Boucle

Description de Lokelma

Lokelma est une poudre pour la suspension orale. L'ingrédient actif du lokelma est le cyclosilicate de zirconium de sodium un liant de potassium. Le cyclosilicate de zirconium de sodium est un silicate de zirconium non absorbé qui échange de préférence le potassium contre l'hydrogène et le sodium. Lokelma est une poudre blanche insoluble sans odor qui coule librement pour une suspension orale. Il a une taille moyenne de particules de 20 µm et ne comprend pas plus de 3% des particules avec un diamètre inférieur à 3 µm. Chaque 5 g de cyclosilicate de zirconium de sodium contient 400 mg de sodium.

La formule chimique du cyclosilicate de zirconium de sodium est na _{~ 1.5} H _{~ 0,5} Zrsa ₃ O ₉ • 2-3H ₂ LE.

Figure 1: Structure cristalline du cyclosilicate de zirconium de sodium

Utilisations pour Lokelma

Le lokelma est indiqué pour le traitement de l'hyperkaliémie chez les adultes.

Limitation d'utilisation

Lokelma ne doit pas être utilisé comme traitement d'urgence pour l'hyperkaliémie mortelle en raison de son début d'action retardé [voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ].

Dosage pour Lokelma

Dosage recommandé

Pour le traitement initial de l'hyperkaliémie, la dose recommandée de lokelma est administrée de 10 g trois fois par jour jusqu'à 48 heures. Administrer le lokelma oralement comme suspension dans l'eau [voir Reconstitution et administration ].

Pour le traitement continu, la dose recommandée est de 10 g une fois par jour. Surveillez le potassium sérique et ajustez la dose de Lokelma en fonction du taux de potassium sérique et de la plage cible souhaitée. Pendant le traitement d'entretien, le mit-titrate basé sur le taux de potassium sérique à des intervalles de 1 semaine ou plus et par incréments de 5 g. Diminuez la dose de Lokelma ou interrompre si le potassium sérique est inférieur à la plage cible souhaitée. La plage de dose de maintenance recommandée est de 5 g tous les deux jours à 15 g par jour.

Ajustement posologique pour les patients sous hémodialyse chronique

Pour les patients sous hémodialyse chronique, l'administration du Lokelma uniquement les jours non diahlemnois.

La dose de départ recommandée est de 5 g une fois par jour les jours non-dialyse. Considérez une dose de départ de 10 g une fois par jour les jours non dialysis chez les patients atteints de potassium sérique supérieur à 6,5 mEq / L. Surveillez le potassium sérique et ajustez la dose de Lokelma en fonction de la valeur du potassium sérique pré-dialyse après le long intervalle inter-dialytique et la plage cible souhaitée.

Pendant l'initiation et après un ajustement de la dose, évaluez le potassium sérique après une semaine. La plage de dose de maintenance recommandée est de 5 g à 15 g une fois par jour les jours non-dialyse.

Arrêtez ou diminuez la dose de Lokelma si:

• Le potassium sérique tombe en dessous de la plage cible souhaitée en fonction de la valeur pré-dialyse après le long intervalle interdialytique ou;
• Le patient développe une hypokaliémie cliniquement significative

Reconstitution et administration

En général, d'autres médicaments oraux doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après le lokelma [voir Interactions médicamenteuses ].

Demandez aux patients de vider l'ensemble du contenu du ou des paquets dans un verre à boire contenant environ 3 cuillères à soupe d'eau ou plus si vous le souhaitez. Bien mélanger et boire immédiatement. Si la poudre reste dans le verre à boire, ajoutez de l'eau, remuer et boire immédiatement. Répétez jusqu'à ce qu'aucune poudre ne reste pour s'assurer que toute la dose est prise.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour la suspension orale : 5 g ou 10 g de poudre de blanc à gris dans un paquet doublé de papier d'aluminium.

