Foyo

Description de Fyarro

Fyarro (les particules liées aux protéines Sirolimus pour la suspension injectable) (liée à l'albumine) est Sirolimus formulé en nanoparticules liées à l'albumine. L'ingrédient actif de Fyarro est Sirolimus lié à l'albumine qui existe dans les nanoparticules à l'état amorphe non cristallin.

Le sirolimus est une cible mécaniste de l'inhibiteur de la rapamycine kinase (mTOR). Le sirolimus est une lactone macrocyclique produite par Streptomyces hygroscopicus. Le nom chimique de Sirolimus est [3S [3r * [S * (1r * 3S * 4S *)) 6S * 7E9S * 10S * 12S * 14R * 15E17E19E21R * 23R * 26S * 27S * 3 4ar *]] Â9101213142122232425262732333434A-HEXADECAHYDRO-927-DIHYDROXY 3- [2- (4-hydroxy-3âthoxycyclohexyl) -1-méthythyl] -1021-diméthoxy-6812142026-hexaméthyl-2327-époxy-3hâpyrido [21-C] [14] oxaazacycloentine-15112829 (4h6h31h) -pentone. Sa formule empirique est C ₅₁ H ₇₉ NON ₁₃ et le poids moléculaire est de 914,2. La formule structurelle de Sirolimus est illustrée comme suit:

Le sirolimus est une poudre cristalline blanche à blanc cassé et est insoluble dans l'eau mais librement soluble dans le chloroforme d'alcool benzylique et l'acétonitrile.

Fyarro est fourni comme une poudre lyophilisée stérile blanche à jaune pour reconstitution avec 20 ml de 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP avant la perfusion intraveineuse. Chaque flacon à dose unique contient 100 mg de sirolimus (lié à l'albumine humaine) et environ 850 mg d'albumine humaine (contenant la caprylate de sodium et l'acétyltryptophanate de sodium). Chaque millilitre (ML) de suspension reconstituée contient 5 mg de sirolimus formulés sous forme de particules liées à l'albumine.

Utilisations pour Fyarro

Fyarro ™ est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de tumeur à cellules épithélioïdes périvasculaires malignes malignes ou métastatiques localement avancées (Pecoma).

Dosage pour Fyarro

Dosage recommandé

La dose recommandée de Fyarro est de 100 mg / m ² administré comme une perfusion intraveineuse en 30 minutes les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Le tableau 1 répertorie les réductions de dose recommandées de Fyarro pour les effets indésirables.

Tableau 1. Réductions de dose recommandées de Fyarro pour les effets indésirables.

Le tableau 2 répertorie les modifications de dosage recommandées de Fyarro pour les effets indésirables.

Tableau 2. Modifications de dosage Fyarro recommandées pour les effets indésirables

Modifications de dosage For Concomitant Use With CYP3A4 And/Or P-gp Inhibitors And Inducers

Réduire la dose de Fyarro à 56 mg / m ² Lorsqu'il est utilisé concomitamment avec un inhibiteur modéré ou faible du cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4). Évitez une utilisation concomitante avec des médicaments qui sont de forts inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 et / ou de la glycoprotéine P (P-gp) et avec du jus de pamplemousse et de pamplemousse [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Patients souffrant de déficience hépatique

La modification du dosage recommandée de Fyarro chez les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée est décrite dans le tableau 3 [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ]. Closely monitor patients with hepatic impairment for increased toxicity. Avoid use in patients with severe hepatic impairment [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Tableau 3. Dosage Fyarro recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques légers ou modérés

Préparation et administration

Fyarro est un médicament dangereux. Suivez les procédures de gestion et d'élimination spéciales applicables. ¹

Fyarro est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile pour la reconstitution avant utilisation. Lisez des instructions de préparation entières avant la reconstitution.

