Nulojah

AVERTISSEMENT

Trouble lymphoprolifératif post-transplantant d'autres tumeurs malignes et infections graves

Un risque accru de développer un trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) impliquant principalement le système nerveux central (SNC). Les receveurs sans immunité au virus d'Epstein-Barr (EBV) présentent un risque particulièrement accru; Par conséquent, utilisez uniquement chez les patients séropositifs EBV. N'utilisez pas de Nulojix chez les receveurs de transplantation qui sont séronégatifs EBV ou avec un Sérostatus EBV inconnu [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Seuls les médecins subis dans la thérapie immunosuppressive et la gestion des patients atteints de transplantation rénale devraient prescrire Nulojix. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible des tumeurs malignes peuvent résulter d'une immunosuppression [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'utilisation chez les patients atteints de transplantation hépatique n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de perte de greffe et de décès [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Description de Nulojix

Nulojah ^® (Belatacept) Un bloqueur de costimulation sélectif des cellules T est une protéine de fusion soluble constituée du domaine extracellulaire modifié de CTLA-4 fusionné à une partie (domaines Hinge-Ch2-CH3) du domaine Fc d'un anticorps d'immunoglobuline G1 humain. Le belatacept est produit par la technologie d'ADN recombinant dans un système d'expression de cellules mammifères. Deux substitutions d'acides aminés (L104 à E; A29 à Y) ont été effectuées dans la région de liaison du ligand de CTLA-4. À la suite de ces modifications, le belatacept se lie plus avidement que le CD80 et le CD86 que l'abatacept la molécule parent CTLA4-immunoglobuline (CTLA4-IG) à partir de laquelle il est dérivé. Le poids moléculaire du belatacept est d'environ 90 kilodalts.

Nulojah is supplied as a sterile white or off-white lyophilized powder for intravenous administration. Prior to use the lyophile is reconstituted with a suitABle fluid to obtain a clear to slightly opalescent colorless to pale yellow solution with a pH in the range of 7.2 to 7.8. SuitABle fluids for constitution of the lyophile include SWFI 0.9% NS or D5W [see Posologie et administration ]. Each 250 mg single-use vial of Nulojah also contains: monobasic sodium phosphate (34.5 mg) sodium chloride (5.8 mg) et sucrose (500 mg).

Utilisations pour Nulojix

Récipiendaires de transplantation rénale adulte

Nulojah® (belatacept) is indicated for prophylaxis of organ rejection in adult patients receiving a kidney transplant. Nulojah is to be used in combination with basiliximAB induction mycophenolate mofetil et corticosteroids.

Limitations d'utilisation

Utiliser Nulojix uniquement chez les patients qui sont séropositifs EBV [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Utilisation de Nulojix pour la prophylaxie du rejet d'organe dans des organes transplantés autres que les reins n'a pas été établi [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Dosage pour Nulojix

Dosage chez les greffeurs rénaux adultes

Nulojah should be administered in combination with basiliximAB induction mycophenolate mofetil (MMF) et corticosteroids. In clinical trials the median (25th to 75th percentile) corticosteroid doses were tapered to approximately 15 mg (10 to 20 mg) per day by the first 6 weeks et remained at approximately 10 mg (5 to 10 mg) per day for the first 6 months post-transplant. L'utilisation des corticostéroïdes doit être conforme à l'expérience de l'essai clinique Nulojix [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

En raison d'un risque accru de trouble lymphoprolifératif post-transplantant (PTLD) impliquant principalement le système de leucoencéphalopathie multifocal (PML) progressif (PML) et les infections graves de Nulojix ne sont pas recommandées. AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Nulojah is for intravenous infusion only. Patients do not require premedication prior to administration of Nulojah.

Les instructions de dosage sont fournies dans le tableau 1.

• La dose totale de perfusion de Nulojix doit être basée sur le poids corporel réel du patient au moment de la transplantation et ne doit pas être modifiée au cours de la thérapie, sauf s'il y a un changement de poids corporel supérieur à 10%.
• La dose prescrite de Nulojix doit être uniformément divisible de 12,5 mg pour que la dose soit préparée avec précision en utilisant la solution reconstituée et la seringue jetable sans silicone fournie. Les incréments uniformément divisibles sont 0 12,5 25 37,5 50 62,5 75 87,5 et 100. Par exemple:
  • Un patient pèse 64 kg. La dose est de 10 mg par kg.
  • Dose calculée: 64 kg ã - 10 mg par kg = 640 mg
  • Les doses les plus proches divisibles de 12,5 mg en dessous et supérieures à 640 mg sont de 637,5 mg et 650 mg.
  • La dose la plus proche de 640 mg est de 637,5 mg.
  • Par conséquent, la dose réelle prescrite pour le patient doit être de 637,5 mg.

Tableau 1: dosage ^AB de Nulojix pour les receveurs de greffe de rein

Instructions de préparation et d'administration

Nulojah is for intravenous infusion only.

Prudence: Nulojah must be reconstituted/prepared using only the seringue jetable sans silicone provided with each vial.

Si la seringue jetable sans silicone est abandonnée ou devient contaminée, utilisez une nouvelle seringue jetable sans silicone de l'inventaire.

Préparation de l'administration

1. Calculez le nombre de flacons Nulojix nécessaires pour fournir la dose de perfusion totale. Chaque flacon contient 250 mg de poudre lyophilisée belatacept.
2. Reconstituer le contenu de chaque flacon de Nulojix avec 10,5 ml d'un diluant approprié en utilisant la seringue jetable sans silicone fournie avec chaque flacon et une aiguille de calibre de 18 à 21. Les diluants appropriés comprennent: l'eau stérile pour l'injection (SWFI) à 0,9% de chlorure de sodium (NS) ou à 5% de dextrose dans l'eau (D5W).
   Remarque: Si la poudre Nulojix est accidentellement reconstituée à l'aide d'une seringue différente de celle fournie, la solution peut développer quelques particules translucides. Jeter toutes les solutions préparées à l'aide de seringues en siliconisées.
3. Pour reconstituer la poudre Nulojix, retirez le rotation du flacon et essuyez le dessus avec un écouvillonnage d'alcool. Insérez l'aiguille de seringue dans le flacon à travers le centre du bouchon en caoutchouc et dirigez le flux de diluant (NULL,5 ml de swfi ns ou d5w) vers la paroi de verre du flacon.
4. Pour minimiser la formation de mousse, faites tourner le flacon et inverser avec un tourbillon doux jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. Évitez l'agitation prolongée ou vigoureuse. Ne secouez pas.
5. La solution reconstituée contient une concentration de belatacepts de 25 mg / ml et doit être claire à légèrement opalescent et incolore à jaune pâle. N'utilisez pas si la décoloration des particules opaques ou d'autres particules étrangères sont présentes.
6. Calculez le volume total de la solution Nulojix reconstituée de 25 mg / ml nécessaire pour fournir la dose de perfusion totale. Volume de 25 mg / ml de solution Nulojix (en ml) = dose prescrite (en mg) ã · 25 mg / ml
7. Avant la perfusion intraveineuse, le volume requis de la solution Nulojix reconstituée doit être dilué avec un liquide de perfusion approprié (NS ou D5W). Nulojix reconstitué avec:
   • SWFI doit être davantage dilué avec NS ou D5W
   • NS doit être dilué davantage avec NS
   • D5W doit être dilué davantage avec D5W
8. À partir du sac de perfusion de taille approprié ou de la bouteille, retirez un volume de liquide de perfusion qui est égal au volume de la solution Nulojix reconstituée requise pour fournir la dose prescrite. Avec la même seringue jetable sans silicone utilisée pour la reconstitution, retirez la quantité requise de solution de belatacept à partir du flacon l'injecte dans le sac ou la bouteille de perfusion et pivotez doucement le sac de perfusion ou la bouteille pour assurer le mélange.
   • La concentration finale de belatacept dans le sac ou la bouteille de perfusion devrait varier de 2 mg / ml à 10 mg / ml. En règle générale, un volume de perfusion de 100 ml sera approprié pour la plupart des patients et des doses, mais des volumes de perfusion totaux allant de 50 ml à 250 ml peuvent être utilisés. Toute solution inutilisée restant dans les flacons doit être jetée.
9. Avant l'administration, la perfusion de Nulojix doit être inspectée visuellement pour les particules et la décoloration. Jeter la perfusion si des particules ou une décoloration sont observées.
10. La perfusion entière de Nulojix doit être administrée sur une période de 30 minutes et doit être administrée avec un ensemble de perfusion et un filtre stérile non pyrogénique de liaison aux protéines (avec une taille de pores de 0,2 à 1,2 μm).
    • La solution reconstituée doit être transférée du flacon vers le sac de perfusion ou la bouteille immédiatement. La perfusion de Nulojix doit être achevée dans les 24 heures suivant la reconstitution de la poudre lyophilisée Nulojix. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la solution de perfusion peut être stockée dans des conditions de réfrigération: 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et protégée de la lumière jusqu'à 24 heures (un maximum de 4 heures de 24 heures totales peut être à température ambiante: 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F] et la lumière de la pièce).
    • Infuser Nulojix dans une ligne séparée des autres agents infusés de manière concomitante. Nulojix ne doit pas être infusé de manière concomitante dans la même ligne intraveineuse avec d'autres agents. Aucune étude de compatibilité physique ou biochimique n'a été menée pour évaluer la co-administration de Nulojix avec d'autres agents [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Poudre lyophilisée pour l'injection: 250 mg par flacon.

Stockage et manipulation

Nulojah® (belatacept) La poudre lyophilisée pour une perfusion intraveineuse est fournie comme un flacon à usage unique avec un seringue jetable sans silicone Dans la configuration d'emballage suivante:

Stockage

Nulojah lyophilized powder is stored refrigerated at 2°C to 8°C (36°F to 46°F). Protect Nulojah from light by storing in the original package until time of use.

La solution reconstituée doit être transférée du flacon vers le sac de perfusion ou la bouteille immédiatement. La perfusion de Nulojix doit être achevée dans les 24 heures suivant la constitution de la poudre lyophilisée Nulojix. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la solution de perfusion peut être stockée dans des conditions de réfrigération: 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et protégée de la lumière jusqu'à 24 heures (un maximum de 4 heures de 24 heures totales peut être à température ambiante: 20 ° C à 25 ° C [68 ° F à 77 ° F] et la lumière de la pièce) [voir) Posologie et administration ].

Bristol-Myers Squibb Company Princeton New Jersey 08543. Révisé: juil 2021

Effets secondaires for Nulojix

Les réactions indésirables les plus graves rapportées avec Nulojix sont:

• PTLD principalement CNS PTLD et autres tumeurs malignes [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Des infections graves, notamment la néphropathie du virus associée au virus JC et le virus du polyome [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Études cliniques Experience

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux de réaction indésirable observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans d'autres essais et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites ci-dessous découlent principalement de deux essais de trois ans randomisés à trois ans de Nulojix chez les patients atteints de transplanté rénale de novo. Dans l'étude 1 et l'étude 2, Nulojix a été étudié à la dose et à la fréquence recommandées [voir Posologie et administration ] chez un total de 401 patients par rapport à un régime de contrôle de la cyclosporine chez un total de 405 patients. Ces deux essais comprenaient également un total de 403 patients traités par un régime Nulojix de dose cumulative plus élevée et de dosage plus fréquente que recommandé [voir Études cliniques ]. All patients also received basiliximAB induction mycophenolate mofetil et corticosteroids. Patients were treated et followed for three years.

