Nexavar

Description de Nexavar

L'inhibiteur Nexavar A kinase est le sel de tosylate du sorafenib.

Le tosylate du sorafenib a le nom chimique 4- (4- {3- [4-chloro-3- (trifluorométhyl) phényl] ureido} phénoxy) n2méthylpyridine- 2-carboxamide 4-méthylbenzénesulfonate et sa formule structurelle est:

Le tosylate de sorafenib est un solide blanc à jaunâtre ou brunâtre avec une formule moléculaire de C ₂₁ H ₁₆ CLF ₃ N ₄ O ₃ x c ₇ H ₈ O ₃ S et un poids moléculaire de 637,0 g / mole. Le tosylate de sorafenib est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux légèrement solubles dans l'éthanol et soluble dans PEG 400.

Chaque comprimé à revêtement de film Nexavar rouge contient du tosylate de sorafenib (274 mg) équivalent à 200 mg de sorafenib et les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodium microcristallin cellulose hypromellose sodium lauryl sulfate magnésium stearate wid-oncylene titanium dioxyde et ferric oxyde.

Utilisations pour Nexavar

Carcinome hépatocellulaire

Nexavar® est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable (CHC).

Carcinome à cellules rénales

Le nexavar est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome avancé à cellules rénales (RCC).

Carcinome thyroïdien différencié

Le nexavar est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien différencié (DTC) récurrent localement ou métastatique (DTC) qui est réfractaire au traitement radioactif d'iode.

Dosage pour nexavar

Dosage recommandé

La dose recommandée de Nexavar est de 400 mg par voie orale deux fois par jour sans nourriture (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas) jusqu'à ce que le patient ne bénéficie plus cliniquement d'une thérapie ou jusqu'à une toxicité inacceptable.

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Dosage recommandé Modifications

Les modifications de dosage recommandées pour les effets indésirables sont fournies dans les tableaux 1 2 et 3.

Tableau 1: Réductions de dose recommandées pour les effets indésirables

Tableau 2: Modifications posologiques recommandées du nexavar pour les effets indésirables

Tableau 3: Modifications de dosage recommandées pour les toxicités dermatologiques

Après l'amélioration de la toxicité dermatologique de grade 2 ou 3 pour le grade 0 ou 1 pendant au moins 28 jours sur une dose réduite de nexavar, la dose de nexavar peut être augmentée de 1 dose de la dose réduite. Environ 50% des patients nécessitant une réduction de la dose pour la toxicité dermatologique devraient répondre à ces critères de reprise de la dose plus élevée et environ 50% des patients reprenant la dose précédente devraient tolérer la dose plus élevée (qui maintient la dose plus élevée sans grade 2 ou une toxicité dermatologique récurrente).

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés

• 200 mg de sorafenib rond Biconvex Red Red Film Takets débossé avec la croix de Bayer d'un côté et 200 de l'autre côté.
• 200 mg de sorafenib à facettes rondes biconvexes comprimés en revêtement de film rouge débossés avec la croix de Bayer d'un côté et 200 de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Nexavar est fourni en bouteilles de 120:

200 mg de tablettes rouges rouges rouges rouges débossées avec la croix de Bayer d'un côté et 200 de l'autre côté. NDC 50419-488-58

200 mg de comprimés à facettes à facettes rondes à facettes rouges rouges débossées avec la croix de Bayer d'un côté et 200 de l'autre côté. NDC 50419-489-01

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Stocker dans un endroit sec.

Fabriqué pour: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Révisé: août 2023

Effets secondaires fou Nexavar

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Événements cardiovasculaires [voir Avertissements et précautions ]
• Hémorragie [voir Avertissements et précautions ]
• Hypertension [voir Avertissements et précautions ]
• Toxicités dermatologiques [voir Avertissements et précautions ]
• Perforation gastro-intestinale [voir Avertissements et précautions ]
• Prolongation d'intervalle QT [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ]
• Blessure hépatique induite par la drogue [voir Avertissements et précautions ]
• Altération de la suppression de la TSH dans le DTC [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites reflètent l'exposition au Nexavar chez 955 patients qui ont participé à des études contrôlées par placebo en carcinome hépatocellulaire (n = 297) carcinome rénal avancé (n = 451) ou en carcinome thyroïdien différencié (n = 207). Le plus Commun Les effets indésirables (≥20%) qui ont été considérés comme liés à Nexavar chez les patients atteints de RCC ou de DTC de la diarrhée sont une perte de poids de réaction cutanée de la diarrhée réduite de la nausée de l'appétit nausée gastro-intestinale et abdominale.

Carcinome hépatocellulaire

Le tableau 4 montre le pourcentage de patients de l'étude nette (HCC) subissant des effets indésirables qui ont été signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le groupe traité au nexavar que chez ceux recevant un placebo.

Tableau 4: Réactions indésirables rapportées chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras Nexavar que le bras placebo - Sharp (HCC)

L'hypertension a été signalée chez 9% des patients traités par Nexavar et 4% de ceux qui recevaient un placebo. Une hypertension de grade 3 a été signalée chez 4% des patients traités au nexavar et 1% de ceux qui recevaient un placebo.

Une hémorragie / saignement a été signalée chez 18% des personnes recevant Nexavar et 20% des patients recevant un placebo. Les taux de saignement de grade 3 et 4 étaient également plus élevés chez les patients recevant un placebo (grade 3 - 3% NEXAVAR et 5% de placebo et de grade 4 - 2% Nexavar et 4% de placebo). Les saignements des varices œsophagiennes ont été signalés chez 2,4% chez les patients traités au nexavar et 4% des patients recevant un placebo.

Une insuffisance rénale a été signalée dans <1% of patients treated with Nexavar et 3% of patients receiving placebo. Clinical pancreatitis was repouted in 1 of 297 Nexavar-treated patients (2e année).

Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie progressive) entraînant une arrêt permanent était similaire chez les patients traités au Nexavar et ceux recevant un placebo (32% des patients traités au Nexavar et 35% des patients recevant un placebo).

Les anomalies des tests de laboratoire rapportées dans Sharp sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5: Anomalies de test de laboratoire rapportées dans Sharp (HCC)

Carcinome à cellules rénales

Le tableau 6 montre le pourcentage de patients de l'étude cible (RCC) subissant des effets indésirables qui ont été signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé chez les patients traités au nexavar que chez ceux qui recevaient un placebo.

Le taux de réactions indésirables (y compris ceux associés à une maladie progressive) entraînant une interruption permanente était similaire chez les patients traités au Nexavar et les patients recevant un placebo (10% et 8% respectivement).

Une pancréatite clinique a été signalée chez 3 des 451 patients traités au Nexavar (un grade 2 et deux grade 4).

Tableau 6: Réactions indésirables rapportées chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé du bras Nexavar que le bras placebo - cible (RCC)

Les anomalies des tests de laboratoire rapportées dans la cible sont présentées dans le tableau 7.

Tableau 7: Anomalies de test de laboratoire rapportées dans Target (RCC)

Carcinome thyroïdien différencié

La sécurité de Nexavar a été évaluée dans la décision chez 416 patients atteints de traitement par carcinome thyroïdien différencié (DTC) à un carcinome de thyroïde (DTC) à l'iode radioactif (RAI) pour recevoir 400 mg de la maladie (N = 207) ou un placebo à deux blinds. Études cliniques ]. Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition médiane à Nexavar pendant 46 semaines (plage de 0,3 à 135). La population exposée à Nexavar était de 50% de sexe masculin et avait un âge médian de 63 ans.