Préparation

1. Reconstituer de manière aseptiquement chaque flacon en injectant 20 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% USP.
2. Injectez lentement les 20 ml de 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP au moins 1 minute en utilisant la seringue stérile pour diriger le flux de solution sur la paroi intérieure du flacon.
3. N'injectez pas l'injection de chlorure de sodium à 0,9% directement sur la poudre lyophilisée qui a un aspect en forme de gâteau car cela entraînera un moussage.
4. Une fois l'injection terminée, permettez le flacon de s'asseoir pendant au moins 5 minutes pour assurer un bon mouillage de la poudre lyophilisée.
5. Tourbillonner doucement et / ou inverser lentement le flacon pendant au moins 2 minutes jusqu'à ce que la dissolution complète de toute poudre se produise. Évitez de secouer le flacon pour empêcher la génération de mousse.
6. En cas de mousse ou de tracotage, laissez la suspension reposer pendant au moins 15 minutes jusqu'à ce que la mousse se diminue.
   • Si la mousse ou l'agglomoteur est présent après une heure, n'utilisez pas la suspension reconstituée.
   • Chaque ML de la formulation reconstituée contiendra 5 mg de sirolimus.
   • La suspension reconstituée doit être laiteuse et homogène sans particules visibles.
   • Si les particules ou le décantation sont visibles, le flacon doit être à nouveau inversé doucement pour assurer une remise en suspension complète avant utilisation. Jeter la suspension reconstituée si des précipités sont observés. Jeter toute partie inutilisée.
7. Transférer le volume de Fyarro requis pour la dose calculée dans un PVC stérile vide ou un sac de perfusion de polyoléfine pour l'administration sans autre dilution.

L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (par exemple des seringues et des sacs intraveineux) pour reconstituer et administrer Fyarro peut entraîner la formation de volets protéiques.

Inspectez visuellement la suspension Fyarro reconstituée dans le sac de perfusion avant l'administration. Jeter la suspension reconstituée si des particules de matière ou une décoloration protéineuse sont observées.

Administration

Administrer la suspension Fyarro reconstituée par voie intraveineuse sur 30 minutes.

Stabilité

Les flacons non ouverts de Fyarro sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'ils sont stockés entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) dans l'emballage d'origine. Ni la congélation ni la décongélation n'affectent négativement la stabilité du produit.

Stabilité Of Reconstituted Suspension In The Vial

Le fyarro reconstitué dans le flacon doit être utilisé immédiatement mais peut être réfrigéré à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) pendant un maximum de 6 heures stockées dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière. Jeter toute partie inutilisée.

Stabilité Of Reconstituted Suspension In The Infusion Bag

La suspension pour la perfusion lorsqu'elle est préparée comme recommandé dans un sac de perfusion doit être utilisée immédiatement mais peut être réfrigérée à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et protégé de la lumière pendant un maximum de 9 heures.

Le temps de stockage réfrigéré combiné maximum total de Fyarro reconstitué dans le flacon et dans le sac de perfusion est de 15 heures. Cela peut être suivi d'un stockage dans le sac de perfusion à température ambiante (environ 25 ° C) et des conditions d'éclairage pendant un maximum de 4 heures. Jeter toute partie inutilisée.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Pour une suspension injectable: une poudre lyophilisée stérile blanche à jaune contenant 100 mg de sirolimus formulé sous forme de particules liées à l'albumine dans du flacon à dose unique pour la reconstitution.

Stockage et manipulation

Foyo (Les particules liées aux protéines Sirolimus pour une suspension injectable) (liée à l'albumine) est une poudre lyophilisée stérile blanche à jaune fournie comme:

NDC 80803-153-50 100 mg de sirolimus dans un flacon à dose unique. Chaque carton contient 1 flacon.

Conservez les flacons dans les cartons d'origine à 2 ° à 8 ° C [température réfrigérée USP] (36 ° à 46 ° F).

Conserver dans le package d'origine pour protéger de la lumière.

