Détruire

Description de Detrol

Les comprimés de detrol contiennent du tartrate de toltérodine. La fraction active toltérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques. Le nom chimique du tartrate de toltérodine est (r) -2- [3- [bis (1-méthythyl) -amino] 1-phénylpropyl] -4- méthylphénol [r- (r * r *)] - 23dihydroxybutanedioate (1: 1) (sel). La formule empirique du tartrate de toltérodine est C ₂₆ H ₃₇ NON ₇ et son poids moléculaire est de 475,6. La formule structurelle du tartrate de toltérodine est représentée ci-dessous:

Le tartrate de toltérodine est une poudre cristalline blanche. La valeur PKA est de 9,87 et la solubilité dans l'eau est de 12 mg / ml. Il est soluble dans le méthanol légèrement soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans le toluène. Le coefficient de partition (log d) entre le n-octanol et l'eau est de 1,83 à pH 7,3.

Les comprimés de detrol pour l'administration orale contiennent 1 ou 2 mg de tartrate de toltérodine. Les ingrédients inactifs sont des colhydrates de silice anhydre colloïdal hydrogène phosphate dihydrate cellulose microcristallins hypromellose magnésium stéarate de sodium glycolate (pH 3,0 à 5,0) acide stéarique et dioxyde de titane.

Utilisations pour Detrol

Des comprimés de detrol sont indiqués pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes d'incontinence urinaire urgeur et de la fréquence.

Dosage pour Detrol

La dose initiale recommandée de comprimés de dettrol est de 2 mg deux fois par jour. La dose peut être abaissée à 1 mg deux fois par jour en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité. Pour les patients présentant une fonction hépatique ou rénale significativement réduite ou qui prennent actuellement des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, la dose recommandée de détrol est de 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS Général PRÉCAUTIONS Fonction hépatique et rénale réduite et Interactions médicamenteuses ).

Comment fourni

Comprimés de detrol 1 mg (tablettes à revêtement de film blanc rondes blanches gravées avec des arcs au-dessus et en dessous des lettres à) et Comprimés de detrol 2 mg (Des tablettes enrobées de film blanc rondes blanches gravées avec des arcs au-dessus et en dessous des lettres dt) sont fournies comme suit:

Bouteilles de 60

1 mg NDC 0009-4541-02
2 mg NDC 0009-4544-02

Bouteilles de 500

2 mg NDC

Les protéines de lactosérum ont-elles des effets secondaires

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ] (Dtl).

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Effets secondaires pour Detrol

Le programme d'essai cliniques de phase 2 et 3 pour les comprimés de dettrol comprenait 3071 patients traités par detrol (n = 2133) ou un placebo (n = 938). Les patients ont été traités avec 1 2 4 ou 8 mg / jour jusqu'à 12 mois. Aucune différence dans le profil de sécurité de la toltérodine n'a été identifiée en fonction de la race ou du métabolisme des sexes.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à Detrol 2 mg BID chez 986 patients et au placebo chez 683 patients exposés pendant 12 semaines dans cinq études cliniques contrôlées de phase 3. Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les réactions indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux.

Soixante-six pour cent des patients recevant une offre de dettol 2 mg ont signalé des événements indésirables contre 56% des patients placebo. Les événements indésirables les plus courants rapportés par les patients recevant du detrol étaient les maux de tête de la bouche sèche Vertigo / étourdissements et les douleurs abdominales. Constipation de la bouche sèche Vision anormale (anomalies d'hébergement) Rétention urinaire et xérophtalmie sont attendues des effets secondaires des agents antimuscariniques.

La bouche sèche était l'événement indésirable le plus fréquemment signalé pour les patients traités par Detrol 2 mg BID dans les études cliniques de phase 3 survenant chez 34,8% des patients traités par Detrol et 9,8% des patients traités par placebo. Un pour cent des patients traités par detrol ont interrompu un traitement en raison de la bouche sèche.

La fréquence de l'arrêt due aux événements indésirables était la plus élevée au cours des 4 premières semaines de traitement. Sept pour cent des patients traités par Detrol 2 mg BID ont interrompu le traitement en raison d'événements indésirables contre 6% des patients placebo. Les événements indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt du detrol étaient les étourdissements et les maux de tête.

Trois pour cent des patients traités avec une offre Détrol 2 mg ont signalé un événement indésirable grave contre 4% des patients placebo. Des changements d'ECG significatifs dans les QT et QTC n'ont pas été démontrés chez les patients en études cliniques traités par BID de Detrol 2 mg. Le tableau 5 énumère les événements indésirables rapportés dans 1% ou plus des patients traités avec une offre Détrol 2 mg dans les études de 12 semaines. Les événements indésirables sont signalés quelle que soit la causalité.