Des interruptions de dose pour les effets indésirables ont été nécessaires chez 66% des patients recevant des réductions de Nexavar et la dose étaient nécessaires chez 64% des patients. Des effets indésirables qui ont entraîné un arrêt du traitement ont été signalés chez 14% des patients traités au Nexavar, contre 1,4% des patients recevant un placebo.

Le tableau 8 montre le pourcentage de patients atteints de DTC subissant des réactions indésirables à un taux plus élevé chez les patients traités au Nexavar que chez les patients recevant un placebo dans la phase en double aveugle de l'étude de décision. Des effets indésirables de grade 3 se sont produits chez 53% des patients traités au Nexavar, contre 23% des patients recevant un placebo. Des effets indésirables de grade 4 se sont produits chez 12% des patients traités au Nexavar, contre 7% des patients recevant un placebo.

Tableau 8: Réactions indésirables sélectionnées se produisant à une incidence plus élevée chez les patients traités au nexavar [entre la différence de bras ≥ 5% (toutes les grades) ¹ ou ≥ 2% (Grades 3 et 4)]

L'augmentation relative pour les anomalies de laboratoire suivantes observées chez les patients traités au Nexavar par rapport aux patients recevant un placebo dans l'étude de décision est similaire à celui observé dans les études RCC et HCC: anémie et thrombocytopénie de la lipase amylase et thrombocytopénie. L'hypocalcémie était plus fréquente et plus grave chez les patients atteints de DTC, en particulier ceux qui ont des antécédents d'hypoparathyroïdie par rapport aux patients atteints de RCC ou de CHC. Les autres anomalies des tests de laboratoire signalées dans la décision sont présentées dans le tableau 9

Tableau 9: Anomalies de test de laboratoire signalées dans la décision (DTC)

Données supplémentaires de plusieurs essais cliniques

Les effets indésirables supplémentaires liés au médicament et les anomalies de laboratoire ont été signalés dans des essais cliniques de Nexavar ( Très courant 10% ou plus Commun 1 à moins de 10% Rare 0,1% à moins de 1% Rare Moins de 0,1%):

Cardiovasculaire: Commun : insuffisance cardiaque congestive * † Ischémie myocardique et / ou infarctus Rare : crise hypertensive * Rare : Prolongation QT *

Dermatologique: Très courant : érythème Commun : Dermatite exfoliative acné rinçage hyperkeratose folliculite Rare : Eczéma érythème multiforme

Digestif: Très courant : Une lipase accrue a augmenté l'amylase Commun : stomatite de mucite (y compris la bouche sèche et la glossodynie) Dyspepsie Dysphagie reflux gastro-intestinal Rare : Pancréatite Gastrite Gastro-intestinal Perforations * Cholécystite Cholangite

Notez que les élévations de la lipase sont Très courant (41% voir ci-dessous); Un diagnostic de pancréatite ne doit pas être posé uniquement sur la base de valeurs de laboratoire anormales

Troubles généraux: Très courant : hémorragie d'infection (y compris les voies gastro-intestinales * et respiratoires * et Rare Cas d'hémorragie cérébrale *) Douleur asthénie (y compris les ossements de la bouche et la douleur tumorale) pyrexie diminué l'appétit Commun : maladie de forme grippale

Hématologique: Très courant : Lymphopénie de leukopénie Commun : anémie neutropénie thrombocytopénie Rare : INR anormal

Troubles hépatobiliaires : Rare : blessure hépatique induite par la drogue (y compris l'échec hépatique et la mort)

Hypersensibilité: Rare : réactions d'hypersensibilité (y compris les réactions cutanées et urticaire) réaction anaphylactique

Métabolique et nutritionnel : Très courant : hypophosphichémie Commun : Augmentation transitoire des transaminases Hypocalcémie Hypokaliémie Hypothyroïdie Rare : La déshydratation augmente transitoire de la phosphatase alcaline augmente l'hyperthyroïdie de la bilirubine (y compris l'ictère)

Musculo-squelette: Très courant : Arthralgia Commun : spasmes musculaires de la myalgie

Système nerveux et psychiatrique: Commun : Dysgeusie de la dépression Rare : Leucoencéphalopathie postérieure réversible en acouphènes *

Renal et génito-urinaire: Commun : Protéinurie d'insuffisance rénale Rare : syndrome néphrotique

Reproducteur: Commun : dysfonction érectile Rare : gynécomastie

Respiratoire: Commun : rhinorrhée Rare : Événements interstitiels de la maladie pulmonaire (comprend des rapports de pneumonite radiothérapie pneumonite en détresse respiratoire aiguë pulmonite de pneumonie interstitielle et inflammation pulmonaire)

De plus, les effets indésirables médicalement significatifs ont été Rare Pendant les essais cliniques de Nexavar: arythmie d'attaque ischémique transitoire et thromboembolie. Pour ces effets indésirables, la relation causale avec Nexavar n'a pas été établie.

* Les effets indésirables peuvent avoir un résultat mortel ou mortel.

† signalé chez 1,9% des patients traités par nexavar (n = 2276).

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Nexavar. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles sanguins et lymphatiques: Microangiopathie thrombotique (TMA)

Dermatologique: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (dix)

Hypersensibilité: Œdème de l'angio

Musculo-squelette: Rhabdomyolyse ostéonécrose de la mâchoire

Respiratoire: Événements de maladie pulmonaire interstitiels (qui peuvent avoir un résultat mortel ou mortel)

Vasculaire: Dissections et rupture des anévrismes artériels (y compris aortiques)

Interactions médicamenteuses fou Nexavar

Effet des autres médicaments sur Nexavar

Inducteurs CYP3A4 forts

L'utilisation concomitante du nexavar avec la rifampine un fort inducteur du CYP3A4 a diminué l'ASUC moyen du sorafenib qui peut diminuer l'activité antitumorale [voir Pharmacologie clinique ]. Évitez l'utilisation concomitante de Nexavar avec de forts inducteurs CYP3A4 lorsque cela est possible car ces médicaments peuvent diminuer l'exposition systémique au sorafenib.

Néomycine

L'utilisation concomitante du nexavar avec la néomycine a diminué l'ASC moyen du sorafenib qui peut diminuer l'activité antitumorale. Évitez l'utilisation concomitante du nexavar avec la néomycine. Les effets d'autres antibiotiques sur la pharmacocinétique du sorafenib n'ont pas été étudiés [voir Pharmacologie clinique ].

Utilisation concomitante de la warfarine

L'utilisation concomitante du nexavar et de la warfarine peut augmenter le risque de saignement ou augmenter l'INR. Surveiller l'INR et pour les épisodes de saignement clinique chez les patients prenant la warfarine tout en recevant Nexavar [voir Avertissements et précautions ].

