Chlorhydrate de naltrexone

Description des comprimés de chlorhydrate de naltrexone

Comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP Un antagoniste opioïde est un congénère synthétique d'oxymorphone sans propriétés agonistes opioïdes. La naltrexone diffère par la structure de l'oxymorphone en ce que le groupe méthyle sur l'atome d'azote est remplacé par un groupe cyclopropylméthyle. Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP sont également liés à l'antagoniste opioïde puissant naloxone ou au n--anlylnoroxymorphone. Le nom chimique de la chlorhydrate de naltrexone est le morphinan-6-one 17- (cyclopropylméthyl) -45-époxy- 314-dihydroxy-chlorhydrate (5α) -.

C ₂₀ H ₂₃ NON ₄ • HCL

Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP sont un composé cristallin blanc. Le sel de chlorhydrate est soluble dans l'eau à environ 100 mg / ml. Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP sont disponibles dans des comprimés à revêtement de film scores contenant 50 mg de chlorhydrate de naltrexone. Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP contiennent également: le dioxyde de silicium colloïdal crospovidone hydroxypropyl méthylcellulose lactose monohydrate monohydrate de magnésium stéarate microcristallin de cellulose polyéthylène glycol polysorbate 80 oxyde de fer jaune rouge oxyde jaune et de titanium.

Utilisations pour les comprimés de chlorhydrate de naltrexone

Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP sont indiqués dans le traitement de la dépendance à l'alcool et pour le blocage des effets des opioïdes administrés de manière exogène.

Il n'a pas été démontré que les comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP ne fournissent aucun avantage thérapeutique, sauf dans le cadre d'un plan approprié de gestion pour les dépendances.

Dosage pour le chlorhydrate de naltrexone Tablets

Pour réduire le risque de sevrage précipité chez les patients dépendants des opioïdes ou l'exacerbation d'un syndrome subclinique préexistant des patients des opioïdes, y compris ceux traités pour la dépendance à l'alcool, il faut être sans opioïde (y compris le tramadol) avant de commencer le traitement des comprimés d'hydrochloraure de naltrexone. Un intervalle sans opioïdes d'un minimum de 7 à 10 jours est recommandé pour les patients qui dépendent auparavant des opioïdes à courte action.

Passer de la buprénorphine buprénorphine / naloxone ou méthadone

Il n'y a pas de données systématiquement collectées qui abordent spécifiquement le commutateur de la buprénorphine ou de la méthadone vers des comprimés de chlorhydrate de naltrexone; Cependant, l'examen des rapports de cas post-commercialisation a indiqué que certains patients peuvent éprouver des manifestations sévères de sevrage précipité lorsqu'ils sont passés d'un traitement agoniste opioïde à la thérapie antagoniste opioïde (voir (voir Avertissements ). Les patients en transition de la buprénorphine ou de la méthadone peuvent être vulnérables à la précipitation des symptômes de sevrage pendant aussi longtemps que 2 semaines. Les prestataires de soins de santé doivent être prêts à gérer le sevrage symptomatiquement avec des médicaments non opioïdes.

Traitement de l'alcoolisme

Une dose de 50 mg une fois par jour est recommandée pour la plupart des patients. Les études contrôlées par placebo qui ont démontré l'efficacité des comprimés de chlorhydrate de naltrexone comme traitement complémentaire de l'alcoolisme ont utilisé un régime de dose de comprimés de chlorhydrate de naltrexone 50 mg une fois par jour jusqu'à 12 semaines. D'autres régimes de dose ou durée de thérapie n'ont pas été évalués dans ces essais.

Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone doivent être considérés comme l'un des nombreux facteurs déterminant le succès du traitement de l'alcoolisme. Les facteurs associés à un bon résultat dans les essais cliniques avec des comprimés de chlorhydrate de naltrexone étaient l'intensité et la durée du traitement; Gestion appropriée des conditions comorbides; Utilisation de groupes de soutien communautaires; et bonne conformité aux médicaments. Pour obtenir les meilleurs résultats possibles du traitement possible, des techniques d'amélioration de la conformité appropriées doivent être mises en œuvre pour toutes les composantes du programme de traitement, en particulier la conformité aux médicaments.

Traitement de la dépendance aux opioïdes

Le traitement doit être initié avec une dose initiale de 25 mg de comprimés de chlorhydrate de naltrexone. Si aucun signe de retrait ne se produit, le patient peut être démarré sur 50 mg par jour par la suite.

Une dose de 50 mg une fois par jour produira un blocage clinique adéquat des actions des opioïdes administrés par parentéral. Comme pour de nombreux traitements non agonistes pour la toxicomanie, les comprimés de chlorhydrate de naltrexone n'ont de valeur que lorsqu'ils sont donnés dans le cadre d'un plan de gestion complet qui inclut une certaine mesure pour garantir que le patient prend le médicament.

Test de défi de naloxone

On rappelle aux cliniciens qu'il n'y a pas de méthode complètement fiable pour déterminer si un patient a eu une période sans opioïdes adéquate. Un test de défi de naloxone peut être utile s'il existe une question de dépendance aux opioïdes occultes. Si des signes de retrait d'opioïdes sont toujours observés après un traitement de défi en naloxone avec des comprimés de chlorhydrate de naltrexone ne doivent pas être tentés. Le défi de naloxone peut être répété en 24 heures.

Le test de défi de naloxone ne doit pas être effectué chez un patient montrant des signes cliniques ou des symptômes de sevrage des opioïdes ou chez un patient dont l'urine contient des opioïdes. Le test de défi Naloxone peut être administré par les voies intraveineuses ou sous-cutanées.

Intraveineux

Injecter 0,2 mg de naloxone.

Quels sont les effets secondaires de Synthroid

Observez pendant 30 secondes pour les signes ou les symptômes de sevrage.

Si aucune preuve de retrait n'injecte 0,6 mg de naloxone.

Observez pendant 20 minutes supplémentaires.

Sous-cutané

Administrer 0,8 mg de naloxone.

Observez pendant 20 minutes pour les signes ou les symptômes de sevrage.