Fyarro est un médicament dangereux. Suivez les procédures de gestion et d'élimination spéciales applicables. ¹

Références

1. Médicaments dangereux de l'OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html.

Fabriqué pour Aadi Bioscience Inc. Pacific Palisades CA 90272. Révisé: déc. 2021.

Effets secondaires for Fyarro

Les effets indésirables suivants ont été associés à Fyarro dans les essais cliniques et sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette [voir Avertissements et précautionS ].

• Stomatite [voir Avertissements et précautionS ]
• Myélosuppression [voir Avertissements et précautionS ]
• Infections [voir Avertissements et précautionS ]
• Hypokaliémie [voir Avertissements et précautionS ]
• Hyperglycémie [voir Avertissements et précautionS ]
• Maladie pulmonaire interstitielle (ILD) / pneumonite non infectieuse [voir Avertissements et précautionS ]
• Hémorragie [voir Avertissements et précautionS ]
• Hypersensibilité [voir Avertissements et précautionS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité de Fyarro a été évaluée dans une étude à bras unique (AMPECT). Trente-quatre patients ont reçu Fyarro 100 mg / m ² les jours 1 et 8 des cycles de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable [voir Études cliniques ]. Among the 34 patients who received Foyo 16 (47%) were exposed for 6 months or longer et 7 (21%) were exposed for greater than 1 year.

L'âge médian des patients qui ont reçu Fyarro était de 59,5 ans (intervalle de 27 à 78 ans) 82% étaient le statut de performance des femmes et coopératifs de l'oncologie orientale (ECOG) était de 0 (76%) ou 1 (24%). La course était 71% blanche 9% noir 9% asiatique 3% hawaïen / insulaire du Pacifique et 9% d'autres / non signalés. L'origine ethnique était 82% non hispanique ou latino à 15% hispanique ou latino et 3% non signalé.

Des effets indésirables graves se sont produits chez 14 (41%) patients qui ont reçu Fyarro. Des effets indésirables graves chez> 5% des patients, dont 4 (12%) patients atteints d'infection et 2 (6%) patients atteints de déshydratation abdominale et d'hémorragie gastro-intestinale supérieure. Les effets mortels sont survenus chez 1 (NULL,9%) patient qui a reçu Fyarro et a connu une hémorragie gastro-intestinale supérieure.

L'arrêt permanent de Fyarro en raison d'une réaction indésirable s'est produit chez 3 (9%) patients. Les effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt permanent de Fyarro comprenaient une anémie de pneumonite et une cystite non infectieuse.

Les interruptions de dose de Fyarro en raison d'une réaction indésirable se sont produites chez 22 (65%) patients. Les effets indésirables qui ont nécessité une interruption de dosage chez les patients> 5% des patients comprenaient une stomatite chez 6 (18%) de pneumonite chez 5 (15%) d'anémie chez 3 (9%) patients et de déshydratation de dermatite acneiforme et thrombocytopénie chez 2 (6%) patients.

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Des réductions de dose de Fyarro en raison d'une réaction indésirable se sont produites chez 12 (35%) patients. Les effets indésirables qui ont nécessité une réduction de dose chez les patients> 5% des patients comprenaient chacun la stomatite et la pneumonite chez 3 (9%).

The most common adverse reactions (≥30%) were stomatitis in 27 (79%) patients fatigue and rash in 23 (68%) patients each infection in 20 (59%) patients nausea and edema in 17 (50%) patients each diarrhea musculoskeletal pain and decreased weight in 16 (47%) patients each decreased appetite in 15 (44%) patients cough in 12 (35%) patients and vomiting and dysgeusia in 11 (32%) patients each. Les anomalies de laboratoire les plus courantes de grade 3 à 4 (≥ 6%) ont été une diminution des lymphocytes chez 7 patients (21%) ont augmenté le glucose et une diminution du potassium chez 4 (12%) patients ont chacune diminué le phosphate chez 3 (9%) de patients et une diminution de l'hémoglobine et une lipase accrue chez 2 (6%) patients.

