Oxlumo

Description d'Oxlumo

L'injection d'Oxlumo contient un petit acide ribonucléique interférant de Lumasiran A HAO1, lié de manière covalente à un ligand contenant de la N-acétylgalactosamine (GalNAC) contenant de la N-acétylgalactosamine (GalNAC).

La formule structurelle de Lumasiran sodium est présentée ci-dessous:

La formule moléculaire du lumasiran sodium est c ₅₃₀ H ₆₆₉ F ₁₀ N ₁₇₃ O ₃₂₀ P ₄₃ S ₆ N / A ₄₃ et le poids moléculaire est 17286 da.

Oxlumo est fourni en tant que solution claire sans molow à jaune sans conservateur stérile pour l'administration sous-cutanée contenant l'équivalent de 94,5 mg de lumasiran (fourni comme lumasiran sodium) dans 0,5 ml d'eau pour l'injection et l'hydroxyde de sodium et / ou l'acide phosphorique pour ajuster le pH à ~ 7.0.

Utilisations pour Oxlumo

Oxlumo est indiqué pour le traitement de l'hyperoxalurie primaire de type 1 (PH1) pour réduire les taux urinaires et plasmatiques d'oxalate chez les patients pédiatriques et adultes [voir Pharmacologie clinique Études cliniques ].

Dosage pour oxlumo

Dosage recommandé

Le régime de dosage recommandé d'Oxlumo se compose de doses de chargement (mensuellement pour 3 doses) suivie de doses de maintenance (à partir d'un mois après la dernière dose de charge) administrée par voie sous-cutanée comme indiqué dans le tableau 1.

Le dosage est basé sur le poids corporel réel.

Tableau 1: régime de dosage basé sur le poids Oxlumo

Pour les patients sous hémodialyse

Administrer Oxlumo après l'hémodialyse s'il est administré les jours de dialyse.

Dose manquée

Si une dose est retardée ou manquée, administrez Oxlumo dès que possible. CV prescrit le dosage mensuel ou trimestriel de la dose récemment administrée.

Instructions d'administration

Oxlumo est destiné à une utilisation sous-cutanée et doit être administré par un professionnel de la santé.

Inspectez visuellement la solution de produits médicamenteux. Ne pas utiliser s'il contient des particules ou si elle est nuageuse ou décolorée. Oxlumo est une solution claire sans molow à jaune sans conservateur stérile. Il est fourni dans un flacon à dose unique en tant que solution prêt à l'emploi qui ne nécessite pas de reconstitution ou de dilution supplémentaire avant l'administration.

• Utilisez la technique aseptique.
• Divisez les volumes d'injection supérieurs à 1,5 ml de même en seringues multiples.
• Pour les volumes inférieurs à 0,3 ml, une seringue stérile de 0,3 ml est recommandée. Si vous utilisez une seringue d'insuline de 0,3 ml (30 unité), les marques d'unité d'insuline indiquent 0,01 ml.
• Administrer l'injection sous-cutanée dans la cuisse de l'abdomen ou le côté ou l'arrière des bras. Faire tourner les sites d'injection. Ne pas injecter dans le tissu cicatriciel ou les zones qui sont enflammées ou gonflées.
  • Si l'injection dans l'abdomen, évitez la zone autour du nombril.
  • Si plus d'une injection est nécessaire pour une seule dose d'Oxlumo, les sites d'injection doivent être éloignés d'au moins 2 cm.
• Jeter la partie inutilisée du médicament.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection : 94,5 mg / 0,5 ml de solution claire incolore à jaune dans un flacon à dose unique.

Stockage et manipulation

Oxlumo est une solution claire incolore-jaune disponible dans des flacons à dose unique de 94,5 mg / 0,5 ml dans des cartons contenant un flacon ( NDC 71336-1002-1).

Stockage et manipulation

Stocker à 2 ° C à 25 ° C [36 ° F à 77 ° F]. Stockez Oxlumo dans son conteneur d'origine jusqu'à ce qu'il soit prêt à l'emploi.

