Janumet xr

AVERTISSEMENT

Acidose lactique

Les cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine ont entraîné l'hypothermie de mort et les bradyarythmies résistantes. L'apparition de l'acidose lactique associée à la metformine ne s'accompagne souvent que de symptômes non spécifiques tels que la somnolence de détresse respiratoire des myalgies et les douleurs abdominales. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des taux élevés de lactate de sang (> 5 mmol / litre) l'acidose de l'espace anion Utiliser dans des populations spécifiques ].

Les facteurs de risque de l'acidose lactique associée à la metformine comprennent l'utilisation concomitante concomitante de certains médicaments (par exemple, les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que le topiramate) âgés de 65 ans ou plus ayant une étude radiologique avec une chirurgie de contraste et d'autres procédures des états hypoxiques (par exemple.

Des étapes pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine dans ces groupes à haut risque sont fournies dans les informations de prescription complètes [voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée, arrêtez immédiatement Janumet XR et institut des mesures de soutien générales en milieu hospitalier. Une hémodialyse rapide est recommandée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Description de Janumet xr

Les comprimés de Janumet XR contiennent deux médicaments antidiabétiques oraux utilisés dans la gestion du diabète de type 2: le chlorhydrate de sitagliptine et la metformine à libération prolongée.

Sitagliptine

Sitagliptine is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptine phosphate monohydrate drug substance is used to manufacture Janumet xr. Sitagliptine phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-567813 tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-α]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ OH. ₃ Pote ₄ • H. ₂ O et un poids moléculaire de 523,32. La formule structurelle est:

Sitagliptine phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water et NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone et acetonitrile; et insoluble in isopropanol et isopropyl acetate.

Chlorhydrate de metformine

Le chlorhydrate de metformine (chlorhydrate de diamide NN-diméthymimidodidodidodimique) est un composé cristallin blanc à blanc avec une formule moléculaire de C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl et a molecular weight of 165.63. Metformine hydrochloride is freely soluble in water et is practically insoluble in acetone ether et chloroform. The pK _a de la metformine est de 12,4. Le pH d'une solution aqueuse à 1% de chlorhydrate de metformine est de 6,68. La formule structurelle est comme indiqué:

Janumet xr

Janumet xr consists of an extended-release metformin core tablet coated with an immediate-release layer of sitagliptin. The sitagliptin layer is coated with a soluble polymeric film. Janumet xr is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 50 mg sitagliptin as free base) et either 500 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (50 mg/1000 mg). Additionally Janumet xr is available for oral administration as tablets containing 128.5 mg sitagliptin phosphate monohydrate (equivalent to 100 mg sitagliptin as free base) et 1000 mg metformin hydrochloride extended-release (100 mg/1000 mg).

Toutes les doses de Janumet XR contiennent les ingrédients inactifs suivants: Povidone Hypromellose colloïdal Silicon Dioxyde de sodium stéaryle Fumarate propyle gallate polyéthylène glycol et kaolin. Le comprimé Janumet XR 50 mg / 500 mg contient la cellulose microcristalline inactive inactive inactive. De plus, le revêtement de film pour toutes les doses contient les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose Hydroxypropyl Cellulose Titanium Dioxyde FD

Utilisations pour Janumet xr

Janumet® XR est indiqué comme un complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitations d'utilisation

Janumet xr should not be used in patients with type 1 diabète sucré.

Janumet xr has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet xr. [See AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Dosage pour Janumet xr

Dosage recommandé

• Prenez Janumet XR par voie orale une fois par jour avec un repas. Les patients prenant deux comprimés Janumet XR devraient prendre les deux comprimés ensemble une fois par jour.
• Individualiser le dosage de Janumet XR sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité du régime actuel du patient.
• La dose quotidienne maximale recommandée est de 100 mg de sitagliptine et de 2000 mg de chlorhydrate de metformine (HCL) à libération prolongée.
• La dose de départ recommandée chez les patients non traitées actuellement avec de la metformine est de 100 mg de sitagliptine et 1000 mg de médformine HCL à libération prolongée une fois par jour avec une escalade de dose progressive recommandée pour réduire les effets secondaires gastro-intestinaux associés à la metformine.
• La dose de départ chez les patients déjà traitées par la metformine doit fournir 100 mg de sitagliptine et la dose de metformine précédemment prescrite.
• Pour les patients prenant la metformine HCl à libération immédiate 850 mg deux fois par jour ou 1000 mg deux fois par jour, la dose de départ recommandée de Janumet XR est de deux comprimés de 50 mg de sitagliptine et 1000 mg de métformine HCl en HCl pris ensemble une fois par jour.
• Maintenir la même dose quotidienne totale de sitagliptine et de metformine lors de la modification entre Janumet (sitagliptine et metformine HCL à libération immédiate) et Janumet XR.
• Ne divisons pas les comprimés de coup de fraction ou de mâcher Janumet XR.

Recommandations pour une utilisation dans la déficience rénale

• Évaluez la fonction rénale avant l'initiation de Janumet XR et périodiquement par la suite.
• Janumet xr is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet xr if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• L'initiation de Janumet XR chez les patients avec un EGFR entre 30 et 45 ml / min / 1,73 m² n'est pas recommandée.
• Chez les patients prenant Janumet XR, dont l'EGFR tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m², évaluez le risque de prestation de thérapie continue et limite la dose de la composante de sitagliptine à 50 mg une fois par jour.

Arrêt des procédures d'imagerie de contrastes iodées

Arrêtez Janumet XR au moment ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodée chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme du foie ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluer EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie; Redémarrez Janumet xr si la fonction rénale est stable [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés

• La sitagliptine 100 mg et la metformine HCL 1000 mg des comprimés à libération étendue sont des comprimés bleus en revêtement de film ovale bi-convexe avec 81 dégivré d'un côté.
• Sitagliptine 50 mg et metformine HCl 500 mg Les comprimés à libération prolongée sont des tablettes à revêtement ovale bi-convexes bleu clair avec 78 dégivré d'un côté.
• sitagliptine 50 mg et metformine HCl 1000 mg Les comprimés à libération étendue sont des comprimés de film ovale bi-convexe vert clair avec 80 déviation d'un côté.

Stockage et manipulation

Comprimés supplied as follows:

Conserver à 20-25 ° C (68-77 ° F) excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F). [Voir Température ambiante contrôlée par l'USP .] Conserver dans un endroit sec avec un capuchon étroitement fermé. Lorsque le récipient est subdivisé, dispensez-vous dans un récipient résistant à l'humidité étroitement fermé USP.

Distribué par: Merck Sharp

Effets secondaires for Janumet XR

Les effets indésirables suivants sont également discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Acidose lactique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pancréatite [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Insuffisance cardiaque [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Insuffisance rénale aiguë [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Carence en vitamine B12 [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypoglycémie avec une utilisation concomitante avec des sécrétagogues d'insuline ou d'insuline [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Arthralgia sévère et invalidante [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Pemphigoïde bulle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Sitagliptine And Metformine Immediate-Release Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Le tableau 1 résume les réactions indésirables les plus courantes (≥ 5% des patients) rapportées (quelle que soit l'évaluation de l'investigateur de la causalité) dans une étude factorielle contrôlée par un placebo de 24 semaines dans laquelle la sitagliptine et la metformine immédiate ont été co-administrées aux patients atteints de diabète de type 2 par voie de manière inadéquate sur l'alimentation et l'exercice.

Tableau 1: Sitagliptine et metformine à libération immédiate co-administrée aux patients atteints de diabète de type 2 contrôlé par un régime alimentaire et à l'exercice: réactions indésirables rapportées (indépendamment de l'évaluation de l'investigateur de la causalité) chez ≥ 5% des patients recevant une thérapie combinée (et plus grande que chez les patients recevant un placebo) *

Sitagliptine Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformine Immediate-Release Alone

Dans un essai contrôlé par un placebo de 24 semaines de sitagliptine 100 mg administré une fois par jour, ajouté à un régime à libération immédiate de la metformine à deux fois par jour, il n'y avait pas de réactions indésirables signalées indépendamment de l'évaluation de l'enquêteur de la causalité chez ≥ 5% des patients et plus souvent que chez les patients recevant un placebo. L'arrêt de la thérapie due aux effets indésirables cliniques était similaire au groupe de traitement placebo (Sitagliptine et metformine à libération immédiate de 1,9%; placebo et metformine à libération immédiate 2,5%).