Remarque: Les patients individuels en particulier ceux qui ont une dépendance aux opioïdes peuvent répondre à des doses plus faibles de naloxone. Dans certains cas, 0,1 mg de naloxone IV a produit une réponse diagnostique.

Interprétation du défi

Surveillez les signes vitaux et observez le patient pour les signes et symptômes de sevrage opioïde. Ceux-ci peuvent inclure, sans s'y limiter: nausées vomissements de dysphorie bâillonnement en transpiration de déchirure de rhinorrhée envie de nez étouffante des opioïdes pauvres de crampes abdominales de peur Les douleurs articulaires tremblent les sensations de la peau rampant ou fasciculations. Si des signes ou des symptômes de sevrage apparaissent, le test est positif et aucune naloxone supplémentaire ne doit être administrée.

Avertissement

Si le test est positif, n'initiez pas la thérapie de comprimés de chlorhydrate de naltrexone.

Répétez le défi en 24 heures. Si le test est négatif sur les comprimés de chlorhydrate de naltrexone, la thérapie peut être démarrée si aucune autre contre-indication n'est présente. S'il y a un doute sur le résultat du test, maintenez des comprimés de chlorhydrate de naltrexone et répétez le défi en 24 heures.

Calendries de dosage alternatifs

Une approche flexible d'un régime de dosage peut devoir être utilisée en cas d'administration supervisée. Ainsi, les patients peuvent recevoir 50 mg de comprimés de chlorhydrate de naltrexone tous les jours en semaine avec une dose de 100 mg le samedi 100 mg tous les deux jours ou 150 mg chaque troisième jour. Le degré de blocage produit par les comprimés de chlorhydrate de naltrexone peut être réduit par ces intervalles de dosage prolongés.

Il peut y avoir un risque plus élevé de lésions hépatocellulaires avec des doses uniques supérieures à 50 mg et l'utilisation de doses plus élevées et des intervalles de dosage prolongés devraient équilibrer les risques possibles contre les avantages probables (voir Avertissements ).

Conformité des patients

Les comprimés de chlorhydrate de naltrexone doivent être considérés comme l'un des nombreux facteurs déterminant le succès du traitement. Pour obtenir les meilleurs résultats possibles du traitement, les techniques de conformité appropriées doivent être mises en œuvre pour toutes les composantes du programme de traitement, y compris la conformité aux médicaments.

Comment fourni

Comprimés de chlorhydrate de naltrexone USP sont disponibles comme:

50 mg: une tablette marquée en revue Biconvex Beige à revue Biconvexe est débossée avec B stylisé d'un côté et 50/902 du côté marqué. Disponible en bouteilles de 30 (unité d'usage) ( NDC 0555-0902-01) et 100 ( NDC 0555-0902-02).

Conserver à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Dispenser dans un récipient serré résistant à la lumière telle que définie dans l'USP avec une fermeture résistante à l'enfant (selon les besoins). Protéger de la lumière.

Gardez ceci et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Fabriqué par: Teva Pharmaceuticals USA Sellersville PA 18960. Révisé: janvier 2016

Effets secondaires for Naltrexone Hydrochloride Tablets

Au cours de deux essais randomisés de 12 semaines contrôlés en double aveugle pour évaluer l'efficacité du chlorhydrate de naltrexone comme traitement complémentaire de la dépendance à l'alcool La plupart des patients ont toléré le chlorhydrate de naltrexone. Dans ces études, un total de 93 patients ont reçu du chlorhydrate de naltrexone à une dose de 50 mg une fois par jour. Cinq de ces patients ont interrompu le chlorhydrate de naltrexone en raison de nausées. Aucun événement indésirable grave n'a été signalé au cours de ces deux essais.

Alors que des études cliniques approfondies évaluant l'utilisation du chlorhydrate de naltrexone chez les personnes anciennes dépendant d'opioïdes n'ont pas identifié de risque inébranlable grave de naltrexone à utiliser des études contrôlées par un placebo utilisant jusqu'à cinq fois plus de doses de naltrexone à utiliser des préceptes à l'Opiate (jusqu'à 300 mg par jour) Le chlorhydrate de naltrexone provoque une lésion hépatocellulaire dans une proportion substantielle de patients exposés à des doses plus élevées (voir Avertissements et PRÉCAUTIONS Tests de laboratoire ).

En plus de cette constatation et du risque de retrait d'opioïdes précipité, les preuves disponibles n'incrimisent pas le chlorhydrate de naltrexone utilisé à toute dose comme cause de toute autre réaction défavorable grave pour le patient sans opioïde. Il est essentiel de reconnaître que le chlorhydrate de naltrexone peut précipiter ou exacerber les signes et symptômes d'abstinence chez tout individu qui n'est pas complètement exempt d'opioïdes exogènes.

Les patients souffrant de troubles addictifs, en particulier la dépendance aux opioïdes y compris les anomalies des fonctions hépatiques . Les données d'études contrôlées et observationnelles suggèrent que ces anomalies autres que l'hépatotoxicité liée à la dose décrite ci-dessus ne sont pas liées à l'utilisation de chlorhydrate de naltrexone.

Parmi les individus sans opioïdes, l'administration de chlorhydrate de naltrexone à la dose recommandée n'a pas été associée à un profil prévisible d'événements défavorables ou fâcheux. Cependant, comme mentionné ci-dessus, parmi les individus utilisant des opioïdes, le chlorhydrate de naltrexone peut provoquer de graves réactions de sevrage (voir Contre-indications Avertissements et Posologie et administration ).

Événements indésirables signalés

Il n'a pas été démontré que le chlorhydrate de naltrexone ne provoque pas une augmentation significative des plaintes des essais contrôlés par le placement chez les patients connus pour être exempts d'opioïdes pendant plus de 7 à 10 jours. Des études sur les populations alcoolisées et chez des volontaires en pharmacologie clinique ont suggéré qu'une petite fraction de patients peut ressentir un complexe de symptômes de sevrage d'opioïdes, constitué de déchirures de la déchirure des nausées nausées, des crampes abdominales de l'os ou des douleurs articulaires myalgie et des symptômes nasaux. Cela peut représenter le démasquage de l'utilisation occulte des opioïdes ou il peut représenter des symptômes attribuables à la naltrexone. Un certain nombre de modèles de dosage alternatifs ont été recommandés pour essayer de réduire la fréquence de ces plaintes.