Le SNC PTLD PML et d'autres infections du SNC ont été plus fréquemment observés en association avec un régime Nulojix de dose cumulative plus élevée et de dosage plus fréquente par rapport au régime recommandé; Par conséquent, l'administration de doses plus élevées que les doses recommandées et / ou plus fréquentes de nulojix n'est pas recommandée [voir Posologie et administration Études cliniques ].

L'âge moyen des patients dans les études 1 et 2 dans les schémas de dose recommandés par Nulojix et de contrôle de la cyclosporine était de 49 ans allant de 18 à 79 ans. Environ 70% des patients étaient des hommes; 67% étaient blancs 11% étaient noirs et 22% d'autres races. Environ 25% des patients provenaient des États-Unis et 75% d'autres pays.

Les effets indésirables les plus souvent signalés survenant chez ≥20% des patients traités avec la dose et la fréquence recommandées de Nulojix étaient l'anémie diarrhée des voies urinaires infection par œdème périphérique Constipation Hypertension Hypokalemia hyperkaliemia et leukopenia.

La proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison des effets indésirables était de 13% pour le schéma Nulojix recommandé et de 19% pour le bras de contrôle de la cyclosporine pendant trois ans de traitement. Les réactions indésirables les plus courantes conduisant à l'arrêt chez les patients traités par Nulojix étaient cytomégalovirus Infection (NULL,5%) et complications du rein transplanté (NULL,5%).

Les informations sur certaines réactions indésirables significatives observées lors des essais cliniques sont résumées ci-dessous.

Reported cases of post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) up to 36 months post-transplant were obtained for NULOJIX by pooling both dosage regimens of NULOJIX in Studies 1 and 2 (804 patients) with data from a third study in kidney transplantation (Study 3 145 patients) which evaluated two NULOJIX dosage regimens similar but slightly different from those of Studies 1 and 2 (see Table 2). Le nombre total de patients Nulojix de ces trois études (949) a été comparé aux groupes témoins de cyclosporine regroupés des trois études (476 patients).

Parmi 401 patients dans les études 1 et 2 traités avec le régime recommandé de Nulojix et les 71 patients de l'étude 3 traités avec un régime Nulojix très similaire (mais non identique), il y avait 5 cas de PTLD: 3 chez les patients séropositifs EBV et 2 chez les patients séronégatifs EBV. Deux des 5 cas ont présenté une implication du SNC.

Parmi les 477 patients dans les études 1 2 et 3 traités avec le régime Nulojix de dose cumulative plus élevée et de dosage plus fréquente que recommandée, il y avait 8 cas de PTLD: 2 chez les patients séropositifs EBV et 6 chez les patients séronégatifs ou sérostatures EBV. Six of the 8 cases presented with CNS involvement. Par conséquent, l'administration de doses plus élevées que les doses recommandées ou plus fréquentes de nulojix n'est pas recommandée [voir Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'un des 476 patients traités par cyclosporine a développé le PTLD sans atteinte du SNC.

Tous les cas de PTLD ont signalé jusqu'à 36 mois après la transplantation chez les patients Nulojix ou Cyclosporinethed présentés dans les 18 mois suivant la transplantation.

Dans l'ensemble, le taux de PTLD chez 949 patients traités avec l'un des schémas Nulojix était 9 fois plus élevé chez ceux qui étaient des séronégatifs EBV ou EBV Serrostatus inconnus (8/139) par rapport à ceux qui étaient séropositifs EBV (5/810 patients). Par conséquent, Nulojix est recommandé pour une utilisation uniquement chez les patients qui sont séropositifs EBV [voir Avertissement en boîte et Contre-indications ].

Tableau 2: Résumé du PTLD rapporté dans les études 1 2 et 3 à trois ans de traitement

PTLD dans la sous-population séropositive EBV

Parmi les 806 patients séropositifs EBV atteints de sérostatus CMV connus traités avec l'un ou l'autre des régimes Nulojix dans les études 1 2 et 3 2% (4/210) des patients séronégatifs CMV ont développé du PTLD par rapport à 0,2% (1/596) de patients séropositifs CMV. Parmi les 404 receveurs séropositifs EBV traités avec le schéma posologique recommandé des cas de PTLD Nulojix 3 ont été détectés chez 99 patients séronégatifs CMV (3%) et aucun cas n'a été détecté chez 303 patients séropositifs CMV. La signification clinique de la sérologie CMV comme facteur de risque de PTLD reste à déterminer; Cependant, ces résultats doivent être pris en compte lors de la prescription de Nulojix [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

À quoi sert Celebrex?

Autres tumeurs malignes

Des tumeurs malignes à l'exclusion du cancer de la peau non de mélanome et du PTLD ont été rapportées dans l'étude 1 et l'étude 2 dans 3,5% (14/401) des patients traités par le régime Nulojix recommandé et 3,7% (15/405) des patients traités par le régime de contrôle de la cyclosporine. Un cancer de la peau non mélanome a été signalé dans 1,5% (6/401) des patients traités par le régime Nulojix recommandé et dans 3,7% (15/405) des patients traités par cyclosporine [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Leucoencéphalopathie progressive

Deux cas mortels de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) ont été signalés chez 1096 patients traités par un régime contenant Nulojix: 1 patient dans des essais cliniques de transplantation rénale (études 1 2 et 3 décrites ci-dessus) et 1 patient dans un essai de transplantation du foie (essais de 250 patients). Aucun cas de PML n'a été signalé chez les patients traités avec le régime Nulojix recommandé ou le régime témoin dans ces essais.

Le receveur de transplantation rénale a été traité avec le régime Nulojix de dose cumulative plus élevée et de dosage plus fréquente que le mofetil mycophénolate recommandé (MMF) et les corticostéroïdes pendant deux ans. Le receveur de transplantation hépatique a été traité avec 6 mois d'un régime de dosage Nulojix qui était plus intensif que celui étudié chez les receveurs de transplantation rénale MMF à des doses plus élevées que la dose recommandée et les corticostéroïdes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Infections bactériennes mycobactériennes virales et fongiques

Des effets indésirables de l'étiologie infectieux ont été rapportés sur la base de l'évaluation clinique par les médecins. Les organismes causaux de ces réactions sont identifiés lorsqu'ils sont fournis par le médecin. Le nombre global d'infections d'infections graves et les infections sélectionnées avec l'étiologie identifiée rapportée chez les patients traitées avec le régime recommandé Nulojix ou le contrôle de la cyclosporine dans les études 1 et 2 sont présentés dans le tableau 3. Des infections fongiques ont été rapportées chez 18% des patients recevant Nulojix par rapport à 22% de cyclosporine principalement en raison des infections fongiques cutanées et mucutanées. Les infections à la tuberculose et à l'herpès ont été signalées plus fréquemment chez les patients recevant du nulojix que la cyclosporine. Parmi les patients qui ont développé une tuberculose pendant trois ans, tous les patients Nulojix sauf un vivaient dans des pays à forte prévalence de tuberculose [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Tableau 3: Infections globales et sélectionnant les infections par étiologie identifiée par groupe de traitement après un et trois ans de traitement dans les études 1 et 2 ^a

Infections rapportées dans le SNC

Après trois années de traitement dans les études 1 et 2, la méningite cryptococcique a été signalée chez 1 patient sur 401 patients traités par le schéma Nulojix recommandé (NULL,2%) et 1 patient sur les 405 traités par le contrôle de la cyclosporine (NULL,2%).

Six patients sur les 403 qui ont été traités avec le régime Nulojix de dose cumulative plus élevée et de dosage plus fréquente que recommandés dans les études 1 et 2 (NULL,5%) auraient développé des infections du SNC, dont 2 cas de méningite cryptococcique 1 cas de chagas encéphalite avec une méningite cryptocoque 1 de la cryptocoque 1 case cerébral Aspergillosise 1 cas de la méningite de la cryptocale et un cas pour un cas pour le cas de la cryptocal 1 cas de perpergillosis de cas pour un cas de perpergillosite occidental de cas de perpergalose de PML (discuté ci-dessus).

Réactions de perfusion

Il n'y a eu aucun rapport d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité médicamenteuse chez les patients traités par Nulojix dans les études 1 et 2 avec jusqu'à trois ans de suivi. Cependant, des réactions liées à la perfusion plus légères dans l'heure suivant la perfusion ont été signalées chez 5% des patients traités avec la dose recommandée de Nulojix similaire à la vitesse du placebo. Les réactions les plus fréquentes étaient l'hypotension et l'hypertension. Un cas d'anaphylaxie a été signalé dans l'expérience du marché postal [voir Effets indésirables ].

Protéinurie

Au mois 1 après la transplantation dans les études 1 et 2, la fréquence de 2 protéinurie sur la jauge d'urine chez les patients traitées par le régime recommandé Nulojix était de 33% (130/390) et 28% (107/384) chez les patients traités avec le régime de contrôle du cyclosporine. La fréquence de 2 protéinurie était similaire entre les deux groupes de traitement entre un et trois ans après la transplantation ( <10% in both studies). There were no differences in the occurrence of 3+ proteinuria ( <4% in both studies) at any time point et no patients experienced 4+ proteinuria. The clinical significance of this increase in early proteinuria is unknown.

Immunogénicité

Les anticorps dirigés contre la molécule belatacept ont été évalués chez 398 patients traités avec le régime recommandé par Nulojix dans les études 1 et 2 (212 de ces patients ont été traités pendant au moins deux ans). Sur les 372 patients présentant une évaluation de l'immunogénicité au départ (avant de recevoir un traitement à la belatacept) 29 patients ont été testés positifs pour les anticorps anti-belatacepts; 13 de ces patients avaient des anticorps contre l'antigène associé aux lymphocytes T cytotoxiques modifiés 4 (CTLA-4). Les titres d'anticorps anti-belatacept n'ont pas augmenté pendant le traitement chez ces 29 patients.

Huit (2%) patients ont développé des anticorps pendant le traitement avec le schéma Nulojix recommandé. Chez les patients qui ont développé des anticorps pendant le traitement, le titre médian (par méthode de dilution) était de 8 avec une plage de 5 à 80 ans. Des patients qui ont testé négatif pour les anticorps pendant le traitement et ont réévalué environ 7 demi-vies après l'arrêt de l'anticorps testé Nulojix 1. Le développement des anticorps anti-belatacept n'était pas associé à une altération de la clairance du belatacept.

Les échantillons de 6 patients présentant une activité de liaison confirmée à la région de l'antigène 4 (CTLA-4) associé aux lymphocytes T modifiés modifiés de la molécule belatacept ont été évalués par un essai biologique in vitro pour la présence d'anticorps neutralisants. Trois de ces 6 patients ont été testés positifs pour la neutralisation des anticorps. Cependant, le développement d'anticorps neutralisants peut être sous-déclaré en raison du manque de sensibilité au test.

L'impact clinique des anticorps anti-belatacept (y compris les anticorps anti-belatacept neutralisants) n'a pas pu être déterminé dans les études.