Effets indésirables gastro-intestinaux

Les incidences des expériences indésirables gastro-intestinales présélectionnées chez les patients traitées par la sitagliptine et la médformine à libération immédiate étaient similaires à celles rapportées pour les patients traités par la metformine à libération immédiate. Voir le tableau 2.

Tableau 2: Réactions indésirables gastro-intestinales présélectionnées (quelle que soit l'évaluation de l'investigateur de la causalité) signalée chez les patients atteints de diabète de type 2 recevant de la sitagliptine et de la metformine à libération immédiate

Sitagliptine In Combination With Metformine Immediate-Release And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo étaient: hypoglycémie (tableau 3) et maux de tête (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptine In Combination With Metformine Immediate-Release And Rosiglitazone

Dans une étude contrôlée par placebo de la sitagliptine 100 mg en tant que traitement complémentaire chez les patients atteints de diabète de type 2, mal contrôlé par la metformine, à libération immédiate et à la rosiglitazone (sitagliptine n = 181; placebo n = 97) les réactions adverses signalées, indépendamment de l'évaluation de l'enquêteur et des patients en fonction de la semaine 18 en ≥ 5% Le placebo était: infection des voies respiratoires supérieures (sitagliptine 5,5%; placebo 5,2%) et nasopharyngite (NULL,1% 4,1%).

Sitagliptine In Combination With Metformine Immediate-Release And Insulin

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin immediate-release and insulin (sitagliptin N=229; placebo N=233) the only adverse reaction reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo was hypoglycémie (tableau 3).

Hypoglycémie

Dans les études ci-dessus (n = 5), les effets indésirables de l'hypoglycémie étaient basés sur tous les rapports d'hypoglycémie symptomatique; Une mesure simultanée du glucose n'était pas nécessaire, bien que la plupart (77%) rapportent d'hypoglycémie se sont accompagnés d'une mesure de la glycémie ≤ 70 mg / dL. Lorsque la combinaison de la sitagliptine et de la metformine, la libération immédiate a été co-administrée avec une sulfonylurée ou avec de l'insuline, le pourcentage de patients signalant au moins une réaction indésirable de l'hypoglycémie était plus élevée que celle observée avec un placebo et une metformine à libération immédiate.

Tableau 3: Incidence et taux d'hypoglycémie * (quelle que

L'incidence globale des effets indésirables signalés de l'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 est insuffisamment contrôlé par le régime alimentaire et l'exercice était de 0,6% chez les patients ayant reçu un placebo 0,6% chez les patients ayant reçu une sitagliptine à seul 0,8% chez les patients ayant reçu une libération immédiate de la metformine et de 1,6% chez les patients ayant reçu une sitagliptine en combinaison avec une dédiciation immédiate. Chez les patients atteints de diabète de type 2, il est insuffisamment contrôlé par la metformine à libération immédiate, l'incidence globale des effets indésirables de l'hypoglycémie était de 1,3% chez les patients recevant une sitagliptine complémentaire et 2,1% chez les patients recevant un placebo complémentaire.

Dans l'étude de la sitagliptine et de la thérapie combinée complémentaire avec la metformine à libération immédiate et la rosiglitazone, l'incidence globale de l'hypoglycémie était de 2,2% chez les patients recevant une sitagliptine complémentaire et 0,0% chez les patients ayant reçu un module complémentaire jusqu'à la semaine 18. Au cours de la semaine 54, l'incidence globale de l'hypoglycémie était de 3,9% dans les patients donnés par sitagliptine et 1,0% dans un pilo de complément.

Dans une étude supplémentaire de 30 semaines contrôlée par un placebo sur des patients atteints de diabète de type 2, insuffisamment contrôlé par la metformine, comparant le maintien de la sitagliptine 100 mg par rapport à la retrait de la sitagliptine lors du début de la thérapie par insulinage basale Le taux d'événement et l'incidence de l'hypoglycémie symptomatique documentée (la mesure du glucose ≤ 70 mg / DL).

Signes vitaux et électrocardiogrammes

Avec la combinaison de la sitagliptine et de la metformine à libération immédiate, aucun changement cliniquement significatif dans les signes vitaux ou dans les paramètres d'électrocardiogramme (y compris l'intervalle QTC) a été observé.

Pancréatite

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 Années patients pour le contrôle).

Sitagliptine

L'expérience indésirable la plus courante dans la monothérapie de la sitagliptine a été signalée indépendamment de l'évaluation de l'investigateur de la causalité chez ≥5% des patients et plus souvent que chez les patients qui étaient du placebo était la nasopharyngite.

À libération prolongée de la metformine

Dans un essai clinique de 24 semaines dans lequel la metformine ou le placebo à libération étendue a été ajouté à la thérapie par glyburide Les effets indésirables les plus courants (> 5% et supérieurs au placebo) dans le groupe de traitement combiné étaient une hypoglycémie (NULL,7% contre 4,9%) diarrhée (NULL,5% vs 5,6%) et Nausea (NULL,7% vs 4,2%).

Tests de laboratoire

Sitagliptine

L'incidence des effets indésirables en laboratoire était similaire chez les patients traités par la sitagliptine et la médformine à libération immédiate (NULL,6%) par rapport aux patients traités par placebo et metformine (NULL,7%). Dans la plupart des études, mais pas toutes, une faible augmentation du nombre de globules blancs (environ 200 cellules / différence de microlle dans le WBC par rapport au placebo; WBC de base moyen d'environ 6600 cellules / microl) a été observée en raison d'une faible augmentation des neutrophiles. Ce changement dans les paramètres de laboratoire n'est pas considéré comme cliniquement pertinent.

Metformine

Dans les essais cliniques contrôlés de metformine de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux sans manifestations cliniques a été observé chez environ 7% des patients. Une telle diminution peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption de B12 du complexe de facteur B12-intrinsèque est cependant très rarement associée à l'anémie et semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation de la metformine ou de la vitamine B12.

Expérience de commercialisation de la poste

Des réactions indésirables supplémentaires ont été identifiées lors de l'utilisation post-approbation de la sitagliptine avec la metformine sitagliptine ou la metformine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, l'œdème angio-œdème urticaire vascularite cutanée et les affections cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson; infection des voies respiratoires supérieures; Élévations enzymatiques hépatiques; pancréatite aiguë comprenant une pancréatite hémorragique et nécrosante mortelle et non mortelle [voir Indications et utilisation ]] l'aggravation de la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë (nécessitant parfois une dialyse) et la néphrite tubulo-interstitielle; Arthralgie sévère et invalidante; pemphigoïde bulleuse; constipation; vomissement; mal de tête; myalgie; douleur à l'extrémité; maux de dos; prurit; ulcération de la bouche; stomatite; Hépatocellulaire cholestatique et lésion hépatique hépatocellulaire mixte; rhabdomyolyse.

Interactions médicamenteuses for Janumet XR

Le tableau 4 présente des interactions médicamenteuses cliniquement importantes avec Janumet XR:

Tableau 4: Interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec Janumet XR

Avertissements pour Janumet xr

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Janumet XR

Acidose lactique

Il y a eu des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine, y compris les cas mortels. Ces cas ont eu un début subtil et étaient accompagnés de symptômes non spécifiques tels que les myalgies de malalgies abdominales de détresse respiratoire ou une somnolence accrue; Cependant, l'hypothermie, l'hypotension et les bradyarythmies résistantes, se sont produites avec une acidose sévère. L'acidose lactique associée à la metformine a été caractérisée par des concentrations élevées de lactate dans le sang (> 5 mmol / litre) l'acidose de l'écart d'anion (sans signe de kétonurie ou de kétonémie) et une augmentation du rapport lactate / pyruvate; Les taux plasmatiques de la metformine étaient généralement> 5 mcg / ml. La metformine diminue l'absorption du foie de l'augmentation du lactate de lactate qui peut augmenter le risque d'acidose lactique, en particulier chez les patients à risque.

Si l'acidose lactique associée à la metformine est suspectée de mesures de soutien générales doit être instituée rapidement en milieu hospitalier ainsi que l'arrêt immédiat de Janumet XR. Chez Janumet, les patients avec un diagnostic ou une forte suspicion d'acidose lactique est recommandée par l'hémodialyse pour corriger l'acidose et éliminer la metformine accumulée (la metformine est dialysable avec une clairance allant jusqu'à 170 ml / min dans de bonnes conditions hémodynamiques). L'hémodialyse a souvent entraîné une inversion des symptômes et de la récupération.

Éduquer les patients et leurs familles sur les symptômes de l'acidose lactique et si ces symptômes se produisent, demandez-leur d'arrêter Janumet XR et de signaler ces symptômes à leur fournisseur de soins de santé.