Fabriqué pour: Alnylam Pharmaceuticals Inc. Cambridge MA 02142. Révisé: avril 2025

Effets secondaires pour oxlumo

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité d'Oxlum a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo et deux essais cliniques à bras unique. Dans ces essais, 98 patients atteints de PH1 ont été traités avec Oxlum, dont 71 patients pédiatriques et 15 patients sous hémodialyse. Dans l'ensemble, 92 patients ont été traités pour au moins 6 mois 78 patients pendant au moins 12 mois et 29 patients pendant au moins 24 mois.

Dans l'étude en double aveugle contrôlée randomisée, contrôlée par placebo, illuminait-A chez des patients pédiatriques et adultes atteints de PH1 âgés de 6 à 61 ans 26 patients ont reçu de l'oxlumo et 13 patients ont reçu un placebo. De ces 25 patients ont reçu ≥ 5 mois de traitement.

Dans deux études à bras unique chez des patients atteints de PH1 illuminate-B (patients <6 years of age) and Illuminer c (pediatric and adult patients with moderately or severely reduced GFR [eGFR ≤45 mL/min/1.73 m² or pediatric patients <12 months of age with serum creatinine above the upper limit of normal for age] and patients with kidney failure on hemodialysis) the Oxlumo safety profile was similar to that seen in Illuminer-a [see Études cliniques ].

Dans les études cliniques contrôlées par placebo et en plein essor, la réaction indésirable la plus courante rapportée a été la réaction du site d'injection. Les réactions du site d'injection comprenaient le prurit d'hématome de douleur de gonflement de l'érythème et la décoloration. Ces symptômes étaient généralement légers et résolus dans le jour de l'injection et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées chez au moins 10% des patients traités par Oxlumo et qui se sont produits au moins 5% plus fréquemment que chez les patients traités par placebo dans Illuminate-A pendant la période en double aveugle de 6 mois

Abilify Symptômes de sevrage une vue complète

Expérience de commercialisation de la poste

La réaction indésirable supplémentaire suivante a été rapportée lors de l'utilisation post-approbation. Parce que ces événements sont signalés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.

Trouble du système immunitaire : Hypersensibilité

Interactions médicamenteuses pour oxlumo

Aucune information fournie

Avertissements pour Oxlumo

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour oxlumo

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez des souris TG-Rash2 et des rats Sprague Dawley.

Lumasiran n'était pas cancérigène chez des souris transgéniques TG-Rash2 après l'administration sous-cutanée mensuelle de Lumasiran pendant 26 semaines à des doses de 150 500 ou 1500 mg / kg.

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans, Lumasiran n'était pas cancérigène jusqu'à la dose la plus élevée testée. Des rats Sprague Dawley ont été administrés des doses sous-cutanées de 20 55 ou 110 mg / kg de lumasiran une fois toutes les 4 semaines (3 9 ou 18 fois l'entretien normalisé MRHD en fonction de la surface corporelle).

Le lumasiran n'était pas génotoxique dans un test de mutation inverse in vitro (AME) dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les lymphocytes sanguins humains en culture ou le test de micronucléus in vivo chez le rat.

L'administration de Lumasiran par des doses sous-cutanées hebdomadaires de 0 5 15 et 50 mg / kg chez des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement et la poursuite chez les femmes une fois au jour 6 de la gestation présumée n'a entraîné aucun effet indésirable sur les critères de terminaison de fertilité masculine ou femelle.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données disponibles avec l'utilisation d'Oxlumo chez les femmes enceintes pour évaluer un risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de résultats défavorables maternels ou fœtaux.

Aucun effet indésirable sur la grossesse ou le développement embryo-fœtal lié à Oxlumo n'a été observé chez le rat à 45 fois et chez le lapin à 90 fois la dose humaine maximale recommandée chez les femmes (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales et de fausse couche dans la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de développement embryo-foetal chez des rats enceintes, Lumasiran a été administré par voie sous-cutanée à des doses de 3 10 et 30 mg / kg / jour pendant l'organogenèse (jours gestationnels 6-17). L'administration de lumasiran n'a entraîné aucun effet sur la survie embryon-foetale ou les poids corporels fœtaux et aucune malformation fœtale liée au Lumasiran n'a été observée. La dose de 30 mg / kg / jour chez le rat est de 45 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) pour les femmes de 3 mg / kg / mois normalisées à 0,1 mg / kg / jour en fonction de la surface corporelle. Dans une étude de développement embryo-foetal chez les lapins femelles, Lumasiran a été administré par voie sous-cutanée à des doses de 3 10 et 30 mg / kg / jour pendant l'organogenèse (jours de gestation 7-19). Il y a eu une diminution de la consommation d'aliments maternels et une diminution des gains de poids corporel maternel à des doses ≥ 3 mg / kg / jour. Il n'y avait pas de résultats fœtaux liés au lumasiran identifiés à des doses allant jusqu'à 30 mg / kg / jour (90 fois le MRHD normalisé en fonction de la surface corporelle).