Le tableau 4 résume les effets indésirables par exemple.

Tableau 4. Réactions indésirables ≥10% chez les patients atteints de Pecoma qui ont reçu Fyarro en ajustement

Le tableau 5 résume les anomalies du laboratoire en quelque sorte.

Tableau 5. Anomalies de laboratoire ≥10% qui se sont aggravées de la ligne de base chez les patients atteints de Pecoma qui ont reçu un fyarro en.

Réactions indésirables cliniquement pertinentes se produisant dans <10% of patients included enteritis edema pancytopenia acute kidney injury et acute coronary syndrome.

Interactions médicamenteuses for Fyarro

Effets des autres médicaments sur Fyarro

Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 et / ou P-GP

Les inhibiteurs du CYP3A4 et / ou de la P-gp peuvent augmenter les concentrations de sirolimus qui peuvent augmenter le risque de réactions indésirables de Fyarro. Les inducteurs CYP3A4 et / ou P-GP peuvent diminuer les concentrations de sirolimus qui peuvent réduire l'efficacité du Fyarro.

• Forts inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 et / ou P-GP: Évitez l'utilisation concomitante de Fyarro avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 et / ou P-GP ou des inducteurs forts du CYP3A4 et / ou P-GP [voir [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].
• Pamplemousse ou jus de pamplemousse: Évitez l'utilisation concomitante de fyarro avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.
• Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4: Réduisez le dosage de Fyarro lorsqu'il est utilisé concomitamment avec un inhibiteur modéré ou faible du CYP3A4 [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].
• Inducteurs CYP3A4 modérés ou faibles: l'utilisation de Fyarro peut entraîner une diminution de l'efficacité.

Avertissements pour Fyarro

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Fyarro

Stomatite

Stomatite including mouth ulcers et oral mucositis occurred in 79% of patients treated with Foyo including 18% 3e année. Stomatite was most often first reported within 8 weeks of treatment. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Myélosuppression

Foyo can cause myelosuppression including anemia thrombocytopenia et neutropenia. Anémie occurred in 68% of patients; 6% were 3e année. Thrombocytopénie et neutropenia occurred in 35% of patients each.

Obtenez des comptes sanguins au départ et tous les 2 mois pour la première année de traitement et tous les 3 mois par la suite ou plus fréquemment s'ils sont cliniquement indiqués. Sur la base de la gravité de la retenue de réaction indésirable, le curriculum vitae à une dose réduite ou interrompre définitivement fyarro [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Infections

Foyo can cause infections. Infections such as urinary tract infections (UTI) upper respiratory tract infections et sinusitis occurred in 59% of patients. 3e année infections occurred in 12% of patients including a single case each of a UTI pneumonia skin et abdominal infections. Monitor patients for infections including opportunistic infections. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Hypokaliémie

Foyo can cause hypokalemia. Hypokaliémie occurred in 44% of patients including 12% 3e année events. Monitor potassium levels prior to starting Foyo et implement potassium supplementation as medically indicated. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Hyperglycémie

Foyo can cause hyperglycemia. Hyperglycémie occurred in 12% of patients treated with Foyo all of which were 3e année events. Monitor fasting serum glucose prior to starting Foyo. During treatment monitor serum glucose every 3 months in non-diabetic patients or as clinically indicated. Monitor serum glucose more frequently in diabetic patients. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [voir Posologie et administration et Effets indésirables ].

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite non infectieuse

Foyo can cause interstitial lung disease (ILD) / non-infectious pneumonitis. ILD / non-infectious pneumonitis occurred in 18% of patients treated with Foyo of which all were Grades 1 or 2. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [voir Posologie et administration ].

Hémorragie

Foyo can cause serious et sometimes fatal hemorrhage. Hémorragie occurred in 24% of patients treated with Foyo including 3e année et Grade 5 events in 2.9% of patients each [voir Effets indésirables ]. Monitor patients for signs et symptoms of hemorrhage. Based on the severity of the adverse reaction withhold resume at reduced dose or permanently discontinue Foyo [voir Posologie et administration ].