Tableau 5: Incidence * (%) des événements indésirables dépassant le taux du placebo et signalé chez> 1% des patients traités avec des comprimés de dettrol (2 mg d'offre) dans des études cliniques de 12 semaines de phase 3

Surveillance post-commercialisation

Les événements suivants ont été signalés en association avec l'utilisation de la toltérodine dans l'expérience mondiale post-commercialisation: Général: anaphylaxie et œdème de l'angio-œdème; Cardiovasculaire: palpitations de tachycardie œdème périphérique; Nervous central / périphérique: hallucinations de troubles de la mémoire de désorientation de la confusion.

Des rapports d'aggravation des symptômes de la démence (par exemple l'illusion de désorientation de confusion) ont été signalés après le début du traitement à la toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

Étant donné que ces événements spontanément signalés proviennent de l'expérience mondiale post-marketing, la fréquence des événements et le rôle de la toltérodine dans leur causalité ne peuvent pas être déterminés de manière fiable.

Interactions médicamenteuses pour Detrol

Inhibiteurs du CYP3A4

Kétoconazole Un inhibiteur de l'enzyme de métabolisation du médicament CYP3A4 a augmenté de manière significative les concentrations plasmatiques de toltérodine lorsqu'ils sont co-administrés à des sujets qui étaient de mauvais métaboliseurs (voir (voir Pharmacologie clinique Variabilité du métabolisme et des interactions médicament-médicament ). For patients receiving ketoconazole or other potent CYP3A4 inhibitors such as other azole antifungals (e.g. itraconazole miconazole) or macrolide antibiotics (e.g. erythromycin clarithromycin) or cyclosporine or vinblastine the recommended dose of DETROL is 1 mg twice daily (see Posologie et administration ).

Interactions médicamenteuses-test

Les interactions entre la toltérodine et les tests de laboratoire n'ont pas été étudiées.

Avertissements pour Detrol

L'anaphylaxie et l'œdème de l'angio-œdème nécessitant une hospitalisation et des traitements médicaux d'urgence se sont produits avec les premières doses ou ultérieures de détrol. En cas de difficulté à respirer l'obstruction des voies respiratoires supérieures ou la baisse de la pression artérielle, le détrol doit être interrompu et un traitement approprié rapidement.

Précautions pour Detrol

Général

Risque de rétention urinaire et de rétention gastrique

Les comprimés de detrol doivent être administrés avec prudence aux patients présentant une obstruction de sortie de la vessie cliniquement significative en raison du risque de rétention urinaire et des patients atteints de troubles obstructifs gastro-intestinaux tels que la sténose pylorique en raison du risque de rétention gastrique (voir (voir Contre-indications ).

Diminution de la motilité gastro-intestinale

Le détrol comme d'autres médicaments antimuscariniques doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une diminution de la motilité gastro-intestinale.

Glaucome à angle étroit contrôlé

Le detrol doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour un glaucome à angle étroit.

Effets du système nerveux central (SNC)

Le detrol est associé aux effets anticholinergiques du système nerveux central (SNC), y compris les étourdissements et la somnolence (voir Effets indésirables ). Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug's effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Fonction hépatique et rénale réduite

Pour les patients présentant une fonction hépatique ou une fonction rénale significativement réduite, la dose recommandée de Detrol est de 1 mg deux fois par jour (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique en populations spéciales ).

Myasthénie

Le detrol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave une maladie caractérisée par une diminution de l'activité cholinergique à la jonction neuromusculaire.

Patients atteints de prolongation de QT congénitale ou acquise

Dans une étude de l'effet des comprimés de libération immédiate de Toltérodine sur l'intervalle QT (voir Pharmacologie clinique Électrophysiologie cardiaque ) L'effet sur l'intervalle QT est apparu plus élevé pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) par rapport à 4 mg / jour et a été plus prononcé dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 (PM) que les métaboliseurs étendus (EMS). L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'était pas aussi grand que celui observé après quatre jours de dosage thérapeutique avec la moxifloxacine témoin active. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchaient. Ces observations devraient être prises en compte dans les décisions cliniques de prescrire de la destrol pour les patients ayant des antécédents connus de prolongation QT ou les patients qui prennent des médicaments antiarhythmiques de classe III (par exemple Sotalol de la quinidine) ou de classe III (par ex. Interactions médicamenteuses ). There has been no association of Torsade de Pointes in the international post-marketing experience with DETROL or DETROL LA.