Boucle (cyclosilicate de zirconium de sodium) pour la suspension orale est fourni comme une poudre gris blanche à gris dans des paquets recouverts de papier d'aluminium comme suit:

Boucle (grams)	Paquet unique	Boîte de 11 paquets	Boîte de 30 paquets
5	NDC 0310-1105-01	NDC 0310-1105-39	NDC 0310-1105-30
10	NDC 0310-1110-01	NDC 0310-1110-39	NDC 0310-1110-30

Stockage et manipulation

Stocker le lokelma à 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).

Fabriqué par: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850. Révisé: février 2024

Effets secondaires pour Lokelma

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail ailleurs dans l'étiquette:

• Œdème [voir Avertissements et précautions ].

Études cliniques Experience

Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très variables les taux d'effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les études cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'exposition totale au lokelma dans les essais cliniques de sécurité et d'efficacité de patients non sous dialyse atteinte d'hyperkaliémie était de 1760 patients avec 652 patients exposés au lokelma pendant au moins 6 mois et 507 patients exposés pendant au moins un an.

La population (n = 1009) dans les essais contrôlées par placebo comprenait des patients âgés de 22 à 96 ans (n ​​= 454) Caucasiens (n ​​= 859) et des Noirs (n = 130). Les patients avaient une hyperkaliémie en association avec des maladies comorbides telles que l'insuffisance cardiaque chronique et le diabète sucré.

Dans les essais contrôlés par placebo dans lesquels les patients qui n'étaient pas sous dialyse ont été traités avec des doses une fois par jour de lokelma jusqu'à 28 jours d'œdème a été signalé chez 4,4% des patients recevant 5 g 5,9% des patients recevant 10 g et 16,1% des patients recevant 15 g de lokelma contre 2,4% des patients recevant du placebo. Dans des essais non contrôlés à plus long terme dans lesquels la plupart des patients ont été maintenus à des doses <15 g once daily adverse reactions of edema (edema generalized edema et peripheral edema) were reported in 8% to 11% of patients.

Dans une analyse groupée des études cliniques menées dans des pays avec une constipation à prédominance de la population asiatique s'est produite chez les patients recevant du lokelma avec une incidence estimée de 9% et 5% pour la dose de 10 g et 5 g respectivement. La constipation a été résolue avec un ajustement de la dose ou l'arrêt du traitement. Aucun cas de constipation n'a été signalé chez les patients recevant un placebo.

Anomalies de laboratoire

Dans les essais cliniques chez les patients qui n'étaient pas sous dialyse, 4,1% des patients traités par le Lokelma ont développé une hypokaliémie avec une valeur de potassium sérique inférieure à 3,5 mEq / L qui a résolu avec une réduction ou l'arrêt du Lokelma. Dans un essai clinique de Lokelma chez les patients sous hémodialyse chronique, 5% des patients ont développé une hypokaliémie pré-dialyse (potassium sérique <3.5 mEq/L) in both the Boucle et placebo groups; 3% et 1% of patients developed a serum potassium < 3.0 mEq/L in the Boucle et placebo groups respectively.

Interactions médicamenteuses pour Lokelma

Boucle can transiently increase gastric pH. As a result Boucle can change the absorption of co-administered drugs that exhibit pH-dependent solubility potentially leading to altered efficacy or safety of these drugs when taken close to the time Boucle is administered. En général, d'autres médicaments oraux doivent être administrés au moins 2 heures avant ou 2 heures après le lokelma [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. Boucle is not expected to impact systemic exposure of drugs that do not exhibit pH-dependent solubility et so spacing is not needed if it has been determined that the concomitant medication does not exhibit pH-dependent solubility.

Avertissements pour Lokelma

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Lokelma

Événements indésirables gastro-intestinaux chez les patients souffrant de troubles de la motilité

Évitez l'utilisation de Lokelma chez les patients présentant une obstruction ou une impaction sévère de la constipation intestinale, y compris des troubles anormaux de motilité de la motilité intestinale postopératoire car le lokelma n'a pas été étudié chez les patients atteints de ces conditions et peut être inefficace et peut aggraver les conditions gastro-intestinales.