Médicaments qui prolongent l'intervalle QT

Nexavar is associated with QTc interval prolongation. Avoid coadministration of Nexavar with medicinal products with a known potential to prolong QT/QTc interval [see Avertissements et précautions Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Nexavar

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Nexavar

Événements cardiovasculaires

Dans l'étude nette (CHC), l'incidence de l'ischémie / infarctus cardiaque était de 2,7% chez les patients traités au Nexavar, contre 1,3% chez ceux recevant un placebo; Dans l'étude cible (RCC), l'incidence de l'ischémie / infarctus cardiaque était plus élevée dans le groupe traité à Nexavar (NULL,9%) par rapport aux patients recevant un placebo (NULL,4%) et dans la décision (DTC), l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 1,9% dans le groupe traité au nexavar par rapport à 0% chez les patients pour recevoir Placebo. Les patients atteints d'une maladie coronarienne instable ou d'un infarctus du myocarde récent ont été exclus de cette étude. Dans plusieurs essais cliniques, une insuffisance cardiaque congestive a été signalée chez 1,9% des patients traités au nexavar (n = 2276) [voir Effets indésirables ].

Tenez compte de l'arrêt temporaire ou permanent du Nexavar chez les patients qui développent des événements cardiovasculaires [voir Posologie et administration ].

Hémorragie

Un risque accru de saignement peut se produire après l'administration Nexavar. Dans l'étude nette (CHC), les taux de saignement des varices œsophagiennes (NULL,4% et 4%) et de saignement avec un résultat mortel de tout site (NULL,4% et 4%) étaient similaires chez les patients traités au Nexavar et ceux qui reçoivent un placebo respectivement. Dans l'étude cible (RCC), des saignements ont été signalés chez 15,3% des patients du groupe traité au Nexavar et 8,2% des patients recevant un placebo. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 était respectivement de 2% et 0% chez les patients traités au Nexavar et 1,3% et 0,2% respectivement chez ceux qui reçoivent un placebo. Il y avait une hémorragie mortelle dans chaque groupe de traitement dans l'étude cible (RCC). Dans la décision (DTC), des saignements ont été signalés chez 17,4% des patients traités au Nexavar et 9,6% des personnes recevant un placebo; Cependant, l'incidence des saignements de grade 3 était similaire (1% et 1,4%) chez les patients traités au nexavar et chez ceux recevant un placebo.

Si un saignement nécessite une intervention médicale, considérez l'arrêt permanent de Nexavar [voir Posologie et administration ]. Due to the potential risk of bleeding treat tracheal bronchial et esophageal infiltration with local therapy priou to administering Nexavar in patients with DTC.

Hypertension

Dans l'étude nette (HCC), une hypertension a été signalée chez 9,4% des patients traités au Nexavar et 4,3% des patients recevant un placebo. Dans l'étude cible (RCC), une hypertension a été signalée chez 16,9% des patients traités au Nexavar et 1,8% des patients recevant un placebo. Dans l'étude de décision (DTC), une hypertension a été signalée chez 40,6% des patients traités au Nexavar et 12,4% des patients recevant un placebo. L'hypertension était généralement légère à modérée en début de traitement et a été gérée avec un traitement antihypertenseur standard. L'arrêt permanent dû à l'hypertension s'est produit chez 1 des 297 patients traités au Nexavar dans l'étude nette (CHC) (HCC) 1 sur 451 patients traités au nexavar dans l'étude cible (RCC) et 1 des 207 patients traités au Nexavar dans l'étude de décision (DTC).

Surveillez la pression artérielle chaque semaine pendant les 6 premières semaines de Nexavar. Par la suite, surveillez la pression artérielle et traitez l'hypertension si nécessaire conformément à la pratique médicale standard. En cas d'hypertension sévère ou persistante malgré l'institution de thérapie antihypertense, considérez l'arrêt temporaire ou permanent du Nexavar [voir Posologie et administration ].

Toxicités dermatologiques

Réaction de la peau et éruption cutanée represent the most Commun réactions indésirables attribuées à Nexavar. L'éruption cutanée et la réaction cutanée à la main sont généralement de grade 1 et 2 et apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement avec Nexavar. L'arrêt permanent du traitement dû à la réaction cutanée des pieds manuels s'est produit chez 4 (NULL,3%) des 297 patients traités au Nexavar atteints de HCC 3 (NULL,7%) des 451 patients traités au Nexavar atteints de RCC et 11 (NULL,3%) de 207 patients traités au NEXAVAR atteints de DTC.

La prise en charge des toxicités dermatologiques peut inclure des thérapies topiques pour le soulagement symptomatique interruption du traitement temporaire et / ou la réduction de la dose du nexavar ou dans des cas graves ou persistants d'arrêt permanent du nexavar [voir Posologie et administration ].

Il y a eu des rapports de toxicités dermatologiques sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (dix). Ces cas peuvent être mortels. Arrêtez Nexavar si SJS ou Ten sont suspectés.

Gastro-intestinal Perfouation

Gastro-intestinal perfouation has been repouted in less than 1% of patients taking Nexavar. In some cases this was not associated with apparent intra-abdominal tumou. In the event of a gastrointestinal perfouation permanently discontinue Nexavar.

Risque accru de saignement avec une utilisation concomitante de la warfarine

Des saignements peu fréquents ou des élévations du rapport international normalisé (INR) ont été signalés chez certains patients prenant de la warfarine lors de la nexavar. Surveiller les patients prenant régulièrement régulièrement de la warfarine concomitante pour les changements dans les épisodes INR ou de saignement clinique de la prothrombine (PT).

Risque de cicatrisation altérée

La cicatrisation des plaies altérée peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du VEGF. Par conséquent, Nexavar a le potentiel d'affecter négativement la cicatrisation des plaies.

Rester Nexavar pendant au moins 10 jours avant la chirurgie élective. N'administrez pas pendant au moins 2 semaines après une chirurgie majeure et jusqu'à une guérison des plaies adéquate. La sécurité de la reprise du Nexavar après la résolution des complications de cicatrisation des plaies n'a pas été établie.

Une mortalité accrue observée avec le nexavar administré en combinaison avec le carboplatine / paclitaxel et la gemcitabine / cisplatine dans un cancer du poumon épidermoïde

Dans une analyse de sous-ensemble de deux essais contrôlés randomisés chez des patients chimio-naïfs atteints de cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV avec un carcinome épidermoïde a connu une mortalité plus élevée avec l'ajout de Nexavar par rapport à ceux traités avec de la carboplatine / paclitaxel seul (HR 1,81; IC 95% (HR 1,19) et Gemcitabine / Cisplatine seul (HR 1.22; IC 0,82 1,80). L'utilisation de Nexavar en combinaison avec le carboplatine / paclitaxel est contre-indiquée chez les patients atteints d'un cancer du poumon épidermoïde.

Nexavar in combination with gemcitabine/cisplatin is not recommended in patients with squamous cell lung cancer. The safety et effectiveness of Nexavar has not been established in patients with non-small cell lung cancer.

Prolongation d'intervalle QT

Nexavar can prolong the QT/QTc interval. QT/QTc interval prolongation increases the risk fou ventricular arrhythmias.

Évitez le nexavar chez les patients atteints du syndrome de QT long congénital. Surveiller les électolytes et les électrocardiogrammes chez les patients atteints de médicaments congestifs à l'insuffisance cardiaque des médicaments contre les bradyarhythmies connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe IA et III. Anomalies d'électrolyte correctes (calcium de potassium de magnésium). Interrompre le nexavar si l'intervalle QTC est supérieur à 500 millisecondes ou pour une augmentation par rapport à la ligne de base de 60 millisecondes ou plus [voir Pharmacologie clinique ].