Alcoolisme

Dans une étude sur la sécurité à l'étiquette ouverte avec environ 570 personnes atteintes d'alcoolisme recevant du chlorhydrate de naltrexone Les réactions indésirables suivantes ont eu lieu chez 2% ou plus des patients: Nausea (10%) Maux de tête (7%) étourdissements (4%) Nervance (4%) Fastige (4%) Insomnia (3%) Vomiting (3%) anxiété (2%) et 2%).

La dépression des idées suicidaires et des tentatives suicidaires ont été rapportées dans tous les groupes lors de la comparaison du placebo ou des témoins en naltrexone subissant un traitement de l'alcoolisme.

Bien qu'aucune relation causale avec le chlorhydrate de naltrexone ne soit suspectée, les médecins doivent être conscients que le traitement avec du chlorhydrate de naltrexone ne réduit pas le risque de suicide chez ces patients (voir PRÉCAUTIONS ).

Dépendance aux opioïdes

Les effets indésirables suivants ont été signalés à la fois au départ et pendant les essais cliniques de chlorhydrate de naltrexone dans la dépendance aux opioïdes à un taux d'incidence de plus de 10%:

Difficulté à dormir anxiété nervosité douleurs abdominales / crampes nausées et / ou vomissements à basse énergie, douleurs et maux de tête à faible énergie.

L'incidence était inférieure à 10% pour

La perte de la diarrhée de la diarrhée a augmenté la soif accrue de l'énergie ressentie dans l'irritabilité étourdie éruption cutanée éjaculation retardée de l'éjaculation a diminué la puissance et les frissons.

Les événements suivants se sont produits dans moins de 1% des sujets

Respiratoire : La congestion nasale démangeaisons la rhinorrhée éternuement éternuement maux de gorge excès de mucus ou de flegme Sinus Trouble de la respiration lourde enrouée de la respiration.

Cardiovasculaire : Le nez saigne l'œdème phlébite augmentant la pression artérielle ECG non spécifique change les palpitations tachycardie.

Gastro-intestinal : Hémorroïdes gazeuses excessives Ulcère de diarrhée.

Musculo-squelettique : Jambes ou genoux douloureux; tremblements tremblants.

Génito-urinaire : Fréquence accrue ou inconfort pendant la miction; a augmenté ou diminué l'intérêt sexuel.

Dermatologique : Amérique de la peau huileuse de la peau de la peau huileuse.

Psychiatrique : Dépression paranoïa Fatigue Fauteuse Agitation Confusion Désorientation Hallucinations cauchemares Mauvais rêves.

Sens spéciaux : Les yeux broyés brûlants brûlants sensibles gonflés douloureux tendus; Oreilles - les acouphènes douloureux obstrués.

Général : Augmentation de la perte de poids d'appétit Gain de poids de bâillement Somnolence Fièvre Dry Bouche Tête Pouilleant les douleurs inguinales Glandes gonflées Poules latérales Cold Feet Hot Spells.

Expérience de commercialisation de la poste

Les données recueillies à partir de l'utilisation post-commercialisation du chlorhydrate de naltrexone montrent que la plupart des événements se produisent généralement au début de la pharmacothérapie et sont transitoires. Il n'est pas toujours possible de distinguer ces occurrences de ces signes et symptômes qui peuvent résulter d'un syndrome de sevrage. Les événements qui ont été signalés comprennent l'anorexie asthénie douleurs thoraciques fatigue maux de tête rinçages à chaud Modifications de malaise dans la pression artérielle Agitation étourdis Purpura thrombocytopénique.

Chez certains individus, l'utilisation d'antagonistes opioïdes a été associée à un changement dans les niveaux de base de certaines hormones surrénales ou gonadiques hypothalamiques. La signification clinique de ces changements n'est pas entièrement comprise.

Des événements indésirables, notamment des symptômes de sevrage et des décès, ont été signalés avec l'utilisation de chlorhydrate de naltrexone dans des programmes de détoxification des opiacés ultra rapides. La cause du décès dans ces cas n'est pas connue (voir Avertissements ).

Tests de laboratoire

Dans une étude contrôlée par placebo dans laquelle du chlorhydrate de naltrexone a été administré à des sujets obèses à une dose environ cinq fois que recommandée pour le blocage des récepteurs opiacés (300 mg par jour) 19% (5/26) des récepteurs de Hydrochlorure de naltrexone et 0% (0/24) des patients atteints de pose de pose du pose-piste de pic allant de 121 à 532; ou 3 à 19 fois leurs valeurs de référence) après trois à huit semaines de traitement. Les patients impliqués étaient généralement cliniquement asymptomatiques et les niveaux de transaminase de tous les patients sur lesquels un suivi a été obtenu retourné (ou vers) des valeurs de base en quelques semaines.

Des élévations de transaminase ont également été observées dans d'autres études contrôlées par placebo dans lesquelles l'exposition à un chlorhydrate de naltrexone à des doses supérieures à la quantité recommandée pour le traitement de l'alcoolisme ou du blocage opioïde a systématiquement produit des élévations plus nombreuses et plus importantes des transaminases sériques que le placebo. Des élévations de la transaminase se sont produites chez 3 des 9 patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont reçu du chlorhydrate de naltrexone (à des doses allant jusqu'à 300 mg / jour) pendant 5 à 8 semaines dans un essai clinique ouvert.

Interactions médicamenteuses for Naltrexone Hydrochloride Tablets

Des études pour évaluer les interactions possibles entre le chlorhydrate de naltrexone et les médicaments autres que les opiacés n'ont pas été réalisées. Par conséquent, la prudence est avisée si l'administration concomitante de chlorhydrate de naltrexone et d'autres médicaments est nécessaire.