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés que les agents antimuscariniques tels que Detrol peuvent produire les effets suivants: étourdissements de vision floue ou somnolence. Les patients doivent être invités à faire preuve de prudence dans les décisions de s'engager dans des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament aient été déterminés.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité avec de la toltérodine ont été menées chez des souris et des rats. À la dose maximale tolérée chez les souris (30 mg / kg / jour), les rats femelles (20 mg / kg / jour) et les rats mâles (30 mg / kg / jour) obtenus pour la toltérodine étaient respectivement de 355 291 et 462 μg • h / L. En comparaison, la valeur AUC humaine pour une dose de 2 mg administrée deux fois par jour est estimée à 34 μg • H / L. Ainsi, l'exposition à la toltérodine dans les études de cancérogénicité était 9 à 14 fois plus élevée que prévu chez l'homme. Aucune augmentation des tumeurs n'a été trouvée chez les souris ou les rats.

in vitro Tests comprenant des tests de mutation bactérienne (test Ames) dans 4 souches de Salmonella typhimurium et dans 2 souches d'Escherichia coli A essai de mutation génique dans les cellules de lymphome de souris L5178Y et les tests d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains. La toltérodine était également négative en vain dans le test de micronucléus de la moelle osseuse chez la souris.

Chez les souris femelles traitées pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant la gestation avec 20 mg / kg / jour (correspondant à une valeur AUC d'environ 500 μg • H / L) Aucun effet sur les performances de reproduction ou la fertilité n'a été observé. Sur la base des valeurs AUC, l'exposition systémique était environ 15 fois plus élevée chez les animaux que chez l'homme. Chez les souris mâles, une dose de 30 mg / kg / jour n'a induit aucun effet indésirable sur la fertilité.

Grossesse

La toltérodine administrée à des doses orales de 20 mg / kg / jour (environ 14 fois l'exposition humaine) n'a montré aucune anomalie ni malformations chez la souris. Lorsqu'il est donné à des doses de 30 à 40 mg / kg / jour, la toltérodine s'est avérée être embryolethale réduit le poids fœtal et augmenter l'incidence des anomalies fœtales (anomalies numériques de la fente palatine réduisait principalement l'ossification de l'ossonnement) chez la souris. À ces doses, les valeurs de l'ASC étaient environ 20 à 25 fois plus élevées que chez l'homme. Les lapins traités par voie sous-cutanée à une dose de 0,8 mg / kg / jour ont atteint un ASC de 100 μg • H / L qui est environ 3 fois plus élevé que celui résultant de la dose humaine. Cette dose n'a entraîné aucune embryotoxicité ni tératogénicité. Il n'y a pas d'études sur la toltérodine chez les femmes enceintes. Par conséquent, le detrol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

La toltérodine est excrétée dans le lait chez la souris. La progéniture des souris femelles traitées avec de la toltérodine 20 mg / kg / jour pendant la période de lactation avait légèrement réduit le gain de poids corporel. La progéniture a retrouvé le poids pendant la phase de maturation. On ne sait pas si la toltérodine est excrétée dans le lait maternel; Par conséquent, Detrol ne doit pas être administré pendant les soins infirmiers. Une décision doit être prise de cesser les soins infirmiers ou de cesser de détruire chez les mères allaitées.

Usage pédiatrique

L'efficacité dans la population pédiatrique n'a pas été démontrée.

Deux études de 12 semaines en double aveugle contrôlées par le placebo randomisées pédiatriques ont été menées en utilisant des capsules de libération prolongée de Toltérodine (Detrol LA). Au total, 710 patients pédiatriques (486 sur Detrol LA et 224 sur placebo) âgés de 5 à 10 ans avec une fréquence urinaire et une incontinence urinaire invite ont été étudiés. Le pourcentage de patients présentant des infections des voies urinaires était plus élevée chez les patients traités par Detrol LA (NULL,6%) par rapport aux patients qui ont reçu un placebo (NULL,5%). Des comportements anormaux et hyperactifs agressifs et des troubles de l'attention se sont produits chez 2,9% des enfants traités avec du detrol LA, contre 0,9% des enfants traités avec un placebo.

Utilisation gériatrique

Sur les 1120 patients traités dans les quatre études cliniques de 12 semaines de phase de 12 semaines sur Detrol 474 (42%) avaient 65 à 91 ans. Aucune différence globale de sécurité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique en populations spéciales ).

Informations sur la surdose pour Detrol

Un enfant de 27 mois qui a ingéré 5 à 7 comprimés de detrol 2 mg a été traité avec une suspension de charbon de bois activé et a été hospitalisé pendant la nuit avec des symptômes de bouche sèche. L'enfant s'est complètement rétabli.

Gestion de la surdosage

Le surdosage avec le detrol peut potentiellement entraîner de graves effets anticholinergiques centraux et doit être traité en conséquence.