Dans une étude de développement postnatal, Lumasiran a administré par voie sous-cutanée à des rats femelles enceintes les jours de gestation 7 13 19 et les jours de lactation 6 12 et 18 par le sevrage à des doses allant jusqu'à 50 mg / kg n'ont pas produit de toxicité maternelle ou d'effets de développement dans la progéniture.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence d'Oxlumo dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets du médicament sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère d'Oxlumo et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité d'Oxlumo ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Oxlum ont été établies chez les patients pédiatriques âgés de naissance et plus âgés. Use of OXLUMO in these age groups is supported by evidence from an adequate and well controlled study of OXLUMO in pediatric patients 6 years or older and adults with PH1 (ILLUMINATE-A) a single-arm clinical study in pediatric patients less than 6 years of age with PH1 (ILLUMINATE-B) and a single-arm clinical study in pediatric and adult patients with PH1 who had advanced chronic kidney disease including patients on hemodialysis (Illuminer-c) [voir Effets indésirables Études cliniques ].

Utilisation gériatrique

Les études cliniques d'Oxlumo n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients atteints de [bilirubine totale de bilirubine> limite supérieure de la normale (uln) à 1,5 x uln ou ast> uln] ou une altération hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5 à 3 x uln avec n'importe quel AST). Oxlumo n'a pas été étudié chez des patients présentant une déficience hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x uln avec un AST) [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux, y compris les patients souffrant d'insuffisance rénale traités par hémodialyse [voir Pharmacologie clinique ]. Oxlumo has not been studied in patients on peritoneal dialysis.

Informations sur la surdose pour Oxlumo

Aucune information fournie

Contre-indications pour oxlumo

Aucun.

Pharmacologie clinique for Oxlumo

Mécanisme d'action

Le lumasiran réduit les niveaux d'enzyme de glycolate oxydase (GO) en ciblant l'acide ribonucléique messager de l'hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) ​​dans les hépatocytes par interférence de l'ARN. Une diminution des niveaux d'enzyme GO réduit la quantité de glyoxylate A disponible un substrat pour la production d'oxalate. Comme l'enzyme GO est en amont de l'enzyme déficiente de l'alanine: glyoxylate aminotransférase (AGT) qui provoque PH1 Le mécanisme d'action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène AGXT sous-jacente. Oxlumo ne devrait pas être efficace dans l'hyperoxalurie primaire de type 2 (PH2) ou de type 3 (PH3) car son mécanisme d'action n'affecte pas les voies métaboliques provoquant une hyperoxalurie dans PH2 et PH3.

Pharmacodynamique

Les effets pharmacodynamiques d'Oxlumo ont été évalués chez des patients adultes et pédiatriques atteints de PH1 à travers une gamme de doses et de fréquence de dosage. Des réductions dose-dépendantes des niveaux d'oxalate urinaire ont été observées, ce qui a entraîné la sélection des schémas de dosage et de dosage basés sur le poids corporel recommandé. Avec le début des schémas de dosage recommandé, le début de l'effet a été observé dans les deux semaines suivant la première dose et les réductions maximales de l'oxalate urinaire ont été observées au mois 2 et persistantes avec une utilisation continue de la dose d'entretien d'Oxlumo [voir les figures 1 et 2 in Études cliniques ].