L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation concomitante du chlorhydrate de naltrexone et du disulfiram sont inconnues et l'utilisation concomitante de deux médicaments potentiellement hépatotoxiques n'est généralement recommandé que si les avantages probables l'emportent sur les risques connus.

La léthargie et la somnolence ont été signalées à la suite de doses de chlorhydrate de naltrexone et de thioridazine.

Les patients prenant du chlorhydrate de naltrexone peuvent ne pas bénéficier de médicaments contenant des opioïdes tels que la toux et les préparations à froid des préparations antidiarrhéennes et les analgésiques opioïdes. Dans une situation d'urgence où l'analgésie des opioïdes doit être administrée à un patient recevant du chlorhydrate de naltrexone, la quantité d'opioïde requise peut être supérieure à celle d'habitude et la dépression respiratoire qui en résulte peut être plus profonde et plus prolongée (voir PRÉCAUTIONS ).

Abus de drogues et dépendance

Naltrexone hydrochloride is a pure opioid antagonist. It does not lead to physical or psychological dependence. Tolerance to the opioid antagonist effect is not known to occur.

Avertissements for Naltrexone Hydrochloride Tablets

Vulnérabilité à la surdose d'opioïdes

Après la détoxification des opioïdes, les patients sont susceptibles d'avoir une tolérance réduite aux opioïdes. Comme le blocage des opioïdes exogènes fournis par le chlorhydrate de naltrexone diminue et se dissipe finalement complètement les patients qui ont été traités avec du chlorhydrate de naltrexone peuvent répondre à des doses plus faibles d'opioïdes que celles précédemment utilisées comme ils le feraient peu de temps après avoir terminé la détoxication. Cela pourrait entraîner une intoxication potentiellement potentiellement mortelle des opioïdes (compromis respiratoire ou arrêt de l'effondrement circulatoire, etc.) si le patient utilise des doses d'opioïdes précédemment tolérées. Des cas de surdose d'opioïdes avec des résultats mortels ont été signalés chez les patients après l'arrêt du traitement.

Les patients doivent être alertés qu'ils peuvent être plus sensibles aux opioïdes, même à des doses plus faibles après l'arrêt du traitement du chlorhydrate de naltrexone. Il est important que les patients informent les membres de la famille et les personnes les plus proches du patient de cette sensibilité accrue aux opioïdes et du risque de surdose (voir Informations sur les patients ).

Il est également possible qu'un patient traité avec du chlorhydrate de naltrexone puisse surmonter l'effet de blocage opioïde du chlorhydrate de naltrexone. Bien que le chlorhydrate de naltrexone soit un antagoniste puissant, le blocage produit par le chlorhydrate de naltrexone est surmontable. La concentration plasmatique d'opioïdes exogènes atteintes immédiatement après leur administration aiguë peut être suffisante pour surmonter le blocage des récepteurs compétitifs. Cela présente un risque potentiel pour les personnes qui tentent d'eux-mêmes pour surmonter le blocus en administrant de grandes quantités d'opioïdes exogènes. Toute tentative d'un patient de surmonter l'antagonisme en prenant des opioïdes est particulièrement dangereuse et peut entraîner une intoxication opioïde potentiellement mortelle ou une surdose mortelle. Les patients devraient être informés des conséquences graves de la tentative de surmonter le blocus des opioïdes (voir Informations sur les patients ).

Patients recevant des analgésiques opioïdes.

Les symptômes du sevrage spontané des opioïdes (qui sont associés à l'arrêt de l'opioïde chez un individu dépendant) sont inconfortables mais ils ne sont généralement pas considérés comme graves ou nécessitent une hospitalisation. Cependant, lorsque le retrait est précipité brusquement par l'administration d'un antagoniste opioïde à un patient dépendant des opioïdes, le syndrome de sevrage résultant peut être suffisamment grave pour nécessiter une hospitalisation. Les symptômes de sevrage sont généralement apparus dans les cinq minutes suivant l'ingestion de chlorhydrate de naltrexone et ont duré jusqu'à 48 heures. Des changements d'état mental, notamment la somnolence de confusion et les hallucinations visuelles, se sont produites. Des pertes de liquide importantes contre les vomissements et la diarrhée ont nécessité une administration de liquide intraveineuse. L'examen des cas post-commercialisation de sevrage précipité d'opioïdes en association avec le traitement à la naltrexone a identifié des cas avec des symptômes de sevrage suffisamment graves pour nécessiter l'admission à l'hôpital et, dans certains cas, la gestion de l'unité de soins intensifs.

Pour prévenir la survenue d'un sevrage précipité chez les patients dépendants d'opioïdes ou une exacerbation d'un syndrome subclinique préexistant des patients des opioïdes, y compris ceux traités pour la dépendance à l'alcool, il faut être sans opioïde (y compris le tramadol) avant de commencer le traitement de l'hydrochlorure de naltrexone. Un intervalle sans opioïdes d'un minimum de 7 à 10 jours est recommandé pour les patients qui dépendent auparavant des opioïdes à courte action. Les patients en transition de la buprénorphine ou de la méthadone peuvent être vulnérables à la précipitation des symptômes de sevrage pendant deux semaines.

Si une transition plus rapide de l'agoniste à la thérapie antagoniste est jugée nécessaire et appropriée par le prestataire de soins de santé surveille de près le patient dans un cadre médical approprié où le retrait précipité peut être géré.

Dans tous les cas, les prestataires de soins de santé doivent toujours être prêts à gérer le sevrage symptomatiquement avec des médicaments non opioïdes, car il n'y a pas de méthode complètement fiable pour déterminer si un patient a eu une période sans opioïde adéquate. Un test de défi Naloxone peut être utile; Cependant, quelques rapports de cas ont indiqué que les patients peuvent subir un retrait précipité malgré un écran de toxicologie urinaire négatif ou tolérer un test de défi de naloxone (généralement dans le cadre de la transition du traitement de la buprénorphine). Les patients doivent être informés des risques associés au retrait précipité et encouragés à donner un compte rendu précis de la dernière consommation d'opioïdes. Les patients traités pour la dépendance à l'alcool avec le chlorhydrate de naltrexone doivent également être évalués pour la dépendance aux opioïdes sous-jacentes et pour toute utilisation récente des opioïdes avant le début du traitement avec du chlorhydrate de naltrexone. Un retrait précipité d'opioïdes a été observé chez les patients dépendants de l'alcool dans des circonstances où le prescripteur n'était pas au courant de l'utilisation supplémentaire des opioïdes ou de la codépendance sur les opioïdes.