Effets secondaires de la gabapentine chez l'homme

Pour chacune des facteurs de risque connus et possibles de recommandations d'acidose lactique associées à la metformine pour réduire le risque et gérer l'acidose lactique associée à la metformine sont fournies ci-dessous:

Trouble rénal

Les cas d'acidose lactique associés à la metformine post-commercialisation sont principalement produits chez les patients présentant une déficience rénale significative. Le risque d'accumulation de metformine et d'acidose lactique associée à la metformine augmente avec la gravité de la déficience rénale car la metformine est considérablement excrétée par le rein. Les recommandations cliniques basées sur la fonction rénale du patient incluent [voir Posologie et administration Pharmacologie clinique ]::

• Avant de lancer Janumet XR, obtenir un taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR).
• Janumet xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/min/1.73 m². Discontinue Janumet xr if the patient’s eGFR later falls below 30 mL/min/1.73 m² [see Contre-indications ].
• L'initiation de Janumet XR n'est pas recommandée chez les patients atteints de EGFR entre 30 et 45 ml / min / 1,73 m².
• Chez les patients qui prennent Janumet XR dont le DGEF tombe plus tard en dessous de 45 ml / min / 1,73 m², évaluez le bénéfice et le risque de traitement continue.
• Obtenez un EGFR au moins par an chez tous les patients prenant Janumet XR. Chez les patients présentant un risque accru de développement d'une déficience rénale (par exemple, la fonction rénale âgée) doit être évaluée plus fréquemment.

Interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de Janumet XR avec des médicaments spécifiques peut augmenter le risque d'acidose lactique associée à la metformine: ceux qui altèrent la fonction rénale entraînent un changement hémodynamique significatif interfère avec l'équilibre acide-base ou augmenter l'accumulation de la metformine [voir Interactions médicamenteuses ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

65 ans ou plus

Le risque d'acidose lactique associé à la metformine augmente avec l'âge du patient car les patients âgés ont une plus grande probabilité d'avoir une déficience rénale ou cardiaque hépatique que les patients plus jeunes. Évaluer la fonction rénale plus fréquemment chez les patients âgés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études radiologiques avec contraste

L'administration d'agents de contraste iodonnés intravasculaires chez les patients traités par la metformine a conduit à une diminution aiguë de la fonction rénale et à la survenue d'acidose lactique. Arrêtez Janumet XR au moment ou avant une procédure d'imagerie de contraste iodé chez les patients avec un EGFR entre 30 et 60 ml / min / 1,73 m²; chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme d'alcoolisme hépatique ou d'insuffisance cardiaque; ou chez les patients qui seront administrés au contraste iodé intra-artériel. Réévaluez EGFR 48 heures après la procédure d'imagerie et redémarrez Janumet XR si la fonction rénale est stable.

Chirurgie et autres procédures

La retenue des aliments et des fluides pendant les procédures chirurgicales ou autres peut augmenter le risque d'hypotension de déplétion du volume et de troubles rénaux. Janumet XR doit être temporairement interrompu tandis que les patients ont une consommation alimentaire et des liquides restreintes.

États hypoxiques

Plusieurs des cas post-commercialisation d'acidose lactique associée à la metformine se sont produites dans le cadre de insuffisance cardiaque congestive (en particulier lorsqu'il est accompagné d'hypoperfusion et d'hypoxémie). Effondrement cardiovasculaire (choc) La septicémie infarctus du myocarde aiguë et d'autres conditions associées à l'hypoxémie ont été associées à l'acidose lactique et peuvent également provoquer une azotémie prérénale. Lorsque de tels événements se produisent, arrêtez Janumet XR.

Consommation d'alcool excessive

Alcool potentiates the effect of metformin on lactate metabolism et this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet xr.

Trouble hépatique

Les patients souffrant de troubles hépatiques se sont développés avec des cas d'acidose lactique associée à la metformine. Cela peut être dû à une altération de la clairance du lactate, entraînant des taux sanguins de lactate plus élevés. Évitez donc l'utilisation de Janumet XR chez les patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire de maladie hépatique.

Pancréatite

Il y a eu des rapports post-commercialisation de pancréatite aiguë, notamment une pancréatite mortelle et non mortelle hémorragique ou nécrosante chez les patients prenant de la sitagliptine avec ou sans metformine. Après le début des patients Janumet XR, il faut observer attentivement les signes et symptômes de pancréatite. Si la pancréatite est suspectée Janumet XR doit être rapidement interrompue et que la gestion appropriée doit être lancée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite courent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Janumet XR.

Insuffisance cardiaque

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabète sucré et atherosclerotic cardiovascular disease.

Considérez les risques et les avantages de Janumet XR avant de lancer un traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque tels que ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents de déficience rénale et observer ces patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant la thérapie. Conseiller les patients des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et à signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évaluez et gérez selon les normes de soins actuelles et envisagez l'arrêt de Janumet XR.

Insuffisance rénale aiguë

Il y a eu des rapports post-commercialisation d'aggravation de la fonction rénale chez les patients prenant de la sitagliptine avec ou sans metformine, y compris insuffisance rénale aiguë nécessitant parfois une dialyse. Avant le début de la thérapie avec Janumet XR et au moins annuellement, la fonction rénale doit être évaluée. Chez les patients chez qui le développement d'une dysfonction rénale est prévu, en particulier chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment et que Janumet XR a interrompu si des preuves de troubles rénales sont présentes. Janumet XR est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Carence en vitamine B12

Dans les essais cliniques contrôlés de metformine de 29 semaines, une diminution des niveaux sous-normaux des taux sériques de vitamine B12 auparavant normaux a été observé chez environ 7% des patients. Une telle diminution peut-être en raison de l'interférence avec l'absorption de B12 à partir du complexe de facteurs-intrinsèques B12 peut être associée à l'anémie mais semble être rapidement réversible avec l'arrêt de la supplémentation de la metformine ou de la vitamine B12. Certains individus (ceux qui ont une vitamine B12 inadéquat ou une apport ou une absorption de calcium) semblent prédisposés à développer des niveaux de vitamine B12 sous-normale. Mesurer les paramètres hématologiques sur une base annuelle et les mesures de vitamine B12 à des intervalles de 2 à 3 ans chez les patients de Janumet XR et gérer toutes les anomalies [voir Effets indésirables ].

Hypoglycémie With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet xr may increase the risk of hypoglycémie Lorsqu'il est combiné avec l'insuline et / ou un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) [voir Effets indésirables ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of hypoglycémie when used in combination with Janumet xr [see Interactions médicamenteuses ].

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves chez les patients traités par la sitagliptine, l'un des composants de Janumet XR. Ces réactions incluent l'anapio-œdème de l'angio-œdème et les affections cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. Le début de ces réactions s'est produit dans les 3 premiers mois après le début du traitement par la sitagliptine avec certains rapports survenant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêtez Janumet XR, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et instituent un traitement alternatif pour le diabète. [Voir Effets indésirables ]

Faire preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'œdème angio-œdème à un autre inhibiteur du DPP-4 car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'œdème de l'angio avec Janumet XR.

Arthralgie sévère et invalidante

Il y a eu des rapports post-commercialisation de l'arthralgie sévère et invalidante chez les patients prenant des inhibiteurs du DPP-4. Le délai de début des symptômes après le début de la médicament variait d'un jour à des années. Les patients ont subi un soulagement des symptômes lors de l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a connu une récidive des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un inhibiteur DPP-4 différent. Considérez les inhibiteurs de DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et interrompre le médicament le cas échéant.

