Diviner

AVERTISSEMENT

Cancer de l'endomètre Troubles cardiovasculaires cancer du sein et démence probable

Thérapie œstrogène-allonge

Cancer de l'endomètre

Il existe un risque accru de cancer de l'endomètre chez une femme atteinte d'un utérus qui utilise des œstrogènes sans opposition. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie par les œstrogènes réduit le risque d'hyperplasie endométriale qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre. Des mesures diagnostiques adéquates, y compris l'échantillonnage de l'endomètre dirigé ou aléatoire, lorsqu'ils sont indiqués, doivent être entrepris pour exclure la tumeur maligne chez les femmes ménopausées avec des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Troubles cardiovasculaires et démence probable

Le traitement par œstrogène-alone ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires ou de la démence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'Initiative de santé des femmes (WHI), une sous-étude des œstrogènes, a signalé des risques accrus d'AVC et de thrombose veineuse profonde (TVP) chez les femmes ménopausées (50 à 79 ans) pendant 7,1 ans de traitement avec des œstrogènes oraux quotidiens (CE) [0,625 mg] -alone relative au placement place [ AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'étude auxiliaire des œstrogènes sur la mémoire des œstrogènes sur WHI a rapporté un risque accru de développer une démence probable chez les femmes ménopausées de 65 ans ou plus pendant 5,2 ans de traitement avec une CE quotidienne (NULL,625 mg) - sur le placement par rapport au placebo. On ne sait pas si cette constatation s'applique aux jeunes femmes ménopausées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

En l'absence de données comparables, ces risques doivent être supposés être similaires pour d'autres doses de CE et d'autres formes posologiques d'œstrogènes.

Les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles et pour la durée la plus courte conforme aux objectifs de traitement et aux risques pour la femme individuelle.

Thérapie progestative œstrogène plus

Troubles cardiovasculaires et démence probable

L'œstrogène plus le traitement progestatif ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires ou de la démence [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

La sous-étudie progestative Whi Orestrogène plus a signalé des risques accrus de l'AVC par l'embolie pulmonaire (PE) de la TVP (l'infarctus du myocarde (IM) chez les femmes ménopausées (50 à 79 ans) pendant 5,6 ans de traitement par un CE oral quotidien (NULL,625 mg) combinée avec un acétate de médroxyprogestérone (MPA) [2.5 mg] relative [ AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'étude aux prises avec l'oestrogène plus progestatif des WHI a signalé un risque accru de développer une démence probable chez les femmes ménopausées de 65 ans ou plus pendant 4 ans de traitement avec un CE quotidien (NULL,625 mg) combiné à l'AMPA (NULL,5 mg) par rapport au placebo. On ne sait pas si cette constatation s'applique aux jeunes femmes ménopausées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Cancer du sein

La sous-étude progestative Whistrogène plus a également démontré un risque accru de cancer du sein invasif [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

En l'absence de données comparables, ces risques doivent être supposés être similaires pour d'autres doses de CE et de MPA et d'autres combinaisons et des formes posologiques d'œstrogènes et de progestations.

Les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles et pour la durée la plus courte conforme aux objectifs de traitement et aux risques pour la femme individuelle.

Description de Divigel

DiGIGEL (gel d'estradiol) 0,1% Un gel d'oestrogène est un gel incolore clair qui est inodore lorsqu'il est sec. Il est conçu pour fournir des concentrations circulantes soutenues d'estradiol lorsqu'elles sont appliquées une fois par jour sur la peau. Le gel est appliqué à une petite zone (200 cm ² ) de la cuisse en une fine couche. Divigel est disponible en quatre doses de 0,25 0,5 0,75 et 1,0 g pour l'application topique (correspondant à 0,25 0,5 0,75 et 1,0 mg d'estradiol respectivement).

La composante active du gel topique est l'estradiol.

L'estradiol est une poudre cristalline blanche décrite chimiquement comme Estra-135 (10) -Triène-317ß-diol. Il a une formule empirique de C ₁₈ H ₂₄ O ₂ et molecular weight of 272.39. The structural formula is:

Les composants restants du gel (carbomère éthanol propylène glycol d'eau purifiée et triéthanolamine) sont pharmacologiquement inactifs.

Utilisations pour Divigel

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Dosage pour Divigel

Généralement, lorsque les œstrogènes sont prescrits pour une femme ménopausique avec un utérus, envisagez l'ajout d'un progestatif pour réduire le risque de cancer de l'endomètre.

Généralement, une femme sans utérus n'a pas besoin d'un progestatif en plus de sa thérapie œstrogène. Dans certains cas, cependant, les femmes hystérectomisées qui ont des antécédents d'endométriose peuvent avoir besoin d'un progestatif [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Utilisez des œstrogènes ou en combinaison avec un progestatif à la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte conforme aux objectifs de traitement et aux risques pour la femme individuelle. Réévaluer les femmes ménopausées périodiquement comme cliniquement appropriées pour déterminer si le traitement est toujours nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Commencez une thérapie avec les 0,25 grammes appliqués une fois par jour sur la peau de la hauteur droite ou gauche. Ajustez la dose jusqu'à un maximum de 1,25 gramme au besoin.

La surface d'application doit être d'environ 5 par 7 pouces (environ la taille de deux imprimés de palmier). L'ensemble du contenu d'un paquet de dose unitaire doit être appliqué chaque jour. Pour éviter une irritation cutanée potentielle, appliquez un digénigel vers la hauteur droite ou gauche les jours alternés. N'appliquez pas de divigeler sur les seins du visage ou la peau irritée ou dans ou autour du vagin. Laissez le gel sécher après l'application avant de s'habiller. Ne lavez pas le site d'application dans les 1 heure suivant l'application de Divigel. Évitez le contact du gel avec les yeux. Se laver les mains après l'application.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Diviner est disponible en cinq doses de 0,25 0,5 0,75 1,0 et 1,25 grammes pour l'application transdermique (correspondant à 0,25 0,5 0,75 1,0 et 1,25 mg d'estradiol respectivement). Divigel est un gel incolore transparent qui est inodore lorsqu'il est sec.

Diviner (Gel d'estradiol) 0,1% est un gel à opalescent lisse et incolore clair fourni dans des paquets en feuille à dose unique de 0,25 0,5 0,75 1,0 et 1,25 grammes correspondant à 0,25 0,5 0,75 1,0 et 1,25 mg d'estradiol respectivement.

NDC 68025-065-30 Carton de 30 paquets 0,25 mg d'estradiol par paquet de feuille à dose unique
NDC 68025-066-30 Carton de 30 paquets 0,5 mg d'estradiol par paquet de papier d'aluminium à dose unique
NDC 68025-083-30 Carton de 30 paquets 0,75 mg d'estradiol par paquet de feuille à dose unique
NDC 68025-067-30 Carton de 30 paquets 1,0 mg d'estradiol par paquet de papier d'aluminium à dose unique
NDC 68025-086-30 Carton de 30 paquets 1,25 mg d'estradiol par paquet de papier d'aluminium à dose unique Restez hors de la portée des enfants.

Stockage et manipulation

Stocker à 20 à 25 ° C (68 à 77 ° F). Excursions autorisées à 15 à 30 ° C (59 à 86 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .]