Électrophysiologie cardiaque

À la dose recommandée, Oxlumo ne conduit pas à une prolongation d'intervalle QT cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) d'Oxlumo ont été évaluées après l'administration de dosages uniques et multiples chez les patients atteints de PH1 comme résumé dans le tableau 3.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques de Lumasiran

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Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de Lumasiran n'a été observée en fonction de l'âge (4 mois pour <65 years old) sex race/ethnicity renal impairment use of hemodialysis or mild to moderate hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST> Uln; ou bilirubine totale ≤ 3 x

Poids corporel

Chez les enfants <20 kg lumasiran Cmax was twice as high due to the higher 6 mg/kg dose and faster absorption rate. At the approved recommended dosage lumasiran AUC was similar across the 6.2 kg to 110 kg body weight range [see Posologie et administration ].

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucune étude clinique évaluant le potentiel d'interaction médicamenteuse de Lumasiran n'a été menée. L'utilisation concomitante de pyridoxine (vitamine B6) n'a pas influencé la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique de Lumasiran.

Études in vitro

Des études in vitro indiquent que le lumasiran n'est pas un substrat ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Le lumasiran ne devrait pas induire des enzymes CYP ou moduler les activités des transporteurs de médicaments.

Immunogénicité

L'incidence observée de l'anticorps anti-drogue (ADA comprenant un anticorps neutralisant) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences dans les méthodes de test empêchent des comparaisons significatives de l'incidence de l'ADA dans les études décrites ci-dessous avec l'incidence de l'ADA dans d'autres études, y compris celles d'Oxlumo ou d'autres produits siRNA.

Dans toutes les études cliniques du programme de développement de Lumasiran, y compris les patients atteints de PH1 et des volontaires sains dosés avec Oxlumo 7 sur 120 (6%) des individus traités au lumasiran présentant une durée de suivi moyenne de 8,9 mois testés positifs pour l'ADA dès le jour 29.

Aucune différence cliniquement significative dans la sécurité pharmacocinétique ou pharmacodynamique de Lumasiran n'a été observée chez les patients qui ont été testés positifs pour l'ADA.

Études cliniques

Illuminer-a

Illuminer-a was a randomized double-blind trial comparing lumasiran and placebo in 39 patients 6 years of age and older with PH1 and an eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² (Illuminer-a; NCT03681184). Patients received 3 loading doses of 3 mg/kg Oxlumo (N = 26) or placebo (N = 13) administered once monthly followed by quarterly maintenance doses of 3 mg/kg Oxlumo or placebo [see Posologie et administration ]. After six months all patients received Oxlumo.

L'âge médian des patients à la première dose était de 15 ans (extrêmes 6 à 61 ans) 67% étaient des hommes et 77% étaient blancs. At baseline the median 24-hour urinary oxalate excretion corrected for body surface area (BSA) was 1.7 mmol/24 h/1.73 m² the median plasma oxalate level was 13.1 μmol/L 33% of patients had eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m² 49% had eGFR of 60 to <90 mL/min/1.73 m² and 18% had eGFR 30 to < 60 mL/min/1.73 m² 56% were on pyridoxine and 85% reported a history of symptomatic kidney stone events.

Le critère d'évaluation principal était la réduction en pourcentage par rapport à la référence dans l'excrétion urinaire d'oxalate urinaire 24 heures sur 24 corrigée pour la BSA moyenne au cours des mois 3 à 6. Le changement moyen en pourcentage de LS par rapport à la ligne de base en oxalate urinaire 24 heures sur 24 dans le groupe Oxlumo était de -65% (IC à 95%: -71 -59) comparée à -12% (95% CI: -20 -20) Différence de 53% (IC à 95%: 45 62; P <0.0001) [Figure 1].

Figure 1: Illuminate-A: pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans l'oxalate urinaire 24 heures sur 24 par mois

Au mois 6, 52% (IC à 95%: 31 72) des patients traités par Oxlumo ont obtenu un oxalate urinaire normal de 24 heures corrigé pour la BSA (≤ 0,514 mmol / 24 h / 1,73 m²) par rapport à 0% (IC à 95%: 0 25) traités par placebo (P = 0,001). Les niveaux d'oxalate urinaires réduits ont été maintenus au cours du mois 24 chez les patients traités par Oxlumo.