Hépatotoxicité

Des cas d'hépatite et de dysfonctionnement hépatique cliniquement significatif ont été observés en association avec une exposition au chlorhydrate de naltrexone pendant le programme de développement clinique et dans la période post-commercialisation. Des élévations de transaminase hépatiques asymptomatiques transitoires ont également été observées dans les essais cliniques et la période post-commercialisation. Lorsque les patients ont présenté des transaminases élevées, il y avait souvent d'autres étiologies causales ou contribuables potentielles identifiées, notamment une infection préexistante de l'hépatite B de la maladie hépatique et / ou C et une utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques. Bien que la dysfonction hépatique cliniquement significative ne soit généralement pas reconnue comme une manifestation du retrait du retrait des opioïdes qui est précipitée brusquement peut entraîner des séquelles systémiques, y compris une lésion hépatique aiguë.

Les patients doivent être avertis du risque de lésions hépatiques et conseillé de consulter un médecin s'ils présentent des symptômes d'hépatite aiguë. L'utilisation de chlorhydrate de naltrexone doit être interrompue en cas de symptômes et / ou de signes d'hépatite aiguë.

Dépression And Suicidality

Dépression suicide attempted suicide et suicidal ideation have been reported in the postmarketing experience with naltrexone hydrochloride used in the treatment of opioid dependence. No causal relationship has been demonstrated. In the literature endogenous opioids have been theorized to contribute to a variety of conditions.

Les patients dépendants de l'alcool et des opioïdes, y compris ceux qui prennent du chlorhydrate de naltrexone, doivent être surveillés pour le développement de la dépression ou de la pensée suicidaire. Les familles et les soignants des patients traités avec du chlorhydrate de naltrexone doivent être alertés sur la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de symptômes de dépression ou de suicidalité et de signaler ces symptômes au prestataire de soins de santé du patient.

Retrait ultra rapide des opioïdes

L'utilisation sûre du chlorhydrate de naltrexone dans les programmes de désintoxication à ultra rapides n'a pas été établie (voir Effets indésirables ).

Précautions for Naltrexone Hydrochloride Tablets

Général

Lorsque l'inversion du blocage de chlorhydrate de naltrexone est nécessaire pour la gestion de la douleur

Dans une situation d'urgence chez les patients recevant des doses de blocage entièrement bloquant le chlorhydrate de naltrexone, un plan suggéré de prise en charge est une sédation régionale consciente de l'analgésie avec une utilisation de la benzodiazépine d'analgésiques non opioïdes ou une anesthésie générale.

Dans une situation nécessitant une analgésie des opioïdes, la quantité d'opioïdes requise peut être supérieure à celle d'habitude et la dépression respiratoire qui en résulte peut être plus profonde et plus prolongée.

Un analgésique opioïde à action rapide qui minimise la durée de la dépression respiratoire est préféré. La quantité d'analgésique administrée doit être titrée aux besoins du patient. Des actions médiatisées non récepteurs peuvent se produire et doivent être attendues (par exemple, gonflement du visage, démangeaisons érythème généralisées ou bronchoconstriction) probablement en raison de la libération d'histamine.

Quel que soit le médicament choisi pour inverser le blocage du chlorhydrate de naltrexone, le patient doit être surveillé étroitement par du personnel formé de manière appropriée dans un cadre équipé et doté de la réanimation cardio-pulmonaire.

Patients à risque spécial

Trouble rénal

Naltrexone hydrochloride et its primary metabolite are excreted primarily in the urine et caution is recommended in administering the drug to patients with renal impairment.

Trouble hépatique

Une augmentation de la Naltrexone AUC d'environ 5 et 10 fois chez les patients atteints de cirrhose hépatique compensée et décompensée respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale a été signalée. Ces données suggèrent également que les altérations de la biodisponibilité de la naltrexone sont liées à la gravité des maladies du foie.

Tests de laboratoire

Naltrexone hydrochloride does not interfere with thin-layer gas-liquid et high pressure liquid chromatographic methods which may be used for the separation et detection of morphine methadone or quinine in the urine. Naltrexone hydrochloride may or may not interfere with enzymatic methods for the detection of opioids depending on the specificity of the test. Please consult the test manufacturer for specific details.

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Les déclarations suivantes sont basées sur les résultats des expériences chez la souris et les rats. Les effets potentiels cancérogènes mutagènes et de fertilité du métabolite 6-β-naltrexol sont inconnus.

Dans une étude de cancérogénicité de deux ans chez le rat, il y a eu de faibles augmentations du nombre de mésothéliomes testiculaires chez les hommes et les tumeurs d'origine vasculaire chez les hommes et les femmes. L'incidence du mésothéliome chez les mâles a reçu de la naltrexone à une dose alimentaire de 100 mg / kg / jour (600 mg / m / m ² /jour; 16 fois la dose thérapeutique recommandée basée sur la surface du corps) était de 6% par rapport à une incidence historique maximale de 4%. L'incidence des tumeurs vasculaires chez les hommes et les femmes a reçu des doses alimentaires de 100 mg / kg / jour (600 mg / m ² / jour) était de 4% mais seule l'incidence chez les femmes a augmenté par rapport à une incidence de contrôle historique maximale de 2%. Il n'y avait aucune preuve de cancérogénicité dans une étude alimentaire TwoYear avec de la naltrexone chez des souris mâles et femelles.