Pemphigoïde bulleuse

Des cas de commercialisation post-balises de pemphigoïde nécessitant une hospitalisation ont été signalés avec une utilisation des inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas signalés, les patients ont généralement récupéré avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions tout en recevant Janumet XR. Si le pemphigoïde bulleux est suspecté de Janumet XR doit être interrompu et que la référence à un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Acidose lactique

Expliquez les risques de l'acidose lactique Ses symptômes et conditions qui prédisposent à son développement. Conseiller aux patients d'arrêter Janumet XR immédiatement et d'informer rapidement leur fournisseur de soins de santé en cas d'hyperventilation inexpliquée, les myalgies malédisent une somnolence inhabituelle ou d'autres symptômes non spécifiques. Conseiller les patients contre une consommation excessive d'alcool et informer les patients de l'importance des tests réguliers de la fonction rénale tout en recevant Janumet XR. Demandez aux patients d'informer leur médecin qu'ils prennent Janumet XR avant toute procédure chirurgicale ou radiologique, car un arrêt temporaire peut être nécessaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pancréatite

Informer les patients que la pancréatite aiguë a été signalée lors de l'utilisation post-commercialisation de Janumet XR. Informez les patients selon lesquels des douleurs abdominales sévères persistantes rayonnant parfois vers l'arrière qui peuvent ou non s'accompagner de vomissements est le symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë. Demandez aux patients de cesser rapidement Janumet XR et de contacter leur médecin si des douleurs abdominales sévères persistantes se produisent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Insuffisance cardiaque

Informer les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Avant de lancer Janumet XR, demandent aux patients des antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, notamment des troubles rénaux modérés à sévères. Demandez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible s'ils ressentent des symptômes d'insuffisance cardiaque, notamment une essoufflement croissante augmentation rapide du poids ou de l'enflure des pieds [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Carence en vitamine B12

Informer les patients de l'importance de la surveillance régulière des paramètres hématologiques tout en recevant Janumet XR [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Hypoglycémie

Informer les patients que l'incidence de l'hypoglycémie est augmentée lorsque la sitagliptine avec ou sans metformine est ajoutée à un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou à l'insuline. Expliquez aux patients recevant Janumet XR en combinaison avec ces médicaments les risques d'hypoglycémie ses symptômes et son traitement et ses conditions qui prédisposent à son développement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients que des réactions allergiques ont été rapportées lors de l'utilisation post-commercialisation de la sitagliptine l'un des composants de Janumet XR. Si les symptômes des réactions allergiques (y compris les ruches éruptions et gonflement des lèvres du visage la langue et la gorge qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler) se produisent les patients doivent cesser de prendre Janumet XR et consulter un médecin rapidement.

Arthralgie sévère et invalidante

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pemphigoïde bulleuse

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Instructions d'administration

Informez les patients que les comprimés doivent être avalés entiers et ne se sont jamais séparés ou mâchés.

Comprimés incomplètement dissous dans les excréments

Informer les patients que les comprimés de Janumet XR dissous incomplètement peuvent être éliminés dans les excréments. Dites aux patients que s'ils voient à plusieurs reprises des comprimés dans les excréments, ils devraient signaler cette constatation à leur fournisseur de soins de santé. Évaluez l'adéquation du contrôle glycémique si un patient signale à plusieurs reprises des comprimés dans les excréments.

Femmes d'âge reproducteur

Informer les femmes que le traitement avec Janumet XR peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires préménopausées qui peuvent entraîner une grossesse non désignée [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Janumet xr

Aucune étude animale n'a été menée avec les produits combinés de Janumet XR pour évaluer la mutagenèse de la carcinogenèse ou une altération de la fertilité. Les données suivantes sont basées sur les résultats des études avec la sitagliptine et la metformine individuellement.

Sitagliptine

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été réalisée chez des rats mâles et femelles compte tenu des doses orales de sitagliptine de 50 150 et 500 mg / kg / jour. Il y a eu une incidence accrue de l'adénome / carcinome hépatique combiné chez les hommes et les femmes et du carcinome du foie chez les femmes à 500 mg / kg. Cette dose entraîne des expositions environ 60 fois l'exposition humaine à la dose humaine quotidienne maximale recommandée (MRHD) de 100 mg / jour sur la base des comparaisons AUC. Les tumeurs hépatiques n'ont pas été observées à 150 mg / kg environ 20 fois l'exposition humaine au MRHD. Une étude de cancérogénicité de deux ans a été réalisée chez des souris mâles et femelles, des doses orales de sitagliptine de 50 125 250 et 500 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence des tumeurs dans un organe jusqu'à 500 mg / kg environ 70 fois l'exposition humaine au MRHD. La sitagliptine n'était pas mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne AMES Un test d'aberration chromosomique du hamster chinois (CHROMOSOME ABERRATION Un test de cytogénétique in vitro dans un essai d'élution alcalin de Cho et un micronucle de micronucle in vitro.

Dans les études de fertilité de rat avec des doses de gavage oral de 125 250 et 1000 mg / kg de mâles ont été traitées pendant 4 semaines avant l'accouplement pendant l'accouplement jusqu'à l'intervention prévue (environ 8 semaines au total) et les femmes ont été traitées 2 semaines avant l'accouplement par jour de la gestation 7. Aucun effet négatif sur la fertilité n'a été observé à 125 mg / kg (approximative Comparaisons ASC). À des doses plus élevées, une augmentation des résorption liée à la liaison chez les femelles a été observée (environ 25 et 100 fois l'exposition humaine au MRHD sur la base de la comparaison de l'ASC).

Metformine

Des études de cancérogénicité à long terme ont été réalisées chez les rats Sprague Dawley à des doses de 150 300 et 450 mg / kg / jour chez les hommes et 150 450 900 et 1200 mg / kg / jour chez les femmes. Ces doses sont environ 2 4 et 8 fois chez les hommes et 3 7 12 et 16 fois chez les femmes de la dose quotidienne humaine maximale recommandée de 2000 mg en fonction des comparaisons de surface corporelle. Aucune preuve de cancérogénicité avec la metformine n'a été trouvée chez les rats mâles ou femelles. Une étude de cancérogénicité a également été réalisée chez des souris transgéniques Tg.AC à des doses allant jusqu'à 2000 mg appliquées de manière dermique. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée chez les souris mâles ou femelles.

Les évaluations de génotoxicité dans le test de mutation du gène du test AMES (cellules de lymphome de souris), le test d'aberrations chromosomiques (lymphocytes humains) et les tests de micronucléus de souris in vivo étaient négatifs. La fertilité des rats mâles ou femelles n'a pas été affectée par la metformine lorsqu'il est administré à des doses allant jusqu'à 600 mg / kg / jour, ce qui est environ 3 fois la dose quotidienne humaine maximale recommandée en fonction des comparaisons de surface corporelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles limitées avec Janumet XR chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour éclairer un risque d'association médicamenteuse pour les principaux malformations congénitales et la fausse couche. Les études publiées avec l'utilisation de la metformine pendant la grossesse n'ont pas signalé d'association claire avec la metformine et le risque majeur ou risque de mauvaise couche [voir [voir Données ]. There are risks to the mother et fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [see Considérations cliniques ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats et rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times et 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats et rabbits during organogenesis at doses up to 2- et 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [see Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6 à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-régalé Hémoglobine A1C> 7% et aurait été élevé que 20-25% chez les femmes atteintes d'une hémoglobine A1C> 10%. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de rééclampsie diabétique prééclampsie avortements spontanés et les complications d'administration prématurées. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures, la naissance et la morbidité liée à la macrosomie.

Données

Données humaines

Les données publiées des études post-marketing ne signalent pas une association claire avec la metformine et les principales malformations congénitales ou les résultats maternels ou fœtaux défavorables lorsque la metformine est utilisée pendant la grossesse. Cependant, ces études ne peuvent certainement pas établir l'absence de risque en raison de limitations méthodologiques, notamment la petite taille de l'échantillon et les groupes de comparaison incohérents.

Données sur les animaux

Sitagliptine And Metformine

Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec la co-administration de sitagliptine et de metformine.

Sitagliptine

Dans les études de développement d'embryo-fœtales, la sitagliptine administrée à des rats et lapins enceintes pendant l'organogenèse (jour de gestation 6 à 20) n'a pas affecté les résultats du développement à des doses orales jusqu'à 250 mg / kg (30 fois la dose clinique de 100 mg) et 125 mg / kg (20 fois la dose clinique de 100 mg) basée respectivement sur l'AUC. Des doses plus élevées chez le rat associé à la toxicité maternelle ont augmenté l'incidence des malformations des côtes chez la progéniture à 1000 mg / kg ou environ 100 fois la dose clinique basée sur l'ASC. Un transfert placentaire de sitagliptine a été observé chez les rats et lapins enceintes.

Sitagliptine administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Metformine

Metformine did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats et rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- et 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m²) for rats et rabbits respectively.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de Janumet XR dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Des études publiées limitées rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel [voir Données ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptine is present in rat milk et therefore possibly present in human milk [see Données ]. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet xr et any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet xr or from the underlying maternal condition.