Blessure hépatique induite par la drogue

L'hépatite induite par le sorafénib est caractérisée par un schéma hépatocellulaire de lésions hépatiques avec des augmentations significatives des transaminases qui peuvent entraîner une insuffisance hépatique et une mort. Des augmentations de la bilirubine et de l'INR peuvent également se produire. L'incidence des lésions hépatiques sévères induites par les médicaments définies comme des niveaux élevés de transaminase supérieurs à 20 fois la limite supérieure des élévations normales ou transaminases avec des séquelles cliniques significatives (par exemple une augmentation de l'ascite INR mortelle ou de la transplantation) était de deux des 3357 patients (NULL,06%) dans une base de données mondiale de monothérapie.

Surveillez régulièrement les tests de la fonction hépatique. En cas d'une augmentation significative des transaminases sans explication alternative telles que l'hépatite virale ou la progression de la malignité sous-jacente arrêtent Nexavar [voir Posologie et administration ].

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, le nexavar peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafenib a provoqué des toxicités embryon-foetales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Conseiller les femmes enceintes et les femmes du potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Nexavar. Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur et des partenaires enceintes à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de Nexavar [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Altération de la suppression hormonale stimulante de la thyroïde dans le carcinome thyroïdien différencié

Nexavar impairs exogenous thyroid suppression. In the DECISION (DTC) study 99% of patients had a baseline thyroid stimulating houmone (TSH) level less than 0.5 mU/L. Elevation of TSH level above 0.5 mU/L was observed in 41% of Nexavar-treated patients as compared with 16% of those receiving placebo patients. Fou patients with impaired TSH suppression while receiving Nexavar the median maximal TSH was 1.6 mU/L et 25% had TSH levels greater than 4.4 mU/L.

Surveillez les niveaux de TSH mensuellement et ajustez les médicaments de remplacement thyroïdiens au besoin chez les patients atteints de DTC.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Événements cardiovasculaires

Discutez avec des patients que l'ischémie cardiaque et / ou l'infarctus et l'insuffisance cardiaque congestive ont été signalées pendant le traitement au nexavar et qu'ils devraient immédiatement signaler tout épisodes de douleur thoracique ou d'autres symptômes d'ischémie cardiaque ou d'insuffisance cardiaque congestive [voir [voir Avertissements et précautions ].

Saignement

Informer les patients que Nexavar peut augmenter le risque de saignement et qu'ils doivent signaler rapidement tout épisodes de saignement [voir Avertissements et précautions ].

Informer les patients que les saignements ou les élévations du rapport international normalisé (INR) ont été signalés chez certains patients prenant de la warfarine pendant le nexavar et que leur INR devrait être surveillé régulièrement [voir Avertissements et précautions ].

Hypertension

Informer les patients que l'hypertension peut se développer pendant le traitement au nexavar, en particulier pendant les six premières semaines de traitement et que la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement [voir Avertissements et précautions ].

Réactions cutanées

Conseiller les patients sur la présence possible de la réaction de la peau des pieds manuels et des éruptions cutanées pendant le traitement Nexavar et des contre-mesures appropriées [voir Avertissements et précautions ].

Gastro-intestinal Perfouation

Informer les patients que des cas de perforation gastro-intestinale ont été signalés chez les patients prenant Nexavar [voir Avertissements et précautions ].

Risque de cicatrisation altérée

Conseillez les patients que Nexavar peut nuire à la cicatrisation des plaies. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé de toute procédure chirurgicale planifiée [voir Avertissements et précautions ].

Prolongation d'intervalle QT

Informer les patients ayant des antécédents d'intervalle QT prolongé selon lequel Nexavar peut aggraver la condition [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Blessure hépatique induite par la drogue

Informer les patients que Nexavar peut provoquer une hépatite qui peut entraîner une insuffisance hépatique et une mort. Conseillez les patients que les tests de fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement et signaler les signes et symptômes d'hépatite [voir Avertissements et précautions ].

Toxicité embryo-fœtale

Conseillez les femmes d'informer leur fournisseur de soins de santé si elles sont enceintes ou tombent enceintes. Informer les patientes du risque pour un fœtus et une perte potentielle de grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Nexavar et fou 6 months after the last dose. Advise male patients with female partners of reproductive potential ou who are pregnant to use effective contraception during treatment with Nexavar et fou 3 months after receiving the last dose of Nexavar [see Avertissements et précautions Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux patients de ne pas allaiter tout en prenant Nexavar et pendant 2 semaines après avoir reçu la dernière dose de Nexavar [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Doses manquées

Instruisez les patients que si une dose de nexavar est manquée, la dose suivante doit être prise à l'heure régulière et ne pas doubler la dose. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé s'ils prennent trop de nexavar.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogénicité n'ont pas été réalisées avec le sorafenib. Le sorafenib a été classique lorsqu'il était testé dans un essai de cellules de mammifères in vitro (ovaire de hamster chinois) en présence d'une activation métabolique. Le sorafenib n'était pas mutagène dans le dosage des cellules bactériennes in vitro Ames ou clastogène dans un test de micronucléus de souris in vivo. Un intermédiaire dans le processus de fabrication qui est également présent dans la substance médicamenteuse finale ( <0.15%) was positive fou mutagenesis in an in vitro bacterial cell assay (Ames test) when tested independently.

Aucune étude spécifique avec le sorafenib n'a été menée chez des animaux pour évaluer l'effet sur la fertilité. Cependant, les résultats des études de toxicité à dose répétée suggèrent qu'il existe un potentiel pour le sorafenib pour altérer la fonction reproductive et la fertilité. Plusieurs effets indésirables ont été observés chez les organes reproducteurs mâles et femelles, le rat étant plus sensible que les souris ou les chiens. Les changements typiques chez les rats consistaient en une atrophie testiculaire ou une dégénérescence de la dégénérescence de l'épididyme prostate et des vésicules séminales nécrose centrale des corpus lutea et ont arrêté le développement folliculaire. Les effets liés au sorafenib sur les organes reproducteurs des rats se sont manifestés à des doses orales quotidiennes ≥ 5 mg / kg (30 mg / m²). Cette dose entraîne une exposition (ASC) qui est environ 0,5 fois l'ASC chez les patients à la dose humaine recommandée. Les chiens ont montré une dégénérescence tubulaire dans les testicules à 30 mg / kg / jour (600 mg / m² / jour). Cette dose entraîne une exposition qui est environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée. L'oligospermie a été observée chez les chiens à 60 mg / kg / jour (1200 mg / m² / jour) de sorafenib.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Basé sur les résultats des études animales et son mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ] Nexavar peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'y a pas de données disponibles chez les femmes enceintes pour éclairer un risque associé à la drogue. Dans les études de reproduction animale, l'administration orale de sorafenib à des rats et lapins enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné des toxicités embryo-fœtales à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour (voir par jour (voir par jour (voir par jour (voir par jour (voir (voir Données ). Advise pregnant women et females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans les études de reproduction animale, le sorafenib était une toxicité tératogène et induite par l'embryon-foetal (y compris une augmentation des résorption de la perte post-implantation des retards squelettiques et un poids fœtal retardé) lorsqu'il est administré par voie orale aux rats et lapins enceintes pendant la période d'organogenèse. Les effets se sont produits à des doses considérablement en dessous de la dose humaine recommandée de 400 mg deux fois par jour (environ 500 mg / m² / jour sur une surface corporelle). Des effets indésirables de développement intra-utérine ont été observés à des doses> 0,2 .mg / kg / jour (NULL,2 mg / m² / jour) chez le rat et ≥ 0,3 mg / kg / jour (≥3,6 mg / m² / jour) chez les lapins. Ces doses entraînent des expositions (ASC) qui sont environ 0,008 fois l'ASC chez les patients à la dose recommandée.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de sorafenib ou de ses métabolites dans le lait maternel ou ses effets sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Le sorafenib était présent dans le lait de rats allaitants (voir Données ). Because of the potential fou serious adverse reactions in a breastfed child from Nexavar advise women not to breastfeed during treatment with Nexavar et fou 2 weeks after the last dose.