Il y avait des preuves limitées d'un faible effet génotoxique de la naltrexone dans un test de mutation génique dans une lignée cellulaire de mammifère dans le Drosophile test létal récessif et dans des tests de réparation d'ADN non spécifiques avec E -ci . Cependant, aucune preuve de potentiel génotoxique n'a été observée dans une gamme d'autres in vitro Des tests comprenant des tests de mutation génétique dans la levure de bactéries ou dans une deuxième lignée cellulaire de mammifère un test d'aberration chromosomique et un test pour les dommages à l'ADN dans les cellules humaines. La naltrexone n'a pas présenté de clastogénicité dans un in vivo test de micronucléus de souris.

Naltrexone (100 mg/kg/day [600 mg/m ² / jour] po; 16 fois la dose thérapeutique recommandée basée sur la surface corporelle) a provoqué une augmentation significative de la pseudoprégnance chez le rat. Une diminution du taux de grossesse des rats femelles accouplés s'est également produite. Il n'y a eu aucun effet sur la fertilité masculine à ce niveau de dose. La pertinence de ces observations pour la fertilité humaine n'est pas connue.

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie C

Naltrexone has been shown to increase the incidence of early fetal loss when given to rats at doses ≥ 30 mg/kg/day (180 mg/m ² /jour; 5 fois la dose thérapeutique recommandée basée sur la surface du corps) et aux lapins à des doses orales ≥ 60 mg / kg / jour (720 mg / m ² /jour; 18 fois la dose thérapeutique recommandée basée sur la surface du corps). Il n'y avait aucune preuve de tératogénicité lorsque la naltrexone était administrée par voie orale aux rats et aux lapins pendant la période d'organogenèse majeure à des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour (32 et 65 fois la dose thérapeutique recommandée respectivement sur la surface du corps).

Les rats ne forment pas de quantités appréciables du métabolite humain majeur 6-β-naltrexol; Par conséquent, la toxicité reproductive potentielle du métabolite chez le rat n'est pas connue.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Le chlorhydrate de naltrexone ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

La question de savoir si le chlorhydrate de naltrexone affecte ou non la durée du travail et de l'accouchement est inconnu.

Mères qui allaitent

Dans les études animales, la naltrexone et le 6-β-naltrexol ont été excrétés dans le lait de rats allaitants dosés par voie orale avec de la naltrexone.

On ne sait pas si le chlorhydrate de naltrexone est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque le chlorhydrate de naltrexone est administré à une femme infirmière.

Usage pédiatrique

L'utilisation sûre de la chlorhydrate de naltrexone chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'a pas été établie.

Informations sur la surdose pour les comprimés de chlorhydrate de naltrexone

Il y a une expérience clinique limitée avec le chlorhydrate de naltrexone sur le surdosage chez l'homme. Dans une étude, des sujets qui ont reçu 800 mg de chlorhydrate de naltrexone par jour pendant jusqu'à une semaine n'ont montré aucune preuve de toxicité.

Chez le rat de souris et le cobaye, les LD50 oraux étaient de 1100 à 1550 mg / kg; 1450 mg / kg; et 1490 mg / kg; respectivement. Des doses élevées de chlorhydrate de naltrexone (généralement ≥ 1000 mg / kg) ont produit des tremblements et des convulsions de dépression de la salivation / une activité réduite. Les mortalités chez les animaux dues à l'administration de chlorhydrate de naltrexone à forte dose étaient généralement dues à des convulsions cloniques et en tons cloniques et / ou en insuffisance respiratoire.

Traitement de la surdosage

Compte tenu de l'absence d'expérience réelle dans le traitement du chlorhydrate de naltrexone, les patients surdosés doivent être traités symptomatiquement dans un environnement étroitement supervisé. Les médecins doivent contacter un centre de contrôle du poison pour les informations les plus à jour.

Contre-indications pour les comprimés de chlorhydrate de naltrexone

Naltrexone hydrochloride is contraindicated in:

1. Patients recevant des analgésiques opioïdes.
2. Les patients dépendent actuellement d'opioïdes, y compris ceux actuellement maintenus sur des agonistes opiacés (par exemple la méthadone) ou des agonistes partiels (par exemple la buprénorphine).
3. Patients en sevrage aigu d'opioïdes (voir Avertissements ).
4. Toute personne qui a échoué au test de défi Naloxone ou qui a un écran d'urine positif pour les opioïdes.
5. Tout individu ayant des antécédents de sensibilité à un chlorhydrate de naltrexone ou à tout autre composant de ce produit. On ne sait pas s'il y a une sensibilité croisée avec la naloxone ou le phénanthrène contenant des opioïdes.

Pharmacologie clinique for Naltrexone Hydrochloride Tablets

Actions pharmacodynamiques

Naltrexone hydrochloride is a pure opioid antagonist. It markedly attenuates or completely blocks reversibly the subjective effects of intravenously administered opioids.

Lorsqu'il est co-administré avec de la morphine sur une base chronique, le chlorhydrate de naltrexone bloque la dépendance physique à l'héroïne de la morphine et à d'autres opioïdes.

Naltrexone hydrochloride has few if any intrinsic actions besides its opioid blocking properties.

Cependant, il produit une certaine constriction pupillaire par un mécanisme inconnu.

L'administration de chlorhydrate de naltrexone n'est pas associée au développement de la tolérance ou de la dépendance. Chez les sujets qui dépendent physiquement des opioïdes, le chlorhydrate de naltrexone précipitera la symptomatologie du sevrage.

Quels effets secondaires Xanax

Des études cliniques indiquent que 50 mg de chlorhydrate de naltrexone bloqueront les effets pharmacologiques de 25 mg d'héroïne administrée par voie intraveineuse pendant des périodes jusqu'à 24 heures. D'autres données suggèrent que le doublement de la dose de chlorhydrate de naltrexone fournit un blocage pendant 48 heures et tripler la dose de chlorhydrate de naltrexone fournit un blocage pendant environ 72 heures.

Naltrexone hydrochloride blocks the effects of opioids by competitive binding (i.e. analogous to competitive inhibition of enzymes) at opioid receptors. This makes the blockade produced potentially surmountable but overcoming full naltrexone blockade by administration of very high doses of opiates has resulted in excessive symptoms of histamine release in experimental subjects.