Fabriqué par: ORIION Corporation Oroon Pharma Tengströminkatu 8 et-20360 Turku Finland fabriqué pour: Vertical Pharmaceuticals Llpharetta GA 30005 USA 1-800-541-4 Révisé: avril

Effets secondaires pour Divigel

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ].
• Néoplasmes malins [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Diviner was studied at doses of 0.25 0.5 et 1.0 gram per day in a 12-week double-blind placebo-controlled study that included a total of 495 postmenopausal women (86.5 percent Caucasian). The adverse reactions that occurred at a rate greater than 5 percent et greater than placebo in any of the treatment groups are summarized in TABle 1.

Tableau 1: Nombre (%) des sujets ayant des réactions indésirables communes * dans une étude contrôlée par un placebo de 12 semaines de Divigel

Dans une étude contrôlée par un placebo de 12 semaines des réactions de site d'application Divigel a été observée dans <1 percent of participating women.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Divigel. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Aménorrhée dysménorrhée kyste ovarien libération vaginale

Seins

Gynécomastie

Cardiovasculaire

Palpitations extrasystoles ventriculaires

Gastro-intestinal

Flatulence

Peau

Urticaire prurit éruption

Yeux

Occlusion de la veine rétinienne

Système nerveux central

Tremblement

Divers

Arthralgia Application Site Rash Asthénie THORS THORS DU MÉTRANCE FATIGUE SEMPLE ANNORMALE CARASSE CALLU

Interactions médicamenteuses pour Divigel

Des études in vitro et in vivo ont montré que les œstrogènes sont métabolisés partiellement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme des médicaments œstrogènes. Les inducteurs du CYP3A4 tels que les préparations de millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire les concentrations plasmatiques d'œstrogènes, entraînant une diminution des effets thérapeutiques et / ou des changements du profil de saignement utérins. Les inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'érythromycine clarithromycine kétoconazole itraconazole ritonavir et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'œstrogènes et entraîner des réactions indésirables.

Avertissements pour Divigel

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Divigel

Cardiovasculaire Disorders

Des risques accrus d'AVC et de TVP sont rapportés avec un traitement par œstrogène-alone. Un risque accru d'AVC de PE DVT et d'IM est rapporté avec l'oestrogène plus un traitement progestatif.

Arrêtez immédiatement les œstrogènes avec ou sans traitement progestatif si l'un d'eux se produit ou est suspecté.

Gérer de manière appropriée tous les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple l'hypertension diabète sucré Le tabac utilise une hypercholestérolémie et obésité ) et / ou la thromboembolie veineuse (TEV) (par exemple, l'histoire personnelle ou l'histoire familiale de l'obésité de la TEV et du lupus érythémateux systémique).

Accident vasculaire cérébral

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes a signalé un risque accru statistiquement significatif d'AVC chez les femmes de 50 à 79 ans recevant des CE quotidiens (NULL,625 mg) par les femmes par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 traits pour 10000 femmes-années-ans respectivement). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de l'année 1 et a persisté [voir Études cliniques ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a accident vasculaire cérébral occurs or is suspected.

Les analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans ne suggèrent aucun risque accru d'AVC pour les femmes recevant de la CE (NULL,625 mg) à celles qui reçoivent un placebo (18 contre 21 pour 10000 femmes-années). ¹

La sous-étude progestative Whistrogène plus a signalé un risque accru statistiquement significatif d'AVC chez les femmes de 50 à 79 ans recevant une CE quotidienne (NULL,625 mg) plus un MPA (NULL,5 mg) par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 pour 10000 femmes-années) [voir des années de femmes) [voir respectivement) [voir des années de femmes) [voir les années) [voir des années) [voir). Études cliniques ]. The increase in risk was demonstrated after the first year et persisted. ¹ Arrêtez immédiatement le traitement des œstrogènes et progestatifs en cas de non-AVC si un accident vasculaire cérébral se produit ou est suspecté.

Maladie coronarienne

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes n'a signalé aucun effet global sur les maladies coronariennes ( Coronarcha ) Événements (définis comme décès non mortel non mortel de MI silencieux) chez les femmes recevant des œstrogènes-alone par rapport au placebo ² [voir Études cliniques ].

Analyses de sous-groupe de femmes de 50 à 59 ans qui étaient moins de 10 ans depuis ménopause Suggérez une réduction (non statistiquement significative) d'événements de coronaropathie chez les femmes recevant une CE quotidienne (NULL,625 mg) -alone par rapport au placebo (8 contre 16 pour 10000 femmes-années). ¹

La sous-étude progestative Whiostrogen plus a signalé un risque accru (non statistiquement significatif) des événements de coronarcharie chez les femmes recevant une CE quotidienne (NULL,625 mg) plus un MPa (NULL,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 pour 10000 femmes-années). ¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de la 1 Études cliniques ].

Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2763) en moyenne 66,7 ans dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires [l'étude de remplacement cardiaque et œstrogène / progestatif (le sien)] avec un CE quotidien (NULL,625 mg) plus l'AMP (NULL,5 mg) n'a démontré aucun avantage cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement avec CE Plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements CHD chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements de CHD dans le groupe traité par CE Plus MPA que dans le groupe placebo en première année mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et un (2321) femmes du procès original ont convenu de participer à une extension de l'étiquette ouverte de la sienne II. Le suivi moyen dans Hers II a été de 2,7 ans supplémentaire pour un total de 6,8 ans dans l'ensemble. Les taux d'événements CHD étaient comparables chez les femmes dans le groupe CE (NULL,625 mg) plus le groupe MPA (NULL,5 mg) et le groupe placebo dans le sien II et dans l'ensemble.

Thromboembolie veineuse

Dans la sous-étude des œstrogènes-œstrogènes, le risque de TEV (TVP et PE) a été augmenté pour les femmes recevant un CE quotidien (NULL,625 mg) par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10000 femmes-années), bien que le risque accru de TVP ait atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10000 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années ³ [voir Études cliniques ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

La sous-étude progestative Whiostrogen plus a signalé un taux de TEV 2 fois plus significatif statistiquement significatif chez les femmes recevant un CE quotidien (NULL,625 mg) plus un MPA (NULL,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque pour la TVP (26 contre 13 pour 10000 femmes-années) et le PE (18 contre 8 pour 10000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté ⁴ [voir Études cliniques ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Si la réalisation interrompt les œstrogènes au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.

Néoplasmes malins

Cancer de l'endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été signalé avec l'utilisation d'une thérapie aux œstrogènes sans opposition chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisateurs d'œstrogènes sans opposition est d'environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-utilisateurs et semble dépendant de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque apparaît associé à une utilisation prolongée avec un risque accru de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus et ce risque a été démontré pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement des œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un thérapie à progestation œstrogènes ou œstrogènes plus est importante. Effectuer des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage endométrial dirigé ou aléatoire, lorsqu'il est indiqué pour exclure la tumeur maligne chez les femmes ménopausées avec des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués avec une étiologie inconnue. Il n'y a aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels se traduit par un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques d'une dose d'œstrogènes équivalente. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à une thérapie par œstrogène ménopausique chez les femmes ménopausées réduit le risque d'hyperplasie endométriale qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Cancer du sein

La sous-étude du CE quotidien (NULL,625 mg) a fourni des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs d'oestrogène. Dans la substitution des œstrogènes-œstrogènes après un suivi moyen de 7,1 ans, le CE-Alone par jour n'était pas associé à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80] par rapport au placebo ⁵ [voir Études cliniques ].

Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude du CE quotidien (NULL,625 mg) plus le MPA (NULL,5 mg) a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui ont pris le CE quotidien plus MPA par rapport au placebo. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure de traitement progestatif œstrogène-œstrogène ou œstrogène plus a été signalée par 26% des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24 et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10000 années pour femmes pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10000 femmes pour les femmes pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui n'ont signalé aucune utilisation préalable de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10000 femmes pour les femmes pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants étaient plus susceptibles d'être positifs et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le statut de grade de sous-type histologique et le statut des récepteurs hormonaux ne différaient pas entre les groupes ⁶ [voir Études cliniques ].

Conformément aux études d'observation des essais cliniques WHI, ont également signalé un risque accru de cancer du sein avec un traitement à l'œstrogène plus progestatif et une augmentation plus faible du risque de cancer du sein avec un traitement par œstrogène-œlone après plusieurs années d'utilisation. Une grande méta-analyse des études de cohorte prospective a rapporté des risques accrus qui dépendaient de la durée d'utilisation et pourraient durer jusqu'à> 10 ans après l'arrêt de l'œstrogène plus le traitement progestatif et le traitement des œstrogènes. L'extension des essais WHI a également démontré une augmentation du risque de cancer du sein associée à l'oestrogène plus un traitement progestatif. Les études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparente plus tôt avec l'œstrogène plus un traitement progestatif par rapport au traitement par œstrogènes.

Ces études n'ont généralement pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein parmi les différentes doses ou voies d'administration des combinaisons d'œstrogènes plus progestantes.

Il a été rapporté que l'utilisation de progestation œstrogène-œstrogène et œstrogène plus entraînerait une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Demandez à toutes les femmes de recevoir des examens des seins annuels par un fournisseur de soins de santé et d'effectuer des auto-examinations mensuelles des seins. En outre, la planification des examens de mammographie sur les facteurs de risque d'âge du patient et les résultats de la mammographie antérieure.

Cancer de l'ovaire

La sous-étude CE Plus MPA de WHI a rapporté que l'œstrogène plus le progestatif augmentait le risque de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95% 0,77-3,24) mais n'était pas statistiquement significatif. Le risque absolu pour CE Plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10000 années pour femmes. ⁷

Une méta-analyse de 17 études d'épidémiologie prospectives et 35 rétrospectives a révélé que les femmes qui utilisaient un thérapie hormonale pour les symptômes de la ménopause avaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale utilisant des comparaisons cas-témoins comprenait 12110 cas de cancer des 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle de l'hormonothérapie étaient de 1,41 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,32 à 1,50); Il n'y avait aucune différence dans les estimations du risque par durée de l'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] contre plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic du cancer). Le risque relatif associé à l'utilisation combinée actuelle et récente (utilisation abandonnée dans les 5 ans avant le diagnostic du cancer) était de 1,37 (IC à 95% 1,27-1,48) et le risque élevé était significatif pour les produits à l'œstrogène-œlone et l'œstrogène ainsi que les produits progestatifs. La durée exacte de l'utilisation de l'hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire est cependant inconnue.

Démence probable

Dans l'étude auxiliaire des œstrogènes aux œstrogènes, une population d'une population de 2947 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans a été randomisée pour la CE quotidienne (NULL,625 mg) -alone ou le placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène-œstrogène et 19 femmes dans le groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95% 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-Alone contre placebo était de 37 contre 25 cas pour 10000 femmes-années 8 [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Dans l'étude aux prises avec l'œstrogène plus progestatif, une population de 4532 femmes ménopausées de 65 à 79 ans a été randomisée pour CE quotidien (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ou placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes dans le groupe CE Plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95% 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA contre placebo était de 45 contre 22 cas pour 10000 années pour femmes ⁸ [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Lorsque les données des deux populations des caprices d'oestrogène-œstrogène et d'œstrogène et d'études progestantes auxiliaires ont été regroupées comme prévu dans le protocole des caprices, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95% 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes ⁸ [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été signalée.

Hypercalcémie

L'administration des œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et des métastases osseuses. Arrêtez les œstrogènes, y compris le digène, si l'hypercalcémie se produit et prendre des mesures appropriées pour réduire le taux de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été signalée chez les patients recevant des œstrogènes. Arrêtez l'examen de division en attente s'il y a une perte de vision partielle ou complète soudaine ou un début soudain de proptose diplopie ou de migraine. Arrêter de façon permanente les œstrogènes, y compris Divigel, si l'examen révèle un œdème papier ou des lésions vasculaires rétiniennes.

Ajout d'un progestatif lorsqu'une femme n'a pas eu d'hystérectomie

Des études sur l'ajout d'un progestatif pendant 10 jours ou plus d'un cycle d'administration des œstrogènes ou quotidiennement avec des œstrogènes dans un régime continu ont signalé une incidence abaissée d'hyperplasie endométriale que ce qui serait induit par un traitement aux œstrogènes seul. L'hyperplasie endométriale peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Il existe cependant des risques possibles qui peuvent être associés à l'utilisation de progestatifs avec des œstrogènes par rapport aux schémas œstrogènes. Il s'agit notamment d'un risque accru de cancer du sein.

Tension artérielle élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées aux réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique contrôlé par placebo randomisé, un effet généralisé des œstrogènes sur la pression artérielle n'a pas été observé.

Exacerbation de l'hypertriglycéridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie œstrogénique, une thérapie d'œstrogène peut être associée à des élévations du plasma triglycérides conduisant à une pancréatite. Arrêtez le digénigène en cas de pancréatite.

Troubles hépatiques et / ou histoire passée de la jaunisse cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les femmes souffrant de troubles hépatiques. Exercer une prudence chez toute femme ayant des antécédents jaunisse associé à une utilisation antérieure des œstrogènes ou à la grossesse. Dans le cas de la récidive de la jaunisse cholestatique, interrompez le digateur.

Exacerbation de l'hypothyroïdie

L'administration des œstrogènes entraîne une augmentation des niveaux de globuline de liaison à la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en faisant plus d'hormones thyroïdiennes, en maintenant les concentrations sériques T4 et T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendant de l'hormonothérapie de l'hormone thyroïdienne qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter des doses accrues de leur thérapie de remplacement thyroïdienne. Surveillez la fonction thyroïdienne chez ces femmes pendant le traitement avec Divigel pour maintenir leurs niveaux d'hormones thyroïdiens libres dans une gamme acceptable.

Rétention d'eau

Les œstrogènes peuvent provoquer un certain degré de rétention de liquide. Surveillez toute femme ayant une ou des conditions qui pourraient la prédisposer à la rétention des liquides telles qu'une insuffisance cardiaque ou rénale. Arrêtez la thérapie œstrogène-œstrogène, y compris les divisions avec des preuves de rétention de liquide médicale.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut se produire chez les femmes souffrant d'hypoparathyroïdie. Déterminez si les avantages de la thérapie œstrogénique l'emportent sur les risques chez ces femmes.