Les données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats des tests étaient positifs pour les anticorps pour le belatacept dans des tests spécifiques. L'incidence observée de l'anticorps (y compris la neutralisation des anticorps) dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la sensibilité des tests et la méthodologie de la méthodologie de spécificité, le traitement de la gestion des échantillons de la collection d'échantillons de médicaments concomitants et de la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps avec le belatacept avec l'incidence des anticorps vers d'autres produits peut être trompeuse.

Diabète nouvel apparition après transplantation

L'incidence du diabète nouvel apparition après transplantation (NODAT) a été définie dans les études 1 et 2 comme utilisation d'un agent antidiabétique pendant ≥30 jours ou ≥2 valeurs de glucose plasmatique à jeun ≥126 mg / dL (NULL,0 mmol / L) après la transplantation. Parmi les patients traités avec le régime recommandé Nulojix, 5% (14/304) ont développé NODAT d'ici la fin d'un an, contre 10% (27/280) des patients sur le schéma de contrôle de la cyclosporine. Cependant, à la fin de la troisième année, l'incidence cumulée de NODAT était de 8% (24/304) chez les patients traités par le schéma Nulojix recommandé et 10% (29/280) chez les patients traités par le régime de cyclosporine.

Hypertension

La pression artérielle et l'utilisation de médicaments antihypertenseurs ont été signalés dans les études 1 et 2. En année 3, un ou plusieurs médicaments antihypertenseurs ont été utilisés chez 85% des patients traités à Nulojix et 92% des patients traités à la cyclosporine. À un an après la transplantation, les pressions sanguines systoliques étaient de 8 mmHg plus faibles et les pressions sanguines diastoliques étaient de 3 mmHg plus faibles chez les patients traités avec le régime recommandé par Nulojix par rapport au régime de contrôle de la cyclosporine. À trois ans après la transplantation, les pressions sanguines systoliques étaient de 6 mmHg plus faibles et les pressions sanguines diastoliques étaient de 3 mmHg plus faibles chez les patients traités par Nulojix par rapport aux patients traités à la cyclosporine. L'hypertension a été signalée comme une réaction indésirable chez 32% des patients traités à Nulojix et 37% des patients traités à la cyclosporine (voir tableau 4).

Dyslipidémie

Les valeurs moyennes du cholestérol total HDL LDL et des triglycérides ont été signalées dans les études 1 et 2. À un an après la transplantation, ces valeurs étaient 183 mg / dl 50 mg / dl 102 mg / dl et 151 mg / dl respectivement chez 401 patients traités avec le régime recommandé Nulojix et 196 mg / dL 48 mg / dl 108 mg / dL et 195 mg / dl 48 mg / dl 108 mg / dL et 195 mg / dl 48 mg / dl 108 mg / dL et 195 mg / dl 48 mg / dl 108 mg / dL et 195 mg / dL / dL 108 chez 405 patients traités par le régime de contrôle de la cyclosporine. À trois ans après la transplantation, le cholestérol total HDL LDL et les triglycérides étaient respectivement de 176 mg / dL 49 mg / dl 100 mg / dl et 141 mg / dL chez les patients traités par Nulojix contre 193 mg / dl 48 mg / dl 106 mg / dl et 180 mg / dL chez les patients cyclospornines.

La signification clinique des valeurs moyennes de triglycérides moyennes chez les patients traités à Nulojix à un et trois ans est inconnu.

Autres réactions indésirables

Les effets indésirables qui se sont produits à une fréquence de ≥10% chez les patients traités avec le régime recommandé Nulojix ou le régime de contrôle de la cyclosporine dans les études 1 et 2 à trois ans sont résumés par un terme préféré dans l'ordre décroissant de la fréquence dans le tableau 4.

Tableau 4: Réactions indésirables rapportées par ≥10% des patients traités avec le régime Nulojix recommandé ou le contrôle dans les études 1 et 2 à trois ans ^AB

Sélectionnés des réactions indésirables se produisant dans <10% from Nulojah-treated patients in either regimen through three years in Studies 1 et 2 are listed below:

Troubles du système immunitaire: Syndrome de Guillain-Barre

Infections et infestations: Voir le tableau 3

Troubles gastro-intestinaux: stomatite comprenant la stomatite aphteuse

Empoisonnement aux blessures et complications procédurales: Néphropathie d'allogreffe chronique Complications du rein transplanté, y compris la déhiscence des plaies thrombose de la fistule artérioveineuse

Troubles du système sanguin et lymphatique: neutropénie

Troubles rénaux et urinaires: Insuffisance rénale comprenant une insuffisance rénale aiguë sténose de l'incontinence urinaire hydronéphrose

Troubles vasculaires: hématome lymphocèle

Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: douleur musculo-squelettique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Hyperhidrose d'alopécie

Troubles cardiaques: fibrillation auriculaire

Expérience de commercialisation de la poste

Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Trouble du système immunitaire: anaphylaxie

Les rapports spontanés au cours de l'expérience post-commercialisation comprenaient un cas d'anaphylaxie qui a été observé chez un patient de transplantation rénale dont la thérapie par la belatacept avait été interrompue pendant deux mois pendant le traitement d'une infection systémique de varicelle. Lorsque la thérapie par le belatacept a été reprise dans les cinq minutes suivant le début de la perfusion de belatacept, le patient a développé une hypotension généralisée pour la détresse de fibrillation auriculaire et la syncope nécessitant un traitement médical. Une autre perfusion de belatacept a été tentée un mois plus tard, mais a été interrompue lorsque le patient a présenté des symptômes plus prononcés d'anaphylaxie et a nécessité un traitement médical.

Trouble vasculaire: thrombose veineuse de l'allogreffe rénale

In postmarketing experience in de novo kidney transplant recipients some with other predisposing risk factors for venous thrombosis of the renal allograft venous thrombosis of the renal allograft has occurred when the initial dose of anti-thymocyte globulin as immunosuppressive induction was coadministered (at the same or nearly the same time) with the first dose of belatacept [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Études d'extension à long terme

Une fois les études de 36 mois, les patients restant en thérapie randomisée dans l'étude 1 et l'étude 2 étaient éligibles à l'inscription dans les études d'extension à long terme [voir Études cliniques ]. No new adverse reactions were observed in the extension studies.

Interactions médicamenteuses for Nulojix

Mycophénolate mofetil (mmf)

Surveillez la nécessité d'ajuster la dose concophénolate de mofetil (MMF) lorsque le traitement par un patient est commuté entre la cyclosporine et le nulojix à mesure que la cyclosporine diminue l'exposition à l'acide mycophénolique (MPa) Pharmacologie clinique ]::

• Une dose de MMF plus élevée peut être nécessaire après le passage de Nulojix à la cyclosporine, car cela peut entraîner des concentrations de MPA plus faibles et augmenter le risque de rejet de la greffe.
• Une dose de MMF inférieure peut être nécessaire après le passage de la cyclosporine à Nulojix, car cela peut entraîner des concentrations de MPA plus élevées et augmenter le risque de réactions indésirables liées à l'AMP (examiner les informations de prescription complètes pour le MMF).

Substrats du cytochrome P450

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les médicaments métabolisés via le CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP3A et CYP2C19 lorsqu'il est coadminé avec Nulojix [voir Pharmacologie clinique ].

Antithymocyte globuline

La co-administration (à la même ou presque en même temps) de la globuline anti-thymocytaire (ou de tout autre traitement d'induction appauvrant les cellules) et du belatacept chez les transplantations rénales de novo, en particulier celles présentant d'autres facteurs de risque prédisposants de thrombose veineuse de l'allogreffe rénale AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Avertissements pour Nulojix

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Nulojix

Nulojah-treated patients have an increased risk for developing post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) predominantly involving the CNS compared to patients on a cyclosporine-based regimen [see Effets indésirables Études cliniques ]. As the total burden of immunosuppression is a risk factor for PTLD higher than the recommended doses or more frequent dosing of Nulojah et higher than recommended doses of concomitant immunosuppressive agents are not recommended [see Posologie et administration et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Physicians should consider PTLD in patients reporting new or worsening neurological cognitive or behavioral signs or symptoms.

EBV Sérostatus

Le risque de PTLD était plus élevé chez les patients séronégatifs EBV par rapport aux patients séropositifs EBV. Les patients séropositifs EBV sont définis comme ayant des signes d'immunité acquise montrée par la présence d'anticorps IgG contre l'antigène de capside viral (VCA) et l'antigène nucléaire EBV (EBNA).

La sérologie du virus d'Epstein-Barr devrait être vérifiée avant de commencer l'administration de Nulojix et seuls les patients séropositifs EBV devraient recevoir Nulojix. Les récipiendaires de transplantation qui sont EBV séronégatifs ou avec un statut inconnu ne doivent pas recevoir Nulojix [voir Avertissement en boîte et Contre-indications ].

Autres facteurs de risque

D'autres facteurs de risque connus de PTLD comprennent l'infection par le cytomégalovirus (CMV) et le traitement d'appauvrissement des cellules T. Les thérapies appauvrant les cellules T pour traiter le rejet aigu doivent être utilisées avec prudence. La prophylaxie CMV est recommandée pendant au moins 3 mois après la transplantation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Les patients séropositifs EBV et séronégatifs CMV peuvent être à risque accru de PTLD par rapport aux patients séropositifs EBV et séropositifs CMV [voir Effets indésirables ]. Since CMV seronegative patients are at increased risk for CMV disease (a known risk factor for PTLD) the clinical significance of CMV serology for PTLD remains to be determined; however these findings should be considered when prescribing Nulojah.

Gestion de l'immunosuppression

Seuls les médecins expérimentés dans la gestion de la thérapie par immunosuppresse systémique dans la transplantation devraient prescrire Nulojix. Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient [voir Avertissement en boîte ].

Autres tumeurs malignes

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris Nulojix, courent un risque accru de développer des tumeurs malignes en plus du PTLD, y compris la peau [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Exposure to sunlight et ultraviolet (UV) light should be limited by wearing protective clothing et using a sunscreen with a high protection factor.

Leucoencéphalopathie progressive

La leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) est une infection opportuniste souvent progressive et mortelle du SNC qui est causée par le virus du virus JC A humain. Dans les essais cliniques avec Nulojix, deux cas de PML ont été signalés chez les patients recevant du Nulojix à des doses cumulatives plus élevées et plus fréquemment que le schéma recommandé avec le mycophénolate mofetil (MMF) et les corticostéroïdes; Un cas s'est produit dans un receveur de transplantation rénale et le deuxième cas s'est produit chez un receveur de transplantation hépatique [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Effets indésirables Études cliniques ]. As PML has been associated with high levels of overall immunosuppression the recommended doses et frequency of Nulojah et concomitant immunosuppressives including MMF should not be exceeded.

Les médecins devraient considérer le PML dans le diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux neurologiques ou aggravés. Le PML est généralement diagnostiqué par l'imagerie cérébrale des tests de liquide céphalo-rachidien (CSF) pour l'ADN viral JC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) et / ou biopsie cérébrale. La consultation avec un spécialiste (par exemple le neurologue et / ou les maladies infectieuses) doit être envisagée pour tout cas suspecté ou confirmé de LMP.

Si le PML est diagnostiqué, il convient de remettre à la réduction ou au retrait de l'immunosuppression en tenant compte du risque de l'allogreffe.