Données

Sitagliptine

Sitagliptine is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Metformine

Des études publiées sur la lactation clinique rapportent que la metformine est présente dans le lait maternel, ce qui a entraîné des doses infantiles d'environ 0,11% à 1% de la dose ajustée en poids maternelle et un rapport lait / plasma allant entre 0,13 et 1. Cependant, les études n'ont pas été conçues pour certainement les données sur les éventuelles du risque de la metformine pendant la lactation en raison de la petite taille de l'échantillon et de la limite des données sur les événements indésirables recueillis chez les infantaires.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Discutez du potentiel de grossesse non désignée avec des femmes préménopausées en tant que thérapie avec la metformine peut entraîner une ovulation chez certaines femmes anovulatoires.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Janumet XR n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Trois études contrôlées par un placebo en double aveugle de 20 semaines avec des extensions de 34 semaines ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la sitagliptine chez 410 patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans avec un diabète de type 2 mal contrôlé avec ou sans insulinage (HBA1C 6,5 à 10% pour les patients non insulino HBA1c 7-10% pour les patients sur Insuline). À la participation à l'étude, les patients de l'étude 1 n'ont pas été traités avec des agents antihyperglycémiques oraux; Les patients des études 2 et 3 étaient sous traitement au maximum de la metformine tolérée au maximum. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été le changement par rapport à la ligne de base dans l'HbA1c après 20 semaines de traitement. Les analyses d'efficacité primaire pré-spécifiées comprenaient des données de l'étude 1 et des données groupées des études 2 et 3, indépendamment du sauvetage glycémique ou de l'arrêt du traitement.

Dans les deux analyses d'efficacité, l'effet du traitement avec la sitagliptine n'était pas significativement différent du placebo. Dans l'étude 1, l'HbA1c de base moyen était de 7,5% et 12% des patients étaient sous traitement à l'insulin. À la semaine 20, le changement par rapport à la ligne de base dans l'HbA1c chez les patients traités par la sitagliptine (n = 95) était de 0,06% contre 0,23% chez les patients traités par placebo (n = 95) une différence de -0,17% (IC à 95%: -0,62 0,28). Dans les études 2 et 3, l'HbA1c de base moyen était 8,0% 15% des patients étaient sous insuline et 72% étaient sur des doses de HCL de la metformine de plus de 1500 mg par jour. À la semaine 20, le changement par rapport à la référence dans l'HbA1c chez les patients traités par sitagliptine (n = 107) était de -0,23% contre 0,09% chez les patients traités par placebo (n = 113) une différence de -0,33% (IC à 95%: -0,70 0,05).

Utilisation gériatrique

Janumet xr

En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et une maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse et le risque plus élevé d'acidose lactique. La fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment chez les patients âgés. [Voir Contre-indications ; AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ; Pharmacologie clinique ]

Sitagliptine

Sur le nombre total de sujets (n = 3884) dans les études cliniques de sitagliptine 725 patients étaient de 65 ans et plus tandis que 61 patients étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets de 65 ans et plus et des sujets plus jeunes. Bien que cette expérience clinique signalée et d'autres n'ait pas identifié des différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue.

Metformine

Les études cliniques contrôlées de la metformine n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes, bien que d'autres expériences cliniques signalées n'aient pas identifié des différences dans les réponses entre les personnes âgées et les jeunes patients.

Trouble rénal

Janumet xr

La dose de la composante de sitagliptine doit être limitée à 50 mg une fois par jour si l'EGFR tombe en dessous de 45 ml / min / 1,73 m². Janumet XR est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles rénaux sévères avec un EGFR inférieur à 30 ml / min / 1,73 m². [Voir Posologie et administration Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ]

Sitagliptine

Sitagliptine is excreted by the kidney et sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [See Pharmacologie clinique ]

Metformine

Metformine is substantially excreted by the kidney et the risk of metformin accumulation et lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Trouble hépatique

L'utilisation de la metformine chez les patients souffrant de troubles hépatiques a été associée à certains cas d'acidose lactique. Janumet XR n'est pas recommandé chez les patients souffrant de troubles hépatiques. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Informations sur la surdose pour Janumet XR

En cas de surdose avec Janumet XR, contactez le centre de contrôle du poison.

En cas de surdose, il est raisonnable d'employer des mesures de soutien, par exemple Retirer les matériaux non absorbés du tractus gastro-intestinal Utilisez une surveillance clinique (y compris l'obtention d'un électrocardiogramme) et l'institut de thérapie de soutien comme indiqué par l'état clinique du patient.

Sitagliptine is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.

Une surdose de la metformine s'est produite, y compris l'ingestion de quantités supérieures à 50 grammes. Une hypoglycémie a été signalée dans environ 10% des cas, mais aucune association causale avec la metformine n'a été établie. L'acidose lactique a été signalée dans environ 32% des cas de surdose de metformine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Metformine is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Contre-indications pour Janumet XR

Janumet xr is contraindicated in patients with:

• Aspiration rénale sévère (EGFR en dessous de 30 ml / min / 1,73 m²) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• L'acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris la cétoacidose diabétique.
• Histoire d'une grave réaction d'hypersensibilité à Janumet xr sitagliptine ou à la metformine telle que l'anaphylaxie ou l'œdème de l'angio. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ; Effets indésirables ]

Pharmacologie clinique for Janumet XR

Mécanisme d'action

Janumet xr

Janumet xr tablets combine two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in adults with type 2 diabète sucré: sitagliptin a dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) inhibitor et metformin extended-release a member of the biguanide class.

Sitagliptine

Sitagliptine is a DPP-4 inhibitor which exerts its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing et prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagonlike peptide-1 (GLP-1) et glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day et levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 et GIP increase insulin synthesis et release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing et prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release et decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptine demonstrates selectivity for DPP-4 et does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro at concentrations approximating those from therapeutic doses.

Metformine

Metformine is a biguanide that improves glycemic control in patients with type 2 diabète sucré lowering both basal et postpretial plasma glucose. Metformine decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose et improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake et utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels et day-long plasma insulin response may decrease.

Pharmacodynamique

Sitagliptine

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'administration de sitagliptine a conduit à l'inhibition de l'activité enzymatique DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge de glucose orale ou un repas, cette inhibition du DPP-4 a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des niveaux circulants de GLP-1 actif et de GIP a diminué les concentrations de glucagon et une réactivité accrue de la libération d'insuline au glucose, entraînant des concentrations plus élevées de C-peptide et d'insuline. L'augmentation de l'insuline avec la diminution du glucagon était associée à des concentrations de glucose à jeun plus faibles et à une excursion de glucose réduite après une charge de glucose orale ou un repas. Dans les études avec des sujets sains, la sitagliptine n'a pas abaissé la glycémie ni provoqué une hypoglycémie.

Sitagliptine And Metformine Coadministration

Dans une étude de deux jours chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté les concentrations actifs de GLP-1 tandis que la metformine seule a augmenté les concentrations actives et totales de GLP-1 à des étendues similaires. La co-administration de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrations actives de GLP-1. La sitagliptine mais pas la metformine a augmenté les concentrations de GIP actives. On ne sait pas ce que ces résultats signifient pour les changements du contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée randomisée contrôlée par placebo, 79 sujets sains ont été administrés une seule dose orale de sitagliptine 100 mg de sitagliptine 800 mg (8 fois la dose recommandée) et un placebo. À la dose recommandée de 100 mg, il n'y a eu aucun effet sur l'intervalle QTC obtenu à la concentration de plasma maximale ou à tout autre moment pendant l'étude. Après la dose de 800 mg, l'augmentation maximale de la variation moyenne corrigée du placebo du QTC par rapport à la ligne de base à 3 heures après le dose était de 8,0 ms. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative. À la dose de 800 mg, les concentrations plasmatiques de sitagliptine pics étaient environ 11 fois plus élevées que les concentrations de pointe après une dose de 100 mg.

Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, a administré la sitagliptine 100 mg (n = 81) ou la sitagliptine 200 mg (n = 63) quotidiennement, il n'y a eu aucun changement significatif de l'intervalle de QTC basé sur les données ECG obtenues au moment de la concentration de plasticle maximale attendue.

Pharmacocinétique

Janumet xr

Après l'administration de deux comprimés Janumet XR 50 mg / 1000 mg une fois par jour avec le repas du soir pendant 7 jours chez des sujets adultes en bonne santé en régime permanent pour la sitagliptine et la metformine est atteint respectivement au jour 4 et 5.