Exacerbation de l'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été signalés chez les femmes traitées après l'hystérectomie par traitement des œstrogènes. Considérez l'ajout d'une thérapie progestative pour une femme connue pour avoir une endométriose résiduelle après l'hystérectomie.

Œdème héréditaire de l'angio

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de l'angio-œdème chez les femmes atteintes d'œdème héréditaire. Déterminez si les avantages de la thérapie œstrogénique, y compris les digigels, l'emportent sur les risques chez ces femmes.

Exacerbation d'autres conditions

La thérapie par les œstrogènes, y compris les divigènes, peut provoquer une exacerbation de l'asthme diabète sucré épilepsie migraine porphyrie lupus érythémateux et hémangiomes hépatiques. Déterminez si les avantages de la thérapie œstrogénique l'emportent sur les risques chez les femmes souffrant de telles conditions.

Photosensibilité

Les effets de l'exposition directe du soleil aux sites d'application de Divigel n'ont pas été évalués dans les essais cliniques.

Application de solutions de crème solaire et d'actualité

Des études menées à l'aide d'autres produits de gel d'oestrogène topique approuvés ont montré que les écrans solaires ont le potentiel de modification de l'exposition systémique de gels d'oestrogène appliqués topiquement.

L'effet des écrans solaires et d'autres lotions topiques sur l'exposition systémique de Divigel n'a pas été évalué dans les essais cliniques.

Inflammabilité des gels à base d'alcool

Les gels à base d'alcool sont inflammables. Évitez la flamme de feu ou fumez jusqu'à ce que Divigel ait séché. L'occlusion de la zone où le médicament topique est appliqué avec des vêtements ou d'autres barrières n'est pas recommandé jusqu'à ce que le digénigène ne soit pas séché.

Potentiel de transfert d'estradiol et d'effets du lavage

Il existe un potentiel de transfert de médicaments d'un individu à l'autre suivant le contact physique des sites d'application Divigel. Dans une étude visant à évaluer la transférabilité aux hommes de leurs contacts féminins, il y a eu une certaine élévation des niveaux d'estradiol par rapport aux sujets masculins; Cependant, le degré de transférabilité dans cette étude n'était pas concluant. Il est conseillé aux femmes d'éviter le contact cutané avec d'autres personnes jusqu'à ce que le gel soit complètement séché. Le site d'application doit être couvert (vêtu) après séchage.

Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après l'application a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol. Par conséquent, les femmes doivent s'abstenir de laver le site de demande pendant au moins une heure après l'application.

Tests de laboratoire

L'hormone stimulante des follicules sériques (FSH) et les niveaux d'estradiol ne sont pas utiles dans la gestion de symptômes vasomotrices modérés à sévères.

Interactions de tests de médicament

• Temps de prothrombine accéléré Temps de thromboplastine partielle et temps d'agrégation plaquettaire; Augmentation du nombre de plaquettes; Facteurs accrus II VII Antigène VIII Antigène VIII COAGULANT ACTIVITÉ IX X XII VII-X complexe complexe II-VII-X et bêta-thromboglobuline; Une diminution des niveaux d'anti-facteurs XA et de l'antithrombine III a diminué l'activité antithrombine III; des niveaux accrus d'activité de fibrinogène et de fibrinogène; augmentation de l'antigène du plasminogène et de l'activité.
• Une augmentation des niveaux de globuline de liaison thyroïdienne (TBG) entraînant une augmentation des niveaux d'hormones thyroïdiennes totales circulantes mesurées par les niveaux de T4 à l'iode lié aux protéines (PBI) (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 par radio-immunodosage. L'absorption de la résine T3 est diminuée en reflétant le TBG élevé. Les concentrations T4 libres et T3 libres sont inchangées. Les femmes sous thérapie de remplacement thyroïdienne peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.
• D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG) de la globuline de liaison sexuelle (SHBG) conduisant à une augmentation des corticostéroïdes en circulation totale et des stéroïdes sexuels respectivement. Des concentrations d'hormones libres telles que testostérone et estradiol may be decreased. Other plasma proteins may be increased (angiotensinogen/renin substrate alpha-l-antitrypsin ceruloplasmin).
• Une augmentation des concentrations de sous-fraction de lipoprotéines à haute densité à haute densité (HDL) et de sous-fraction de cholestérol HDL2 a réduit la concentration de cholestérol à basse densité (LDL) a augmenté les niveaux de triglycérides.
• Tolérance altérée au glucose.

Informations de conseil des patients

Conseiller aux femmes de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations et instructions pour les patients pour une utilisation ).

Saignement vaginal

Informez les femmes ménopausées pour signaler tout saignement vaginal à leur fournisseur de soins de santé dès que possible [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ].

Exposition secondaire involontaire à Divigel

Informer les femmes de la possibilité d'une exposition secondaire à Divigel:

• Appliquez des divisions comme indiqué et empêchez les enfants de contacter les sites de candidature exposés. Si un contact direct avec le site d'application se produit, lavez soigneusement la zone de contact avec du savon et de l'eau.
• Recherchez des signes de développement sexuel inattendu tel que la masse mammaire ou une augmentation de la taille du sein chez les enfants prépubères.
• Si des signes d'exposition secondaire involontaire sont remarqués:
  • Faire évaluer l'enfant par un fournisseur de soins de santé.
  • Demandez aux femmes de contacter leur fournisseur de soins de santé pour discuter de l'utilisation et de la manipulation appropriées de Divigel lorsqu'elles sont autour des enfants.
• Les animaux de compagnie peuvent également être involontairement exposés à Divigel si les précautions au-dessus ne sont pas suivies.

Réactions indésirables graves possibles avec une thérapie aux œstrogènes

Informer les femmes ménopausées des réactions indésirables graves possibles de la thérapie œstrogène-œstrogène, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables moins graves mais communes avec une thérapie œstrogène-œstrogène

Informez les femmes ménopausées de réactions indésirables moins graves mais communes du traitement aux œstrogènes telles que les maux de tête de la douleur mammaire et de la sensibilité et des vomissements.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes des testicules de vagin du col de l'utérus du sein et du foie.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Diviner is not indicated for use in pregnant women. There are no data with the use of Diviner in pregnant women; however epidemiologic studies et meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth defects (including cardiac anomalies et limb-reduction defects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen et progestins) before conception or during early pregnancy.

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Lactation

Résumé des risques

Les œstrogènes sont présents dans le lait maternel et peuvent réduire la production de lait chez les femmes allaitées. Cette réduction peut se produire à tout moment mais est moins susceptible de se produire une fois que l'allaitement est bien établi.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de divigel et tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Divigel ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

Diviner is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu un nombre suffisant de femmes gériatriques impliquées dans des études utilisant Divigel pour déterminer si les personnes âgées de plus de 65 ans diffèrent des sujets plus jeunes dans leur réponse à Divigel.

