Irbésartan générique

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

À quelle fréquence devriez-vous prendre Zantac

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez les comprimés d'irbésartan dès que possible.
• Les médicaments qui agissent directement sur les angiotens rénines dans le système peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description des comprimés génériques irbesartan

L'USP d'Irvestan est un récepteur d'angitiotensine II (ATAT ₁ sous-type) antagoniste.

L'USP irbesartan est un composé non peptidique décrit chimiquement comme un 2-butyl-3- [ p - (O-1H-tétrazol-5- ylphényl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] non-1-en-4-one.

Sa formule moléculaire est C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O et la formule structurelle:

L'USP irbesartan est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un poids moléculaire de 428,5. Il s'agit d'un composé non polaire avec un coefficient de partition (octanol / eau) de 10,1 à un pH de 7,4. L'USP irbesartan est légèrement soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l'eau.

L'irbesartan est disponible pour l'administration orale dans des comprimés non scorés contenant 75 mg 150 mg ou 300 mg d'Irbésartan USP. Les ingrédients inactifs comprennent: le carboxyméthylcellulose calcium povidone colloïdal dioxyde de dioxyde de sodium glycolate talc et stéarate de magnésium. Le revêtement de film comprend le dioxyde de titane monohydraté de lactose hypromellose et le polyéthylène glycol.

Utilisations pour les comprimés génériques irbesartan

Hypertension

Les comprimés d'irbésartan USP sont indiqués pour le traitement de l'hypertension pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels (CV) principalement contre les coups et l'infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale de la détection et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Les comprimés d'irbésartan USP peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Les comprimés d'irbésartan USP sont indiqués pour le traitement de la néphropathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hypertension une créatinine sérique élevée et une protéinurie (> 300 mg / jour). Dans cette population, les comprimés d'irbésartan USP réduisent le taux de progression de la néphropathie, mesuré par la survenue d'un doublement de la créatinine sérique ou de la maladie rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation rénale) [voir Études cliniques ].

Dosage pour les irbesartan génériques Tablets

Considérations générales

Les comprimés d'irbésartan peuvent être administrés avec d'autres agents antihypertenseurs et avec ou sans nourriture.

Hypertension

La dose initiale recommandée de comprimés irbesartanes est de 150 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à une dose maximale de 300 mg une fois par jour au besoin pour contrôler la pression artérielle [voir Études cliniques ].

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

La dose recommandée est de 300 mg une fois par jour [voir Études cliniques ].

Ajustement de la dose chez les patients appauvris en volume et en sel

La dose initiale recommandée est de 75 mg une fois par jour chez les patients présentant une épuisement du volume ou du sel intravasculaire (par exemple les patients traités vigoureusement avec des diurétiques ou sur l'hémodialyse) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Les comprimés d'irbésartan 75 mg sont un ovale blanc enduit de film blanc à blanc débordé d'un côté avec ML 94 et plaine de l'autre côté.

Les comprimés d'irbesartan 150 mg sont un ovale blanc en revêtement blanc à blanc cassé d'un côté avec ML 95 et plaine de l'autre côté.

Les comprimés d'irbesartan 300 mg sont un ovale en revêtement blanc en revue blanc ou blanc débordé d'un côté avec ML 96 et plaine de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Irbésartan L'USP est disponible sous forme de comprimés ovales en revêtement en revêtement blanc ou blanc hors blanc débossés d'un côté avec ML 94 ml 95 et ML 96 respectivement pour 75 mg 150 mg et 300 mg de comprimés et simple de l'autre côté. (Voir le tableau ci-dessous). Les bouteilles d'unité d'usage contiennent 30 90 ou 500 comprimés et packs de cloques contiennent 100 comprimés ou 90 comprimés comme suit:

Stockage Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué par: MacLeods Pharmaceuticals Ltd. Damman (U.T.) Inde. Révisé: février

Effets secondaires for Irbésartan Generic Tablets

Les réactions indésirables importantes suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Fonction rénale altérée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les réactions indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux.

Hypertension

Irbésartan tablets has been evaluated for safety in more than 4300 patients with hypertension et about 5000 subjects overall. This experience includes 1303 patients treated for over 6 months et 407 patients for 1 year or more.

Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, les effets indésirables suivants ont été signalés chez au moins 1% des patients traités avec des comprimés irbesartan (n = 1965) et à une incidence plus élevée par rapport au placebo (n = 641) excluant ceux qui sont trop généraux pour être informatifs et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l'utilisation de médicaments car ils ont été associés à la condition ou sont traitées ou sont très courantes dans la population traitée: diaRhEa car 3%) Dyspepsie / brûlures d'estomac (2% vs 1%) et fatigue (4% vs 3%). L'utilisation d'Irbésartan n'était pas associée à une incidence accrue de toux sèche, comme cela est généralement associé à l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA. Dans les études contrôlées par placebo, l'incidence de la toux chez les patients traités par irbésartan était de 2,8% contre 2,7% chez les patients recevant un placebo.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Hyperkaliémie

Dans l'essai de néphropathie diabétique irbésartan (IDNT) (protéinurie ≥900 mg / jour et créatinine sérique allant de 1,0 à 3,0 mg / dL), le pourcentage de patients atteints de potassium> 6 mEq / L était de 18,6% dans le groupe de comprimés Irbesartan vers 6,0% dans le groupe placebo. Les arrêts dus à l'hyperkaliémie dans le groupe des comprimés irbésartan étaient de 2,1% contre 0,4% dans le groupe placebo.

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Dans l'IDNT, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients atteints d'hypertension à l'exception d'une incidence accrue de symptômes orthostatiques qui se sont produits plus fréquemment dans les comprimés irbésartan par rapport au groupe placebo: étourdissements (NULL,2% vs 6,0%), étourdissements orthostatiques (NULL,4% vs 2,7%) et hypotension orthostatique (NULL,4% VS 3.2%).

Expérience post-marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation des comprimés irbesartan. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Urticaire; œdème de l'angio (impliquant un gonflement des lèvres du visage pharynx et / ou la langue); des tests de fonction hépatique accrus; jaunisse; hépatite; hyperkaliémie; thrombocytopénie; Augmentation du CPK; tinitus.

Interactions médicamenteuses for Irbésartan Generic Tablets

Agents augmentant le potassium sérique

La co-administration des comprimés irbésartanes avec d'autres médicaments qui augmentent les taux sériques de potassium peuvent entraîner une hyperkaliémie parfois sévère. Surveiller le potassium sérique chez ces patients.

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et de la toxicité au lithium ont été signalées avec une utilisation concomitante d'irbésartan et de lithium. Surveiller les niveaux de lithium chez les patients recevant de l'irbésartan et du lithium.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec une co-administration de fonction rénale compromise des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (y compris l'irbesartan) peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant un traitement irbésartan et AINS.

L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris l'irbésartan, peut être atténué par des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Double blocage des angiotens rénines dans le système (RAS)

Le double blocage du RAS avec les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine inhibiteurs de l'ACE ou ALISKIREN est associé à des risques accrus d'hyperkaliémie et aux changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant la combinaison de deux inhibiteurs du RAS n'obtiennent aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS. Surveillez de près la fonction rénale de la pression artérielle et les électrolytes chez les patients sous comprimés irbesartan et autres agents qui affectent le RAS.

Ne co-administrez pas ALISKIREN avec des comprimés d'irbésartan chez les patients atteints de diabète. Évitez d'utiliser ALISKIREN avec des comprimés d'irbésartan chez les patients souffrant de troubles rénaux (DFG <60 mL/min).

Avertissements pour les comprimés génériques irbesartan

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour les comprimés génériques irbesartan

Toxicité fœtale

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez les comprimés irbésartans dès que possible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension chez les patients appauvris en volume ou en sel

Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine activé, comme les patients appauvris en volume ou en sel (par exemple, ceux traités avec des doses élevées de diurétiques) peuvent se produire après l'initialisation du traitement avec des comprimés irbesartan. Volume correct ou épuisement du sel avant l'administration de comprimés irbesartan ou utiliser une dose de départ plus faible [voir Posologie et administration ].