Données

Données sur les animaux

Après l'administration de sorafenib radiomarqué à des rats Wistar altérant, environ 27% de la radioactivité a été sécrétée dans du lait. Le rapport ASC lait / plasma était d'environ 5: 1.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Nexavar may cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Vérifiez l'état de la grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant l'initiation de Nexavar.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de Nexavar.

Hommes

Sur la base de la génotoxicité et des résultats dans les études de reproduction animale conseillent aux hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur et de partenaires enceintes à utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec Nexavar et pendant 3 mois après la dernière dose de Nexavar [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Hommes

Sur la base des résultats des études animales, Nexavar peut nuire à la fertilité chez les hommes de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du Nexavar n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Une dosage répétée de sorafenib contre les chiens jeunes et en croissance a entraîné un épaississement irrégulier de la plaque de croissance fémorale à des doses quotidiennes de sorafenib ≥600 mg / m² (environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée) hypocellularité de la moelle osseuse adju en bas à la plaque de croissance à 200 mg / m² / jour (à peu près 0,1 fois le AUC à la dose humaine recommandée) et à la Dent de la Dan 600 mg / m² / jour. Des effets similaires n'ont pas été observés chez les chiens adultes lorsqu'ils sont dosés pendant 4 semaines ou moins.

Utilisation gériatrique

Au total, 59% des patients atteints de CHC traités par Nexavar étaient âgés de 65 ans ou plus et 19% étaient de 75 ans et plus. Au total, 32% des patients atteints de RCC traités par Nexavar étaient âgés de 65 ans ou plus et 4% étaient de 75 ans et plus. Aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et les plus jeunes et les autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue.

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée légère ou sévère qui ne sont pas sous dialyse. La pharmacocinétique du sorafenib n'a pas été étudiée chez des patients sous dialyse [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique du sorafenib n'a pas été étudiée chez des patients atteints de troubles hépatiques sévères (enfants-pugh c) [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Nexavar

Les effets indésirables observés à une dose de 800 mg deux fois par jour (2 fois la dose recommandée) étaient principalement la diarrhée et le dermatologique. Aucune information n'est disponible sur les symptômes de surdose aiguë chez les animaux en raison de la saturation de l'absorption dans les études de toxicité aiguë orales menées chez les animaux.

En cas de surdose présumé, retenir Nexavar et les soins de soutien de l'institut.

Contre-indications pour nexavar

• Nexavar is contraindicated in patients with known severe hypersensitivity to souafenib ou any other component of Nexavar.
• Nexavar in combination with carboplatin et paclitaxel is contraindicated in patients with squamous cell lung cancer [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique fou Nexavar

Mécanisme d'action

Le sorafenib est un inhibiteur de la kinase qui diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro. Il a été démontré que le sorafenib inhibe plusieurs kinases intracellulaires (C-CRAF Craf et mutant) et les kinases de surface cellulaire (Kit Flt-3 Ret Ret / PTC VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 et PDGFR-β). On pense que plusieurs de ces kinases sont impliquées dans l'angiogenèse et l'apoptose de la signalisation des cellules tumorales. Le sorafenib a inhibé la croissance tumorale des xénogreffes de tumeurs humaines HCC et DTC chez des souris immunodéprimées. Des réductions de l'angiogenèse tumorale ont été observées dans des modèles de CHC et de RCC lors du traitement au sorafenib et des augmentations de l'apoptose tumorale ont été observées dans des modèles de CHC RCC et de DTC.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Nexavar 400 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTC a été évalué dans un essai non randomisé en ouvert multicentrique chez 53 patients atteints d'un cancer avancé. Aucun changement important dans les intervalles de QTC moyens (soit> 20 ms) de la ligne de base, n'a été détecté dans l'essai. Après un cycle de traitement de 28 jours, le plus grand changement moyen d'intervalle QTC de 8,5 ms (limite supérieure d'un intervalle de confiance à 90% à deux faces de 13,3 ms) a été observée à 6 heures après la dose du jour 1 du cycle 2 [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses ].

Pharmacocinétique

Plusieurs doses de Nexavar pendant 7 jours ont entraîné une accumulation de 2,5 à 7 fois par rapport à une seule dose. Des concentrations plasmatiques de sorafenib à l'état d'équilibre ont été obtenues dans les 7 jours avec un rapport de pointe / pâte de concentrations moyennes inférieures à 2.

Les concentrations en régime permanent de sorafenib après l'administration de Nexavar 400 mg deux fois par jour ont été évaluées chez les patients DTC RCC et HCC. Les patients atteints de DTC ont des concentrations moyennes à l'état d'équilibre qui sont 1,8 fois plus élevées que les patients atteints de CHC et 2,3 fois plus élevées que celles atteints de RCC. La raison de l'augmentation des concentrations de sorafenib chez les patients atteints de DTC est inconnue.

Le CMAX et l'ASC moyens ont augmenté moins que proportionnellement au-delà des doses orales de 400 mg administrées deux fois par jour.

Absorption

Après l'administration de comprimés Nexavar, la biodisponibilité relative moyenne était de 38 ans à 49% par rapport à une solution orale. Après l'administration orale, le sorafenib a atteint des taux plasmatiques maximaux en environ 3 heures.

Effets de la nourriture

Avec un repas en gras modéré (30% de matières grasses; 700 calories), la biodisponibilité était similaire à celle de l'état à jeun. Avec un repas riche en graisses (50% de matières grasses; 900 calories), la biodisponibilité a été réduite de 29% par rapport à celle de l'état à jeun.

Distribution

La liaison in vitro du sorafénib aux protéines plasmatiques humaines était de 99,5%.

Élimination

La demi-vie moyenne d'élimination du sorafenib était d'environ 25 à 48 heures.

Métabolisme

Le sorafenib subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A4 hépatique ainsi que la glucuronidation par UGT1A9.

Excrétion

Le sorafenib représentait environ 70% des analytes circulants en plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafenib ont été identifiés dont 5 ont été détectés dans le plasma. La principale métabolite circulante du sorafenib l'oxyde de pyridine qui représente environ 9% des analytes circulants à l'état d'équilibre a montré une puissance in vitro similaire à celle du sorafenib.

À la suite de l'administration orale d'une dose de 100 mg d'une formulation de solution de sorafenib 96% de la dose a été récupérée dans les 14 jours avec 77% de la dose excrétée dans les excréments et 19% de la dose excrétée dans l'urine sous forme de métabolites glucuronidés. Le sorafenib inchangé représentant 51% de la dose a été trouvé dans les excréments mais pas dans l'urine.