Les études de l'initiative de santé des femmes

Dans la sous-étude des œstrogènes (CE quotidien [0,625 mg] -alone contre placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'AVC chez les femmes de plus de 65 ans [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

Dans la sous-étude progestative Whi œstrogène plus (CE quotidien [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] par rapport au placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'AVC non mortel et d'un cancer du sein invasif chez les femmes de plus de 65 ans [voir [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'étude de mémoire de l'initiative de santé des femmes

Dans les caprices, études auxiliaires sur les femmes ménopausées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes ou des œstrogènes plus progestatifs par rapport au placebo [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes ⁸ [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

Références

1. Rossouw Je et al. Hormonothérapie postménopausique et risque de maladie cardiovasculaire par âge et années depuis la ménopause. Jama.2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Œstrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch int med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD et al. Thrombose veineuse et œstrogènes équins conjugués chez les femmes sans utérus. Arch int med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M et al. Œstrogène plus progestatif et risque de thrombose veineuse. Jama. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick ML et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage de la mammographie chez les femmes ménopausées atteints d'hystérectomie. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski RT et al. Influence de l'œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées saines. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson GL et al. Effets de l'œstrogène plus progestatif sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA et al. Œstrogènes équins conjugués et incidence de la démence probable et des troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker SA et al. Œstrogènes équins conjugués et incidence de la démence probable et des troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informations sur la surdose pour Divigel

Le surdosage des œstrogènes peut provoquer des nausées et des vomissements de sensibilité abdominale dans la sensibilité abdominale et la fatigue et les saignements de sevrage chez les femmes. Le traitement de la surdose consiste en l'arrêt de la thérapie de divigel avec une institution de soins symptomatiques appropriés.

Contre-indications pour Divigel

Diviner is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ]
• Cancer du sein ou antécédents de cancer du sein [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ]
• Néoplasie dépendante des œstrogènes [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ]
• DVT actif PE ou histoire de ces conditions [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ]
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple, AVC et MI) ou des antécédents de ces conditions [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS ]
• Réaction anaphylactique connue ou hypersensibilité à la division
• Troubles ou maladies hépatiques
• Protéine C Protéines S ou carence en antithrombine ou autres troubles thrombophiles connus

Pharmacologie clinique for Diviner

Mécanisme d'action

Les œstrogènes endogènes sont largement responsables du développement et du maintien du système reproducteur féminin et des caractéristiques sexuelles secondaires. Bien que les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique des interconversions métaboliques L'œstradiol est le principal œstrogène humain intracellulaire et est sensiblement plus puissant que ses métabolites œstrone et œstriol au niveau des récepteurs.

La principale source d'oestrogène chez les femmes adultes normalement à vélo est le follicule ovarien qui sécrète 70 à 500 mcg d'estradiol quotidiennement en fonction de la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la plupart des œstrogènes endogènes sont produits par la conversion de l'androstènedione qui est sécrété par le cortex surrénal en œstrone dans les tissus périphériques. Ainsi, l'estrone et la forme conjuguée au sulfate de sulfate d'oestrone sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent par la liaison aux récepteurs nucléaires dans les tissus sensibles aux œstrogènes. À ce jour, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Celles-ci varient en proportion du tissu aux tissus.

Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines lutéinisant l'hormone (LH) et de la FSH par un mécanisme de rétroaction négatif. Les œstrogènes agissent pour réduire les niveaux élevés de ces hormones observées chez les femmes ménopausées.

Pharmacodynamique

Généralement, une concentration sérique d'oestrogène ne prédit pas la réponse thérapeutique d'une femme individuelle à Divigel ni son risque de résultats indésirables. De même, les comparaisons d'exposition entre différents produits d'oestrogène pour déduire l'efficacité ou la sécurité pour la femme individuelle peuvent ne pas être valides.

Pharmacocinétique

Absorption

L'œstradiol diffuse à travers la peau intacte et dans la circulation systémique par un processus d'absorption passif avec diffusion à travers la strate cornée étant le facteur de limitation de la vitesse.

Dans une étude à dose multiple de 14 jours, Divigel a démontré la pharmacocinétique linéaire et approximativement dose-proportionnelle de l'estradiol à l'état stable pour l'AUC0-24 et le CMAX après une dose quotidienne à la peau de la hauteur supérieure droite ou gauche (tableau 2).

Tableau 2: Moyenne (% CV) Paramètres pharmacocinétiques pour l'estradiol (non corrigé pour la ligne de base) le jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de Divigel 0,1%

La concentration sérique d'estradiol à l'état d'équilibre est obtenue au jour 12 après l'application quotidienne de Divigel à la peau du haut de la cuisse. Les taux moyens d'estradiol sérique (SD) suivant une fois quotidiennement au jour 14 sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Concentrations moyennes (SD) d'estradiol sérique (valeurs non corrigées pour la ligne de base) le jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de digène 0,1%

L'effet des écrans solaires et d'autres lotions topiques sur l'exposition systémique de Divigel n'a pas été évalué. Des études menées à l'aide de produits topiques approuvés en gel des œstrogènes ont montré que les écrans solaires ont le potentiel de modification de l'exposition systémique de gels d'oestrogène appliqués topiquement.

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celui des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang en grande partie liés au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique des interconversions métaboliques. Ces transformations se déroulent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en œstrone et les deux peuvent être convertis en œstriol qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison de sulfate et de glucuronide dans la sécrétion biliaire hépatique de conjugués dans l'intestin et l'hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existent sous forme de conjugués de sulfate, en particulier du sulfate d'oestrone qui sert de réservoir en circulation pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Bien que la signification clinique n'ait pas été déterminée par l'estradiol de Divigel ne subit pas de métabolisme de premier passage et fournit des rapports d'estradiol / d'estrone à l'état stationnaire dans la plage de 0,42 à 0,65.

Excrétion

L'estradiol estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine ainsi que les conjugués de glucuronide et de sulfate. La demi-vie terminale apparente pour l'estradiol était d'environ 10 heures après l'administration de Divigel.

Potentiel de transfert d'estradiol

L'effet du transfert d'estradiol a été évalué chez des femmes ménopausées en bonne santé qui ont appliqué par voie topique 1,0 gramme de digène (dose unique) sur une cuisse. Une et 8 heures après la demande de GEL, ils ont engagé un contact direct de la cuisse à bras avec un partenaire pendant 15 minutes. Alors que une certaine élévation des niveaux d'estradiol sur la ligne de base a été observée chez les sujets masculins, le degré de transférabilité dans cette étude n'était pas concluant.

Effets du lavage

L'effet du lavage du site d'application sur les niveaux de surface cutanée et les concentrations sériques d'estradiol a été déterminée chez 16 femmes ménopausées saines après application de 1,0 gramme de digène à une zone de 200 cm² sur la cuisse. Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après l'application a retiré toutes les quantités détectables d'estradiol de la surface de la peau et a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol.

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Études cliniques

Effets sur les symptômes vasomoteurs chez les femmes ménopausées

Un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo a évalué l'efficacité d'un traitement de 12 semaines avec trois doses quotidiennes différentes de divigel pour les symptômes vasomotrices chez 495 femmes ménopausées (NULL,5% de blanc; 10,1% de noir) entre 34 et 89 ans (âge moyen 54,6) Période au moins 50 modéré à sévère. Les femmes ont appliqué un placebo divigel 0,25 gramme (NULL,25 mg d'estradiol) divigeler 0,5 gramme (NULL,5 mg d'estradiol) ou diviner 1,0 gramme (NULL,0 mg d'estradiol) une fois par jour à la cuisse. Les réductions de la fréquence quotidienne médiane et de la gravité quotidienne médiane des bouffées à chaud modérée à sévère ont été statistiquement significatives pour les doses de 0,5 gramme par jour et 1,0 gram retardé à la semaine 7. Il y a eu des réductions statistiquement significatives de la fréquence quotidienne médiane et de la gravité des bouffées à chaud pour les trois doses de digénigènes (NULL,25 gramme par jour 0,5 gramme par jour et 1,0 gramme par jour) par rapport au placebo à la semaine 12. Voir le tableau 3 pour les résultats.