Fonction rénale altérée

Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système réinangiotensine. Les patients dont la fonction rénale peuvent dépendre en partie de l'activité du système réinangiotensine (par exemple, les patients atteints de sténose rénale de la sténose rénale, une insuffisance cardiaque sévère ou un volume) peuvent être un risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë ou une mort sur des comprimés irbesartan. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisagez de retenir ou d'arrêter la thérapie chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur les comprimés d'irbésartan [voir Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée lorsque l'irbésartan a été administré à des doses allant jusqu'à 500/1000 mg / kg / jour (hommes / femmes respectivement) chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez la souris jusqu'à 2 ans. Pour les rats mâles et femelles, 500 mg / kg / jour ont fourni une exposition systémique moyenne à l'irbésartan (AUC0-24 Hour plus non lié) environ 3 et 11 fois respectivement l'exposition systémique moyenne chez l'homme recevant la dose maximale recommandée (MRD) de 300 mg irbesartan / jour où 1000 mg / ke au MRD. Pour les souris mâles et femelles, 1000 mg / kg / jour ont fourni une exposition à l'irbésartan environ 3 et 5 fois respectivement l'exposition humaine à 300 mg / jour.

Irbésartan was not mutagenic in a battery of in vitro Tests (Ames Microbial Test Rat Rat Hepatocyte ADN Repair Test V79 Mammalian-Cell Forward Gene-Mutation Gene-Mutation). L'irbésartan était négatif dans plusieurs tests d'induction des aberrations chromosomiques ( in vitro -Tosage des lymphocytes humains; en vain - Étude de micronucléus de la mouche).

Irbésartan had no adverse effects on fertility or mating of male or female rats at oral dosages ≤650 mg/kg/day the highest dose providing a systemic exposure to irbesartan (AUC0-24 hour bound plus unbound) about 5 times that found in humans receiving the MRD of 300 mg/day.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Category D

L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez les comprimés d'irbésartan dès que possible. Ces résultats défavorables sont généralement associés à l'utilisation de ces médicaments dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques examinant les anomalies fœtales après exposition à l'utilisation antihypertense au cours du premier trimestre n'ont pas distingué les médicaments affectant le système rénine-angiotensine des autres agents antihypertenseurs. La gestion appropriée de l'hypertension maternelle pendant la grossesse est importante pour optimiser les résultats pour la mère et le fœtus.

Dans le cas inhabituel, il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système de réinangiotensine pour un patient particulier à informer la mère du risque potentiel pour le fœtus. Effectuer des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si des oligohydramnios sont observés, arrêtez les comprimés irbesartan à moins qu'il ne soit considéré comme vitré pour la mère. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observer étroitement les nourrissons ayant des antécédents utero Exposition aux comprimés irbésartan pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie [voir Usage pédiatrique ].

Irbésartan crosses the placenta in rats et rabbits. In pregnant rats given irbesartan at doses greater than the maximum recommended human dose (MRHD) fetuses showed increased incidences of renal pelvic cavitation hydroureter et/or absence of renal papilla. Subcutaneous edema also occurred in fetuses at doses about 4 times the MRHD (based on body surface area). These anomalies occurred when pregnant rats received irbesartan through Day 20 of gestation but not when drug was stopped on gestation Day 15. The observed effects are believed to be late gestational effects of the drug. Pregnant rabbits given oral doses of irbesartan equivalent to 1.5 times the MRHD experienced a high rate of maternal mortality et abortion. Surviving females had a slight increase in early resorptions et a corresponding decrease in live fetuses [see Toxicologie non clinique ].

La radioactivité était présente dans le fœtus de rat et de lapin pendant la gestation tardive et dans le lait de rat après des doses orales d'irbésartan radiomarqué.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si l'irbésartan est excrété dans le lait maternel, mais l'irbésartan ou un métabolite d'irbesartan est sécrété à faible concentration dans le lait de rats allaitants. En raison du potentiel d'effets néfastes sur le nourrisson infirmier interrompre les soins infirmiers ou interrompre les comprimés irbesartan.

Usage pédiatrique

Chez les nourrissons ayant des histoires de utero L'exposition à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II observe pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie. Si Oligurie se produit, soutient la pression artérielle et la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou une dialyse peut être nécessaire en tant que moyen de renverser l'hypotension et / ou de substituer à la fonction rénale désordonnée.

Irbésartan in a study at a dose of up to 4.5 mg/kg/day once daily did not appear to lower blood pressure effectively in pediatric patients ages 6 to 16 years.