La surveillance ECG est recommandée en cas de surdosage. Chez les chiens, des changements dans l'intervalle QT (légère prolongation de 10% à 20%) ont été observés à une dose suprapharmacologique de 4,5 mg / kg, ce qui est environ 68 fois plus élevé que la dose humaine recommandée. Dans les essais cliniques de volontaires normaux et de patients, une prolongation d'intervalle QT a été observée avec une libération immédiate de Toltérodine à des doses allant jusqu'à 8 mg (BID 4 mg) et des doses plus élevées n'ont pas été évaluées (voir PRÉCAUTIONS Patients atteints de prolongation de QT congénitale ou acquise ).

Contre-indications pour Detrol

Les comprimés de dettrol sont contre-indiqués chez les patients atteints de rétention gastrique de rétention urinaire ou de glaucome à angle étroit incontrôlé. Le detrol est également contre-indiqué chez les patients qui ont démontré une hypersensibilité au médicament ou à ses ingrédients ou à des comprimés à libération prolongée de fesotérodine qui, comme le detrol, sont métabolisés en 5-hydroxyméthyl-toltérodine.

Pharmacologie clinique for Detrol

La toltérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques compétitifs. La contraction et la salivation de la vessie urinaires sont à la fois médiatisées via des récepteurs muscariniques cholinergiques.

Après l'administration orale, la toltérodine est métabolisée dans le foie résultant en la formation du dérivé de 5-hydroxyméthyle un métabolite pharmacologiquement actif majeur. Le métabolite 5-hydroxyméthyl qui présente une activité antimuscarinique similaire à celle de la toltérodine contribue de manière significative à l'effet thérapeutique. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle présentent une spécificité élevée pour les récepteurs muscariniques, car les deux présentent une activité ou une affinité négligeable pour d'autres récepteurs de neurotransmetteurs et d'autres cibles cellulaires potentielles telles que les canaux calciques.

La toltérodine a un effet prononcé sur la fonction de la vessie. Les effets sur les paramètres urodynamiques avant et 1 et 5 heures après une seule dose de 6,4 mg de libération immédiate de toltérodine ont été déterminés chez des volontaires sains. Les principaux effets de la toltérodine à 1 et 5 heures étaient une augmentation de l'urine résiduelle reflétant une vidange incomplète de la vessie et une diminution de la pression du détrusor. Ces résultats sont cohérents avec une action antimuscarinique sur les voies urinaires inférieures.

Pharmacocinétique

Absorption

Dans une étude avec ¹⁴ La solution de t-toltérodine chez des volontaires sains qui ont reçu une dose orale de 5 mg au moins 77% de la dose radiomarquée a été absorbée. La libération immédiate de la toltérodine est rapidement absorbée et les concentrations sériques maximales (CMAX) se produisent généralement dans les 1 à 2 heures suivant l'administration de la dose. Le CMAX et la zone sous la courbe de concentration (ASC) déterminée après dosage de libération immédiate de toltérodine sont dosproportionnelles sur la plage de 1 à 4 mg.

Effet de la nourriture

L'apport alimentaire augmente la biodisponibilité de la toltérodine (augmentation moyenne de 53%) mais n'affecte pas les niveaux du métabolite 5-hydroxyméthyle dans des métaboliseurs étendus. Ce changement ne devrait pas être un problème de sécurité et un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Distribution

La toltérodine est fortement liée aux protéines plasmatiques principalement la glycoprotéine α1-acide. Les concentrations non liées de toltérodine moyenne 3,7% ± 0,13% par rapport à la plage de concentration obtenue dans les études cliniques. Le métabolite 5-hydroxyméthyle n'est pas largement lié aux protéines avec des concentrations de fraction non liées à 36% ± 4,0%. Le rapport sanguin / sérum de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle en moyenne 0,6 et 0,8, indiquant respectivement que ces composés ne se distribuent pas largement dans les érythrocytes. Le volume de distribution de toltérodine après l'administration d'une dose intraveineuse de 1,28 mg est de 113 ± 26,7 L.

Métabolisme

La toltérodine est largement métabolisée par le foie après le dosage oral. La voie métabolique primaire implique l'oxydation du groupe 5-méthyle et est médiée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et conduit à la formation d'un métabolite de 5-hydroxyméthyl pharmacologiquement actif. Un métabolisme supplémentaire conduit à la formation des métabolites à 5 carboxyliques à 5 carboxyliques et à N-Déalkyled 5 carboxyliques qui représentent 51% ± 14% et 29% ± 6,3% des métabolites récupérés respectivement dans l'urine.

Variabilité du métabolisme

Un sous-ensemble (environ 7%) de la population est dépourvu de CYP2D6 L'enzyme responsable de la formation du métabolite 5-hydroxyméthyle de la toltérodine. La voie identifiée du métabolisme pour ces individus (pauvres métaboliseurs) est la transaction via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) à la toltérodine N-dialkylate. Le reste de la population est appelé métaboliseurs étendus. Des études pharmacocinétiques ont révélé que la toltérodine est métabolisée à un rythme plus lent dans les métaboliseurs pauvres que dans les métaboliseurs étendus; Il en résulte des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine et de concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthyle.