Tableau 3: Résumé du changement par rapport à la référence dans la fréquence quotidienne médiane et la gravité des rinçages à chaud pendant le traitement de Divigel (population ITT)

Études d'initiative de santé des femmes

Le Whi a inscrit environ 27 000 femmes ménopausées principalement saines dans deux sous-études pour évaluer les risques et les avantages de la CE orale quotidienne (NULL,625 mg) -alone ou en combinaison avec l'AMP (NULL,5 mg) par rapport au placebo dans la prévention de certaines maladies chroniques. Le critère d'évaluation principal était l'incidence de la maladie coronarienne (définie comme une mort silencieuse non mortelle non mortelle et de la CHD) avec un cancer du sein invasif comme principal résultat indésirable. Un indice global comprenait la première occurrence du cancer de l'endomètre du cancer du sein invasif sur la CHD (uniquement dans la fracture ou la mort du cancer colorectal du CE plus de la MPA. Ces sous-études n'ont pas évalué les effets de CE-Alone ou CE plus MPA sur les symptômes de la ménopause.

Whi œstrogène-subdtuse

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes a été arrêtée tôt car un risque accru d'AVC a été observé et il a été jugé qu'aucune autre information ne serait obtenue concernant les risques et les avantages des œstrogènes alone dans les critères d'évaluation primaires prédéterminés. Les résultats de la sous-étude des œstrogènes qui comprenaient 10739 femmes (63 ans en moyenne de 50 à 79 ans; 75,3% blancs 15,1% noirs 6,1% hispaniques 3,6% autres) après un suivi moyen de 7,1 ans sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Risque relatif et absolu observé dans les œstrogènes - seule sous-étude de whi ^a

Pour les résultats inclus dans l'indice mondial qui a atteint l'importance statistique, le risque excédentaire absolu pour 10000 années de femmes dans le groupe traité avec CE-Alone était de 12 coups supplémentaires tandis que la réduction absolue des risques pour 10000 années de femmes était moins de fractures de la hanche. ⁹ Le risque excédentaire absolu des événements inclus dans l'indice mondial était un 5 événements non significatifs pour 10000 femmes. Il n'y avait aucune différence entre les groupes en termes de mortalité toutes causes.

Aucune différence globale pour les événements de CHD primaires (IM non mortel silencieuse MI et CHD de mort) et l'incidence du cancer du sein invasif chez les femmes recevant CE-Alone par rapport au placebo a été rapportée dans les résultats finaux en jugement centralisé de la sous-étude œstrogène-alone après un suivi moyen de 7,1 ans. Voir le tableau 4.

Résultats jugés centralisés pour les événements d'AVC de la sous-étude des œstrogènes après un suivi moyen de 7,1 ans n'a signalé aucune différence significative dans la distribution du sous-type de l'AVC ou de la gravité, y compris les accidents vasculaires cérébraux mortels chez les femmes recevant CE-Alone par rapport au placebo. Les œstrogènes a augmenté le risque d'AVC ischémique et ce risque excédentaire était présent dans tous les sous-groupes de femmes examinées. ¹⁰

Le moment de l'initiation de la thérapie par œstrogène-œlon par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil global des avantages du risque. La sous-étude des œstrogènes stratifiée par l'âge a montré chez les femmes de 50 à 59 ans, une tendance non significative vers une réduction du risque de CHD [rapport de risque (RH) 0,63 (IC à 95% 0,36-1,09)] et la mortalité globale [HR 0,71 (IC à 95% 0,46-1,11)].

Whi œstrogène plus substitution progestative

La sous-étude progestative Whistrogène plus a été arrêtée tôt. Selon la règle d'arrêt prédéfinie après un suivi moyen des années de traitement, le risque accru de cancer du sein et d'événements cardiovasculaires a dépassé les avantages spécifiés inclus dans l'indice global. Le risque excédentaire absolu des événements inclus dans l'indice mondial était de 19 pour 10000 années pour femmes.

Pour les résultats inclus dans l'indice mondial qui a atteint une signification statistique après 5,6 ans de suivi, les risques excédentaires absolus pour 10000 années pour femmes dans le groupe traités avec CE Plus MPA étaient 7 autres événements CHD 8 autres coups pour 10000 femmes étaient 6 cancers colorectaux moins invasifs et 5 fractures inférieures à 6 ans moins et 5 canons de chantier inférieurs.

Les résultats de la sous-étude de CE Plus MPA qui comprenaient 16608 femmes (moyenne de 63 ans d'âge de 50 à 79 ans; 83,9% de 6,8% de Blanc 5,4% HISPANIC 3,9%) sont présentés dans le tableau 5. Ces résultats reflètent les données jugées au centre après un suivi moyen de 5,6 ans.

Tableau 5: Risque relatif et absolu observé dans l'œstrogène plus la substitution progestative de WHI à une moyenne de 5,6 ans ^AB

Le moment de l'initiation de l'œstrogène plus une thérapie progestatif par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil global des avantages du risque. La sous-étude progestative Whi œstrogène plus stratifiée pour l'âge a montré chez les femmes de 50 à 59 ans une tendance non significative vers une réduction du risque de mortalité globale [HR 0,69 (IC à 95% 0,44-1,07)].

Étude de la mémoire de l'initiative de santé des femmes

L'étude auxiliaire auxiliaire aux œstrogènes sur WHI a inscrit 2947 femmes postménopausées de 65 à 79 ans (45% avaient 65 ans à l'âge de 65 ans. résultat) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, le risque relatif de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95% 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10000 femmes pour femmes. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la démence vasculaire de la maladie d'Alzheimer (AD) (VAD) et le type mixte (ayant des caractéristiques de la MA et de la VAD). La classification la plus courante de la démence probable dans le groupe de traitement et le groupe placebo était AD. Étant donné que l'étude auxiliaire a été menée chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'étude aux prises avec l'oestrogène plus progestatif accessible à l'aspect de 4532 femmes ménopausées principalement en bonne santé de 65 ans et plus (47% étaient de 65 à 69 ans à 35% étaient de 70 à 74 ans et 18% étaient de 75 ans et plus) pour évaluer les effets de l'incidence quotidienne (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) sur l'incidence de la Dail résultat) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95% 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE Plus MPA par rapport au placebo était de 45 contre 22 pour 10000 années pour femmes. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la AD VAD et le type mixte (ayant des caractéristiques de la MA et de la VAD). La classification la plus courante de la démence probable dans le groupe de traitement et le groupe placebo était AD. Étant donné que l'étude auxiliaire a été menée chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lorsque les données des deux populations ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95% 1,19-2,60). Les différences entre les groupes sont devenues apparentes au cours de la première année de traitement. On ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux jeunes femmes ménopausées [voir AVERTISSEMENT AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Références

9. Jackson Rd et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le risque de fractures et de DMO chez les femmes ménopausées atteints d'hystérectomie: résultats de l'essai randomisé de l'initiative de santé des femmes. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix SL et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur l'AVC dans l'initiative de santé des femmes. Circulation. 2006; 113: 2425-2434.