Utilisation gériatrique

Sur 4925 sujets recevant des comprimés d'irbésartan dans des études cliniques contrôlées de l'hypertension 911 (NULL,5%) étaient de 65 ans et plus tandis que 150 (NULL,0%) étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. [Voir Pharmacologie clinique et Études cliniques .]

Informations sur la surdose pour les comprimés génériques irbesartan

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne le surdosage chez l'homme. Cependant, les doses quotidiennes de 900 mg pendant 8 semaines ont été bien tolérées. Les manifestations les plus probables de la surdosage devraient être l'hypotension et la tachycardie; La bradycardie pourrait également se produire d'une surdose. L'irbésartan n'est pas éliminé par l'hémodialyse.

Les études de toxicité buccale aiguë avec l'irbésartan chez la souris et les rats indiquaient que les doses létales aiguës dépassaient 2000 mg / kg d'environ 25 et 50 fois le MRHD (300 mg) sur un mg / m ² base respectivement.

Contre-indications pour les comprimés génériques irbesartan

Irbésartan tablets are contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.

NE PAS co-administrer Alikiren avec des comprimés d'irbésartan chez les patients atteints de diabète.

Pharmacologie clinique for Irbésartan Generic Tablets

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant formé à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE kininase II). L'angiotensine II est l'hormone vasoactive principale du système rénine-angiotensine et un composant important de la physiopathologie de l'hypertension. Il stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénal. Irbésartan bloque le vasoconstricteur et les effets sécrétant de l'aldostérone de l'angiotensine II en liant sélectivement l'AT ₁ Récepteur de l'angiotensine II trouvé dans de nombreux tissus (par exemple la glande surrénale du muscle lisse vasculaire). Il y a aussi un AT ₂ Récepteur dans de nombreux tissus mais il n'est pas impliqué dans l'homéostasie cardiovasculaire.

Irbésartan is a specific competitive antagonist of AT ₁ récepteurs avec une affinité beaucoup plus grande (plus de 8500 fois) pour l'AT ₁ récepteur que pour l'AT ₂ récepteur et aucune activité agoniste.

Blocus de l'AT ₁ Le récepteur supprime la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et la circulation de l'angiotensine II ne surmontent pas les effets de l'irbesartan sur la pression artérielle.

Irbésartan does not inhibit ACE or renin or affect other hormone receptors or ion channels known to be involved in the cardiovasculaire regulation of blood pressure et sodium homeostasis.

Pharmacodynamique

Chez des sujets sains, des doses d'irbésartan orales uniques allant jusqu'à 300 mg ont produit une inhibition dose-dépendante de l'effet presseur des perfusions d'angiotensine II. L'inhibition était complète (100%) 4 heures après des doses orales de 150 mg ou 300 mg et l'inhibition partielle a été maintenue pendant 24 heures (60% et 40% à 300 mg et 150 mg respectivement).

Chez les patients hypertendus, l'inhibition des récepteurs de l'angiotensine II après l'administration chronique d'irbésartan provoque une augmentation de 1,5 à 2 fois de la concentration plasmatique de l'angiotensine II et une augmentation de 2 à 3 fois des taux plasmatiques de rénine. Les concentrations plasmatiques de l'aldostérone diminuent généralement à la suite de l'administration d'irbésartan, mais les taux sériques de potassium ne sont pas significativement affectés aux doses recommandées.

Chez les patients hypertendus, les doses orales chroniques d'irbésartan (jusqu'à 300 mg) n'ont eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire à l'écoulement du plasma rénal ou à la fraction de filtration. Dans les études de dose multiples chez les patients hypertendus, il n'y a eu aucun effet cliniquement important sur les triglycérides à jeun total de cholestérol HDL-cholestérol ou les concentrations de glucose à jeun. Il n'y a eu aucun effet sur l'acide urique sérique pendant l'administration orale chronique et aucun effet uricosurique.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption orale de l'Irbésartan est rapide et complète avec une biodisponibilité absolue moyenne de 60% à 80%. Suivant l'administration orale de comprimés d'irbésartan, les concentrations plasmatiques de pic d'irbésartan sont atteintes de 1,5 à 2 heures après la dosage. La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de l'Irbésartan.

Irbésartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range.

Distribution

Irbésartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin et α1-acid glycoprotein) with negligible binding to cellular components of blood. The average volume of distribution is 53 to 93 liters.