Réactions d'hypersensibilité

Foyo can cause hypersensitivity reactions [voir Contre-indications ].

• Des réactions d'hypersensibilité, notamment la dermatite exfoliative anaphylactique, la dermatite exfoliative et la vascularite d'hypersensibilité ont été observées avec l'administration de la formulation orale du sirolimus.
• Des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, ont été observées avec l'administration d'albumine humaine.

Surveillez de près les patients pour les signes et symptômes de réactions de perfusion pendant et suivant chaque perfusion de Fyarro dans un cadre où des médicaments et des équipements de réanimation cardiopulmonaire sont disponibles. Surveillez les patients pendant au moins 2 heures après la première perfusion et, comme en clinique, pour chaque perfusion ultérieure.

Réduire la perfusion d'interruption des taux ou interrompre définitivement Fyarro en fonction de la gravité et de l'institut de gestion médicale appropriée au besoin.

Toxicité embryo-fœtale

Basé sur les études animales et le mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Fyarro peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études animales, la cible mécaniste des inhibiteurs de la rapamycine kinase (mTOR) a provoqué une toxicité embryon-foetal lorsqu'il est administré pendant la période d'organogenèse à des expositions maternelles qui étaient égales ou inférieures aux expositions humaines à la dose de départ la plus basse recommandée. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour éviter de devenir enceintes et d'utiliser une contraception efficace lors de l'utilisation de Fyarro et pendant 12 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité masculine

Azoospermie ou oligospermie peut être observée chez les patients traités par fyarro [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Toxicologie non clinique ]. Foyo is an anti-proliferative drug et affects rapidly dividing cells such as germ cells.

Vaccinations et risques associés aux vaccins vivants

Aucune étude conjointement avec l'immunisation n'a été menée avec Fyarro. L'immunisation pendant le traitement Fyarro peut être inefficace. Mettre à jour les immunisations conformément aux directives de vaccination avant de lancer Fyarro si possible. L'immunisation avec des vaccins vivants n'est pas recommandée pendant le traitement et éviter les contacts étroits avec ceux qui ont reçu des vaccins vivants sur Fyarro. L'intervalle entre les vaccinations vivantes et l'initiation de Fyarro devrait être conforme aux directives actuelles de la vaccination pour les patients sous thérapies immunosuppressives.

Risque de transmission d'agents infectieux avec l'albumine humaine

Foyo contains human albumin a derivative of human blood. Human albumin carries only a remote risk of transmission of viral diseases because of effective donor screening et product manufacturing processes. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been associated with albumin.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune mutagenèse ou études de cancérogénicité ou de fertilité n'a été menée avec Fyarro.

Des études de cancérogénicité ont été menées chez des souris et des rats avec une formulation orale de sirolimus. Dans une étude de souris féminine de 86 semaines, il y a eu une augmentation statistiquement significative du lymphome malin à tous les niveaux de dose par rapport aux témoins. Dans une deuxième étude de souris, l'adénome hépatocellulaire et le carcinome chez les mâles étaient considérés comme liés au sirolimus. Dans une étude de rat de 104 semaines, il n'y avait pas de résultats significatifs.

in vitro test de mutation inverse bactérienne un dosage d'aberration chromosomique des cellules ovaires du hamster chinois un test de mutation vers l'avant des cellules de lymphome de souris ou un en vain test de micronucléus de souris.

Lorsque des rats femelles ont été traités par gavage avec une formulation orale de sirolimus et accouplés aux hommes non traités, la fertilité féminine a diminué à 0,5 mg / kg en raison d'une diminution de l'implantation. De plus, une réduction du poids des ovaires et de l'utérus a été observée. Le NOAEL pour la fertilité des rats femelles était de 0,1 mg / kg.