Œdème

Chaque dose de 5 g de Lokelma contient environ 400 mg de sodium mais l'étendue de l'absorption par le patient est inconnue. Dans les essais cliniques de Lokelma chez les patients qui n'étaient pas sous œdème de dialyse, ont été observés et étaient généralement légers à modérés de gravité et étaient plus couramment observés chez les patients traités avec 15 g une fois par jour. Surveillez les signes d'œdème, en particulier chez les patients qui devraient restreindre leur apport en sodium ou sont sujets à une surcharge fluide (par exemple, insuffisance cardiaque ou maladie rénale). Conseiller aux patients d'ajuster le sodium alimentaire le cas échéant. Augmenter la dose des diurétiques au besoin [voir Effets indésirables ].

Hypokaliémie chez les patients sous hémodialyse

Les patients sous hémodialyse peuvent être sujets à une maladie aiguë qui peut augmenter le risque d'hypokaliémie sur le lokelma (par exemple, les maladies associées à une diminution de la diarrhée de l'apport oral). Envisagez d'ajuster la dose de Lokelma en fonction des niveaux de potassium dans ces contextes.

Tests de diagnostic

Boucle has radio-opaque properties et therefore may give the appearance typical of an imaging agent during abdominal X-ray procedures.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les tests suivants pour le potentiel mutagène du cyclosilicate de zirconium de sodium étaient négatifs: (1) l'AME ( S. typhimurium et E. coli ) test; (2) test d'aberration chromosomique dans les cellules d'ovaire chinois du hamster (CHO); et (3) en vain test de micronucléus de rat. Étant donné que le cyclosilicate de zirconium n'est pas génotoxique non absorbé par le tractus gastro-intestinal et n'a pas provoqué des altérations gastro-intestinales locales dans une étude de toxicité chronique chez les études de carcinogénicité des chiens chez les animaux pour évaluer le potentiel tumorigène du cyclosilicate de zirconium de sodium n'a pas été jugé nécessaire.

La fertilité chez les rats mâles et femelles a été évaluée à des doses jusqu'à une dose équivalente humaine (HED) de 58 g par jour (la dose réalisable maximale) sans effets indésirables.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Boucle is not absorbed systemically following oral administration et maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Lactation

Résumé des risques

Boucle is not absorbed systemically following oral administration et breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Boucle.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de Lokelma, 58% étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 25% étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes.

Informations sur la surdose pour Lokelma

Aucune information fournie

Contre-indications pour Lokelma

Aucun.

Pharmacologie clinique for Lokelma

Mécanisme d'action

Boucle (sodium zirconium cyclosilicate) is a non-absorbed zirconium silicate that preferentially captures potassium in exchange for hydrogen et sodium. In vitro Boucle has a high affinity for potassium ions even in the presence of other cations such as calcium et magnesium. Boucle increases fecal potassium excretion through binding of potassium in the lumen of the gastrointestinal tract. Binding of potassium reduces the concentration of free potassium in the gastrointestinal lumen thereby lowering serum potassium levels.

Pharmacodynamique

Dans une étude sur des sujets adultes en bonne santé, le lokelma administré à 5 g ou 10 g une fois par jour pendant quatre jours a provoqué une augmentation dose-dépendante de l'excrétion de potassium fécal. Des diminutions correspondantes dose-dépendantes de l'excrétion de potassium urinaire et du potassium sérique ont également été observées.

Chez les patients atteints d'hyperkaliémie traités avec du lokelma 10 g trois fois par jour jusqu'à 48 heures de réduction du potassium sérique ont été observés une heure après le début du traitement; Les concentrations sériques de potassium ont continué de diminuer au cours de la période de traitement de 48 heures [voir Études cliniques ]. In patients not continuing Boucle potassium levels increased. Patients with higher starting serum potassium levels or receiving a higher dose have greater reductions in serum potassium.

Boucle causes a small dose-dependent increase in serum bicarbonate concentrations (1.1 mmol/L at 5 g once daily 2.3 mmol/L at 10 g once daily et 2.6 mmol/L at 15 g once daily as compared with a mean increase of 0.6 mmol/L in patients treated with placebo). The clinical significance of this finding is unclear.