Des études sur les animaux indiquent que l'irbésartan radiomarqué traverse faiblement la barrière hémato-encéphalique et le placenta. L'irbésartan est excrété dans le lait de rats allaitants.

Élimination

Le plasma total et les dégagements rénaux se situent entre 157 et 176 ml / min et 3,0 à 3,5 ml / min respectivement. La demi-vie de l'élimination terminale d'irbésartan est en moyenne de 11 à 15 heures. Des concentrations à l'état d'équilibre sont obtenues dans les 3 jours. Accumulation limitée d'irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing et is not clinically relevant.

Métabolisme

Irbésartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active formulaire. Irbésartan is metabolized via glucuronide conjugation et oxidation. Following oral or intravenous administration of ¹⁴ L'irbésartan marqué en C Plus de 80% de la radioactivité plasmatique circulante est attribuable à l'irbesartan inchangé. Le métabolite circulant primaire est le conjugué inactif du glucuronide irbésartan (environ 6%). Les métabolites oxydatifs restants n’ajoutent pas sensiblement à l’activité pharmacologique d’Irbésartan.

In vitro Les études indiquent que l'Irbésartan est oxydé principalement par CYP2C9; Le métabolisme par CYP3A4 est négligeable.

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Excrétion

Irbésartan et its metabolites are excreted by both biliary et renal routes. Following either oral or intravenous administration of ¹⁴ L'irbésartan marqué en C, environ 20% de la radioactivité est récupéré dans l'urine et le reste dans les excréments en tant qu'irbesartan ou glucuronide irbesartan.

Populations spécifiques

Sexe

Aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique n'est observée chez des personnes âgées en bonne santé (65 à 80 ans) ou chez des jeunes en bonne santé (18 à 40 ans). Dans les études sur les patients hypertendus, il n'y a pas de différence de sexe dans la demi-vie ou l'accumulation, mais des concentrations plasmatiques un peu plus élevées d'irbesartan sont observées chez les femmes (11% -44%). Aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire.

Gériatrie

Chez les sujets âgés (65 à 80 ans), l'élimination de l'Irbésartan La demi-vie n'est pas significativement modifiée, mais les valeurs AUC et CMAX sont d'environ 20 à 50% supérieures à celles des jeunes sujets (18-40 ans).

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Race / origine ethnique

Chez des sujets noirs en bonne santé, les valeurs AUC irbesartanes sont environ 25% supérieures à celles des Blancs; Il n'y a pas de différence dans les valeurs CMAX.

Trouble rénal

La pharmacocinétique d'irbésartan n'est pas modifiée chez les patients souffrant de troubles rénaux ou chez les patients sous hémodialyse. L'irbésartan n'est pas éliminé par l'hémodialyse. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience rénale légère à sévère à moins qu'un patient souffrant de troubles rénaux ne soit également épuisé en volume [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Posologie et administration ].

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'irbésartan suivant l'administration orale répétée n'est pas significativement affectée chez les patients atteints de cirrhose légère à modérée du foie. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Interactions médicament-médicament

In vitro Des études montrent une inhibition significative de la formation de métabolites d'irbésartan oxydés avec les substrats / inhibiteurs du cytochrome CYP 2C9 connu Cependant, dans les études cliniques, les conséquences de l'irbésartan concomitante sur la pharmacodynamique de la warfarine étaient négligeables. Basé sur in vitro Données qu'aucune interaction ne serait attendue avec des médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes du cytochrome P450 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 ou 3A4.

Dans des études distinctes sur les patients recevant des doses d'entretien de l'hydrochlorothiazide de warfarine ou de l'administration de la digoxine irbésartane pendant 7 jours n'a aucun effet sur la pharmacodynamique de la warfarine (temps de prothrombine) ou de la pharmacocinétique de la digoxine. La pharmacocinétique d'irbésartan n'est pas affectée par la co-administration de nifédipine ou d'hydrochlorothiazide.