Le mécanisme d'action du chlorhydrate de naltrexone dans l'alcoolisme n'est pas compris; Cependant, l'implication du système opioïde endogène est suggérée par des données précliniques. Chlorhydrate de naltrexone Un antagoniste des récepteurs opioïdes se lie de manière compétitive à ces récepteurs et peut bloquer les effets des opioïdes endogènes. Il a été démontré que les antagonistes des opioïdes réduisent la consommation d'alcool par les animaux et le chlorhydrate de naltrexone réduit la consommation d'alcool dans les études cliniques.

Naltrexone hydrochloride is not aversive therapy et does not cause a disulfiram-like reaction either as a result of opiate use or ethanol ingestion.

Pharmacocinétique

Naltrexone hydrochloride is a pure opioid receptor antagonist. Although well absorbed orally naltrexone is subject to significant first pass metabolism with oral bioavailability estimates ranging from 5 to 40%. The activity of naltrexone is believed to be due to both parent et the 6-ß-naltrexol metabolite. Both parent drug et metabolites are excreted primarily by the kidney (53% to 79% of the dose) however urinary excretion of unchanged naltrexone accounts for less than 2% of an oral dose et fecal excretion is a minor elimination pathway. The mean elimination half-life (T-1/2) values for naltrexone et 6-ß-naltrexol are 4 hours et 13 hours respectively. Naltrexone et 6-ß-naltrexol are dose proportional in terms of AUC et Cmax over the range of 50 to 200 mg et do not accumulate after 100 mg daily doses.

Absorption

Après l'administration orale, la naltrexone subit une absorption rapide et presque complète avec environ 96% de la dose absorbée par le tractus gastro-intestinal. Les taux plasmatiques maximaux de la naltrexone et du 6-ß-naltrexol se produisent dans l'heure suivant le dosage.

Distribution

Le volume de distribution pour la naltrexone après l'administration intraveineuse est estimé à 1350 litres. In vitro Les tests avec le plasma humain montrent que la naltrexone est à 21% liée aux protéines plasmatiques sur la plage de dose thérapeutique.

Métabolisme

La clairance systémique (après administration intraveineuse) de la naltrexone est de ~ 3,5 L / min, ce qui dépasse le flux sanguin hépatique (~ 1,2 l / min). Cela suggère à la fois que la naltrexone est un médicament très extrait (> 98% métabolisé) et qu'il existe des sites extra-hépatiques de métabolisme du médicament. Le métabolite majeur de la naltrexone est le 6-ß-naltrexol. Deux autres métabolites mineurs sont le 2-hydroxy-3-méthoxy-6-ß-naltrexol et le 2-hydroxy-3-méthyl-naltrexone. La naltrexone et ses métabolites sont également conjugués pour former des produits métaboliques supplémentaires.

Élimination

La clairance rénale de la naltrexone varie de 30 à 127 ml / min et suggère que l'élimination rénale est principalement par filtration glomérulaire. En comparaison, la clairance rénale du 6-ß-naltrexol varie de 230 à 369 ml / min suggérant un mécanisme de sécrétion tubulaire rénal supplémentaire. L'excrétion urinaire de la naltrexone inchangée représente moins de 2% d'une dose orale; L'excrétion urinaire de 6-ß-naltrexol inchangée et conjuguée représente 43% d'une dose orale. Le profil pharmacocinétique de la naltrexone suggère que la naltrexone et ses métabolites peuvent subir un recyclage entérohépatique.

Troubles hépatiques et rénaux

Naltrexone appears to have extra-hepatic sites of drug metabolism et its major metabolite undergoes active tubular secretion (see Métabolisme ). Adequate studies of naltrexone in patients with severe hepatic or renal impairment have not been conducted (see PRÉCAUTIONS Patients à risque spécial ).

Essais cliniques

Alcoolisme

L'efficacité du chlorhydrate de naltrexone comme aide au traitement de l'alcoolisme a été testée dans les essais à double aveugle ambulatoire contrôlé par placebo. Ces études ont utilisé une dose de chlorhydrate de naltrexone 50 mg une fois par jour pendant 12 semaines en complément des méthodes sociales et psychothérapeutiques lorsqu'elles sont données dans des conditions qui ont amélioré la conformité des patients. Les patients atteints de démence psychose et de diagnostic psychiatrique secondaire ont été exclus de ces études.

Dans l'une de ces études, 104 patients dépendants de l'alcool ont été randomisés pour recevoir du chlorhydrate de naltrexone 50 mg une fois par jour ou un placebo. Dans cette étude, le chlorhydrate de naltrexone s'est avéré supérieur au placebo dans les mesures de consommation d'alcool, y compris les taux d'abstention (51% contre 23%) du nombre de jours de consommation et de rechute (31% contre 60%). Dans une deuxième étude avec 82 patients dépendants de l'alcool, le groupe de patients recevant du chlorhydrate de naltrexone s'est avéré avoir des taux de rechute plus faibles (21% contre 41%) moins d'alcool et moins de jours de consommation par rapport aux patients qui ont reçu un placebo, mais ces résultats dépendaient de l'analyse spécifique utilisée.

L'utilisation clinique de la chlorhydrate de naltrexone comme pharmacothérapie complémentaire pour le traitement de l'alcoolisme a également été évaluée dans une étude de sécurité multicentrique. Cette étude de 865 personnes atteintes d'alcoolisme comprenait des patients atteints de conditions psychiatriques comorbides concomitantes Abus de polysubstance et de maladie du VIH. Les résultats de cette étude ont démontré que le profil d'effet secondaire du chlorhydrate de naltrexone semble être similaire dans les populations alcoolisées et dépendantes des opioïdes et que les effets secondaires graves sont rares.

Dans les études cliniques, le traitement par l'abstinence soutenue par la naltrexone a empêché la rechute et une diminution de la consommation d'alcool. Dans l'étude incontrôlée, les modèles d'abstinence et de rechute étaient similaires à ceux observés dans les études contrôlées. Le chlorhydrate de naltrexone n'était pas uniformément utile à tous les patients et l'effet attendu du médicament est une amélioration modeste du résultat du traitement conventionnel.