Pharmacocinétique

Boucle is an inorganic insoluble compound that is not subject to enzymatic metabolism. In a clinical study in patients with hyperkaliémie in which zirconium concentrations were measured in the urine et blood zirconium concentrations were similar in treated et untreated patients (i.e. either undetectable or around the lower limit of quantification of the assay). An en vain L'étude de l'équilibre massif chez le rat a montré que le lokelma avait été récupéré dans les excréments sans preuve d'absorption systémique.

Interactions médicamenteuses

Trente-six (36) médicaments ont été testés in vitro pour déterminer les interactions potentielles avec le lokelma. Seize (16) médicaments testés n'ont pas montré de in vitro Interaction avec le lokelma (allopurinol apixaban aspirine captopril cyclosporine digoxine éthinylstradiol lisinopril magnésium metformine phénytoine prednisone propranolol quinapril spironolactone et ticagrelor).

Neuf (9) des 20 médicaments qui ont montré un in vitro L'interaction a ensuite été testée en vain avec Lokelma 10 g chez des bénévoles sains. Le glipizide losartan et la lévothyroxine n'ont montré aucun changement d'exposition lorsqu'il est co-administré avec le lokelma. Cependant, il y a eu une augmentation de l'exposition systémique à des acides faibles tels que le furosémide et l'atorvastatine et une diminution de l'exposition systémique à des bases faibles telles que le dabigatran lorsqu'ils sont co-administrés avec le lokelma comme le montre la figure 2. Interactions médicamenteuses ].

Dans une autre étude d'interaction médicament-médicament chez des volontaires sains, la co-administration de Lokelma 15 G a diminué les expositions systémiques du tacrolimus (figure 2) probablement en raison de l'action de Lokelma sur l'élévation du pH gastrique. Dans la même étude, la co-administration de Lokelma et de cyclosporine n'a pas montré d'interaction cliniquement significative.

Figure 2: Effets du lokelma 10 g ou 15 g sur les expositions pharmacocinétiques d'autres médicaments administrés par voie orale

Études cliniques

Étude 1

L'efficacité du lokelma dans la baisse du potassium sérique a été démontrée dans un essai clinique contrôlé par placebo en double aveugle en deux parties (NCT01737697) chez les patients atteints d'hyperkaliémie (5 à 6,5 mEq / L d'étude moyenne de potassium 5,3 MEQ / L) 1.

Dans la première phase de l'essai (la phase aiguë), 753 patients ont été randomisés pour recevoir l'une des quatre doses de lokelma (NULL,25 2,5 5 ou 10 g) ou un placebo administré trois fois par jour pendant les 48 heures initiales avec des repas.

L'âge moyen des patients était de 66 ans, 59% des patients étaient des hommes et 86% étaient du Caucase. Environ 60% des patients avaient une maladie rénale chronique que 10% avaient une insuffisance cardiaque 62% avaient un diabète sucré et 67% étaient sur le traitement des inhibiteurs du système aldostérone de l'angiotensine rénine (RAAS) au départ.

Le critère d'évaluation principal dans la phase aiguë a été la différence dans le taux exponentiel de variation des taux sériques de potassium au cours des 48 heures initiales de traitement médicamenteux à l'étude comparant les patients traités par placebo et les patients traités au Lokelma. L'étude a respecté son critère d'évaluation principal démontrant une réduction plus élevée des taux sériques de potassium pour les groupes de dose de 2,5 5 et 10 g (trois fois par jour) par rapport au groupe placebo ( p <0.001). As displayed in Table 1 for the secondary endpoint of potassium change from baseline Boucle showed dose-dependent reductions in serum potassium at 2.5 5 et 10 g. In patients administered 10 g de temps the mean serum potassium reduction was -0.7 mEq/L at 48 hours. Patients with higher starting potassium levels had a greater response to Boucle. Boucle was effective in lowering potassium levels in patients with chronic kidney disease heart failure diabetes mellitus et those taking RAAS inhibitor therapy.