Excrétion

Après l'administration d'une dose orale de 5 mg de solution de toltérodine C à des volontaires sains, 77% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 17% ont été récupérés dans les excréments en 7 jours. Moins de 1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine et 5% to 14% ( < 1% in poor metabolizers) was recovered as the active 5-hydroxymethyl metabolite.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de la libération immédiate de Toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle dans des métaboliseurs étendus (EM) et pauvres (PM) est fourni dans le tableau 1.

Tableau 1: Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de la toltérodine et de son métabolite actif (métabolite du 5-hydroxyméthyle) chez des volontaires sains

Pharmacocinétique In Special Populations

Âge

Dans la phase 1, des études à dose multiple dans lesquelles la libération immédiate de la toltérodine 4 mg (2 mg de BID) a été administrée des concentrations sériques de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle était similaire chez des volontaires âgés en bonne santé (âgés de 64 à 80 ans) et des jeunes volontaires en bonne santé (âgés de moins de 40 ans). Dans une autre étude de phase 1, des volontaires âgés (âgés de 71 à 81 ans) ont reçu la libération immédiate de Toltérodine 2 ou 4 mg (1 ou 2 mg d'offre). Les concentrations sériques moyennes de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle chez ces volontaires âgés étaient respectivement environ 20% et 50% plus élevées que chez les jeunes volontaires sains. Cependant, aucune différence globale n'a été observée en matière de sécurité entre les patients plus âgés et les plus jeunes sous toltérodine dans les études cliniques contrôlées de 12 semaines de phase 3; Par conséquent, aucun ajustement de dosage de toltérodine pour les patients âgés n'est recommandé (voir PRÉCAUTIONS Utilisation gériatrique ).

Pédiatrique

La pharmacocinétique de la toltérodine n'a pas été établie chez les patients pédiatriques.

Genre

La pharmacocinétique de la libération immédiate de la toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyle ne sont pas influencées par le sexe. Le CMAX moyen de la toltérodine (NULL,6 μg / L chez les mâles contre 2,2 μg / L chez les femmes) et le métabolite actif 5-hydroxyméthyle (NULL,2 μg / L chez les mâles contre 2,5 μg / L chez les femmes) sont similaires chez les mâles et les femmes qui ont été administrés à Tolterodine Immédiatement 2 mg. Les valeurs AUC moyennes de la toltérodine (NULL,7 μg • H / L chez les mâles contre 7,8 μg • H / L chez les femmes) et le métabolite 5-hydroxyméthyle (10 μg • H / L chez les mâles contre 11 μg • H / L chez les femmes) sont également similaires. La demi-vie d'élimination de la toltérodine pour les hommes et les femmes est de 2,4 heures et la demi-vie du métabolite 5-hydroxyméthyle est de 3,0 heures chez les femmes et de 3,3 heures chez les hommes.

Course

Les différences pharmacocinétiques dues à la race n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale peut considérablement modifier la disposition de la libération immédiate de la toltérodine et de ses métabolites. Dans une étude menée chez des patients présentant une clairance de la créatinine entre 10 et 30 ml / min de libération immédiate de toltérodine et les niveaux de métabolite 5-hydroxyméthyle étaient environ 2-3 fois plus élevés chez les patients souffrant d'insuffisance rénale que chez les volontaires sains. Les niveaux d'exposition des autres métabolites de la toltérodine (par exemple l'acide toltérodine N-dialkylent acide de toltérodine n-dialkylent toltérodine et la toltérodine hydroxylée en N-dialkyled) étaient significativement plus élevés (10-30 fois) chez les patients altérés par rapport aux volontaires sains. La dose recommandée pour les patients présentant une fonction rénale significativement réduite est de détruire 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS Général et Posologie et administration ).

Insuffisance hépatique

Les troubles du foie peuvent modifier considérablement la disposition de la libération immédiate de Toltérodine. Dans une étude menée chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination de la libération immédiate de Toltérodine était plus longue chez les patients cirrhotiques (moyenne 7,8 heures) que chez les jeunes et les personnes âgées en bonne santé (moyenne 2 à 4 heures). La clairance de la toltérodine administrée par voie orale était considérablement plus faible chez les patients cirrhotiques (NULL,0 ± 1,7 L / h / kg) que chez les volontaires sains (NULL,7 ± 3,8 L / h / kg). La dose recommandée pour les patients présentant une fonction hépatique significativement réduite est de détruire 1 mg deux fois par jour (voir PRÉCAUTIONS Général et Posologie et administration ).