Toxicologie ou pharmacologie animale

Lorsque les rats enceintes ont été traités avec un Irbésartan du jour 0 au jour 20 de gestation (doses orales de 50 mg / kg / jour 180 mg / kg / jour et 650 mg / kg / jour) Les incidences ont augmenté les incidences d'hydrourterette de cavitation pelvienne rénale et l'absence de papille rénale ont été observé Dose humaine [MRHD] 300 mg / jour sur une surface corporelle). Un œdème sous-cutané a été observé dans les fœtus à des doses ≥ 180 mg / kg / jour (environ 4 fois le MRHD sur une surface corporelle). Comme ces anomalies n'ont pas été observées chez le rat où l'exposition aux irbesartan (doses orales de 50 150 et 450 mg / kg / jour) était limitée aux jours de gestation 6 à 15, ils semblent refléter les effets gestationnels tardifs du médicament. Chez les lapins enceintes, les doses orales de 30 mg d'irbésartan / kg / jour étaient associées à la mortalité maternelle et à l'avortement. Les femmes survivantes recevant cette dose (environ 1,5 fois le MRHD sur une base de surface corporelle) ont connu une légère augmentation des résorption précoce et une diminution correspondante des fœtus vivants. L'irbésartan s'est avéré traverser la barrière placentaire chez le rat et les lapins.

Études cliniques

Hypertension

Les effets antihypertenseurs des comprimés d'irbésartan ont été examinés dans 7 essais de 8 à 12 semaines contrôlés par placebo chez les patients présentant des pressions sanguines diastoliques de base de 95 à 110 mmHg. Des doses de 1 mg à 900 mg ont été incluses dans ces essais afin d'explorer pleinement la gamme de dose d'irbésartan. Ces études ont permis la comparaison des régimes une fois ou deux fois par jour à 150 mg / jour de comparaison des effets de pointe et de creux et des comparaisons de la réponse par âge sexuel et race. Deux des sept essais contrôlés par placebo identifiés ci-dessus ont examiné les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide en combinaison.

Les 7 études de la monothérapie irbésartan comprenaient un total de 1915 patients randomisés pour l'irbésartan (1 mg à 900 mg) et 611 patients randomisés dans le placebo. Des doses une fois quotidiennes de 150 mg et 300 mg ont fourni des diminutions statistiquement et cliniquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique avec des effets de creux (24 heures après la dose) après 6 à 12 semaines de traitement par rapport au placebo d'environ 8-10 / 5-6 mmHg et 8-12 / 5-8 mmHg respectivement. Aucune augmentation supplémentaire n'a été observée à des doses supérieures à 300 mg. Les relations dose-réponse pour les effets sur la pression systolique et diastolique sont représentées sur les figures 1 et 2.

L'administration une fois par jour des doses thérapeutiques d'irbésartan a donné des effets maximaux à environ 3 à 6 heures et dans une étude de surveillance de la pression artérielle ambulatoire à nouveau environ 14 heures. Cela a été vu avec une dosage une fois par jour et deux fois par jour. Les ratios creux / crête pour la réponse systolique et diastolique se situaient généralement entre 60% et 70%. Dans une étude continue de surveillance de la pression artérielle ambulatoire à 150 mg, a donné des réponses moyennes et moyennes 24 heures similaires à celles observées chez les patients recevant une dosage deux fois par jour à la même dose quotidienne totale.

Dans les essais contrôlés, l'ajout d'irbésartan à des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 mg 12,5 mg ou 25 mg a produit d'autres réductions liées à la dose de la pression artérielle similaires à celles obtenues avec la même dose de monothérapie d'irbésartan. HCTZ a également eu un effet approximativement additif.

L'analyse du sexe et des sous-groupes raciales de patients a montré que les hommes et les femmes et les patients de moins de 65 ans avaient généralement des réponses similaires. L'irbésartan a été efficace pour réduire la pression artérielle, quelle que soit la race, bien que l'effet ait été un peu moindre chez les Noirs (généralement une population à faible rénine).