Sitagliptine

La pharmacocinétique de la sitagliptine a été largement caractérisée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète sucré de type 2. Après une seule dose orale de 100 mg pour des volontaires sains, la moyenne plasmatique de la sitagliptine était de 8,52 μm. • La CMAX HR était de 950 nm et une demi-vie terminale apparente (T½) était de 12,4 heures. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de manière dose-proportionnelle et a augmenté d'environ 14% après 100 mg de doses à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-sujet et inter-sujets pour la sitagliptine AUC étaient petits (NULL,8% et 15,1%). La pharmacocinétique de la sitagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Absorption

Janumet xr

Après l'administration de comprimés Janumet XR une fois par jour, la valeur médiane Tmax pour la sitagliptine et la metformine à l'état stationnaire est respectivement d'environ 3 et 8 heures après la dose. La valeur médiane Tmax pour la sitagliptine et la metformine après administration d'une seule tablette de Janumet est respectivement de 3 et 3,5 heures après la dose.

Effet de la nourriture

Après l'administration de comprimés Janumet XR avec un petit-déjeuner riche en gras, l'ASC pour la sitagliptine n'a pas été modifiée. La CMAX moyenne a été diminuée de 17%, bien que le Tmax médian soit inchangé par rapport à l'état à jeun. Après l'administration de Janumet XR avec un petit-déjeuner riche en graisses, l'ASC pour la metformine a augmenté de 62%, le CMAX pour la metformine a diminué de 9% et le TMAX médian pour la metformine s'est produit 2 heures plus tard par rapport à l'état à jeun.

Sitagliptine

Après l'administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales (TMAX médiane) survenant 1 à 4 heures après l'addition. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87%.

Effet de la nourriture

La co-administration d'un repas riche en gras avec la sitagliptine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la sitagliptine.

Metformine

La biodisponibilité absolue d'une tablette de 500 mg HCl 500 mg donnée dans des conditions de jeûne est d'environ 50 à 60%. Des études utilisant des doses orales uniques de comprimés HCl de metformine 500 mg à 1500 mg et 850 mg à 2550 mg (environ 1,3 fois la dose quotidienne maximale recommandée) indiquent qu'il existe un manque de proportionnalité de dose avec des doses croissantes qui est due à une diminution de l'absorption plutôt qu'à une altération de l'élimination.

Effet de la nourriture

Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin as shown by approximately a 40% lower mean peak plasma concentration (Cmax) a 25% lower area under the plasma concentration versus time curve (AUC) and a 35-minute prolongation of time to peak plasma concentration (Tmax) following administration of a single 850-mg tablet of metformin HCl with food compared to the same tablet strength administered jeûne. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnue.

Distribution

Sitagliptine

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après une seule dose intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine liée de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38%).

Metformine

Distribution studies with extended-release metformin have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin HCl tablets 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformine is negligibly bound to plasma proteins. Metformine partitions into erythrocytes most likely as a function of time. At usual clinical doses et dosing schedules of metformin tablets steady-state plasma concentrations of metformin are reached within 24-48 hours et are generally <1 mcg/mL.

Élimination

Sitagliptine

Environ 79% de la sitagliptine est excrétée inchangée dans l'urine, le métabolisme étant une voie d'élimination mineure. La terminale apparente T½ après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était d'environ 12,4 heures et la dégagement rénal était d'environ 350 ml / min.

Metformine

Après l'administration orale, environ 90% du médicament absorbé est éliminé par voie rénale dans les 24 premières heures avec une demi-vie d'élimination du plasma d'environ 6,2 heures. Dans le sang, la demi-vie d'élimination est d'environ 17,6 heures suggérant que la masse érythrocytaire peut être un compartiment de distribution.

Métabolisme

Sitagliptine

Suivant un [ ¹⁴ C] Dose orale de sitagliptine Environ 16% de la radioactivité a été excrétée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés à des niveaux de traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice du DPP-4 plasmatique de la sitagliptine. Des études in vitro ont indiqué que l'enzyme primaire responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec la contribution de CYP2C8.

Metformine

Des études intraveineuses à dose unique sur des sujets normaux démontrent que la metformine est excrétée inchangée dans l'urine et ne subit pas de métabolisme hépatique (aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme) ou l'excrétion biliaire. Des études de métabolisme avec des comprimés de metformine à libération prolongée n'ont pas été menées.

Excrétion

Sitagliptine

Suivant l'administration d'un oral [ ¹⁴ C] Dose de sitagliptine à des sujets sains, environ 100% de la radioactivité administrée a été éliminée dans les excréments (13%) ou l'urine (87%) dans la semaine suivant le dosage.

Élimination of sitagliptin occurs primarily via renal excretion et involves active tubular secretion. Sitagliptine is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptine is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Metformine

Élimination of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

Janumet xr

Des études caractérisant la pharmacocinétique de la sitagliptine et de la metformine après l'administration de Janumet XR chez les patients atteints de troubles rénales n'ont pas été réalisées [voir Posologie et administration ].

Sitagliptine

Une augmentation d'environ 2 fois de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée chez les patients présentant une déficience rénale modérée avec un EGFR de 30 à moins de 45 ml / min / 1,73 m² et une augmentation d'environ 4 fois a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère, notamment des patients atteints de maladies rénales (ESRD) par rapport aux sujets de contrôle saine normaux. [Voir Posologie et administration ]

Metformine

Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale, le plasma et la demi-vie sanguine de la metformine sont prolongés et la clairance rénale est diminuée [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Janumet xr

Des études caractérisant la pharmacocinétique de la sitagliptine et de la metformine après l'administration de Janumet XR chez les patients souffrant de troubles hépatiques n'ont pas été réalisées.

Sitagliptine

Chez les patients présentant une déficience hépatique modérée (score de l'enfant-PUGH 7 à 9), l'ASC moyenne et le CMAX de la sitagliptine ont augmenté respectivement de 21% et 13% par rapport aux témoins appariés sains après l'administration d'une seule dose de 100 mg de sitagliptine. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients souffrant de troubles hépatiques sévères (score de Child-Pugh> 9) [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Metformine

Aucune étude pharmacocinétique de la metformine n'a été menée chez des patients souffrant de troubles hépatiques.

Effets de l'indice de masse corporelle de l'âge (IMC) Sexe et race

Sitagliptine

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population ou d'une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, le genre et la race n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. Lorsque les effets de l'âge sur la fonction rénale sont pris en compte, l'âge seul n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population. Les sujets âgés (65 à 80 ans) avaient des concentrations plasmatiques d'environ 19% plus élevées de sitagliptine par rapport aux sujets plus jeunes.

Metformine

Des données limitées des études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des sujets âgés en bonne santé suggèrent que la clairance plasmatique totale de la metformine est diminuée, la demi-vie est prolongée et que le CMAX est augmenté par rapport aux jeunes sujets sains. À partir de ces données, il apparaît que le changement de pharmacocinétique de la metformine avec vieillissement est principalement pris en compte par un changement de fonction rénale.

Metformine pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects et patients with type 2 diabète sucré when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 diabète sucré the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males et females.

Aucune étude sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine en fonction de la race n'a été réalisée. Dans les études cliniques contrôlées de la metformine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet antihyperglycémique était comparable chez les blancs (n = 249) noirs (n = 51) et les Hispaniques (n = 24).

Études d'interaction médicamenteuse

Janumet xr

La co-administration de doses multiples de sitagliptine (50 mg) et de metformine HCl (1000 mg) données deux fois par jour n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de la metformine chez les patients atteints de diabète de type 2.

Les études d'interaction pharmacocinétique avec Janumet XR n'ont pas été réalisées; Cependant, de telles études ont été menées avec les composantes individuelles de Janumet XR (Sitagliptine et metformine prolongée-libération).

Sitagliptine

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Sitagliptine is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 et is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptine is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptine is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

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Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments

Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la metformine glyburide simvastatine rosiglitazone digoxine warfarine ou une contraception orale (éthinyle estradiol et nuthindrone) (tableau 5) fournis Transporteur cationique organique (OCT).

Tableau 5: Effet de la sitagliptine sur l'exposition systémique des médicaments coadishiés

Effets d'autres médicaments sur la sitagliptine

Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que la sitagliptine n'est pas sensible aux interactions cliniquement significatives par des médicaments co-administrés (tableau 6).

Tableau 6: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la sitagliptine

Metformine

Tableau 7: Effet de la metformine sur l'exposition systémique des médicaments co-administrés

Tableau 8: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la metformine

Études cliniques

La co-administration de sitagliptine et de metformine immédiate a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 mal contrôlé par l'alimentation et l'exercice et en combinaison avec d'autres médicaments antidiabétiques.

Il n'y a eu aucune efficacité clinique ou des études de sécurité menées avec Janumet XR pour caractériser son effet sur la réduction de l'hémoglobine A1c (A1C). La bioéquivalence des comprimés de Janumet XR avec de la sitagliptine co-administrée et des comprimés de metformine à libération prolongée a été démontrée pour toutes les forces des comprimés [voir Pharmacologie clinique ].