Populations spécifiques

Une étude de la pharmacocinétique du sorafenib a indiqué que l'ASC moyen du sorafenib chez les Asiatiques (n = 78) était de 30% inférieure à celle des blancs (n = 40). Le sexe et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sorafenib.

Patients souffrant de troubles rénaux

Léger (CLCR 50-80 ml / min) modéré (CLCR 30 - <50 mL/min) et severe (CLcr <30 mL/min) renal impairment do not affect the pharmacokinetics of souafenib [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Les déficiences hépatiques légères (enfants-pugh a) et modérées (enfants-pugh b) n'affectent pas la pharmacocinétique du sorafenib [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Interactions médicamenteuses Studies

Effet de forts inhibiteurs du CYP3A4 sur le sorafenib

Kétoconazole Un fort inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P administrée à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours n'a pas modifié l'ASC moyen d'une seule dose orale de nexavar 50 mg chez des sujets sains.

Effet de forts inducteurs CYP3A4 sur le sorafenib

L'utilisation concomitante de Nexavar avec la rifampine administrée à une dose de 600 mg une fois par jour pendant 5 jours avec une seule dose orale de nexavar 400 mg chez des volontaires sains a entraîné une diminution de 37% de l'ASC moyen du sorafenib.

Effet de la néomycine sur le sorafenib

Néomycine administered as an oual dose of 1 g three times daily fou 5 days decreased the mean AUC of souafenib by 54% in healthy subjects administered a single oual dose of Nexavar 400 mg.

Effet du sorafenib sur d'autres médicaments

Nexavar 400 mg twice daily fou 28 days did not increase the systemic exposure of concomitantly administered midazolam (CYP3A4 substrate) dextromethouphan (CYP2D6 substrate) et omeprazole (CYP2C19 substrate) [see Pharmacologie clinique ].

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

La solubilité aqueuse du sorafenib dépend du pH avec un pH plus élevé, ce qui entraîne une solubilité plus faible. Cependant, l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons administrée à une dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours n'a entraîné un changement cliniquement significatif de l'exposition à la dose unique du sorafenib.

Études in vitro

Le sorafenib a inhibé la compétition CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 et CYP3A4 in vitro. Cependant nexavar 400 mg deux fois par jour pendant 28 jours avec des substrats de CYP3A4 CYP2D6 et CYP2C19 n'a pas augmenté l'exposition systémique de ces substrats [voir Interactions médicamenteuses ].

Le sorafenib n'a pas augmenté les activités CYP1A2 et CYP3A4 suggérant que le sorafenib est peu susceptible d'induire le CYP1A2 ou le CYP3A4 chez l'homme.

Le sorafenib inhibe la glucuronidation par UGT1A1 et UGT1A9 in vitro. Nexavar pourrait augmenter l'exposition systémique des médicaments administrés concomitants qui sont des substrats UGT1A1 ou UGT1A9.

Le sorafénib a inhibé la glycoprotéine P in vitro. Nexavar pourrait augmenter les concentrations de médicaments administrés concomitants qui sont des substrats de glycoprotéine P.

Études cliniques

Carcinome hépatocellulaire

L'étude Sharp (HCC) (NCT00105443) était un essai international à double aveugle randomisé à double aveugle chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable. La survie globale a été le principal critère d'évaluation. Au total, 602 patients ont été randomisés; 299 à Nexavar 400 mg deux fois par jour et 303 pour assortir le placebo. Tous les 602 sujets randomisés ont été inclus dans la population ITT pour les analyses d'efficacité.

La démographie et les caractéristiques de la maladie de base étaient similaires entre le Nexavar et les armes placebo en ce qui concerne l'étiologie de la performance de la race de la race du sexe (y compris l'hépatite B et la maladie du foie alcoolique) du stade TNM (stade I: <1% vs. <1%; stage II: 10.4% vs. 8.3%; stage III: 37.8% vs. 43.6%; stage IV: 50.8% vs. 46.9%) absence of both macroscopic vascular invasion et extrahepatic tumou spread (30.1% vs. 30.0%) et Barcelona Clinic Liver Cancer stage (stage B: 18.1% vs. 16.8%; stage C: 81.6% vs. 83.2%; stage D: <1% vs. 0%). Liver impairment by Child-Pugh scoue was comparable between the Nexavar et placebo arms (Class A: 95% vs. 98%; B: 5% vs. 2%). Only one patient with Child-Pugh class C was entered. Priou treatments included surgical resection procedures (19.1% vs. 20.5%) locouegional therapies (including radiofrequency ablation percutaneous ethanol injection et transarterial chemoembolization; 38.8% vs. 40.6%) radiotherapy (4.3% vs. 5.0%) et systemic therapy (3.0% vs. 5.0%).

L'essai a été arrêté pour l'efficacité à la suite d'une deuxième analyse intermédiaire pré-spécifiée pour la survie montrant un avantage statistiquement significatif pour Nexavar sur le placebo pour la survie globale (HR: 0,69 p = 0,00058) (voir tableau 10 et figure 1). Cet avantage était cohérent dans tous les sous-ensembles analysés.

L'analyse finale du temps à la progression tumorale (TTP) basée sur des données d'un point temporel antérieur (par revue radiologique indépendante) était également significativement plus longue dans le bras nexavar (HR: 0,58 p = 0,000007) (voir tableau 10).

Tableau 10: Les résultats de l'efficacité de Sharp (HCC)

Figure 1: Courbe Kaplan-Meier de la survie globale dans Sharp (HCC) (population en intention de traiter)

Carcinome à cellules rénales

L'innocuité et l'efficacité du Nexavar dans le traitement du carcinome avancé des cellules rénales (RCC) ont été étudiées dans les deux essais cliniques contrôlés randomisés suivants.

CIBLE

CIBLE (NCT00073307) was an international multicenter retomized double blind placebo-controlled trial in patients with advanced renal cell carcinome who had received one priou systemic therapy. Primary study endpoints included overall survival et progression-free survival (PFS). Tumou response rate was a secondary endpoint. The PFS analysis included 769 patients per protocol stratified by MSKCC (Memouial Sloan Kettering Cancer Center) prognostic risk categouy (low ou intermediate) et country et retomized to Nexavar 400 mg twice daily (N = 384) ou to placebo (N = 385).

Le tableau 11 résume les caractéristiques démographiques et de la maladie de la population d'étude analysée. Les données démographiques de base et les caractéristiques de la maladie étaient bien équilibrées pour les deux groupes de traitement. Le temps médian entre le diagnostic initial du RCC à la randomisation était de 1,6 et 1,9 ans pour les bras Nexavar et placebo respectivement.

Tableau 11: Caractéristiques démographiques et de la maladie - cible (RCC)

La survie sans progression définie comme le temps de la randomisation à la progression ou à la mort provenant de toute cause à celle qui la produisait précédemment a été évaluée par une revue radiologique indépendante en aveugle en utilisant les critères RECIST. La figure 2 illustre les courbes de Kaplan-Meier pour la PFS. L'analyse PFS était basée sur un test de log-rank bilatéral stratifié par catégorie de risque pronostique MSKCC et pays.

Figure 2: Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression - Target (RCC)

Remarque: les RH proviennent du modèle de régression de Cox avec les covariables suivantes: catégorie de risque pronostique MSKCC et pays. La valeur p provient du test de log-rank bilatéral stratifié par catégorie de risque pronostique MSKCC et pays.