L'effet de l'Irbésartan est apparent après la première dose et il est proche de son effet observé complet à 2 semaines. À la fin d'une exposition de 8 semaines, environ 2/3 de l'effet antihypertenseur était toujours présent une semaine après la dernière dose. L'hypertension de rebond n'a pas été observée. Il n'y avait essentiellement aucun changement de la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par irbésartan dans des essais contrôlés.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

L'essai de néphropathie diabétique irbésartan (IDNT) était une étude multicentrique en double aveugle à double aveugle à double aveugle à commande active menée dans le monde entier chez 1715 patients avec Diabète de type 2 Hypertension (SESBP> 135 mmHg ou SEDBP> 85 mmHg) et néphropathie (créatinine sérique 1,0 à 3,0 mg / dL chez les femmes ou 1,2 à 3,0 mg / dl chez les hommes et les protéinurie ≥ 900 mg / jour). Les patients ont été randomisés pour recevoir de l'irbesartan 75 mg d'amlodipine 2,5 mg ou un placebo correspondant une fois par jour. Les patients ont été titrés à une dose d'entretien d'irbésartan 300 mg ou d'amlodipine 10 mg comme toléré. Agents antihypertenseurs supplémentaires (à l'exclusion Inhibiteurs de l'ACE Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les bloqueurs des canaux calciques) ont été ajoutés au besoin pour atteindre l'objectif de la pression artérielle (≤135/85 ou 10 mmHg de réduction de la pression artérielle systolique si elle est supérieure à 160 mmHg) pour les patients dans tous les groupes.

La population étudiée était de 66,5% de mâles 72,9% en dessous de 65 ans et 72% blanc (Asian / Pacific Islander 5,0% noir 13,3% hispanique 4,8%). La ligne de base moyenne assis systolique et diastolique des pressions sanguines était respectivement de 159 mmHg et 87 mmHg. Les patients sont entrés dans l'essai avec une créatinine sérique moyenne de 1,7 mg / dL et une protéinurie moyenne de 4144 mg / jour.

La pression artérielle moyenne obtenue était de 142/77 mmHg pour l'irbesartan 142/76 mmHg pour l'amlodipine et 145/79 mmHg pour le placebo. Dans l'ensemble, 83,0% des patients ont reçu la dose cible d'irbésartan plus de 50% du temps. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 2,6 ans.

Le critère d'évaluation composite principal était le temps de survenue de l'un des événements suivants : Doublage des maladies rénales sériques de la créatinine de base (ESRD; définies par la créatinine sérique ≥ 6 mg / dL dialyse ou transplantation rénale) ou la mort. Le traitement avec des comprimés d'irbésartan a entraîné une réduction du risque de 20% par rapport au placebo (P = 0,0234) (voir figure 3 et tableau 1). Le traitement avec des comprimés irbésartan a également réduit la survenue d'un doublement soutenu de la créatinine sérique en tant que critère d'évaluation distinct (33%) mais n'a eu aucun effet significatif sur l'ESRD seul et aucun effet sur la mortalité globale (voir tableau 1).

Les pourcentages de patients ayant subi un événement au cours de l'étude peuvent être observés dans le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1: IDNT: Composants du point de terminaison composite primaire

Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était un composite de la mortalité cardiovasculaire et de la morbidité (hospitalisation de l'infarctus du myocarde pour un accident vasculaire cérébral d'insuffisance cardiaque avec une amputation de déficit neurologique permanent). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement dans ces critères d'évaluation. Par rapport aux comprimés d'irbésartan placebo a réduit de manière significative la protéinurie d'environ 27% un effet qui était évident dans les 3 mois suivant le début du traitement. Les comprimés d'irbésartan ont considérablement réduit le taux de perte de la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire), mesuré par le réciproque de la concentration sérique de créatinine de 18,2%.

Le tableau 2 présente les résultats pour les sous-groupes démographiques. Les analyses de sous-groupe sont difficiles à interpréter et on ne sait pas si ces observations représentent de véritables différences ou effets de hasard. Pour les comprimés d'irbésartan primaires, des effets favorables ont été observés chez les patients prenant également d'autres médicaments antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs de l'angiotensine-convertissant-ézyme et les bloqueurs de canaux calciques n'étaient pas autorisés) des agents hypoglycémiques oraux et des agents d'élevage lipidique.

Tableau 2: IDNT: Résultat d'efficacité primaire dans les sous-groupes

Informations sur les patients pour les comprimés génériques irbesartan

Grossesse

Conseiller les patients atteints de l'âge de la procréation sur les conséquences de l'exposition aux comprimés irbesartan pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Les patients doivent être invités à signaler les grossesses à leurs médecins dès que possible.

Suppléments de potassium

Conseiller les patients recevant des comprimés d'irbésartan pour ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur fournisseur de soins de santé [voir Interactions médicamenteuses ].