Interactions médicament-médicament

Fluoxétine

Fluoxétine is a selective serotonin reuptake inhibitor et a potent inhibitor of CYP2D6 activity. In a study to assess the effect of fluoxetine on the pharmacokinetics of tolterodine immediate release et its metabolites it was observed that fluoxetine significantly inhibited the metabolism of tolterodine immediate release in extensive metabolizers resulting in a 4.8-fold increase in tolterodine AUC. There was a 52% decrease in Cmax et a 20% decrease in AUC of the 5-hydroxymethyl metabolite. Fluoxétine thus alters the pharmacokinetics in patients who would otherwise be extensive metabolizers of tolterodine immediate release to resemble the pharmacokinetic profile in poor metabolizers. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine immediate release et the 5-hydroxymethyl metabolite are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when DETROL et fluoxetine are coadministered.

Autres médicaments métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450

Toltérodine immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug metabolizing CYP enzymes. En vain Les données sur l'interaction médicamenteuse montrent que la libération immédiate de la toltérodine n'entraîne pas une inhibition cliniquement pertinente du CYP1A2 2D6 2C9 2C19 ou 3A4, comme en témoigne le manque d'influence sur les médicaments marqueurs de la caféine débrisoquine s-warfarine et l'oméprazole. In vitro Les données montrent que la libération immédiate de la toltérodine est un inhibiteur compétitif du CYP2D6 à des concentrations élevées (Ki 1,05 μM) tandis que la libération immédiate de la toltérodine ainsi que les métabolites 5-hydroxyméthyle sont dépourvus de tout potentiel inhibiteur significatif concernant les autres isoenzymes.

Inhibiteurs du CYP3A4

L'effet de 200 mg de dose quotidienne de kétoconazole sur la libération immédiate de la pharmacocinétique de la toltérodine a été étudié dans 8 volontaires sains qui étaient tous de mauvais métaboliseurs (voir Pharmacocinétique Variabilité du métabolisme pour la discussion sur les mauvais métaboliseurs ). In the presence of ketoconazole the mean Cmax et AUC of tolterodine increased by 2 et 2.5 fold respectively. Based on these findings other potent CYP3A inhibitors such as other azole antifungals (e.g. itraconazole miconazole) or macrolide antibiotics (e.g. erythromycin clarithromycin) or cyclosporine or vinblastine may also lead to increases of tolterodine plasma concentrations (see PRÉCAUTIONS et Posologie et administration ).

Warfarine

Chez des volontaires sains, la co-administration de Toltérodine Libération immédiate 4 mg (2 mg de 2 mg) pendant 7 jours et une seule dose de warfarine 25 mg le jour 4 n'a eu aucun effet sur la suppression du facteur de prothrombine VII ou sur la pharmacocinétique de la warfarine.

Contraceptifs oraux

Toltérodine immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levonorgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol et levonorgestrel over a 2-month cycle in healthy female volunteers.

Diurétiques

La co-administration de la toltérodine rejette immédiatement jusqu'à 8 mg (4 mg de soumission) jusqu'à 12 semaines avec des agents diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide indapamide triamtérène bendroflumethiazide chlorothiazide méthylchlorothiazide ou furosémide n'a provoqué aucun effet électrrodiographique (ECG).

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de 2 mg BID et de 4 mg de bibliothèque de libération immédiate (IR) de Toltérodine sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude à 400 mg QD en double aveugle en double aveugle (Moxifloxacine 400 mg QD) chez des hommes en bonne santé (n = 25) et femelles (n = 23), âgés de 18 à 55 ans. Les sujets de l'étude [représentation approximativement égale des métaboliseurs étendus du CYP2D6 (EMS) et des métaboliseurs pauvres (PMS)] ont effectué des périodes séquentielles de dosage de 4 jours avec de la moxifloxacine 400 mg QD Toltérodine 2 mg Bid Tolterodine 4 mg Bid et placebo. The 4 mg BID dose of tolterodine IR (two times the highest recommended dose) was chosen because this dose results in tolterodine exposure similar to that observed upon coadministration of tolterodine 2 mg BID with potent CYP3A4 inhibitors in patients who are CYP2D6 poor metabolizers (see Interactions médicamenteuses ). QT interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine et at steady state (Day 4 of dosing).