Informations sur les patients pour Divigel

Divigel®
(souffle à couper le souffle)
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Lisez cette brochure d'information du patient avant de commencer à utiliser Divigel et chaque fois que vous obtenez une recharge. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre fournisseur de soins de santé de vos symptômes de ménopause ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Divigel (une œstrogénhormone)?

• L'utilisation d'œstrogènes augmente vos chances d'obtenir un cancer de l'utérus (utérus).
• Signalez tout immédiatement des saignements vaginaux inhabituels pendant que vous utilisez Divigel. Les saignements vaginaux après la ménopause peuvent être un signe d'avertissement de cancer de l'utérus (utérus). Votre fournisseur de soins de santé doit vérifier tout saignement vaginal inhabituel pour découvrir la cause.
• N'utilisez pas les œstrogènes pour prévenir les crises cardiaques contre les maladies cardiaques ou la démence (déclin de la fonction cérébrale)
• L'utilisation d'oestrogène peut augmenter vos chances d'obtenir des accidents vasculaires cérébraux ou des caillots sanguins
• L'utilisation des œstrogènes peut augmenter vos chances d'obtenir une démence en fonction d'une étude sur les femmes de 65 ans et plus
• N'utilisez pas d'oestrogènes avec des progestatifs pour prévenir les crises cardiaques contre les maladies cardiaques AVC ou démences
• L'utilisation d'oestrogènes avec des progestatifs peut augmenter vos chances d'obtenir des crises cardiaques contre le cancer du sein ou les caillots sanguins
• L'utilisation d'oestrogènes avec des progestatifs peut augmenter vos chances d'obtenir une démence en fonction d'une étude de femmes de 65 ans ou plus
• Il a été démontré qu'un seul produit et dose œstrogènes augmentent vos chances d'obtenir des caillots sanguins et de démence. Il a été démontré qu'un seul œstrogène avec un produit progestatif et une dose augmente vos chances d'obtenir des crises cardiaques contre les caillots sanguins du cancer du sein et la démence.

Parce que d'autres produits et doses n'ont pas été étudiés de la même manière, on ne sait pas comment l'utilisation de Divigel affectera vos chances de ces conditions. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler régulièrement de savoir si vous avez toujours besoin d'un traitement avec Divigel.

Qu'est-ce que Divigel?

Diviner is a prescription medicine that contains estradiol (an estrogen hormone). Diviner is a clear colorless smooth gel that is odorless when dry. When applied to the skin estradiol is ABsorbed through the skin into the bloodstream.

À quoi sert Divingel?

Diviner is used after ménopause to:

• Réduire modéré à sévère bouffées de chaleur

Les œstrogènes sont des hormones fabriquées par les ovaires d'une femme. Les ovaires cessent normalement de fabriquer des œstrogènes lorsqu'une femme a entre 45 et 55 ans. Cette baisse des niveaux d'oestrogène corporelle provoque le changement de vie ou de ménopause (la fin des périodes menstruelles mensuelles). Parfois, les deux ovaires sont retirés lors d'une opération avant que la ménopause naturelle n'ait lieu. La baisse soudaine des niveaux d'oestrogène provoque une ménopause chirurgicale.

Lorsque les niveaux d'oestrogène commencent à abandonner certaines femmes développent des symptômes très inconfortables tels que des sentiments de chaleur dans le cou et la poitrine ou des sentiments soudains de chaleur et de transpiration (bouffées de chaleur ou bouffées de chauves-souris). Chez certaines femmes, les symptômes sont doux et ils n'auront pas besoin d'œstrogènes. Chez d'autres femmes, les symptômes peuvent être plus graves.

Qui ne devrait pas utiliser Divigel?

Ne commencez pas à utiliser Divigel si vous:

• avoir des saignements vaginaux inhabituels
  Les saignements vaginaux après la ménopause peuvent être un signe d'avertissement de cancer de l'utérus (utérus). Votre fournisseur de soins de santé doit vérifier tout saignement vaginal inhabituel pour découvrir la cause.
• ont été diagnostiqués avec un trouble de saignement
• ont actuellement ou ont eu certains cancers
  Les œstrogènes peuvent augmenter les chances d'obtenir certains types de cancers, y compris le cancer du sein ou de l'utérus (utérus). Si vous avez ou avez eu un cancer, parlez avec votre fournisseur de soins de santé si vous devez utiliser Divigel.
• a eu un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque
• ont actuellement ou ont eu des caillots sanguins
• ont actuellement ou ont eu des problèmes de foie
• sont allergiques à Divigel ou à l'un de ses ingrédients
  Voir la liste des ingrédients dans Divigel à la fin de cette brochure.

Avant d'utiliser Divigel, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des saignements vaginaux inhabituels
  Les saignements vaginaux après la ménopause peuvent être un signe d'avertissement de cancer de l'utérus (utérus). Votre fournisseur de soins de santé doit vérifier tout saignement vaginal inhabituel pour découvrir la cause.
• avoir d'autres conditions médicales qui peuvent s'aggraver pendant que vous utilisez Divigel
  Votre fournisseur de soins de santé peut devoir vous vérifier plus attentivement si vous avez certaines conditions telles que l'asthme (respiration sifflante) épilepsie (crises) diabète migraines endométriose lupus angio-œdème (gonflement du visage et langue) avec vos reins thyroïdiens hépatiques ou de calcium élevés.
• vont subir une intervention chirurgicale ou seront sur le lit
  Votre fournisseur de soins de santé vous fera savoir si vous devez arrêter d'utiliser Divigel.
• sont enceintes ou pensent que vous pouvez être enceinte
  Diviner is not for pregnant women.
• allaitent
  L'hormone de Divigel peut passer dans votre lait maternel.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Certains médicaments peuvent affecter le fonctionnement de Divingel. Divigel peut également affecter le fonctionnement de vos autres médicaments. Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez de nouveaux médicaments.

Comment dois-je utiliser Divingel?

• Prenez la dose recommandée par votre fournisseur de soins de santé et parlez-lui de la façon dont cette dose fonctionne pour vous.
• Les œstrogènes doivent être utilisés à la dose la plus faible possible pour votre traitement et uniquement aussi longtemps que nécessaire.

Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler régulièrement (par exemple tous les 3 à 6 mois) de la dose que vous utilisez et si vous avez toujours besoin d'un traitement avec Divigel.

Comment appliquer Divigel?

• Diviner should be applied 1-time a day around the same time each day.
• Appliquez une peau de divigeler sur la peau sèche et ininterrompue (sans coupures ou éraflures). Si vous prenez un bain ou une douche, assurez-vous d'appliquer votre divigeler une fois que votre peau est sèche. Le site d'application doit être complètement sec avant de s'habiller ou de nager.
• Appliquez un divigeler à votre cuisse gauche ou droite. Changez chaque jour entre votre hauteur gauche et droite pour prévenir l'irritation cutanée.

Pour postuler:

Étape 1: Lavez et séchez soigneusement vos mains.

Étape 2: Asseyez-vous dans une position confortable.