Illuminer-b

Illuminer-b was a single-arm study in 18 patients <6 years of age with PH1 and an eGFR> 45 ml / min / 1,73 m² pour les patients ≥ 12 mois ou une créatinine sérique normale pour les patients <12 months of age (Illuminer-b; NCT03905694). Dosing was based on body weight [see Posologie et administration ].

L'âge médian des patients à la première dose était de 51 mois (intervalle de 4 à 74 mois), 56% étaient des femmes et 88% étaient blancs. Trois patients étaient inférieurs à 10 kg 12 étaient 10 kg pour <20 kg and 3 were ≥ 20 kg. The median spot urinary oxalate: creatinine ratio at baseline was 0.47 mmol/mmol.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à la ligne de base dans le rapport oxalate urinaire: créatinine en moyenne sur les mois 3 à 6. Les patients traités par Oxlum ont atteint une réduction de l'oxalate urinaire ponctuel: le rapport créatinine par rapport à 72% (IC à 95%: 66 78) (figure 2). La réduction de l'excrétion urinaire de l'oxalate a été maintenue avec un traitement continu d'Oxlumo jusqu'au mois 12.

Figure 2: Illuminate-B: pourcentage de changement par rapport à la ligne de base dans le ratio oxalate urinaire: créatinine par mois

Abréviation: CI = intervalle de confiance.

Les résultats sont tracés en moyenne (IC à 95%) de pourcentage de changement par rapport à la ligne de base.

Illuminer c

Au total, 21 patients ont été inscrits et traités avec Oxlumo dans une étude à bras unique multicentrique chez les patients atteints de PH1 et un EGFR ≤ 45 ml / min / 1,73 m² chez les patients de 12 mois et plus de créatine sérique élevée pour l'âge chez les patients de moins de 12 mois, y compris les patients en hémodialyse. Illuminate-C comprenait 2 cohortes. La cohorte A a inclus 6 patients qui n'avaient pas besoin de dialyse au moment de l'inscription de l'étude. La cohorte B comprenait 15 patients qui étaient sur un régime stable d'hémodialyse; Le régime d'hémodialyse devait rester stable chez ces patients pendant les 6 premiers mois de l'étude. Les patients ont reçu le régime de dosage recommandé d'Oxlumo en fonction du poids corporel [voir Posologie et administration ]. Patients requiring peritoneal dialysis were excluded.

L'âge médian des patients à la première dose était de 9 ans (extrêmes 0 à 59 ans), 57% étaient des hommes et 76% étaient blancs. Pour la cohorte A, le niveau d'oxalate plasmatique médian était de 58 μmol / L. Pour la cohorte B, le niveau médian du plasma pré-dialyse oxalate était de 104 μmol / L.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation de l'oxalate du plasma de la ligne de base au mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A (n = 6) et le pourcentage de variation de l'oxalate de plasma pré-dialyse de la ligne de base au mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte B (n = 15). La variation en pourcentage de la ligne de base au mois 6 dans les taux plasmatiques d'oxalate dans la cohorte A était une différence moyenne LS de -33% (IC à 95%: -82 15) et dans la cohorte B était de -42% (IC à 95%: -51 -34).

L'oxalate plasmatique moyen a diminué de 65 μmol / L (IC à 95%: 21 108) à la ligne de base à 33 μmol / L (IC à 95%: 10 56) au mois 6 en cohorte A et à partir de 108 μmol / L (95% IC: 92 125) à la ligne de base à 62 μmol / L (95% CI: 51 72) Au cours de 62 μmol / L (95% CI: 51 72) Les changements dans l'oxalate plasmatique sont illustrés à la figure 3.

Figure 3: Illuminate-C: niveaux de plasma d'oxalate (μmol / L) pendant la période d'analyse primaire par mois

Abréviation: CI = intervalle de confiance.

Les résultats sont tracés en moyenne (IC à 95%) des valeurs réelles.

Pour la cohorte A, la ligne de base est définie comme la moyenne de tous les échantillons d'oxalate de plasma prélevés avant la première dose de lumasiran; Pour la cohorte B, la ligne de base est définie comme les quatre derniers échantillons d'oxalate de plasma pré-dialyse prélevés avant la première dose de lumasiran. Dans la cohorte B, seuls les échantillons de pré-dialyse sont utilisés.

Informations sur les patients pour Oxlumo

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.