La PFS médiane pour les patients randomisée pour Nexavar était de 167 jours, contre 84 jours pour les patients randomisés dans le placebo. Le rapport de risque estimé (risque immédiat de progression ou de décès avec Nexavar par rapport au placebo) était de 0,44 (IC à 95%: 0,35 0,55).

Une série de sous-ensembles de patients a été examinée dans des analyses univariées exploratoires de la PFS. Les sous-ensembles comprenaient l'âge supérieur ou inférieur à 65 ans ECOG PS 0 ou 1 catégorie de risque pronostique MSKCC, que ce soit la thérapie préalable pour une maladie métastatique progressive ou pour un établissement et un délai de maladie antérieurs à partir de diagnostic inférieur ou supérieur à 1,5 ans. L'effet du Nexavar sur la PFS était cohérent entre ces sous-ensembles, y compris les patients sans traitement antérieur de l'IL-2 ou de l'interféron (n = 137; 65 patients recevant Nexavar et 72 placebo) pour lesquels le PFS médian était de 172 jours dans le bras Nexavar par rapport à 85 jours dans le bras du placebo.

La réponse tumorale a été déterminée par une revue radiologique indépendante selon les critères RECIST. Dans l'ensemble, 672 patients qui ont été évaluables pour la réponse 7 (2%) patients dans les patients Nexavar et NO (0%) dans les armes du placebo ont eu une réponse partielle confirmée. Ainsi, le gain de PFS reflète principalement la population de maladies stables.

Au moment d'une analyse de survie intérimaire planifiée basée sur 220 décès, la survie globale était plus longue pour ceux randomisés pour Nexavar par rapport au placebo avec un rapport de risque de 0,72. Cette analyse n'a pas répondu aux critères prédéfinis de signification statistique. Des analyses supplémentaires sont planifiées à mesure que les données de survie mûrissent.

Bay43-9006

Bay43-9006 (NCT00101413) was a retomized discontinuation trial in patients with metastatic malignancies including RCC. The primary endpoint was the percentage of retomized patients remaining progression-free at 24 weeks. All patients received Nexavar fou the first 12 weeks. Radiologic assessment was repeated at week 12. Patients with <25% change in bi-dimensional tumou measurements from baseline were retomized to Nexavar ou placebo fou a further 12 weeks. Patients who were retomized to placebo were permitted to cross over to open-label Nexavar upon progression. Patients with tumou shrinkage ≥25% continued Nexavar whereas patients with tumou growth ≥25% discontinued treatment.

Au total, 202 patients atteints de RCC avancée ont été inscrits dans Bay43-9006, y compris les patients qui n'avaient reçu aucun traitement préalable et les patients atteints d'histologie tumorale autre que le carcinome à cellules claires. Après les 12 semaines initiales de Nexavar 79, les patients atteints de RCC ont continué sur le Nexavar ouvert et 65 patients ont été randomisés pour Nexavar ou placebo. Après 12 semaines supplémentaires à la semaine 24 pour les 65 patients randomisés, le taux sans progression était significativement plus élevé chez les patients randomisés pour Nexavar (16/32 50%) que chez les patients randomisés dans le placebo (6/33 18%) (p = 0,0077). La survie sans progression était significativement plus longue dans le bras nexavar (163 jours) que chez ceux randomisés vers le placebo (41 jours) (p = 0,0001 h = 0,29).

Carcinome thyroïdien différencié

La sécurité et l'efficacité du Nexavar ont été évaluées dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle multicentrique (1: 1) (décision; NCT00984282) chez 417 patients atteints de traitement par le carcinome thyroïdien progressif (DTC) récurrent ou métastatique par radioactif. La randomisation a été stratifiée par âge ( <60 years versus ≥ 60 years) et geographical region (Nonrth America Europe et Asia). All 417 subjects were included in the ITT population fou the efficacy analyses

Tous les patients devaient faire progresser activement la maladie définie comme une progression dans les 14 mois suivant l'inscription. La maladie réfractaire du RAI a été définie sur la base de quatre critères qui ne s'excluaient pas mutuellement. Tous les traitements RAI et les scanners de diagnostic devaient être effectués dans des conditions d'un régime à faible teneur en iode et d'une stimulation adéquate de la TSH. Voici les critères réfractaires RAI et la proportion de patients dans l'étude qui ont rencontré chacun: une lésion cible sans absorption d'iode sur le scan RAI (68%); tumeurs avec absorption et progression de l'iode après traitement RAI dans les 16 mois suivant l'inscription (12%); tumeurs avec absorption d'iode et traitements multiples RAI avec le dernier traitement supérieur à 16 mois avant l'inscription et la progression de la maladie après chacun des deux traitements RAI administrés dans les 16 mois les uns des autres (7%); Dose cumulative de RAI ≥ 600 MCI administrée (34%). La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) tel que déterminé par une revue radiologique indépendante en aveugle utilisant un critère d'évaluation de la réponse modifié dans Solid Tumors v. 1.0 (RECIST). RECIST a été modifié par l'inclusion de la progression clinique des lésions osseuses en fonction de la nécessité de rayonnement du faisceau externe (NULL,4% des événements de progression). Les mesures supplémentaires des résultats de l'efficacité comprenaient le taux de réponse tumoral de survie globale (OS) et la durée de la réponse.

Les patients ont été randomisés pour recevoir Nexavar 400 mg deux fois par jour (n = 207) ou un placebo (n = 210). Sur les 417 patients randomisés, 48% étaient des hommes, l'âge médian était de 63 ans 61% étaient 60 ans ou plus 60% étaient blancs 62% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 99% avaient subi une thyroïdectomie. Les diagnostics histologiques étaient un carcinome papillaire dans un carcinome folliculaire à 57% (y compris des cellules Hãrthle) dans 25% et un carcinome mal différencié dans 10% et autres dans 8% de la population étudiée. Des métastases étaient présentes chez 96% des patients: poumons dans 86% de ganglions lymphatiques dans 51% et os dans 27%. L'activité médiane cumulative RAI administrée avant l'entrée de l'étude était de 400 MCI.

Une prolongation statistiquement significative de la PFS a été démontrée pour les patients traités au Nexavar par rapport à ceux qui recevaient un placebo (figure 3); Aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans l'analyse finale de la survie globale (OS) (tableau 12). Le croisement à un label ouvert Nexavar s'est produit chez 161 (77%) patients randomisés dans un placebo après une progression de la maladie déterminée par les chercheurs

Tableau 12: L'efficacité résulte de la décision dans le carcinome thyroïdien différencié

Figure 3: Courbe Kaplan-Meier de la survie sans progression dans la décision (DTC)

Informations sur les patients pour Nexavar

Nexavar®
(NEX-A-VAR)
(sorafenib) comprimés oraux

Qu'est-ce que Nexavar?

Nexavar is a prescription medicine used to treat:

• Un type de cancer du foie appelé carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ne peut pas être retiré par chirurgie
• Un type de cancer du rein appelé carcinome à cellules rénales (RCC)
• Un type de cancer de la thyroïde appelé carcinome thyroïdien différencié (DTC) qui ne peut plus être traité avec de l'iode radioactif et progresse

On ne sait pas si Nexavar est sûr et efficace chez les enfants.