Autres infections graves

Les patients recevant des immunosuppresseurs, dont Nulojix, sont à risque accru de développer des infections fongiques et protozoaires virales bactériennes (cytomégalovirus [CMV] et herpès), y compris les infections opportunistes. Ces infections peuvent conduire à des résultats graves, y compris les résultats mortels [voir Avertissement en boîte et Effets indésirables ].

La prophylaxie du cytomégalovirus est recommandée pendant au moins 3 mois après la transplantation. La prophylaxie du pneumocystis jiroveci est recommandée après la transplantation.

Tuberculose

Tuberculose was more frequently observed in patients receiving Nulojah than cyclosporine in clinical trials [see Effets indésirables ]. Patients should be evaluated for tuberculosis et tested for latent infection prior to initiating Nulojah. Treatment of latent tuberculosis infection should be initiated prior to Nulojah use.

Néphropathie du virus du polyome

En plus des cas de PML associé au virus JC [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ] Des cas de néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), principalement en raison d'une infection par le virus BK, ont été signalés. Pvan est associé à de graves résultats; y compris la détérioration de la fonction rénale et la perte de greffe rénale [voir Effets indésirables ]. Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN. Reductions in immunosuppression should be considered for patients who develop evidence of PVAN. Physicians should also consider the risk that reduced immunosuppression represents to the functioning allograft.

Greffe de foie

L'utilisation de Nulojix chez les patients transplantés hépatiques n'est pas recommandé [voir Avertissement en boîte ]. In a clinical trial of liver transplant patients use of Nulojah regimens with more frequent administration of belatacept than any of those studied in kidney transplant along with mycophenolate mofetil (MMF) et corticosteroids was associated with a higher rate of graft loss et death compared to the tacrolimus control arms. In addition two cases of PTLD involving the liver allograft (one fatal) et one fatal case of PML were observed among the 147 patients retomized to Nulojah. The two cases of PTLD were reported among the 140 EBV seropositive patients (1.4%). The fatal case of PML was reported in a patient receiving higher than recommended doses of Nulojah et MMF [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Rejet aigu et perte de greffe avec minimisation des corticostéroïdes

Dans l'expérience de la post-commercialisation, l'utilisation de Nulojix en conjonction avec l'induction du basilixabab MMF et la minimisation des corticostéroïdes à 5 mg par jour entre le jour 3 et la semaine 6 après la transplantation ont été associées à un taux et à un rejet aigus accrus, en particulier le rejet de grade III. Ces refus de grade III se sont produites chez les patients avec 4 à 6 décalages HLA. La perte de greffe était une conséquence du rejet de grade III chez certains patients.

L'utilisation des corticostéroïdes doit être conforme à l'expérience de l'essai clinique Nulojix [voir Posologie et administration UN Études cliniques ].

Vaccination

L'utilisation de vaccins vivants doit être évité pendant le traitement avec Nulojix, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui suit: Rudélle de la grippe intranasale Rubelle Polio BCG Varicella de fièvre jaune et vaccins typhoïdes TY21A.

Co-administration avec une globuline anti-thymocyte

Dans l'expérience post-commercialisation chez les transplantés rénaux de novo, certains avec d'autres facteurs de risque prédisposants de thrombose veineuse de la thrombose veineuse d'allogreffe rénale de l'allogreffe rénale se sont produites lorsque la dose initiale de globuline anti-thymocyte en tant qu'induction immunosuppressive a été le coadrassement (à la même chose) avec la première dose de Belatacept. Chez ces patients, la co-administration (en même temps ou presque en même temps) d'anti-thymocyte globuline et de belatacept peut présenter un risque de thrombose veineuse de l'allogreffe rénale. Si l'anti-thymocyte globuline (ou tout autre traitement d'induction appariant les cellules) et que le belatacept sera administré concomitamment un intervalle de douze heures entre les deux administrations est suggéré.

Risque de rejet avec la conversion d'un régime de maintenance basé sur CNI

La conversion des patients recevant un régime de maintenance basé sur CNI en un régime de maintenance basé sur Nulojix augmente le risque de rejet aigu. Dans deux études contrôlées randomisées, les receveurs de transplantation rénale au moins six mois après la transplantation et stables sur un régime basé sur le CNI qui ont été convertis en régime basé sur le belatacept ont connu des taux de rejet plus élevés principalement au cours de la première année après la conversion que les patients maintenus sur leurs régimes basés sur CNI. La conversion de transplantés rénaux stables d'un traitement d'entretien basé sur CNI en un traitement d'entretien basé sur le belatacept n'est recommandée que si le patient est intolérant au CNI.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Le risque global de PTLD, en particulier le PTLD du SNC, était élevé chez les patients traités au Nulojix. Demandez aux patients de signaler immédiatement l'un des signes et symptômes cognitifs ou comportementaux neurologiques suivants pendant et après le traitement avec Nulojix [voir Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]::

• changements d'humeur ou de comportement habituel
• Problèmes de confusion pensant la perte de mémoire
• changements dans la marche ou la parole
• diminution de la force ou de la faiblesse d'un côté du corps
• changements de vision

Autres tumeurs malignes

Informer les patients du risque accru de tumeurs malignes en plus du PTLD tout en prenant un traitement immunosuppresseur, en particulier le cancer de la peau. Demandez aux patients de limiter l'exposition au soleil et à la lumière UV en portant des vêtements de protection et en utilisant un écran solaire avec un facteur de protection élevé. Demandez aux patients de rechercher les signes et symptômes de cancer de la peau tels que les moles ou les lésions suspectes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Leucoencéphalopathie progressive

Des cas de PML ont été signalés chez les patients traités à Nulojix. Demandez aux patients de signaler immédiatement l'un des signes et symptômes cognitifs ou comportementaux neurologiques suivants pendant et après le traitement avec Nulojix [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]::

• changements d'humeur ou de comportement habituel
• Problèmes de confusion pensant la perte de mémoire
• changements dans la marche ou la parole
• diminution de la force ou de la faiblesse d'un côté du corps
• changements de vision

Autres infections graves

Informer les patients du risque accru d'infection tout en prenant un traitement immunosuppresseur. Demandez aux patients d'adhérer aux schémas de prophylaxie antimicrobiens tels que prescrits. Dites aux patients de signaler immédiatement les signes et symptômes d'infection pendant le traitement par Nulojix [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Vaccination

Informer les patients que les vaccinations peuvent être moins efficaces pendant qu'ils sont traités avec Nulojix. Conseiller les patients qui vivent les vaccins doivent être évités [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Femmes enceintes et mères qui allaitent

Informez les patients que Nulojix n'a pas été étudié chez les femmes enceintes ou les mères qui allaitent, de sorte que les effets de Nulojix sur les femmes enceintes ou les nourrissons infirmiers ne sont pas connus. Demandez aux patients de dire à leur fournisseur de soins de santé s'ils sont enceintes tombent enceintes ou envisagent de devenir enceintes [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Instruct patients to tell their healthcare provider if they plan to breast-feed their infant [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Une étude de cancérogénicité n'a pas été réalisée avec le belatacept. Cependant, une étude de cancérogénicité murin a été réalisée avec Abatacept (un analogue plus actif chez les rongeurs) pour déterminer le potentiel cancérogène du blocage CD28. Des injections sous-cutanées hebdomadaires de 20 65 ou 200 mg par kg d'abatacept ont été associées à une augmentation de l'incidence des lymphomes malins (toutes les doses) et des tumeurs des glaces mammaires (dose intermédiaire et élevée chez les femmes) à des expositions cliniquement pertinentes. Les souris de cette étude ont été infectées par une leucémie murine endogène et des virus tumoraux mammaires de souris qui sont associés à une incidence accrue de lymphomes et de tumeurs des glaces mammaires respectivement chez des souris immunosuppressées. Bien que la pertinence précise de ces résultats pour l'utilisation clinique de Nulojix soit des cas inconnus de PTLD (une prolifération préalable ou maligne des lymphocytes B) ont été signalés dans des essais cliniques.

Le test de génotoxicité n'est pas nécessaire pour la thérapeutique protéique; Par conséquent, aucune étude de génotoxicité n'a été menée avec le belatacept.

Le belatacept n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine chez le rat à des doses allant jusqu'à 200 mg par kg par jour (25 fois l'exposition à la MRHD).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Pour surveiller les résultats maternels et fœtaux des femmes enceintes qui ont reçu des immunosuppresseurs, notamment Nulojix ou dont les partenaires ont reçu des prestataires de soins de santé Nulojix sont fortement encouragés à enregistrer des patients enceintes dans le Registre de grossesse de transplantation International (TPR) en appelant le 1-877-955-6877.

Résumé des risques

Les données avec l'utilisation de Nulojix chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour informer le risque associé aux médicaments. Le belatacept est connu pour traverser le placenta des animaux. L'administration de belatacept à des rats et lapins enceintes pendant la période d'organogenèse n'était pas tératogène à des expositions d'environ 16 et 19 fois supérieures à celles observées à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 10 mg par kg de poids corporel administré au cours du premier mois de traitement basé sur la zone sous la courbe de concentration (UCT). Dans une étude de développement pré-et postnatal chez les rats, les infections liées au traitement dans les barrages ont été associées à une mortalité accrue des chiots vraisemblablement secondaire à la détérioration de la santé maternelle à des expositions 3 fois plus élevées que celles observées au MRHD [voir Données sur les animaux ].

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour la population indiquée est inconnue; Cependant, dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et de fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de développement embryo-foetal, l'administration intraveineuse quotidienne de belatacept aux rats et lapins enceintes tout au long de la période d'organogenèse n'a pas produit d'effets fœtaux indésirables à des doses allant jusqu'à 200 mg par kg et 100 mg par kg respectivement (16 et 19 fois l'exposition à la MRHD basée sur l'AUC). Dans une étude de développement pré-et postnatal, l'administration intraveineuse quotidienne de belatacept aux rats du jour 6 de la gestation jusqu'au jour 20 de la période de lactation a été associée à une toxicité maternelle (infections) dans un petit pourcentage de DAMS à des doses ≥20 mg par kg (3 fois l'exposition à la MRHD sur la base de la NAC), résultant en mortalité accrue au pup (jusqu'à 100% de la mortalité PUP dans certains dames). Chez les chiots qui ont survécu, il n'y avait pas d'anomalies ou de malformations à des doses allant jusqu'à 200 mg par kg (19 fois l'exposition à la MRHD basée sur l'ASC).

Les données in vitro indiquent que le belatacept a une affinité de liaison plus faible à CD80 / CD86 et une puissance plus faible chez les rongeurs que chez l'homme. Bien que les études de toxicité de rat avec du belatacept aient été effectuées à des doses de saturation pharmacologiquement, la différence in vivo de puissance entre les rats et les humains est inconnue. Par conséquent, la pertinence des toxicités du rat pour l'homme et l'importance de l'ampleur des expositions relatives (rats: humains) sont inconnues.

ABATACEPT Une protéine de fusion qui diffère du belatacept par deux acides aminés se lie aux mêmes ligands (CD80 / CD86) et bloque la costimulation des lymphocytes T comme le belatacept mais est plus actif que le belatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les toxicités identifiées à l'abatacée chez les rongeurs, y compris les infections et l'auto-immunité, peuvent être prédictives des effets indésirables chez l'homme traité avec du belatacept [voir Toxicologie non clinique ].