À libération prolongée de la metformine Compared To Metformine Immediate-Release In Patients With Type 2 Diabetes

Dans un groupe de groupe parallèle à dose parallèle à double dose à contrôle actif en double contre contrôle actif HCL 1500 mg une fois par jour à libération prolongée à libération prolongée HCL 1500 mg par jour par jour (500 mg de 500 mg de 1000 mg de 1000 mg le soir) et de MetFormine HCL de 2000 mg par jour, une fois par jour, comparée par rapport immédiat à un release Doses divisées (500 mg le matin et 1000 mg le soir). Cet essai a inscrit des patients (n = 338) qui ont été récemment diagnostiqués avec des patients diabétiques traités uniquement avec un régime alimentaire et exercent des patients traités avec un seul médicament antidiabétique (sulfonylureas alpha-glucosidase inhibiteurs thizolidinediones ou méglitinides) et les patients (n = 368) ont reçu un niveau de HCL à 1500 mg / jour plus un sulfonylure. que la moitié de la dose maximale. Les patients inscrits en monothérapie ou en thérapie antidiabétique combinée ont subi un lavage de 6 semaines. Les patients randomisés pour la metformine à libération prolongée HCL ont commencé le titrage de 1000 mg / jour jusqu'à leur dose de traitement affectée sur 3 semaines. Les patients randomisés en metformine à libération immédiate HCL ont initié 500 mg deux fois par jour pendant 1 semaine, suivi de 500 mg avec petit-déjeuner et 1000 mg avec dîner pour la deuxième semaine. La période de traitement de 3 semaines a été suivie d'une période supplémentaire de 21 semaines à la dose randomisée. Pour l'HbA1c et le glucose plasmatique à jeun, chacun des régimes de metformine de rééducation étendue était au moins aussi efficace que la metformine à libération immédiate. De plus, une fois quotidiennement, une possibilité de metformine à libération prolongée était aussi efficace que deux fois par jour la possibilité de la formulation de la metformine à libération immédiate.

Sitagliptine And Metformine Immediate-Release Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Au total, 1091 patients atteints de diabète de type 2 et un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice ont participé à une étude factorielle randomisée randomisée de 24 semaines contrôlée par placebo conçue pour évaluer l'efficacité de la co-administration à libération immédiate de la sitagliptine et de la metformine. Les patients d'un agent antihyperglycémique (n = 541) ont subi un exercice de régime et une période de lavage de médicaments allant jusqu'à 12 semaines. Après la période de lavage, les patients atteints de contrôle glycémique inadéquat (A1c 7,5% à 11%) ont été randomisés après avoir terminé une période de randonnée placebo en un seul coup de 2 semaines. Les patients non sous des agents antihyperglycémiques à l'entrée de l'étude (n = 550) avec un contrôle glycémique inadéquat (A1c 7,5% à 11%) sont immédiatement entrés dans la période de randonnée d'un placebo à 2 semaines, puis ont été randomisés. Un nombre approximativement égal de patients a été randomisé pour recevoir un placebo 100 mg de sitagliptine une fois par jour 500 mg ou 1000 mg de metformine HCL à libération immédiate deux fois par jour ou 50 mg de sitagliptine deux fois par jour en combinaison avec 500 mg ou 1000 mg de metformine HCL à libération immédiate deux fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de l'étude ont été traités avec un sauvetage de glyburide (glibenclamide).

Sitagliptine et metformin immediate-release coadministration provided significant improvements in A1C FPG et PPG de 2 heures compared to placebo to metformin immediate-release alone et to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg une fois par jour -1.1%; metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.1%; metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl immediate-release 1000 mg bid -1.9%; et for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin immediate-release was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Tableau 9: Paramètres glycémiques lors de la visite finale (étude de 24 semaines) pour la sitagliptine et la metformine à libération immédiate seule et en combinaison chez les patients atteints de diabète de type 2 n'est pas contrôlé par le régime alimentaire et l'exercice *

Figure 1: Changement moyen par rapport à la base de la ligne de base pour A1C (%) sur 24 semaines avec la sitagliptine et la metformine immédiate - libérer seul et en combinaison chez les patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé avec un régime alimentaire et de l'exercice *

* La population complète: les moindres carrés signifie ajusté pour la thérapie antihyperglycémique antérieure et la valeur de base.

La thérapie combinée initiale ou le maintien de la thérapie combinée doivent être individualisés et sont laissés à la discrétion du fournisseur de soins de santé.

Sitagliptine Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformine Immediate-Release Alone

Au total, 701 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude aléatoire randomisée de 24 semaines en double aveugle conçue pour évaluer l'efficacité de la sitagliptine en combinaison avec une libération immédiate de la metformine. Les patients déjà sous la metformine HCL à libération immédiate (n = 431) à une dose d'au moins 1500 mg par jour ont été randomisés après avoir terminé une période de randonnée placebo en un seul coup de 2 semaines. Les patients sous la metformine à libération immédiate et un autre agent antihyperglycémique (n = 229) et les patients non sur des agents antihyperglycémiques (thérapie off pendant au moins 8 semaines n = 41) ont été randomisés après une période de rodage d'environ 10 semaines sur la metformine HCL à libération immédiate (à une dose d'au moins 1500 mg par jour) en monothérapie. Les patients ont été randomisés pour l'ajout de 100 mg de sitagliptine ou de placebo administré une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec un sauvetage de pioglitazone.

En combinaison avec la metformine à libération immédiate, la sitagliptine a fourni des améliorations significatives du FPG A1C et du PPG à 2 heures par rapport au placebo avec la metformine à libération immédiate (tableau 10). Le traitement glycémique de sauvetage a été utilisé chez 5% des patients traités par sitagliptine 100 mg et 14% des patients traités par placebo. Une diminution similaire du poids corporel a été observée pour les deux groupes de traitement.

Tableau 10: Paramètres glycémiques lors de la visite finale (étude de 24 semaines) de la sitagliptine comme thérapie combinée complémentaire avec la metformine à libération immédiate *

Sitagliptine Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformine Immediate-Release And Glimepiride

Au total, 441 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude aléatoire randomisée de 24 semaines en double aveugle conçue pour évaluer l'efficacité de la sitagliptine en combinaison avec le glimepiride avec ou sans la métformine immédiate. Les patients sont entrés dans une période de traitement de rodage sur glimepiride (≥ 4 mg par jour) ou glimepiride en combinaison avec la metformine HCL à libération immédiate (≥ 1500 mg par jour). Après une période de dose-titration et de dose stable allant jusqu'à 16 semaines et une période de recul du placebo de 2 semaines avec un contrôle glycémique inadéquat (A1c 7,5% à 10,5%) ont été randomisés pour l'ajout de 100 mg de sitagliptine ou de placebo administré par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec un sauvetage de pioglitazone.

Patients receiving sitagliptin with metformin immediate-release et glimepiride had significant improvements in A1C et FPG compared to patients receiving placebo with metformin immediate-release et glimepiride (Table 11) with mean reductions from baseline relative to placebo in A1C of -0.9% et in FPG of -21 mg/dL. Rescue therapy was used in 8% of patients treated with add-on sitagliptin 100 mg et 29% of patients treated with add-on placebo. The patients treated with add-on sitagliptin had a mean increase in body weight of 1.1 kg vs. add-on placebo (+0.4 kg vs. -0.7 kg). In addition add-on sitagliptin resulted in an increased rate of hypoglycémie compared to add-on placebo. [See AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ; Effets indésirables ]

Tableau 11: Paramètres glycémiques lors de la visite finale (étude de 24 semaines) pour la sitagliptine en combinaison avec la metformine-libération immédiate et le glimepiride *

Sitagliptine Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformine Immediate-Release And Rosiglitazone

Au total, 278 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude contrôlée en double aveugle randomisée de 54 semaines conçue pour évaluer l'efficacité de la sitagliptine en combinaison avec la metformine à libération immédiate et la rosiglitazone. Les patients en double thérapie avec la metformine HCL à libération immédiate ≥1500 mg / jour et la rosiglitazone ≥4 mg / jour ou avec la metformine HCL à libération immédiate ≥1500 mg / jour et la pioglitazone ≥30 mg / jour (commutaire en rosiglitazone ≥4 mg / jour) ont été entrés dans une période de piste de dose-piste de 6 semaines. Les patients sur une autre thérapie double ont été transférés à la metformine HCL à libération immédiate ≥ 1500 mg / jour et à la rosiglitazone ≥4 mg / jour dans une période de rodage de titrage / stabilisation dose jusqu'à 20 semaines de durée. Après la période de rodage, les patients avec un contrôle glycémique inadéquat (A1c 7,5% à 11%) ont été randomisés 2: 1 à l'ajout de 100 mg de sitagliptine ou de placebo administré une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec un sauvetage du glipizide (ou d'une autre sulfonylurée). Le principal moment pour l'évaluation des paramètres glycémiques était la semaine 18.