Tableau 1: Étude 1 -Potassium Changement de la ligne de base à 48 heures

Changement de potassium sérique moyen MEQ / L (intervalles de confiance à 95%) Taille de l'échantillon	Placebo	1,25 g de temps	2,5 g de temps	5 g de temps	10 g de temps
Tous les patients	-0.2 (-0,3 -0,2) n = 158	-0.3 (-0,4 -0,2) n = 150	-0.5 (-0,5 -0,4) n = 137	-0.5 (-0,6 -0,5) n = 152	-0.7 (-0,8 -0,7) n = 140
Potassium sérique de base> 5,5 meq / 50	-0,4 (-0,6 -0,3) n = 40	-0,3 (-0,5 -0,2) n = 40	-0,6 (-0,7 -0,4) n = 37	-0,9 (-1.0 -0,7) n = 29	-1.1 (-1.3 -0.9) n = 22

Les patients qui ont atteint un taux de potassium entre 3,5 et 5 mEq / L après avoir reçu du lokelma pendant la phase aiguë ont été re-randomisés pour recevoir une fois par placebo quotidien ou 1,25 2,5 5 ou 10 g de lokelma une fois par jour pendant 12 jours avec le petit déjeuner.

Le critère d'évaluation principal de la phase de maintenance était la différence du taux exponentiel de variation des taux sériques de potassium sur l'intervalle de traitement à 12 jours comparant les patients recevant du lokelma et des patients recevant un placebo. L'étude a respecté le critère d'évaluation de l'efficacité primaire aux doses de 5 et 10 g par rapport à leurs groupes placebo respectifs ( p <0.01 et p <0.001).

Étude 2

L'efficacité de Lokelma a également été démontrée dans un essai en deux parties avec une phase aiguë ouverte et une phase de retrait à double aveugle randomisée d'un mois (étude 2; NCT02088073).

Dans la phase aiguë ouverte de l'étude 2 258 patients atteints d'hyperkaliémie (moyenne de base de 5,6 mEq / L de 5,1 à 7,4 mEq / L) ont reçu 10 g de Lokelma administré trois fois par jour avec des repas pendant 48 heures. Comme le montre la figure 3 gauche Les taux moyens de potassium sérique ont diminué de 5,6 à 4,5 mEq / L pendant le traitement avec le lokelma en phase aiguë.

Après la phase aiguë de l'étude, il y avait une phase de retrait randomisée en double aveugle où les patients qui ont atteint des niveaux de potassium entre 3,5 et 5 mEq / L ont été randomisés à l'une des trois doses de Lokelma administrées une fois par jour pendant 28 jours ou un placebo juste avant le petit déjeuner. Parmi les patients inscrits dans la phase aiguë, 92% ont atteint un taux de potassium dans cette plage et ont été inscrits dans la deuxième phase de l'essai.

Le critère d'évaluation principal dans la phase de retrait randomisés était la valeur moyenne du potassium sérique au cours de la période du 8e au jour 29 comparant les patients traités par le Lokelma et traités par placebo. Les trois doses (5 10 et 15 g) de lokelma une fois quotidien ont maintenu le potassium moyen à des niveaux inférieurs à celui du placebo (le potassium sérique moyen était respectivement de 4,8 4,5 et 4,4 mEq / L pour les groupes de dose 5 10 et 15 g respectivement par rapport à 5,1 meq / L dans le groupe placebo p ≤0,001 pour toutes les doses Figure 3 droite ). Une plus grande proportion de patients avait des taux de potassium sériques moyens dans la plage normale (NULL,5 à 5 mEq / L) lorsqu'il est sur le lokelma que sur le placebo (80% 90% et 94% aux 5 10 et 15 g de doses respectivement contre 46% sur le placebo).