L'auto-immunité a été observée chez 1 progéniture de rat exposée à l'abatacept in utero et / ou pendant la lactation et chez les rats juvéniles après un traitement par abatacept. Cependant, la pertinence clinique de l'auto-immunité chez le rat pour les patients ou un fœtus exposé in utero est inconnu [voir Toxicologie non clinique ].

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de Nulojix dans le lait maternel ou les effets de Nulojix sur les nourrissons allaités ou la production de lait maternel pour éclairer le risque de Nulojix pour un nourrisson pendant la lactation. Le belatacept est excrété dans le lait de rat après l'administration intraveineuse et il est possible que le médicament soit présent dans le lait maternel. Cependant, l'absorption de belatacept intacte à partir du tractus gastro-intestinal du nourrisson infirmier n'a pas été étudiée. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Nulojix et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Nulojix ou des conditions maternelles sous-jacentes.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Nulojix chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Parce que le développement des cellules T continue dans l'adolescence, la préoccupation potentielle de l'auto-immunité chez les nouveau-nés s'applique également à l'utilisation pédiatrique [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Utilisation gériatrique

Sur 401 patients traités avec le schéma posologique recommandé de Nulojix, 15% étaient âgés de 65 ans et plus tandis que 3% étaient 75 et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité ou moins d'efficacité chez les personnes âgées ne peut être exclue.

Informations sur la surdose pour Nulojix

Des doses uniques allant jusqu'à 20 mg par kg de Nulojix ont été administrées à des sujets sains sans effet toxique apparent. L'administration de Nulojix de dose cumulative plus élevée et de dosage plus fréquente que recommandée chez les patients atteints de transplantation rénale a entraîné une fréquence plus élevée de réactions indésirables liées au SNC [voir Effets indésirables ]. In case of overdosage it is recommended that the patient be monitored for any signs or symptoms of adverse reactions et appropriate symptomatic treatment instituted.

Contre-indications pour Nulojix

Nulojah is contraindicated in transplant recipients who are Epstein-Barr virus (EBV) seronegative or with unknown EBV serostatus due to the risk of post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD) predominantly involving the central nervous system (CNS) [see Avertissement en boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Pharmacologie clinique for Nulojix

Mécanisme d'action

Belatacept, un bloqueur de costimulation sélectif des lymphocytes T (lymphocyte) se lie à CD80 et CD86 sur les cellules présentatrices de l'antigène bloquant ainsi la costimulation médiée par CD28 des lymphocytes T. Le belatacept in vitro inhibe la prolifération des lymphocytes T et la production des cytokines interleukine-2 interféron-γ interleukin-4 et TNF-α. Les lymphocytes T activés sont les médiateurs prédominants du rejet immunologique.

Dans les modèles de primates non humains de transplantation rénale, la monothérapie de la bêlatacept la survie prolongée du greffon et a diminué la production d'anticorps anti-donneurs par rapport au véhicule.

Pharmacodynamique

Le blocage de la costimulation médiée par les belatacepts entraîne l'inhibition de la production de cytokines par les cellules T requises pour la production d'anticorps spécifique à l'antigène par les cellules B. Dans les essais cliniques, de plus grandes réductions des concentrations d'immunoglobuline moyenne (IgG IgM et IgA) ont été observées de la ligne de base au mois 6 et du mois 12 après la transplantation chez les patients traités par des belatacepts par rapport aux patients traités à la cyclosporine. Dans une analyse des sous-ensembles exploratoires, une tendance à la diminution des concentrations d'IgG avec des concentrations croissantes de berouses de belatacept a été observée au mois 6. De plus, dans cette analyse exploratoire de sous-ensembles, les patients traités par des belatacepts atteints de CNS PTLD Les infections, y compris les autres infections graves et les tumeurs malignes, ont été observées pour avoir une incidence plus élevée de concentrations d'IgG en dessous de la limite inférieure de la plage normale ( <694 mg/dL) at Mois 6 than those patients who did not experience these adverse events. This observation was more pronounced with the higher than recommended dose of belatacept. A similar trend was also observed for cyclosporine-treated patients with serious infections et malignancies.

Cependant, il n'est pas clair si une relation causale entre une concentration d'IgG inférieure au niveau inférieur de la normale et ces événements indésirables existent, car l'analyse peut avoir été confondu par d'autres facteurs (par exemple, l'âge de 60 ans réception d'une exposition rénale des lymphocytes à un donneur de critères) qui ont également été associés à l'IgG inférieur à la normale au mois 6 dans ces essais.

Pharmacocinétique

Le tableau 5 résume les paramètres pharmacocinétiques du belatacept chez des sujets adultes en bonne santé après une seule mg par kg de perfusion intraveineuse; et chez les patients atteints de transplantation rénale après la perfusion intraveineuse de 10 mg par kg à la semaine 12 et après 5 mg par kg de perfusion intraveineuse toutes les quatre semaines au mois 12 après la transplantation ou plus tard.

Tableau 5: Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET [plage]) de belatacept chez des sujets sains et des patients atteints de transplantation rénale après 5 et 10 mg par kg de perfusions intraveineuses administrées en 30 minutes

Chez des sujets sains, la pharmacocinétique du belatacept était linéaire et l'exposition au belatacept a augmenté proportionnellement après une seule dose de perfusion intraveineuse de 1 à 20 mg par kg. La pharmacocinétique de la belatacept chez les patients atteints de transplanté rénale de novo et les sujets sains est comparable. Suivant le régime recommandé, la concentration de sérum de belatacept moyen a atteint l'état d'équilibre d'ici la semaine 8 dans la phase initiale suivant la transplantation et au mois 6 pendant la phase d'entretien. Après une perfusion intraveineuse mensuelle de 10 mg par kg et 5 mg par kg, l'accumulation systémique d'environ 20% et 10% de belatacept chez les patients atteints de transplantation rénale respectivement.

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population de 924 patients atteints de transplantation rénale jusqu'à un an après la transplantation, la pharmacocinétique du belatacept était similaire à différentes périodes après la transplantation. Dans les essais cliniques, les concentrations de belatacept ont été toujours maintenues du mois 6 à trois ans après la transplantation. Les analyses pharmacocinétiques de la population chez les patients atteints de transplantation rénale ont révélé qu'il y avait une tendance vers une clairance plus élevée de belatacept avec l'augmentation du poids corporel. La fonction rénale de la race du sexe de l'âge (mesurée par le taux de filtration glomérulaire calculé [GFR]) La fonction hépatique (mesurée par l'albumine) diabète et la dialyse concomitante n'a pas affecté la clairance du belatacept.

Interactions médicamenteuses

Mycophénolate mofetil

Dans une sous-étude pharmacocinétique des études 1 et 2, les concentrations plasmatiques de MPA ont été mesurées chez 41 patients qui ont reçu des doses de MMF fixes de 500 à 1500 mg deux fois par jour avec 5 mg par kg de Nulojix ou de cyclosporine. Le MPA CMAX et AUC0-12 normalisés à la dose moyenne étaient respectivement d'environ 20% et 40% plus élevés avec le coadmination Nulojix qu'avec la co-administration de la cyclosporine [voir Interactions médicamenteuses ].

Substrats du cytochrome P450

Le potentiel de Nulojix à modifier les concentrations systémiques de médicaments qui sont des substrats CYP450 a été étudié chez des sujets sains après l'administration d'un cocktail de médicaments sondes donnés par concomitance avec et à trois jours et à sept jours après une seule dose intraveineuse par kg de Nulojix. Nulojix n'a pas modifié la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP1A2 (caféine) CYP2C9 (losartan) CYP2D6 (dextrométhorphane) CYP3A (Midazolam) et CYP2C19 (oméprazole) [voir Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

ABATACEPT Une protéine de fusion qui diffère du belatacept par deux acides aminés se lie aux mêmes ligands (CD80 / CD86) et bloque la costimulation des lymphocytes T comme le belatacept mais est plus actif que le belatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les toxicités identifiées à l'abatacept chez les rongeurs peuvent être prédictives des effets indésirables chez l'homme traité avec du belatacept.

Des études chez les rats exposées à l'abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire, notamment une faible incidence d'infections, entraînant la mort (observé chez les rats juvéniles et les rats enceintes) ainsi que l'auto-immunité des thyroïdes et des pancréas (observés chez les rats exposés à l'utérus comme juvéniles ou adultes). Les études sur l'abatacept chez les souris adultes et les singes ainsi que le belatacept chez les singes adultes n'ont pas démontré de résultats similaires.

La sensibilité accrue aux infections opportunistes observées chez les rats juvéniles est probablement associée à l'exposition à l'abatacée avant le développement complet des réponses immunitaires de la mémoire. Chez les rats enceintes, la sensibilité accrue aux infections opportunistes peut être due aux lacunes inhérentes à l'immunité qui se produisent chez le rat en fin de grossesse / lactation. Infections related to NULOJIX have been observed in human clinical trials [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'administration d'abatacept aux rats était associée à une diminution significative des cellules régulatrices T (jusqu'à 90%). La carence en T cellules régulatrices chez l'homme a été associée à l'auto-immunité. La survenue d'événements auto-immunes dans les principaux essais cliniques était peu fréquente. Cependant, la possibilité que les patients administrent Nulojix puissent développer l'auto-immunité (ou que les fœtus exposés à Nulojix in utero pourraient développer l'auto-immunité) ne peut être exclu.

Dans une étude de toxicité de 6 mois avec le belatacept chez les singes de Cynomolgus administrés par des doses hebdomadaires jusqu'à 50 mg par kg (6 fois l'exposition à la MRHD) et dans une étude de toxicité à 1 an avec des doses hebdomadaires de Cynomolgus de Cynomolgus jusqu'à 50 mg par kg, un médicament significatif lié à des toxicités liés à un médicament significatif. Les effets pharmacologiques réversibles consistaient en une diminution transitoire minimale de l'IgG sérique et une déplétion lymphoïde minimale à sévère des centres germinaux dans la rate et / ou les ganglions lymphatiques.

Following 5 doses (10 mg per kg or 50 mg per kg once a week for five weeks) of systemic administration belatacept was not detected in brain tissue of normal healthy cynomolgus monkeys. The number of cells expressing major histocompatibility complex (MHC) class-II antigens (potential marker of immune cell activation) in the brain were increased in monkeys administered belatacept compared to vehicle control. However distribution of some other cells expressing CD68 CD20 CD80 and CD86 typically expressed on MHC class II-positive cells was not altered and there were no other histological changes in the brain. The clinical relevance of the findings is unknown.

Études cliniques

Prévention du rejet d'organes dans les transplantations rénales

L'efficacité et l'innocuité de Nulojix dans la transplantation rénale de novo ont été évaluées dans deux essais multicentriques randomisés à contrôles actifs en ouverture (étude 1 et étude 2). Ces essais ont évalué deux schémas de dose de Nulojix le schéma posologique recommandé [voir Posologie et administration ] et un régime avec des doses cumulatives plus élevées et un dosage plus fréquent que le schéma posologique recommandé par rapport à un régime de contrôle de la cyclosporine. Tous les groupes de traitement ont également reçu l'induction de basiliximab induction du mycophénolate mofetil (MMF) et des corticostéroïdes.