Lorsque les rats mâles ont été traités par gavage avec une formulation orale de sirolimus et accouplés aux femmes non traitées, la fertilité masculine a été diminuée à 2 mg / kg. Atrophie des testicules épididymides de tubules séminifères de la prostate et du nombre de spermatozoïdes réduit a été observé. Le NOAEL pour la fertilité des rats mâles était de 0,5 mg / kg.

Une dégénérescence tubulaire testiculaire a également été observée dans une étude intraveineuse de 4 semaines de sirolimus chez les singes à 0,1 mg / kg.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base des études animales et du mécanisme d'action Fyarro peut causer des dommages fœtaux lorsqu'ils sont administrés à une femme enceinte [voir Pharmacologie clinique ]. Although there are no data on the use of Foyo in pregnant women there are limited data on the use of sirolimus during pregnancy. In animal studies oral sirolimus was embryo/fetotoxic in rats [voir Données ] à des doses sub-thérapeutiques. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

Des études de reproduction chez les animaux n'ont pas été réalisées avec Fyarro. Des études avec une formulation orale de sirolimus ont montré qu'elle traverse le placenta et est toxique pour le conceptus.

Dans les études de développement embryon-foetal de rats, des rats enceintes ont été administrés une formulation orale de sirolimus pendant la période d'organogenèse (jour gestationnel 6-15). Le sirolimus a produit une létalité embryo-fœtale à 0,5 mg / kg et a réduit le poids fœtal à 1 mg / kg. Le niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité fœtale chez le rat était de 0,1 mg / kg. La toxicité maternelle (perte de poids) a été observée à 2 mg / kg. Le NOAEL pour la toxicité maternelle était de 1 mg / kg.

Dans les études de développement des embryons-foetaux de lapin, des lapins enceintes ont été administrés une formulation orale de sirolimus pendant la période d'organogenèse (jour gestationnel 6-18). Il n'y a eu aucun effet sur le développement des embryons-foetaux à des doses allant jusqu'à 0,05 mg / kg; Cependant, à des doses de 0,05 mg / kg et au-dessus, la capacité de maintenir une grossesse a été altérée (c'est-à-dire l'avortement embryon-fœtal ou la résorption précoce). La toxicité maternelle (diminution du poids corporel) a été observée à 0,05 mg / kg. Le NOAEL pour la toxicité maternelle était de 0,025 mg / kg.

Dans une étude de développement pré et post-natal chez les rats, les femmes enceintes ont été dosées avec une formation orale de sirolimus pendant la gestation et la lactation (jour gestationnel 6 au jour de la lactation 20). Une incidence accrue de chiots morts s'est produite à 0,5 mg / kg, entraînant une réduction de la taille de la litière vivante. À 0,1 mg / kg, il n'y a eu aucun effet indésirable sur la progéniture. Le sirolimus n'a pas provoqué la toxicité maternelle ni affecté les paramètres de développement chez la progéniture survivante (par exemple, le développement morphologique apprentissage de l'activité motrice ou l'évaluation de la fertilité) à 0,5 mg / kg la dose orale la plus élevée testée.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de fyarro dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait.

On ne sait pas si le sirolimus est présent dans le lait maternel. Il n'y a pas de données sur ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. Les profils pharmacocinétiques et de sécurité du sirolimus chez les nourrissons ne sont pas connus. Le sirolimus est présent dans le lait des rats allaitants. Il existe un potentiel d'effets indésirables graves de Sirolimus chez les nourrissons allaités sur la base du mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Foyo advise women not to breastfeed during treatment with Foyo et for 2 weeks after the last dose.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Foyo can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [voir Avertissements et précautionS et Grossesse ].

Grossesse Testing

Vérifiez le statut de grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant de lancer Fyarro.

Contraception

Femelles

Hommes

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Fyarro et pendant 12 semaines après la dernière dose.