Le tableau 2 résume le changement moyen de la ligne de base à l'état stationnaire dans l'intervalle QT corrigé (QTC) par rapport au placebo au moment de la toltérodine maximale (1 heure) et des concentrations de moxifloxacine (2 heures). La méthode de Fridericia (QTCF) et spécifique à la population (QTCP) a été utilisée pour corriger l'intervalle QT pour la fréquence cardiaque. Aucune méthode de correction QT unique n'est connue pour être plus valide que les autres. L'intervalle QT a été mesuré manuellement et par machine et les données des deux sont présentées. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée à une dose de toltérodine de 4 mg / jour dans cette étude était de 2,0 battements / minute et 6,3 battements / minute avec 8 mg / toltérodine. Le changement de fréquence cardiaque avec de la moxifloxacine était de 0,5 battement / minute.

Tableau 2: Changement moyen (CI) du QTC de la ligne de base à l'état d'équilibre (jour 4 de dosage) à Tmax (par rapport au placebo)

La raison de la différence entre la machine et la lecture manuelle de l'intervalle QT n'est pas claire.

L'effet QT des comprimés de libération immédiate de Toltérodine est apparu plus élevé pour 8 mg / jour (deux fois la dose thérapeutique) par rapport à 4 mg / jour. L'effet de la toltérodine 8 mg / jour n'était pas aussi grand que celui observé après quatre jours de dosage thérapeutique avec la moxifloxacine témoin active. Cependant, les intervalles de confiance se chevauchaient.

Toltérodine's effect on QT interval was found to correlate with plasma concentration of tolterodine. There appeared to be a greater QTc interval increase in CYP2D6 poor metabolizers than in CYP2D6 extensive metabolizers after tolterodine treatment in this study.

Cette étude n'a pas été conçue pour faire des comparaisons statistiques directes entre les médicaments ou les niveaux de dose. Il n'y a eu aucune association de torsade de pointes dans l'expérience internationale post-commercialisation avec Detrol ou Detrol LA (voir PRÉCAUTIONS Patients atteints de prolongation de QT congénitale ou acquise ).

Études cliniques

Les comprimés de dettrol ont été évalués pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes d'incontinence urinaire urge et de la fréquence dans quatre études randomisées en double aveugle à 12 semaines contrôlées par un placebo. Au total, 853 patients ont reçu du détrol 2 mg deux fois par jour et 685 patients ont reçu un placebo. La majorité des patients étaient du race blanche (95%) et des femmes (78%) avec un âge moyen de 60 ans (intervalle de 19 à 93 ans). À l'entrée de l'étude, presque tous les patients ont perçu qu'ils avaient une urgence et la plupart des patients avaient une fréquence accrue de micto-dans les miry et l'incontinence. Ces caractéristiques étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement pour les études.

Les critères de terminaison de l'efficacité pour l'étude 007 (voir tableau 3) comprenaient le changement par rapport à la ligne de base pour:

• Nombre d'épisodes d'incontinence par semaine
• Nombre de micturitions par 24 heures (en moyenne sur 7 jours)
• Volume d'urine annulée par miction (en moyenne sur 2 jours)

Les critères d'évaluation de l'efficacité pour les études 008 009 et 010 (voir tableau 4) étaient identiques aux critères d'évaluation ci-dessus, à l'exception que le nombre d'épisodes d'incontinence était par 24 heures (moyenne sur 7 jours).

Tableau 3: Intervalles de confiance à 95% (IC) pour la différence entre Detrol (2 mg de BID) et placebo pour le changement moyen à la semaine 12 par rapport à l'étude 007

Tableau 4: Intervalles de confiance à 95% (IC) pour la différence entre Detrol (2 mg d'offre) et placebo pour le changement moyen à la semaine 12 de la ligne de base dans les études 008 009 010

Informations sur les patients pour Detrol

Detrol®
(De-trol)
(tartrate toltérodine) comprimés

Lisez les informations du patient fournies avec Detrol avant de commencer à l'utiliser et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Cette brochure ne prend pas la place de parler avec votre médecin de votre état ou de votre traitement. Seul votre médecin peut déterminer si le traitement avec Detrol vous convient.

Qu'est-ce que Detrol?

Detrol est un médicament sur ordonnance pour adultes utilisé pour traiter les symptômes suivants en raison d'une condition appelée vessie hyperactive:

• Invitez l'incontinence urinaire: un fort besoin d'uriner avec des accidents de fuite ou de mouillage
• Urgence: un fort besoin d'uriner immédiatement
• Fréquence: uriner souvent

Detrol LA (capsules à libération étendue du tartrate de toltérodine) n'a pas aidé les symptômes de la vessie hyperactive lorsqu'ils sont étudiés chez les enfants.

Qu'est-ce que la vessie hyperactive?

La vessie hyperactive se produit lorsque vous ne pouvez pas contrôler le muscle de votre vessie. Lorsque le muscle se contracte trop souvent ou ne peut pas être contrôlé, vous bénéficiez de symptômes de vessie hyperactive qui sont la fuite d'urine (exhortez l'incontinence urinaire) à uriner immédiatement (urgence) et à uriner souvent (fréquence).