Régime de traitement

Le régime recommandé Nulojix consistait en une dose de 10 mg par kg administrée le jour 1 (le jour de la transplantation avant l'implantation) Jour 5 (environ 96 heures après la dose du jour 1) fin des semaines 2 et 4; Puis toutes les quatre semaines à la semaine 12 après la transplantation. À partir de la semaine 16 après la transplantation, Nulojix a été administré à la dose d'entretien de 5 mg par kg toutes les quatre semaines (plus ou moins trois jours). Nulojix a été administré comme une perfusion intraveineuse sur 30 minutes [voir Posologie et administration ].

Le basilixab 20 mg a été administré par voie intraveineuse le jour de la transplantation et quatre jours plus tard.

La dose initiale de MMF était de 1 gramme deux fois par jour et a été ajustée comme nécessaire en fonction des signes cliniques d'événements indésirables ou de défaillance d'efficacité.

Le dosage spécifié par le protocole de corticostéroïdes dans les études 1 et 2 au jour 1 a été la méthylprednisolone (comme succinate de sodium) 500 mg IV à l'arrivée dans la salle d'opération Jour 2 Methylprednisolone 250 mg IV et le jour 3 Prednisone 100 mg par voie orale. Les doses de corticostéroïdes médian réelles utilisées avec le régime recommandé Nulojix de la semaine 1 au mois 6 sont résumées dans le tableau ci-dessous (tableau 6).

Tableau 6: Corticostéroïde réel ^a Dosing dans les études 1 et 2

Étude 1 enrolled recipients of living donor et stetard criteria deceased donor organs et Étude 2 enrolled recipients of extended criteria donor organs. Stetard criteria donor organs were defined as organs from a deceased donor with anticipated cold ischemia time of <24 hours and not meeting the definition of extended criteria donor organs. Extended criteria donors were defined as deceased donors with at least one of the following: (1) donor age ≥60 years; (2) donor age ≥50 years and other donor comorbidities (≥2 of the following: stroke hypertension serum creatinine> 1,5 mg / dl); (3) don d'organe après la mort cardiaque; ou (4) le temps d'ischémie froide prévu de l'organe de ≥24 heures. L'étude 1 a exclu des receveurs subissant une première greffe dont les anticorps réactifs du panneau actuel (ARP) étaient ≥50% et les receveurs subissant une retransplantation dont l'ARP actuel était ≥ 30%; L'étude 2 a exclu les receveurs avec un PRA actuel ≥ 30%. Les deux études ont exclu les receveurs par l'hépatite C du VIH ou les preuves d'une infection actuelle de l'hépatite B; receveurs de tuberculose active; et les destinataires chez qui l'accès intraveineux était difficile à obtenir.

Les données d'efficacité sont présentées pour le régime recommandé par Nulojix et le régime de cyclosporine dans les études 1 et 2.

Le régime Nulojix avec des doses cumulatives plus élevées et un dosage plus fréquent de belatacept a été associé à des défaillances plus efficaces. Des doses plus élevées et / ou un dosage plus fréquent de Nulojix ne sont pas recommandés [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Étude 1: Recipients Of Living Donor And Stetard Criteria Deceased Donor Kidneys

Dans l'étude 1 (NCT00256750), 666 patients ont été inscrits randomisés et transplantés: 226 au régime Nulojix recommandé 219 au régime Nulojix avec des doses cumulatives plus élevées et un dosage plus fréquent que recommandé et 221 au régime de contrôle de la cyclosporine. L'âge médian était de 45 ans; 58% des organes provenaient de donateurs vivants; 3% ont été rétractés; 69% de la population étudiée était un homme; 61% des patients étaient blancs 8% étaient noirs / afro-américains 31% étaient classés comme d'autres races; 16% avaient un PRA ≥ 10%; 41% avaient 4 à 6 décalages HLA; et 27% avaient un diabète avant la transplantation. L'incidence de la fonction de greffe retardée était similaire dans tous les bras de traitement (14% à 18%).

L'arrêt prématuré du traitement à la fin de la première année s'est produit chez 19% des patients recevant le régime recommandé par Nulojix et 19% des patients sous schéma de cyclosporine. Parmi les patients qui ont reçu le régime recommandé par Nulojix, 10% ont interrompu en raison du manque d'efficacité de 5% en raison d'événements indésirables et de 4% pour d'autres raisons. Parmi les patients qui ont reçu le régime de cyclosporine, 9% ont abandonné en raison d'événements indésirables 5% en raison du manque d'efficacité et de 5% pour d'autres raisons.

Au bout de trois ans, 25% des patients recevant le régime recommandé par Nulojix et 34% des patients recevant le schéma de cyclosporine avaient interrompu le traitement. Parmi les patients qui ont reçu le régime recommandé par Nulojix, 12% ont interrompu en raison du manque d'efficacité de 7% en raison d'événements indésirables et de 6% pour d'autres raisons. Parmi les patients qui ont reçu le régime de cyclosporine, 15% ont interrompu en raison d'événements indésirables 8% en raison du manque d'efficacité et de 11% pour d'autres raisons.

Évaluation de l'efficacité

Le tableau 7 résume les résultats de l'étude 1 après une et trois ans de traitement avec le schéma posologique recommandé par Nulojix et le régime de contrôle de la cyclosporine. Une défaillance de l'efficacité à un an a été définie comme la survenue d'une biopsie prouvée par le rejet aigu (BPAR) la perte de greffe de la perte de greffe ou perdu de suivi. Le BPAR a été défini comme un rejet aigu confirmé histologiquement par un pathologiste central sur une biopsie effectuée pour quelque raison que ce soit, qu'il soit accompagné ou non de signes cliniques de rejet. La survie des patients et du greffon a également été évaluée séparément.

Tableau 7: Résultats de l'efficacité par les années 1 et 3 pour l'étude 1: Récipiendaires de la vie et des critères standard des reins donneurs décédés

Dans l'étude 1, le taux de BPAR à un an et trois ans était plus élevé chez les patients traités avec le régime recommandé par Nulojix que le régime de cyclosporine. Parmi les patients qui ont connu un BPAR avec Nulojix, 70% ont connu du BPAR au cours du mois 3 et 84% ont connu du BPAR au cours du mois 6. Par trois ans, le BPAR récurrent s'est produit avec une fréquence similaire entre les groupes de traitement ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suColombie-Britanniquelinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Les patients traités par le régime recommandé par Nulojix ont connu des épisodes de BPAR classés comme BanFF de grade IIB ou plus (6% [14/226] à un an et 7% [15/226] à trois ans) plus fréquemment par rapport aux patients traités avec le régime de cyclosporine (2% [4/221] à un an et 2% [5/221] à trois années). Le traitement par les cellules T a également été utilisé plus fréquemment pour traiter les épisodes de BPAR chez les patients traités à Nulojix (10%; 23/226) par rapport aux patients traités à la cyclosporine (2%; 5/221). Au mois 12, la différence de taux de filtration glomérulaire calculée moyenne (DFG) entre les patients avec et sans antécédents de BPAR était de 19 ml / min / 1,73 m² chez les patients traités à Nulojix contre 7 ml / min / 1,73 m² chez les patients traités à la cyclosporine. Par trois ans, 22% (11/50) de patients traités à Nulojix ayant des antécédents de perte de greffe et / ou de décès par BPAR par rapport à 10% (3/31) de patients traités à la cyclosporine avec des antécédents de BPAR; À ce moment-là, 10% (5/50) des patients traités à Nulojix ont subi une perte de greffe et 12% (6/50) de patients traités à Nulojix étaient morts après un épisode de BPAR, tandis que 7% (2/31) des patients traités à la cyclosporine ont subi une perte de greffe et 7% (2/31) des patients cyclosporines sont morts à la suite d'un épisode de BPAR. La prévalence globale des anticorps spécifiques des donneurs était de 5% et 11% pour le régime recommandé par Nulojix et la cyclosporine respectivement jusqu'à 36 mois après la transplantation.

Bien que la différence de DFG chez les patients atteints de BPAR par rapport à celles sans BPAR était plus élevée chez les patients traités par Nulojix que la cyclosporine, le DFG moyen suivant le BPAR était similaire chez Nulojix (49 ml / min / 1,73 m²) et les patients traités à la cyclosporine (43 ml / min / 1,73 m²) à un an. La relation entre BPAR DFG et la survie des patients et du greffon n'est pas claire en raison du nombre limité de patients qui ont connu des différences de BPAR dans l'hémodynamique rénale (et par conséquent du DFG) à travers les schémas d'immunosuppression d'entretien et le taux élevé de schémas de traitement de commutation après BPAR.

Évaluation de l'efficacité In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indications et utilisation ].

Dans l'étude 1, environ 87% des patients étaient séropositifs EBV avant la transplantation. Les résultats de l'efficacité dans la sous-population séropositive EBV étaient cohérents avec ceux de la population totale étudiée.

D'une année, le taux d'échec de l'efficacité dans la population séropositive EBV était de 21% (42/202) chez les patients traités par le schéma Nulojix recommandé et 17% (31/184) chez les patients traités par cyclosporine (différence = 4% 97,3% IC [-4,8 12,8]). La survie des patients et du greffon était de 98% (198/202) chez les patients traités à Nulojix et 92% (170/184) chez les patients traités à la cyclosporine (différence = 5,6% 97,3% IC [0,8 10,4]).

Par trois ans, l'échec de l'efficacité était de 25% dans les deux groupes de traitement et la survie des patients et du greffon était de 94% (187/202) chez les patients traités à Nulojix, contre 88% (162/184) chez les patients cyclosporinethets (différence = 4,6% 97,3% IC [-2,1 11,3]).

Évaluation du taux de filtration glomérulaire (DFG)

Le taux de filtration glomérulaire (DFG) a été mesuré à un et deux ans et a été calculé en utilisant la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) à un deux et trois ans après la transplantation. Comme le montre le tableau 8, le DFG mesuré et calculé était plus élevé chez les patients traités avec le régime recommandé Nulojix par rapport aux patients traités avec le régime de contrôle de la cyclosporine à tous les points de temps. Comme le montre la figure 1, les différences de DFG étaient apparentes dans le premier mois suivant la transplantation et ont été maintenues jusqu'à trois ans (36 mois). Une analyse du changement du DFG moyen calculé entre trois et 36 mois a démontré une augmentation de 0,8 ml / min / an (IC à 95% [-0,2 1,8]) pour les patients traités à Nulojix et une diminution de 2,2 ml / min / an (IC à 95% [-3.2 -1,2]) pour les patients traités à la cyclosporine.

Tableau 8: GFF mesuré et calculé pour l'étude 1: Récipiendaires de la vie et des critères standard des reins donneurs décédés

Figure 1: GFR calculée (MDRD) jusqu'au mois 36; Étude 1: Récipiendaires de critères de vie et standard

Évaluation de la néphropathie chronique de l'allogreffe (CAN)

La prévalence de la néphropathie chronique de l'allogreffe (CAN) à un an tel que défini par le système de classification Banff - 97 était de 24% (54/226) chez les patients traités avec le régime recommandé par Nulojix et dans 32% (71/219) des patients traités par le régime de contrôle cyclosporine. La CAN n'a pas été évaluée après la première année suivant la transplantation. La signification clinique de cette constatation est inconnue.

