine 12) par rapport au placebo ainsi qu'une diminution de la fréquence urinaire quotidienne moyenne et une augmentation du volume d'urine moyen par vide.

Le changement moyen par rapport à la référence dans les épisodes hebdomadaires de l'incontinence, la fréquence urinaire et le volume expiré entre le placebo et le detrol LA sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4. Intervalles de confiance à 95% (IC) pour la différence entre Detrol LA (4 mg par jour) et placebo pour le changement moyen à la semaine 12 par rapport à la ligne de base *

Informations sur les patients pour Detrol LA

Détruire ^® Le (de-trol el-are)
(tartrate de toltérodine) Capsules à libération prolongée

Lisez les informations des patients fournies avec Detrol LA avant de commencer à les utiliser et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas la place de parler avec votre médecin de votre état de traitement. Seul votre médecin peut déterminer si le traitement avec Detrol LA vous convient.

Qu'est-ce que Detrol LA?

Détrol le is a prescription medicine for adults used to treat the following symptoms due to a condition called vessie hyperactive:

• Ayant un fort besoin d'uriner avec des accidents de fuite ou de mouillage (demandez l'incontinence urinaire).
• Avoir un fort besoin d'uriner immédiatement (urgence).
• Avoir à uriner souvent (fréquence).

Détrol le did not help the symptoms of overactive vessie when studied in children.

Qu'est-ce que la vessie hyperactive?

La vessie hyperactive se produit lorsque vous ne pouvez pas contrôler le muscle de votre vessie. Lorsque le muscle se contracte trop souvent ou que vous ne pouvez pas être confronté, vous obtenez des symptômes de vessie hyperactive qui sont des fuites d'urine (exhausteur de l'incontinence urinaire) qui ont besoin d'éloigner de l'urine (urgence) et de nécessiter souvent d'uriner (fréquence).

Qui ne devrait pas prendre Detrol la?

Ne prenez pas de destrol la si:

• Vous avez du mal à vider votre vessie (également appelée «rétention urinaire»).
• Votre estomac se vide lentement (également appelé «rétention gastrique»).
• Vous avez un problème oculaire appelé «glaucome à angle étroit incontrôlé».
• Vous êtes allergique à Detrol LA ou à l'un de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients.
• Vous êtes allergique à Toviaz qui contient de la fesoterodine.

Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer Detrol LA?

Avant de commencer Detrol la à parler de votre médecin de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• Avoir des problèmes d'estomac ou d'intestin.
• Ayez du mal à vider votre vessie ou vous avez un flux d'urine faible.
• Avoir un problème oculaire appelé glaucome à angle étroit.
• Avoir des problèmes de foie.
• Avoir des problèmes rénaux.
• Ayez une condition appelée Myasthenia Gravis.
• Ou des membres de la famille ont une maladie cardiaque rare appelée prolongation QT (syndrome de QT long).
• Sont enceintes ou essaient de devenir enceintes. On ne sait pas si Detrol la pourrait nuire à votre bébé à naître.
• Allaitent. On ne sait pas si Detrol LA passe dans votre lait et si cela peut nuire à votre enfant.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris les vitamines et les herbes de médicaments sur ordonnance et sans ordonnance. D'autres médicaments peuvent affecter la façon dont votre corps gère Detrol LA. Votre médecin peut utiliser une dose inférieure de Detrol Laif que vous prenez:

• Certains médicaments pour les champignons ou les infections à levures tels que Nizoral ^® (kétoconazole) sporanox ^® (itraconazole) ou monistat ^® (miconazole).
• Certains médicaments pour les infections aux bactéries telles que la biaxine (clarithromycine).
• Certains médicaments pour le traitement de l'infection par le VIH tels que Norvir ^® (Ritonavir) Invirase ^® (Saquinavir) Reyataz ^® (Atazanavir).
• Sandimmune ^® (cyclosporine) ou Velban ^® (vinblastine).

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre médecin ou à votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Detrol la?

• Prenez Detrol la exactement comme prescrit. Votre médecin prescrira la dose qui vous convient. Ne changez pas votre doseun sans doseun de le faire par votre médecin.
• Prenez des capsules de detrol la fois par jour avec du liquide. Avalez toute la capsule. Dites à votre médecin si vous ne pouvez pas avaler de l'acapsule.
• Détrol le can be taken with or without food.
• Prenez Detrol la à la même heure chaque jour.
• Si vous manquez une dose de Detrol la recommencez à reprendre Detrol la le lendemain. Ne prenez pas 2 doses de Detrol LA dans le même jour.
• Si vous avez pris plus que votre dose prescrite de Detrol La, appelez votre médecin ou votre centre de contrôle du poison ou allez dans la salle de création de l'hôpital.

Quels sont les effets secondaires possibles de Detrol LA?

Détrol le may cause allergic reactions that may be serious. Symptoms of a serious allergic reaction may include swellingof the face lips throat or tongue. If you experience these symptoms you should stop taking Détrol le et get emergencymedical help right away.

Les effets secondaires les plus courants avec Detrol LA sont:

• Bouche sèche
• Mal de tête
• Constipation
• Douleurs à l'estomac

Des médicaments comme Detrol LA peuvent provoquer des étourdissements et une somnolence de vision floue.

Ne conduisez pas à faire fonctionner des machines ou ne faites pas d'autres activités dangereuses tant que vous ne savez pas comment Detrol LA vous affecte.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires avec Detrol LA. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comment stocker Detrol LA?

• Stocker destrol LA à température ambiante 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C); de brèves périodes autorisées entre 59 ° - 86 ° F (15 ° –30 ° C). Protéger de la lumière. Restez dans un endroit sec.
• Gardez Detrol LA et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Général Information about Détrol le

Les médicaments sont parfois prescrits pour des conditions qui ne sont pas dans le dépliant d'information du patient. Utilisez seulement Detrol La Theway que votre médecin vous le dit. Ne le partagez pas avec d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Cette brochure résume les informations les plus importantes sur Detrol LA. Si vous souhaitez plus d'informations parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou pharmacien d'informations sur Detrol LA qui est écrite pour les professionnels de la santé. Vous pouvez également visiter www.detrolla.com sur Internet ou appeler le 1-888-4-Detrol (1-888-433-8765).

Quels sont les ingrédients de Detrol LA?

Ingrédients actifs: tartrate de toltérodine

Ingrédients inactifs: amidon de saccharose hypromellose éthylcellulose triglycérides de chaîne moyenne gélatine et FD d'acide oléique

L'étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour les informations de prescription complètes actuelles, veuillez visiter www.pfizer.com