Qui ne devrait pas prendre Detrol?

Ne prenez pas de détrol si vous:

• Ne peuvent pas vider votre vessie (rétention urinaire)
• Ont retardé ou lent la vidange de votre estomac (rétention gastrique)
• Avoir un problème oculaire appelé incontrôlé à angle étroit glaucome
• Sont allergiques au detrol ou à l'un de ses ingrédients. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients
• Sont allergiques à Toviaz qui contient de la fesotérodine.

Que dois-je dire à mon médecin avant de commencer Detrol?

Avant de commencer Detrol, informez votre médecin de toutes vos conditions médicales et autres qui peuvent affecter l'utilisation de Detrol, notamment:

• Problèmes d'estomac ou d'intestin ou de problèmes de constipation
• Problèmes de vidange de votre vessie ou si vous avez un flux d'urine faible
• Traitement d'un problème oculaire appelé glaucome à angle étroit
• Problèmes de foie
• Problèmes rénaux
• Une condition appelée myasthénie gravis
• Si vous ou des membres de la famille avez une maladie cardiaque rare appelée prolongation QT (syndrome de QT long)
• Si vous êtes enceinte ou que vous essayez de devenir enceinte. On ne sait pas si Detrol pourrait nuire à votre bébé à naître.
• Si vous allaitez. On ne sait pas si Detrol passe dans votre lait maternel ou s'il peut nuire à votre bébé. Parlez à votre médecin de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Detrol.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, y compris les vitamines et suppléments à base de plantes sur ordonnance et sans ordonnance. D'autres médicaments peuvent affecter la façon dont votre corps gère le détrol. Votre médecin peut utiliser une dose plus faible de Detrol si vous prenez:

• Certains médicaments pour les champignons ou les infections à levures
• Certains médicaments pour les infections bactériennes
• Sandimmune® (cyclosporine) ou Velban® (vinblastine)

Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien une liste de ces médicaments si vous n'êtes pas sûr.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux avec vous pour montrer à votre médecin ou à votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un nouveau médicament.

Comment devrais-je prendre Detrol?

• Prenez Détrol exactement comme votre médecin vous dit de le prendre.
• Votre médecin vous dira combien de comprimés detrol à prendre et quand les prendre.
• Ne changez pas votre dose à moins que votre médecin ne le fasse.
• Vous pouvez prendre de la détrol avec ou sans nourriture.
• Prenez Detrol aux mêmes moments chaque jour.
• Si vous manquez une dose de Detrol, prenez votre prochaine dose régulière à votre prochain temps régulier. N'essayez pas de compenser votre dose manquée.
• Si vous prenez trop de détrol, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital.

Que dois-je éviter en prenant Detrol?

Des médicaments comme Détrol peuvent provoquer des étourdissements et une somnolence de vision floue. Ne conduisez pas à faire fonctionner des machines ou ne faites pas d'autres activités dangereuses tant que vous ne savez pas comment Détrol vous affecte.

Quels sont les effets secondaires possibles de Detrol?

Le detrol peut provoquer des réactions allergiques qui peuvent être graves. Les symptômes d'une réaction allergique grave peuvent inclure un gonflement des lèvres face à la gorge ou à la langue. Si vous ressentez ces symptômes, vous devez cesser de prendre de la destrol et obtenir une aide médicale d'urgence immédiatement.

Les effets secondaires les plus courants avec Detrol sont:

• Bouche sèche
• Vertiges
• Mal de tête
• Douleurs à l'estomac
• Constipation

Dites à votre médecin si vous avez des effets secondaires qui vous dérangent ou qui ne disparaissent pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires avec Detrol. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment stocker Détrol?

• Stocker de la destrol à température ambiante (59 à 86 ° F).
• Gardez-le dans un endroit sec.

Gardez Détrol et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Général Information about DETROL

Les médicaments sont parfois prescrits pour les conditions qui ne sont pas mentionnées dans la brochure d'information du patient. Utilisez uniquement de la façon dont votre médecin vous le dit. Ne donnez pas de détrol à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Cette brochure résume les informations les plus importantes sur Detrol. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre médecin ou à votre pharmacien d'informations sur Detrol qui est écrite pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Detrol?

Ingrédients actifs: tartrate de toltérodine

Ingrédients inactifs: Calhydre de silice anhydre hydrogène phosphate dihydrate cellulose microcristallins hypromellose magnésium stéarate de sodium Glycolate (pH 3,0 à 5,0) acide stéarique et dioxyde de titane.

L'étiquette de ce produit peut avoir été mise à jour. Pour les informations de prescription complètes actuelles, veuillez visiter www.pfizer.com.