Étude 2: Recipients Of Extended Criteria Donor Kidneys

Dans l'étude 2 (NCT00114777), 543 patients ont été inscrits randomisés et transplantés: 175 au régime Nulojix recommandé 184 au régime Nulojix avec des doses cumulées plus élevées et un dosage plus fréquent que recommandé et 184 au régime de contrôle de la cyclosporine. L'âge médian était de 58 ans; 67% de la population étudiée était un homme; 75% des patients étaient blancs 13% étaient noirs / afro-américains que 12% étaient classés comme d'autres races; 3% avaient un PRA ≥ 10%; 53% avaient 4 à 6 décalages HLA; et 29% avaient un diabète avant la transplantation. L'incidence de la fonction de greffe retardée était similaire dans tous les bras de traitement (47% à 49%).

L'arrêt prématuré du traitement à la fin de la première année s'est produit chez 25% des patients recevant le régime recommandé par Nulojix et 30% des patients recevant le schéma de contrôle de la cyclosporine. Parmi les patients qui ont reçu le régime recommandé par Nulojix, 14% ont abandonné en raison d'événements indésirables 9% en raison du manque d'efficacité et de 2% pour d'autres raisons. Parmi les patients qui ont reçu le régime de cyclosporine, 17% ont interrompu en raison d'événements indésirables 7% en raison du manque d'efficacité et de 6% pour d'autres raisons.

Au bout de trois ans, 35% des patients recevant le régime recommandé Nulojix et 44% des patients recevant le schéma cyclosporine avaient interrompu le traitement. Parmi les patients qui ont reçu le régime recommandé par Nulojix, 20% ont interrompu en raison d'événements indésirables 9% en raison du manque d'efficacité et de 6% pour d'autres raisons. Parmi les patients qui ont reçu le régime de cyclosporine, 25% ont interrompu en raison d'événements indésirables 10% en raison du manque d'efficacité et de 10% pour d'autres raisons.

Évaluation de l'efficacité

Le tableau 9 résume les résultats de l'étude 2 après une et trois ans de traitement avec le schéma posologique recommandé par Nulojix et le régime de contrôle de la cyclosporine. Une défaillance de l'efficacité à un an a été définie comme la survenue d'une biopsie prouvée par le rejet aigu (BPAR) la perte de greffe de la perte de greffe ou perdu de suivi. Le BPAR a été défini comme un rejet aigu confirmé histologiquement par un pathologiste central sur une biopsie effectuée pour quelque raison que ce soit, qu'il soit accompagné ou non de signes cliniques de rejet. La survie des patients et du greffon a également été évaluée.

Tableau 9: Résultats de l'efficacité par les années 1 et 3 pour l'étude 2: Récipiendaires de critères étendus donneurs reins

Dans l'étude 2, le taux de BPAR à un an et trois ans était similaire chez les patients traités par Nulojix et Cyclosporine. Parmi les patients qui ont connu un BPAR avec Nulojix 62% ont connu du BPAR au cours du mois 3 et 76% ont connu du BPAR au cours du mois 6. Par trois ans, le BPAR récurrent s'est produit avec une fréquence similaire entre les groupes de traitement ( <3%). The component of BPAR determined by biopsy only (suColombie-Britanniquelinical protocol-defined acute rejection) was 5% in both treatment groups.

Une proportion similaire de patients dans le groupe de régimes recommandés par Nulojix a connu un BPAR classé comme BANFF de grade IIB ou plus (5% [9/175] à un an et 6% [10/175] à trois ans) par rapport aux patients traités avec le régime cyclosporine (4% [7/184] à un an et 5% [9/184] à trois années). Le traitement par les cellules T a également été utilisé avec une fréquence similaire pour traiter tout épisode de BPAR chez les patients traités à Nulojix (5% ou 9/175) par rapport aux patients traités à la cyclosporine (4% ou 7/184). Au mois 12, la différence de DFG calculée moyenne entre les patients avec et sans antécédents de BPAR était de 10 ml / min / 1,73 m² chez les patients traités au Nulojix contre 14 ml / min / 1,73 m² chez les patients traités à la cyclosporine. Par trois ans, 24% (10/42) de patients traités à Nulojix ayant des antécédents de perte de greffe et / ou de décès par BPAR par rapport à 31% (13/42) de patients traités à la cyclosporine ayant des antécédents de BPAR; À ce moment-là, 17% (7/42) des patients traités à Nulojix ont subi une perte de greffe et 14% (6/42) de patients traités à Nulojix étaient décédés à la suite d'un épisode de BPAR tandis que 19% (8/42) des patients traités à la cyclosporine ont subi une perte de greffe et 19% (8/42) de patients traités à la cyclosporine ont été morts après un épisode de BPAR. La prévalence globale des anticorps spécifiques des donneurs était de 6% et 15% pour le régime recommandé par Nulojix et la cyclosporine respectivement jusqu'à 36 mois après la transplantation.

Le DFG moyen suivant le BPAR était de 36 ml / min / 1,73 m² chez les patients Nulojix et 24 ml / min / 1,73 m² chez les patients traités à la cyclosporine à un an. La relation entre BPAR DFG et la survie des patients et du greffon n'est pas claire en raison du nombre limité de patients qui ont connu des différences de BPAR dans l'hémodynamique rénale (et par conséquent du DFG) à travers les schémas d'immunosuppression d'entretien et le taux élevé de schémas de traitement de commutation après BPAR.

Évaluation de l'efficacité In The EBV Seropositive Subpopulation

Nulojah is recommended for use only in EBV seropositive patients [see Indications et utilisation ].

In Study 2 approximately 91% of the patients were EBV seropositive prior to transplant. Les résultats de l'efficacité dans la sous-population séropositive EBV étaient cohérents avec ceux de la population totale étudiée.

D'une année, le taux d'échec de l'efficacité dans la population séropositive EBV était de 29% (45/156) chez les patients traités par le schéma Nulojix recommandé et 28% (47/168) chez les patients traités par cyclosporine (différence = 0,8% 97,3% IC [-10,3 11,9]). Le taux de survie des patients et du greffon dans la population séropositive EBV était de 89% (139/156) chez les patients traités à Nulojix et 86% (144/168) chez les patients traités à la cyclosporine (différence = 3,4% 97,3% IC [-4,7 11,5]).

Par trois ans, l'échec de l'efficacité était de 35% (54/156) chez les patients traités à Nulojix et 36% (61/168) chez les patients traités à la cyclosporine. La survie des patients et du greffon était de 83% (130/156) chez les patients traités à Nulojix, contre 77% (130/168) chez les patients traités à la cyclosporine (différence = 5,9% 97,3% IC [-3,8 15,6]).

Évaluation du taux de filtration glomérulaire (DFG)

Le taux de filtration glomérulaire (DFG) a été mesuré à un et deux ans et a été calculé en utilisant la modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) à un deux et trois ans après la transplantation. As shown in Table 10 both measured and calculated GFR was higher in patients treated with the NULOJIX recommended regimen compared to patients treated with the cyclosporine control regimen at all time points. Comme le montre la figure 2, les différences de DFG étaient apparentes dans le premier mois suivant la transplantation et ont été maintenues jusqu'à trois ans (36 mois). Une analyse du changement du DFG moyen calculé entre le mois 3 et le mois 36 a démontré une diminution de 0,8 ml / min / an (IC à 95% [-1,9 0,3]) pour les patients traités à Nulojix et une diminution de 2,0 ml / min / an (IC à 95% [-3.1 -0,8]) pour les patients traités par cyclosporine.

Tableau 10: GFF mesuré et calculé pour l'étude 2: receveurs de critères étendus donneurs de reins

Figure 2: GFR calculée (MDRD) jusqu'au mois 36; Étude 2: Récipiendaires de critères étendus reins donneurs

Évaluation de la néphropathie chronique de l'allogreffe (CAN)

La prévalence de la néphropathie chronique de l'allogreffe (CAN) à un an tel que définie par le système de classification Banff - 97 était de 46% (80/174) chez les patients traités avec le régime recommandé par Nulojix et 52% (95/184) des patients traités par le régime de contrôle de la cyclosporine. La CAN n'a pas été évaluée après la première année suivant la transplantation. La signification clinique de cette constatation est inconnue.

Extension à long terme (LTE) de l'étude 1 et de l'étude 2

Bien que initialement conçus comme des études sur trois ans 1 et 2, ont ensuite été étendus à sept ans pour fournir des données de sécurité et d'efficacité descriptives. Seuls les patients qui ont terminé le traitement attribué pendant trois ans et ont consenti à rester sur le traitement attribué de trois à sept ans ont été éligibles aux études de prolongation à long terme (LTE).

Extension à long terme de l'étude 1

Dans le LTE de l'étude 1 des 666 patients randomisés et transplantés à l'origine 457 (69%) patients inscrits à l'étude LTE: 73% (166/226) dans le groupe de régimes recommandé à Nulojix 71% (155/219) dans le groupe de régimes non référé de Nulojix et 62% (136/221) dans le groupe de régimes cycliques. Quatorze (2%) patients qui ont terminé le traitement assigné à la fin de l'année 3 ne se sont pas inscrits à l'étude LTE: 4 dans le groupe schémat 3 recommandé à Nulojix dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 7 dans le groupe de cyclosporine.

Sur les 457 patients inscrits à l'étude LTE 356 (79%), les patients ont terminé le traitement attribué à la fin de l'année 7: 82% (136/166) dans le groupe de régimes recommandé Nulojix 83% (128/155) dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 68% (92/136) dans le groupe Cyclosporine. Les raisons les plus courantes de l'arrêt de l'étude LTE comprenaient des événements indésirables et la mort.

Sept (NULL,2%) décès et 2 (NULL,2%) pertes de greffe ont été signalés dans le groupe de régimes recommandés par Nulojix tandis que 7 (NULL,5%) décès et aucune perte de greffe n'ont été signalés dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 10 (NULL,4%) décès et 6 (NULL,4%) pertes de greffon ont été signalées dans le groupe Cyclosporine.

Aucun PTLD n'a été signalé dans les groupes Nulojix tandis que 1 cas de PTLD non-CNS a été signalé dans le groupe de cyclosporine chez un patient séropositif EBV au moment de la transplantation.

Aucun PML n'a été signalé dans les groupes Nulojix tandis que 1 cas de PML a été signalé dans le groupe de cyclosporine à 82 mois après la transplantation (56 jours après l'arrêt de la thérapie).

Le DFG calculé plus élevé observé chez les patients traités à Nulojix par rapport aux patients cyclosporinethets au cours des trois premières années a été maintenu pendant la période LTE.

Extension à long terme de l'étude 2

Dans le LTE de l'étude 2 des 543 patients randomisés et transplantés à l'origine 304 patients (56%) inscrits à l'étude LTE: 65% (113/175) dans le groupe de régimes recommandés par Nulojix 57% (104/184) dans le groupe de régimes non référé de Nulojix et 47% (87/184) dans le groupe de régimes cyclosporiles. Dix-neuf (NULL,5%) patients qui ont terminé le traitement attribué à la fin de l'année 3 ne se sont pas inscrits à l'étude LTE: 1 dans le groupe schémas recommandé Nulojix 5 dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 13 dans le groupe de cyclosporine.