En combinaison avec la metformine, la libération immédiate et la rosiglitazone sitagliptine ont apporté des améliorations significatives en A1C FPG et en PPG 2 heures par rapport au placebo avec la metformine à libération immédiate et à la rosiglitazone (tableau 12) à la semaine 18. À la semaine 54, réduction moyenne dans A1C était -1,0% pour les patients traités avec SITAGLIPTIN Population en intention de traiter. Le traitement du sauvetage a été utilisé chez 18% des patients traités par sitagliptine 100 mg et 40% des patients traités par placebo. Il n'y avait pas de différence significative entre la sitagliptine et le placebo dans le changement de poids corporel.

Tableau 12: Paramètres glycémiques à la semaine 18 pour la sitagliptine en thérapie combinée complémentaire avec la metformine-libération immédiate et la rosiglitazone *

Sitagliptine Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformine Immediate-Release And Insulin

Au total, 641 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude contrôlée en double aveugle randomisée de 24 semaines conçue pour évaluer l'efficacité de la sitagliptine comme complément à l'insulinothérapie. Environ 75% des patients prenaient également de la metformine à libération immédiate. Les patients sont entrés dans une période de traitement de run-in en un seul aveugle de 2 semaines sur l'insuline à action prolongée pré-mélangée ou à action intermédiaire avec ou sans la metformine HCL à libération immédiate (≥ 1500 mg par jour). Les patients utilisant des insulines à action courte ont été exclus à moins que l'insuline à action courte n'a été administrée dans le cadre d'une insuline pré-mélangée. Après la période de randonnée, les patients avec un contrôle glycémique inadéquat (A1c 7,5% à 11%) ont été randomisés pour l'ajout de 100 mg de sitagliptine (n = 229) ou de placebo (n = 233) administré une fois par jour. Les patients étaient sur une dose stable d'insuline avant l'inscription sans changement de dose d'insuline autorisée pendant la période de rodage. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques pendant la période de traitement en double aveugle devaient avoir une augmentation de la dose d'insuline de fond en tant que thérapie de sauvetage.

Parmi les patients qui reçoivent également la metformine à libération immédiate, la dose médiane de l'insuline quotidienne (pré-mélange pré-mélangé) au départ était de 40 unités chez les patients traités par la sitagliptine et 42 unités chez les patients traités par placebo. Le changement médian par rapport à la base de référence dans la dose quotidienne de l'insuline était nul pour les deux groupes à la fin de l'étude. Les patients recevant de la sitagliptine avec de la metformine à libération immédiate et à l'insuline ont eu des améliorations significatives du FPG A1C et du PPG à 2 heures par rapport aux patients recevant un placebo avec la metformine à libération immédiate et l'insuline (tableau 13). Le changement moyen ajusté de la ligne de base en poids corporel était de -0,3 kg chez les patients recevant de la sitagliptine avec de la metformine à libération immédiate et de l'insuline et de -0,2 kg chez les patients recevant un placebo avec de la metformine à libération immédiate et à l'insuline. Il y avait un taux accru d'hypoglycémie chez les patients traités par la sitagliptine. [Voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ; Effets indésirables ]

Tableau 13: Paramètres glycémiques lors de la visite finale (étude de 24 semaines) pour la sitagliptine comme thérapie combinée complémentaire avec la metformine à libération immédiate et à l'insuline *

Entretien de la sitagliptine lors de l'initiation et du titrage de l'insuline glargine

Un total de 746 patients atteints de diabète de type 2 (HbA1c de base de la maladie de 8,8% de la maladie de 10,8 ans) ont participé à une étude contrôlée par placebo en double aveugle de 30 semaines pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de la sitagliptine continue pendant l'initiation et la hausse de la glacine à l'insuline. Les patients qui étaient sur une dose stable de HCL de la metformine (≥ 1500 mg / jour) en combinaison avec un inhibiteur DPP-4 et / ou une sulfonylurée mais avec un contrôle glycémique inadéquat (A1c 7,5% à 11%) ont été inscrits à l'étude. Ceux de la metformine et de la sitagliptine (100 mg / jour) sont directement entrés dans la période de traitement en double aveugle; Ceux sur un autre inhibiteur de DPP-4 et / ou sur une sulfonylurée sont entrés dans une période de mise au point de 4 à 8 semaines au cours de laquelle ils ont été maintenus sur la metformine et sont passés à la sitagliptine (100 mg); D'autres inhibiteurs de DPP-4 et sulfonylures ont été interrompus. Les patients de randomisation ont été randomisés soit pour continuer la sitagliptine, soit interrompre la sitagliptine et passer à un placebo correspondant. Le jour de la randomisation, l'insuline, la glargine a été initiée à une dose de 10 unités par voie sous-cutanée le soir. Les patients ont été invités à augmenter leur dose d'insuline le soir en fonction des mesures de glycémie à jeun pour atteindre un objectif de 72 à 100 mg / dL.

À 30 semaines, la réduction moyenne de l'A1C était plus élevée dans le groupe sitagliptine que dans le groupe placebo (tableau 14). À la fin de l'essai, 27,3% des patients du groupe sitagliptine et 27,3% dans le groupe placebo avaient un glucose plasmatique à jeun (FPG) dans la plage cible; Il n'y avait pas de différence significative dans la dose d'insuline entre les bras.

Tableau 14: Changement de la ligne de base en A1C et FPG à la semaine 30 dans le maintien de la sitagliptine lors de l'initiation et de la titrage de l'étude de l'insuline glargine

Sitagliptine Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformine Immediate-Release

L'efficacité de la sitagliptine a été évaluée dans un essai de non-infériorité contrôlé en double aveugle de 52 semaines chez les patients atteints de diabète de type 2. Les patients qui ne sont pas sous traitement ou sur d'autres agents antihyperglycémiques sont entrés dans une période de traitement allant jusqu'à 12 semaines avec la metformine HCL à libération immédiate de monothérapie (dose ≥ 1500 mg par jour), qui comprenait le lavage de médicaments autres que la metformine immédiatement. Après la période de rodage, les personnes ayant un contrôle glycémique inadéquate (A1c 6,5% à 10%) ont été randomisées 1: 1 à l'ajout de sitagliptine 100 mg une fois par jour ou glipizide pendant 52 semaines. Les patients recevant un glipizide ont reçu une dose initiale de 5 mg / jour, puis titrée au fil au cours des 18 semaines suivantes à une posologie maximale de 20 mg / jour au besoin pour optimiser le contrôle glycémique. Par la suite, la dose de glipizide devait être maintenue constante, à l'exception de la baisse pour empêcher l'hypoglycémie. La dose moyenne de glipizide après la période de titrage était de 10 mg.

Après 52 semaines, la sitagliptine et le glipizide ont connu des réductions moyennes similaires par rapport à la ligne de base en A1C dans l'analyse de l'intention (tableau 15). Ces résultats étaient cohérents avec l'analyse Per Protocole (figure 2). Une conclusion en faveur de la non-infériorité de la sitagliptine en glipizide peut être limitée aux patients atteints de A1C de base comparable à ceux inclus dans l'étude (plus de 70% des patients avaient un A1C de base <8% et over 90% had A1C <9%).

Tableau 15: Paramètres glycémiques dans une étude de 52 semaines comparant la sitagliptine au glipizide en tant que traitement complémentaire chez les patients insuffisamment contrôlés sur la metformine à libération immédiate (population en intention de traiter) *

Figure 2: Changement moyen par rapport à la ligne de base pour A1C (%) sur 52 semaines dans une étude comparant la sitagliptine au glipizide en tant que traitement complémentaire chez les patients contrôlés de manière insuffisante sur la metformine à libération immédiate (par population de protocole) *

* La population de protocole Per (A1C de base moyen de 7,5%) comprenait des patients sans violations de protocole majeures qui avaient des observations au départ et à la semaine 52.

L'incidence de l'hypoglycémie dans le groupe Sitagliptine (NULL,9%) était significativement (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Informations sur les patients pour Janumet XR

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS section.