Ne prenez pas Nexavar si vous:

• sont allergiques au sorafenib ou à l'un des autres ingrédients de Nexavar. Voir la fin de cette brochure pour une liste complète des ingrédients dans Nexavar.
• ont un cancer du poumon épidermoïde et recevoir du carboplatine et du paclitaxel.

Avant de prendre Nexavar, informez votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes cardiaques, y compris une condition appelée syndrome de QT long congénital
• avoir des douleurs à la poitrine
• ont des niveaux anormaux de potassium de magnésium ou de calcium
• avoir des problèmes de saignement
• avoir une pression artérielle élevée
• Prévoyez de subir une intervention chirurgicale ou a subi une intervention chirurgicale récente. Vous devez cesser de prendre Nexavar au moins 2 semaines avant la chirurgie planifiée. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Nexavar?
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Nexavar peut nuire à votre bébé à naître. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Nexavar.

Pour les femmes qui sont capables de devenir enceintes:

• • Vos soins de santé doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement avec Nexavar.
  • Utilisez un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant votre traitement avec Nexavar et pendant 6 mois après la dernière dose de Nexavar.

Pour les hommes avec des partenaires féminines qui peuvent devenir enceintes:

• • Utilisez un contrôle des naissances efficace (contraception) pendant votre traitement avec Nexavar et pendant 3 mois après la dernière dose de Nexavar.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Nexavar passe dans votre lait maternel. Ne pas allaiter pendant le traitement avec Nexavar et pendant 2 semaines après avoir reçu la dernière dose de Nexavar.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez la Warfarine de médecine.

Comment dois-je prendre Nexavar?

• Prenez Nexavar exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez Nexavar 2 fois par jour. Votre fournisseur de soins de santé peut changer votre dose temporairement arrêter le traitement ou arrêter complètement le traitement avec Nexavar si vous avez des effets secondaires.
• Prenez Nexavar sans nourriture (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas).
• Si vous manquez une dose de Nexavar, sautez la dose manquée et prenez votre prochaine dose à votre heure régulière. Ne doublez pas votre dose de Nexavar.
• Si vous prenez trop Nexavar, appelez votre médecin ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Quels sont les effets secondaires possibles de Nexavar?

Nexavar may cause serious side effects including:

• diminuer le flux sanguin vers la crise cardiaque cardiaque et l'insuffisance cardiaque. Obtenez une aide d'urgence immédiatement si vous obtenez des symptômes tels que la douleur thoracique à couper le souffle de la course à couper le souffle gonflant dans les pieds du bas des jambes et que l'abdomen se sent étonné ou de la fatigue de la fatigue nausée des nausées ou transpire beaucoup.
• risque accru de saignement. Le saignement est un Commun effet secondaire Nexavar that can be serious et can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have any signs of bleeding during treatment with Nexavar:
  • vomissement blood ou if your vomit looks like coffee -grounds
  • urine rose ou brune
  • tabourets rouges ou noirs (ressemble à du goudron)
  • cracher du sang ou des caillots sanguins
  • Cycle menstruel plus lourd que normal
  • saignement vaginal inhabituel
  • les saignements de nez fréquents
  • ecchymoses
• hypertension artérielle. Commun effet secondaire Nexavar et can be serious. Your blood pressure should be checked every week during the first 6 weeks of starting Nexavar. Your blood pressure should be checked regularly et any high blood pressure should be treated during treatment with Nexavar.
• Problèmes de peau. Une affection appelée réactions cutanées à main et éruption cutanée sont Commun avec traitement nexavar et peut être grave. Nexavar peut également provoquer de graves réactions de la peau et de la bouche qui peuvent être mortelles. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez l'un des symptômes suivants:
  • éruption cutanée
  • rougeur de la peau
  • douleur ou gonflement
  • cloques et éplucher de votre peau
  • Bourser et se décoller à l'intérieur de votre bouche
  • Des cloques sur la paume de votre main ou vos semelles de vos pieds
• Une ouverture dans le mur de votre estomac ou des intestins (perforation gastro-intestinale). Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous obtenez de la fièvre des nausées vomissements ou une douleur sévère de l'estomac (abdominal).
• risque de problèmes de guérison des plaies. Les plaies peuvent ne pas guérir correctement pendant le traitement Nexavar. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous prévoyez de subir une intervention chirurgicale avant de commencer ou pendant le traitement avec Nexavar.
  • Vous devez cesser de prendre Nexavar au moins 10 jours avant la chirurgie planifiée.
  • Votre professionnel de la santé devrait vous dire quand vous pourriez recommencer à reprendre Nexavar après la chirurgie.
• Les changements dans l'activité électrique de votre cœur appelé prolongation QT. La prolongation du QT peut provoquer des battements cardiaques irréguliers qui peuvent être mortels. Votre fournisseur de soins de santé peut faire des tests pendant votre traitement avec Nexavar pour vérifier les niveaux de magnésium de potassium et de calcium dans votre sang et vérifier l'activité électrique de votre cœur avec un électrocardiogramme (ECG). Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous vous sentez faiblement étourdi étourdi ou sentez votre cœur battre de manière irrégulière ou rapide pendant votre traitement avec Nexavar.
• Problèmes hépatiques (hépatite induite par le médicament). Nexavar may cause liver problems that may lead to liver failure et death. Your healthcare provider will do blood tests to check your liver function regularly during your treatment with Nexavar. Tell your healthcare provider right away if you develop any of the following symptoms:
  • jaunissement de votre peau ou des blancs de vos yeux
  • urine de couleur thé foncé
  • selles intestinales de couleur claire (tabourets)
  • aggraver les nausées ou les vomissements
  • Douleur sur le côté droit de votre estomac
  • saignement ou ecchymoses plus facilement que la normale
  • perte d'appétit
• Changement dans les niveaux d'hormones thyroïdiennes. Si vous avez différencié le cancer de la thyroïde, vous pouvez avoir des changements dans vos niveaux d'hormones thyroïdiens pendant le traitement avec Nexavar. Votre professionnel de la santé peut avoir besoin de changer votre dose de médecine thyroïdienne pendant le traitement avec Nexavar. Votre fournisseur de soins de santé devrait vérifier vos niveaux d'hormones thyroïdiens chaque mois pendant le traitement avec Nexavar.

Le plus Commun Les effets secondaires de Nexavar comprennent:

• diarrhée (frequent ou loose bowel movements)
• fatigue
• infection
• Éclairage des cheveux ou perte de cheveux inégale
• éruption cutanée
• perte de poids
• perte d'appétit
• nausée
• douleur à l'estomac (abdomen)
• faibles niveaux de calcium dans le sang chez les pseoples avec un cancer de la thyroïde différencié

Nexavar may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fou you.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Nexavar. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Nexavar?

• Stockez les comprimés Nexavar à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).
• Stockez les comprimés Nexavar dans un endroit sec.

Gardez Nexavar et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Nexavar

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Nexavar pour une condition pour laquelle il n'est pas prescrit. Ne donnez pas Nexavar à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour des informations sur Nexavar qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Nexavar?

Ingrédient actif: tosylate de sorafenib

Ingrédients inactifs: croscarmellose sodium oxyde ferrique hypromellose magnésium stéarate microcristallin cellulose cellulose sodium lauryl sulfate de polyéthylène glycol et dioxyde de titane.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.