Figure 3: Étude des taux de potassium sérique de 2 ans dans les phases de sevrage aigu et randomisées

La population en intention de traiter comprend des sujets avec au moins une mesure de potassium sérique valide le jour ou après le jour 8

Étude d'extension de onze mois

Les patients qui ont terminé la phase de retrait randomisée de 28 jours avaient la possibilité de poursuivre le traitement avec le lokelma pris juste avant le petit déjeuner dans une phase d'extension ouverte jusqu'à 11 mois (n = 123; NCT02107092). La figure 4 montre que l'effet de traitement sur le potassium sérique a été maintenu pendant la thérapie continue.

Figure 4: Phase d'extension ouverte de 11 mois de l'étude 2 - Potassium sérique moyen (MEQ / L)

Étude 3

Boucle was evaluated in an open-label 12-month study in 751 hyperkalemic patients (NCT02163499). The mean baseline potassium level in this study was 5.6 mEq/L. Following the acute phase treatment of Boucle 10 g three times a day patients who achieved normokalemia (3.55.0 mEq/L) within 72 hours (n=746; 99%) entered the maintenance phase. For maintenance treatment the initial dosage of Boucle was 5 g once daily et was adjusted to a minimum of 5 g every other day up to maximum of 15 g once daily based on serum potassium level. The treatment effect on serum potassium was maintained during continued therapy.

Étude 4

L'efficacité du Lokelma dans la baisse de la potassium sérique a été étudiée dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle de 196 patients hémodialytiques chroniques (âge moyen de 58 ans de 20 à 86 ans) avec une hyperkaliémie pré-dialyse persistante (Moyenne Baseline Potassium 5,8 Meq / L) qui ont été randomisées pour recevoir Lokelma 5 g ou placebo une fois par jour un jour de diagèse pour les non-diaysis (NCT03303521). Au cours de la période d'ajustement de la dose (4 semaines initiales), la dose a été ajustée chaque semaine par incréments de 5 g jusqu'à 15 g une fois par jour en fonction de la mesure du potassium sérique pré-dialyse après le long intervalle inter-dialytique pour atteindre un taux de potassium sérique pré-dialyse entre 4,0-5,0 méq / L. La dose atteinte à la fin de la période d'ajustement de la dose a été maintenue tout au long de la période d'évaluation suivante de 4 semaines.

Le critère d'évaluation principal de l'essai était la proportion de répondants définis comme des patients qui ont maintenu un potassium sérique pré-dialyse entre 4,0 et 5,0 mEq / L sur au moins 3 des traitements de dialyse sur 4 après le long intervalle inter-dialytique et qui n'ont pas reçu de traitement de sauvetage pendant la période d'évaluation. Une plus grande proportion de patients était des répondants dans le bras Lokelma par rapport au placebo (41% vs 1% respectivement; P <0.001). The treatment effect on mean pre-dialysis serum potassium levels was maintained during continued treatment. Mean pre-dialysis serum potassium levels during the study are presented in Figure 5.

Figure 5: Niveaux moyens de potassium sérique pré-dialyse au fil du temps chez les patients sous hémodialyse chronique

F / U-Période de suivi Les barres d'erreur affichées correspondent à des intervalles de confiance à 95%. n = nombre de patients avec des mesures de potassium non manquantes lors d'une visite particulière.

Informations sur les patients pour Lokelma

Dosage

Instruisez le patient comment reconstituer le Lokelma pour l'administration. Informer le patient qu'il est nécessaire de boire la dose complète [voir Posologie et administration ].

Instruire les patients atteints de dialyse qui souffrent d'une maladie aiguë (par exemple, une diminution de l'apport oral de diarrhée alimentaire ou de liquides) pour contacter le fournisseur de soins de santé. La dose de Lokelma peut devoir être ajustée [voir Avertissements et précautions ].

Tests de diagnostic

Conseiller aux patients de notifier leur médecin avant une radiographie abdominale [voir Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses

Conseiller les patients qui prennent d'autres médicaments oraux pour séparer le dosage de Lokelma d'au moins 2 heures (avant ou après) Interactions médicamenteuses ].

Régime

Conseiller aux patients d'ajuster le sodium alimentaire si approprié [voir Avertissements et précautions ].