Infertilité

Bien qu'il n'y ait pas de données sur l'impact de Fyarro sur la fertilité basée sur les résultats cliniques disponibles avec formulation orale de sirolimus et les résultats chez les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise par le traitement avec Fyarro [voir Avertissements et précautionS et Toxicologie non clinique ]. Ovarian cysts et menstrual disorders (including amenorrhea et menorrhagia) have been reported in females with the use of oral formulation of sirolimus. Azoospermia has been reported in males with the use of oral formulation sirolimus et has been reversible upon discontinuation in most cases.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Fyarro chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur les 34 patients traités par Fyarro, 44% étaient âgés de 65 ans et plus et 6% étaient âgés de 75 ans et plus. Les études cliniques de Fyarro n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Trouble hépatique

Foyo is not recommended for use in patients with severe hepatic impairment. Reduce Foyo dosage in patients with mild or moderate hepatic impairment [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Fyarro

Aucune information fournie

Contre-indications pour fyarro

Foyo is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to sirolimus other rapamycin derivatives or albumin [voir Avertissements et précautionS ].

Pharmacologie clinique for Fyarro

Mécanisme d'action

Le sirolimus à Fyarro est un inhibiteur de la cible mécaniste de la rapamycine kinase (mTOR connue auparavant sous le nom de cible mammifère de la rapamycine). MTOR Une sérine thréonine kinase est en aval de la voie PI3K / Akt contrôle les processus cellulaires clés tels que la croissance et la prolifération de la survie cellulaire et est généralement dérégulé dans plusieurs cancers humains. Dans les cellules, le sirolimus se lie à la protéine de liaison à l'immunophiline FK-12 (FKBP-12) pour générer un complexe immunosuppresseur. Le complexe Sirolimus-FKBP-12 se lie et inhibe l'activation de la cible mécaniste du complexe de rapamycine 1 (MTORC1). Il a été démontré que l'inhibition de mTOR par sirolimus réduit l'angiogenèse de la prolifération cellulaire et l'absorption du glucose dans in vitro et en vain études. Dans une étude non clinique chez des souris athymiques portant des xénogreffes tumorales humaines, l'administration intraveineuse de Fyarro a entraîné une plus grande accumulation de tumeurs de l'inhibition de sirolimus d'une cible mTOR dans la croissance tumorale et de la croissance tumorale par rapport à l'administration d'une formulation orale de sirolimus à la même dose totale hebdomadaire.

Pharmacodynamique

La relation d'exposition-réponse de Sirolimus n'a pas été entièrement caractérisée.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Fyarro sur l'intervalle QTC n'a pas été adéquatement caractérisé.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration de Fyarro à la dose recommandée, la moyenne estimée (% CV) CMAX et AUC0-Inf de sirolimus chez les patients atteints de tumeurs solides avancées étaient respectivement de 2590 ng / ml (30% CV) et 22100 ng · h / ml (50% de CV).

Distribution

La liaison protéique de Sirolimus est> 99% principalement à l'albumine sérique in vitro .

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne de Sirolimus est d'environ 59 heures (41% CV).

Métabolisme

symptômes de la grossesse après avoir pris le plan B

Sirolimus est métabolisé par CYP3A4.

Excrétion

Après une seule dose orale de sirolimus radiomarquée aux sujets humains, 91% et 2% de la radioactivité ont été récupérés respectivement dans les excréments et l'urine.

Populations spécifiques

Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du sirolimus basé sur une insuffisance rénale légère de 18 à 78 ans) (clairance de la créatinine de 30 à 89 ml / min). L'effet de la race grave rénale et des troubles hépatiques sur la pharmacocinétique de Sirolimus est inconnu.

Études d'interaction médicamenteuse

Aucune étude évaluant le potentiel d'interaction médicamenteuse de Fyarro n'a été menée.

Sirolimus est un substrat pour CYP3A4 et P-gp.