Étape 3: Coupez ou déchirez le paquet Divigel comme le montre la figure A.

Figure A

Étape 4: En utilisant le doigt du pouce et du pointeur (index), pressez tout le contenu du paquet Divigel sur la peau du haut de la cuisse comme le montre la figure B.

Figure B

Étape 5: Étalez doucement le gel en une fine couche sur le haut de la cuisse sur une zone d'environ 5 par 7 pouces ou deux imprimés de palmier comme le montre la figure C. Il n'est pas nécessaire de masser ou de frotter dans Divigel.

Figure C

Étape 6: Laissez le gel sécher complètement avant de s'habiller.

Étape 7: Jeter (disposer) du paquet de divingel vide dans la poubelle.

Étape 8: Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau immédiatement après l'application de Divigel pour enlever tout gel restant et réduire les risques de transfert de divingel à d'autres personnes.

Des choses importantes à retenir lors de l'utilisation de Divigel

• Laisser sécher le gel avant de s'habiller. Essayez de garder la zone à sec aussi longtemps que possible.
• Ne laissez pas une autre personne entrer en contact avec la zone de la peau où vous avez appliqué le gel pendant au moins 1 heure après avoir appliqué Divigel.
• Vous ne devriez pas avoir une autre personne pour vous appliquer le gel. Cependant, si vous avez besoin de demander à une autre personne de faire en sorte que cette personne porte un gant en plastique jetable pour éviter le contact direct avec Divigel.
• N'appliquez pas de divingel sur votre visage de sein ou de peau irritée.
• N'appliquez jamais Divigel dans ou autour du vagin.
• Diviner contains alcohol. Les gels à base d'alcool sont inflammables. Avoid fire flame or smoking until the gel has dried.

Que dois-je faire si je manque une dose?

Si vous manquez une dose, ne doublez pas la dose le lendemain pour vous rattraper. Si votre prochaine dose est à moins de 12 heures, il est préférable d'attendre et d'appliquer votre dose normale le lendemain. S'il dure plus de 12 heures jusqu'à la dose suivante, appliquez la dose que vous avez manquée et reprenez votre dosage normal le lendemain. N'appliquez pas Divigel plus d'un fois par jour. Si vous renversez accidentellement une partie du contenu d'un paquet Divigel, n'ouvrez pas un nouveau paquet Divigel. Attendez et appliquez votre dose normale le lendemain.

Que dois-je faire si quelqu'un d'autre est exposé à Divigel?

Pour réduire les risques de transfert à une autre personne (ou animal de compagnie), laissez le digénigène sécher complètement. Lavez-vous les mains avec du savon et de l'eau après l'application. Si quelqu'un d'autre est exposé à Divigel par contact direct avec le gel humide, cette personne lave immédiatement la zone de contact avec du savon et de l'eau. Ceci est particulièrement important pour les hommes et les enfants. Plus le gel est en contact avec la peau avant de se laver, plus les chances que l'autre (ou PET) absorbent une partie de l'hormone des œstrogènes. Cela peut leur faire du mal. En cas de signes ou de symptômes d'exposition aux œstrogènes chez l'autre personne (ou TEP), contactez votre fournisseur de soins de santé (ou vétérinaire le cas échéant).

Que dois-je faire si j'obtiens Divigel dans mes yeux?

Si vous obtenez des divisions dans vos yeux, rincez les yeux tout de suite avec de l'eau du robinet tiède. Si vous avez des inquiétudes, contactez votre fournisseur de soins de santé.

Quels sont les effets secondaires possibles de Divigel?

Les effets secondaires sont regroupés par leur gravité et à quelle fréquence ils se produisent lorsque vous êtes traité.

Les effets secondaires graves mais moins courants comprennent:

• crise cardiaque
• niveaux élevés de graisse (triglycérides) dans votre sang
• accident vasculaire cérébral
• problèmes de foie
• caillots de sang
• Changements dans vos niveaux d'hormones thyroïdiens
• cancer du sein
• rétention d'eau
• cancer du lining of the utérus (womb)
• Changement de cancer de l'endométriose
• cancer du ovary
• Élargissement des tumeurs bénignes de l'utérus (fibromes)
• démence
• aggravant un gonflement du visage et de la langue (œdème angio-œdème)
• calcium sanguin élevé ou bas (hypercalcémie)
• maladie de la vésicule biliaire
• Changements dans certains résultats des tests en laboratoire tels
• anomalies visuelles comme glycémie
• hypertension artérielle

Appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous obtenez l'un des panneaux d'avertissement suivants ou tout autre symptôme inhabituel qui vous concerne:

• Nouveaux morceaux mammaires
• saignement vaginal inhabituel
• changements de vision ou de discours
• Nouveaux maux de tête soudains
• Douleurs sévères dans votre poitrine ou les jambes avec ou sans manque de faiblesse et de fatigue
• gonflement of face lips et tongue with or without red itchy bumps

Les effets secondaires les plus courants de Divigel comprennent:

• Saignement vaginal irrégulier
• tendreté mammaire
• infection vaginale par des levures
• Tracts respiratoires supérieurs (Nose Sinus Pharynx ou larynx ) infection

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Divigel. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour obtenir des conseils sur les effets secondaires. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des effets secondaires qui vous dérangent ou ne partez pas.

Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088 ou Vertical Pharmaceuticals LLC au 1-800-541-4802.

Que puis-je faire pour réduire mes chances d'un effet secondaire sérieux avec Divigel?

• Parlez régulièrement avec votre fournisseur de soins de santé si vous devez continuer à utiliser Divigel.
• Si vous avez un utérus, parlez-en à votre fournisseur de soins de santé de savoir si l'ajout d'un progestatif vous convient.
• En général, l'ajout d'un progestatif est recommandé à une femme avec un utérus afin de réduire les chances d'obtenir un cancer de l'utérus (utérus). Consultez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez des saignements vaginaux lors de l'utilisation de Divigel.
• Passez un examen à l'examen pelvien et une mammographie (radiographie mammaire) à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous dise autre chose.
• Si les membres de votre famille ont eu un cancer du sein ou si vous avez déjà eu des morceaux de sein ou une mammographie anormale, vous devrez peut-être passer des examens du sein plus souvent.
• Si vous souffrez d'hypertension artérielle élevée en cholestérol (graisse dans le sang) le diabète est en surpoids ou si vous utilisez du tabac, vous pouvez avoir des chances plus élevées d'obtenir une maladie cardiaque.

Demandez à votre fournisseur de soins de santé des moyens de réduire vos chances d'obtenir une maladie cardiaque.

Comment devrais-je stocker Divigel?

Stockez les paquets de divigel à température ambiante de 68 à 77 ° F (20 à 25 ° C).

Gardez Divigel et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Divigel.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Divigel pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas de divingel à d'autres personnes même si vous avez les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Cette brochure fournit un résumé des informations les plus importantes sur Divigel. Si vous souhaitez plus d'informations, parlez avec votre fournisseur de soins de santé ou pharmacien. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Divigel qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Divigel?

Ingrédient actif: Estradiol.

Ingrédients inactifs: carbomère éthanol propylène glycol d'eau purifiée et triéthanolamine. Contient: 56% d'alcool.

Comment Divigel est-il fourni?

Diviner is supplied in individual foil packets each one containing a single day's dose.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.