Traitement de la dépendance aux opioïdes

Naltrexone hydrochloride has been shown to produce complete blockade of the euphoric effects of opioids in both volunteer et addict populations. When administered by means that enforce compliance it will produce an effective opioid blockade but has not been shown to affect the use of cocaine or other non-opioid drugs of abuse.

Il n'y a pas de données qui démontrent un effet sans équivoque bénéfique de la chlorhydrate de naltrexone sur les taux de récidive chez les personnes détoxifiées anciennes opioïdes qui auto-administrent le médicament. La défaillance du médicament dans ce contexte semble être due à une mauvaise conformité aux médicaments.

Le médicament serait le plus grand usage dans les bons toxicomanes opioïdes de pronostic qui prennent le médicament dans le cadre d'un contrat de comportement du programme de réadaptation professionnel complet ou d'un autre protocole de conformité. Le chlorhydrate de naltrexone Contrairement à la méthadone ou au LaAm (Levo-alphaacétylméthadol) ne renforce pas la conformité des médicaments et devrait avoir un effet thérapeutique uniquement lorsqu'il est donné dans des conditions externes qui soutiennent l'utilisation continue du médicament.

Informations sur les patients pour les comprimés de chlorhydrate de naltrexone

Il est recommandé que le médecin prescripteur relie les informations suivantes aux patients traités avec du chlorhydrate de naltrexone:

On vous a prescrit du chlorhydrate de naltrexone dans le cadre du traitement complet de votre alcoolisme ou de votre dépendance aux drogues. Vous devez effectuer une identification pour alerter le personnel médical sur le fait que vous prenez du chlorhydrate de naltrexone. Une carte de médicament de chlorhydrate de naltrexone peut être obtenue auprès de votre médecin et peut être utilisée à cette fin. Le transport de la carte d'identité devrait aider à vous assurer que vous pouvez obtenir un traitement adéquat en cas d'urgence. Si vous avez besoin d'un traitement médical, assurez-vous de dire au médecin traitant que vous recevez une thérapie de chlorhydrate de naltrexone. Vous devez prendre du chlorhydrate de naltrexone comme indiqué par votre médecin.

• Conseillez les patients que s'ils utilisaient auparavant des opioïdes, ils peuvent être plus sensibles aux doses plus faibles d'opioïdes et à risque de surdose accidentelle s'ils utilisent des opioïdes après le traitement du chlorhydrate de naltrexone sont interrompus ou temporairement interrompus. Il est important que les patients informent les membres de la famille et les personnes les plus proches du patient de cette sensibilité accrue aux opioïdes et du risque de surdose.
• Informer les patients que, parce que le chlorhydrate de naltrexone peut bloquer les effets des patients opioïdes ne percevra aucun effet s'ils tentent d'auto-administrer l'héroïne ou tout autre médicament opioïde à petites doses pendant le chlorhydrate de naltrexone. Soulignez en outre que l'administration de grandes doses d'héroïne ou de tout autre opioïde pour essayer de contourner le blocus et de se forger pendant le chlorhydrate de naltrexone peut entraîner une grave blessure dans le coma ou la mort.
• Les patients sous chlorhydrate de naltrexone peuvent ne pas ressentir les effets attendus des médicaments antidiarrhéiques ou antitusisifs antitusisifs contenant des opioïdes.
• Les patients doivent être hors de tous les opioïdes, y compris les médicaments contenant des opioïdes pendant un minimum de 7 à 10 jours avant de commencer le chlorhydrate de naltrexone afin d'éviter les précipitations du retrait des opioïdes. Les patients en transition de la buprénorphine ou de la méthadone peuvent être vulnérables à la précipitation des symptômes de sevrage pendant deux semaines. Assurez-vous que les patients comprennent que le retrait précipité par l'administration d'un antagoniste opioïde peut être suffisamment grave pour nécessiter une hospitalisation s'ils n'ont pas été sans opioïde pendant une période de temps adéquat et sont différents de l'expérience du retrait spontané qui se produit avec l'arrêt de l'opioïde chez une personne dépendante. Conseillez les patients qu'ils ne devraient pas prendre de chlorhydrate de naltrexone s'ils présentent des symptômes de sevrage opioïde. Conseiller tous les patients, y compris ceux qui ont une dépendance à l'alcool, il est impératif d'informer les prestataires de soins de santé de toute utilisation récente d'opioïdes ou de toute histoire de dépendance aux opioïdes avant de commencer le chlorhydrate de naltrexone pour éviter les précipitations du retrait des opioïdes.
• Informez les patients que le chlorhydrate de naltrexone peut provoquer une lésion hépatique. Les patients doivent immédiatement informer leur médecin s'ils développent des symptômes et / ou des signes de maladie du foie.
• Informer les patients qu'ils peuvent subir une dépression tout en prenant du chlorhydrate de naltrexone. Il est important que les patients informent les membres de la famille et les personnes les plus proches du patient qu'ils prennent du chlorhydrate de naltrexone et qu'ils devraient appeler un médecin immédiatement s'ils deviennent déprimés ou éprouvent des symptômes de dépression.
• Informez les patients que le chlorhydrate de naltrexone s'est avéré efficace uniquement lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'un programme de traitement qui comprend des conseils et un soutien.
• Conseillez les patients que les étourdissements peuvent survenir avec un traitement de chlorhydrate de naltrexone et qu'ils devraient éviter de conduire ou de faire fonctionner des machines lourdes jusqu'à ce qu'ils aient déterminé comment le chlorhydrate de naltrexone les affecte.
• Conseiller aux patients d'informer leur médecin s'ils:
  • devenir enceinte ou avoir l'intention de devenir enceinte pendant le traitement avec du chlorhydrate de naltrexone.
  • allaitent.
  • Découvrez d'autres effets secondaires inhabituels ou significatifs tout en étant sur la thérapie de chlorhydrate de naltrexone.