Études cliniques

Tumeur à cellules épithélioïdes périvasculaires (picoma)

L'efficacité de Fyarro a été évaluée en AMPECT (NCT02494570) un essai clinique à bras unique multicentrique chez 31 patients atteints de pécoma malin non résécable ou métastatique localement avancé. Les patients devaient avoir une maladie mesurable au base du diagnostic confirmé de manière centralisée par pathologie du statut de performance (PS) malin de Pecoma et du groupe d'oncologie coopérative orientale (ECOG) de 0 ou 1. Les patients atteints de lymphangioléiomyomatose et un traitement antérieur avec un inhibiteur mTOR ont été exclus. Les patients ont reçu Fyarro à une dose de 100 mg / m ² Les jours 1 et 8 des cycles de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

The efficacy population of 31 patients had the following demographic characteristics: median age 60 years (range 34 to 78) 81% female 74% White 10% Black and 81% ECOG PS of 0. Five (16%) patients had locally advanced disease and 26 (84%) had metastatic disease. Quatre-vingt-quatre pour cent des patients avaient une intervention chirurgicale antérieure 19% avaient une radiothérapie antérieure et 13% avaient un traitement systémique antérieur. Les principales mesures des résultats de l'efficacité étaient le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR), évalués par une revue centrale indépendante (BICR) en aveugle en utilisant RECIST V.1.1.

Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6. L'efficacité se traduit par une

Informations sur les patients pour Fyarro

Stomatite

Conseiller les patients du risque de stomatite [voir Avertissements et précautionS ].

Myélosuppression

Conseiller les patients du risque de myélosuppression et la nécessité de surveiller périodiquement la numération sanguine pendant la thérapie [voir Avertissements et précautionS ].

Infections

Conseiller les patients qu'ils sont plus sensibles aux infections et qu'ils devraient immédiatement signaler tout signe ou symptôme d'infection à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautionS ].

Hypokaliémie

Conseiller les patients du risque d'hypokaliémie et la nécessité de surveiller périodiquement le potassium pendant la thérapie [voir Avertissements et précautionS ].

Hyperglycémie

Conseiller les patients du risque d'hyperglycémie et la nécessité de surveiller périodiquement le glucose pendant la thérapie [voir Avertissements et précautionS ].

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite non infectieuse

Conseillez les patients sur le risque de développer une pneumonite non infectieuse et de signaler immédiatement tout nouveau ou l'aggravation des symptômes respiratoires à leur fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautionS ].

Hémorragie

Conseiller les patients du risque d'hémorragie. Demandez aux patients de signaler des signes de saignement et de consulter des soins médicaux immédiats pour des signes ou des symptômes de saignement sévère [voir Avertissements et précautionS ].

Réactions d'hypersensibilité

Conseiller les patients sur le risque de réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives et de contacter rapidement leur fournisseur de soins de santé ou de demander des soins d'urgence pour des signes de réaction d'hypersensibilité, y compris des ruches éruptions, la difficulté à respirer ou à avaler des douleurs thoraciques ou des étourdissements [voir [voir les étourdissements [voir [voir les étourdissements [ Contre-indications et Avertissements et précautionS ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée [voir Avertissements et précautionS ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment et for 12 weeks after the last dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseiller les hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 12 semaines après la dernière dose [voir Avertissements et précautionS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

Conseiller les hommes et les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel de fertilité altérée [voir Avertissements et précautionS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Vaccination

Conseillez les patients que les vaccinations peuvent être moins efficaces tout en étant traitées avec Fyarro. Conseiller les patients pour éviter l'utilisation de vaccins vivants et un contact étroit avec ceux qui ont reçu des vaccins vivants sur Fyarro [voir Avertissements et précautionS ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Fyarro et pendant 2 semaines après la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé de tous les médicaments concomitants, y compris les médicaments sur ordonnance en vente libre, les vitamines et les produits à base de plantes [voir Interactions médicamenteuses ]. Inform patients to avoid grapefruit et grapefruit juice while taking Foyo.

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