Sur les 304 patients inscrits à l'étude LTE 215 (71%), les patients ont terminé le traitement attribué à la fin de l'année 7: 74% (84/113) dans le groupe de régimes recommandé à Nulojix 71% (74/104) dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 66% (57/87) dans le groupe cyclosporine. Les raisons les plus courantes de l'arrêt de l'étude LTE comprenaient des événements indésirables et la mort.

Vingt et un (NULL,6%) décès et 1 (NULL,9%) une perte de greffe ont été signalés dans le groupe de régimes recommandés par Nulojix tandis que 14 (NULL,5%) décès et 2 (NULL,9%) pertes de greffe ont été signalés dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 9 (NULL,3%) décès et 6 (NULL,9%) de pertes de greffage dans le groupe Cyclosporine.

Six cas de PTLD ont été signalés parmi les trois groupes de traitement: 4 dans le groupe de régimes recommandé Nulojix 1 dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 1 dans le groupe de cyclosporine. Trois de ces cas (1 dans chaque groupe de traitement) se sont produits chez des patients séropositifs EBV au moment de la transplantation et les 3 autres cas (dans le régime recommandé par Nulojix) se sont produits chez des patients séronégatifs EBV. Aucun cas de PML n'a été signalé parmi les trois groupes de traitement.

Le DFG calculé moyen plus élevé observé chez les patients traités par Nulojix par rapport aux patients traités à la cyclosporine au cours des trois premières années a été maintenu pendant la période LTE.

Tableau 12: Événements signalés dans une prolongation à long terme de 36 à 84 mois après la transplantation de l'étude 2: receveurs de critères prolongés donneurs de reins donneurs

Données de suivi des patients atteints de survie complète du patient et du greffon de 7 ans

Dans l'étude 1 de la population d'origine en intention de traiter (ITT) (n = 666) 72% (163/226) des patients du groupe de régimes recommandés Nulojix 70% (153/219) des patients du groupe de régimes non recommandé Nulojix et 60% (132/221) des données sur les patients du cyclosporine ont eu un suivi complet de 7 ans et de la suite de la greffe. Parmi ces complacteurs, la proportion de patients décédés ou subissait une perte de greffe était de 17% (27/163) dans le groupe de régimes recommandé à Nulojix 16% (25/153) dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 30% (40/132) dans le groupe Cyclosporine.

Dans l'étude 2 de la population ITT d'origine (n = 543), 79% (138/175) des patients du groupe de régimes recommandés Nulojix 128/184 (70%) des patients du groupe de régimes non recommandé Nulojix et 59% (108/184) du groupe de suivi des cyclosporines complets de 7 ans. Parmi ces complacteurs, la proportion de patients décédés ou a subi une perte de greffe était de 39% (54/138) dans le groupe de régimes recommandé à Nulojix 42% (54/128) dans le groupe de régimes non recommandé Nulojix et 48% (52/108) dans le groupe cyclosporine.

Tableau 13: Événements rapportés chez les patients avec des données de suivi complètes de 7 ans de survie des patients et des greffes

Informations sur les patients pour Nulojix

Nulojah®
(Jiks de taille humide)
(belatacept) pour l'injection pour une utilisation intraveineuse

Lisez ce guide de médicaments avant de commencer à recevoir Nulojix et avant chaque traitement. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ce guide de médicaments ne prend pas la place de parler avec votre médecin de votre état de santé ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Nulojix?

Nulojah increases your risk of serious side effects including:

• Trouble lymphoprolifératif post-transplantant (PTLD). PTLD is a condition that can happen if certain white blood cells grow out of control after an organ transplant because your immune system is weak. PTLD can get worse et become a type of cancer. PTLD can lead to death.
• Les personnes traitées avec Nulojix ont un risque plus élevé d'obtenir du PTLD. Si vous obtenez PTLD avec Nulojix, vous êtes à risque particulièrement élevé de le mettre dans votre cerveau. Votre risque de PTLD est également plus élevé si vous:
  • n'ont jamais été exposés au virus d'Epstein-Barr (EBV). Votre médecin doit vous tester pour EBV. Ne recevez pas Nulojix à moins que vous ne soyez positif EBV (vous avez été exposé à EBV).
  • Obtenez une infection par un virus appelé cytomégalovirus (CMV).
  • recevoir un traitement pour le rejet de transplantation qui abaisse certaines globules blancs appelés lymphocytes T.
• Risque accru d'obtenir des cancers autres que le PTLD. Les personnes qui prennent des médicaments qui affaiblissent le système immunitaire, y compris Nulojix, ont un risque plus élevé d'obtenir d'autres cancers, y compris le cancer de la peau. Parlez à votre médecin de votre risque de cancer. Voir Que dois-je éviter en recevant Nulojix?
• Leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML). PML is a rare serious brain infection caused by JC virus. People with weakened immune systems are at risk for getting PML. PML can result in death or severe disABility. There is no known prevention treatment or cure for PML.
• Risque accru d'obtenir d'autres infections graves, notamment la tuberculose (TB) et d'autres infections causées par des virus de bactéries ou des champignons. Ces infections graves peuvent entraîner la mort. Un virus appelé virus BK peut également affecter le fonctionnement de votre rein et provoquer l'échec de votre rein transplanté.

Dites immédiatement votre médecin si vous obtenez l'un des symptômes suivants pendant le traitement avec Nulojix:

• Changement d'humeur ou votre comportement habituel
• Changement dans la façon dont vous marchez ou parlez
• diminution de la force ou de la faiblesse d'un côté de votre corps
• Changement de vision
• fièvre sueurs nocturnes or tiredness that does not go away
• perte de poids
• glandes gonflées
• Symptômes ou toux au rhume de la grippe
• douleur à l'estomac
• vomissement or diarrhée
• sensibilité sur votre rein transplanté
• Changement dans la quantité d'urine que vous faites du sang dans votre douleur urinaire ou brûlant sur la miction
• une nouvelle lésion ou une nouvelle bosse ou un changement de taille ou de couleur d'une taupe

Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Nulojix? Pour plus d'informations sur les effets secondaires.

Les patients transplantés du foie ne devraient pas recevoir de Nulojix en raison d'un risque accru de perdre le foie transplanté (perte de greffe) et la mort. Parlez à votre médecin si vous souhaitez plus d'informations sur ce risque.

Qu'est-ce que Nulojix?

Nulojah is a prescription medicine used in adults to prevent transplant rejection in people who have received a kidney transplant. Transplant rejection happens when the body’s immune system senses that the new transplanted kidney is different or foreign et attacks it. Nulojah is used with corticosteroids et certain other medicines to help prevent rejection of your new kidney.

On ne sait pas si Nulojix est sûr et efficace chez les enfants de moins de 18 ans.

Nulojah is only used in people who have been exposed to the EBV virus.

On ne sait pas si Nulojix est sûr et efficace chez les personnes qui reçoivent une greffe d'organe autre qu'une greffe de rein.

Qui ne devrait pas recevoir Nulojix?

Ne recevez pas de traitement avec Nulojix si vous êtes EBV négatif. Votre médecin fera un test pour voir si vous avez été exposé à l'EBV dans le passé.

Que dois-je dire à mon médecin avant de recevoir Nulojix?

Avant de recevoir Nulojix, dites à votre médecin si vous:

• Prévoyez de recevoir des vaccins. Parlez à votre médecin des vaccins qui sont sûrs à recevoir pendant votre traitement avec Nulojix. Voir Que dois-je éviter en recevant Nulojix?
• avoir d'autres conditions médicales
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Nulojix nuira à votre bébé à naître. Si vous tombez enceinte en prenant Nulojix:
  • Dites à votre médecin tout de suite. Vous et votre médecin devriez décider si vous continuerez à recevoir Nulojix pendant que vous êtes enceinte.
  • Parlez avec votre médecin de l'inscription au National Transplant Grossancy Registry (NTPR). Ce registre recueille des informations sur les grossesses chez les femmes qui ont reçu Nulojix ou si leur partenaire a reçu Nulojix et a fait une greffe. Vous pouvez également vous inscrire en appelant le 1-877-955-6877.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Nulojix passe dans votre lait maternel. Vous et votre médecin devez décider si vous recevrez Nulojix ou l'allaitement. Vous ne devriez pas faire les deux.

Parlez à votre médecin de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et les médicaments sans ordonnance et les suppléments à base de plantes.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre médecin et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament. Ne prenez pas de nouveau médicament sans parler d'abord avec votre médecin de transplantation.

Comment vais-je recevoir Nulojix?

• Pour aider à prévenir le rejet de votre nouveau rein, vous recevrez régulièrement Nulojix comme prescrit par votre médecin. Il est important pour vous de conserver tous vos rendez-vous pour le traitement Nulojix et le suivi.
• Vous recevrez Nulojix comme une perfusion intraveineuse (IV) dans votre bras. Chaque perfusion IV prend environ 30 minutes.
• Pendant le traitement avec Nulojix, votre médecin testera votre sang et votre urine pour vérifier le fonctionnement de votre rein.
• Prenez tous les médicaments prescrits par votre médecin pour prévenir l'infection ou le rejet de transplantation. Prenez-les exactement comme votre médecin vous le dit. Parlez à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez des questions sur la façon de prendre vos médicaments.

Que dois-je éviter en recevant Nulojix?

• Limitez le temps que vous passez au soleil. Évitez d'utiliser des lits de bronzage ou des lampes pénibles. Les personnes qui prennent des médicaments qui affaiblissent le système immunitaire, y compris Nulojix, ont un risque plus élevé d'obtenir un cancer, y compris le cancer de la peau. Portez des vêtements de protection et utilisez un écran solaire avec un facteur de protection élevé (SPF) lorsque vous devez être au soleil.
• Évitez de recevoir des vaccins vivants pendant le traitement avec Nulojix. Parlez à votre médecin pour savoir quels vaccins sont sans danger pour vous pendant cette période. Certains vaccins peuvent ne pas fonctionner aussi bien pendant que vous recevez Nulojix. Voir Que dois-je dire à mon médecin avant de recevoir Nulojix?

Quels sont les effets secondaires possibles de Nulojix?

Nulojah increases your risk of serious side effects that can cause death. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Nulojix?

Les effets secondaires courants de Nulojix comprennent:

• Nombre de sang rouge (anémie)
• diarrhée
• infection rénale ou vessie
• Pieds ou chevilles gonflées
• constipation
• hypertension artérielle
• fièvre
• un nouveau rein ne fonctionne pas bien
• toux
• nausée or vomissement
• mal de tête
• Potassium faible ou potassium élevé dans votre sang
• faible nombre de globules blancs

Parlez à votre médecin de tout effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Nulojix. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Vous pouvez également signaler les effets secondaires à BMS au 1-800-321-1335.

Informations générales sur Nulojix

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. Ce guide de médicaments résume les informations les plus importantes sur Nulojix. Si vous souhaitez plus d'informations sur Nulojix parlez avec votre médecin. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou médecin d'informations sur Nulojix qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.nulojix.com ou appelez le 1-800-321-1335.

Quels sont les ingrédients de Nulojix?

Ingrédient actif: belatacept

aspirine EC 81 mg effets secondaires

Ingrédients inactifs: chlorure de sodium de sodium monobasique et saccharose

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.