Raplon

Description de Raplon

Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection

Ce médicament doit être administré par des personnes formées adéquatement familières avec ses caractéristiques et dangers d'actions.

Raplon ^TM (Bromure de rapacuronium) pour l'injection est un agent de blocage neuromusculaire non dépolarisant son nom chimique est 1 - [(2B 3A 5A 16B 17B) -3- (acyloxy) -17- (1-oxopropoxy) -2- (1-piperidininy) androstan-16-yl] -1- (2-propiléyle) Bromide. La formule chimique du sel de bromure est C ₃₇ H ₈₁ Brn ₂ O ₄ avec un poids moléculaire de 677,78.

Raplom ^TM est une molécule de stéroïde synthétique avec une structure mono-Quaternaire sous la forme d'un sel de bromure. Cette structure chimique a un cadre de stéroïdes de base similaire à d'autres agents de blocage neuromusculaires comme le Vecuronium pancuronium rocuronium et le pipecuronium. Le bromure de rapacuronium se distingue comme étant un sel d'ammonium de bromure de propenyle avec un carboxyester de propionate de 17-hydroxy qui a la même stéroïde de base que le reste de la famille des bloqueurs neuromusculaires stéroïdes.

Raplon (rapacuronium) Ò is supplied as a sterile nonpyrogenic lyophilized cake in 5-mL et 10-mL vials. Each 5-mL vial contains 100 mg of rapacuronium bromide base. 35.8 mg citric acid anhydrous. 7.5 mg of sodium phosphate dibasic anhydrous. 137.5 mg of manniàl et sodium hydroxide et/or phosphoric acid à buffer et adjust the pH. When the 5-mL vial is reconstituted à a volume of 5 mL with sterile water for injection or bacteriostatic water for injection an isoànic preparation for intravenous injection is obtained at a pH of 4.0 with a concentration of 20 mg of rapacuronium bromide based per mL. Each10-mL vial contains 200 mg of rapacuronium bromide based 71.5 mg of citric acid an hydroxide et/or phosphoric acide à buffer et adjust the pH. When the 10-mL vial is reconstituted à a volume of 10 mL with sterile water for injection or bacteriostatic water for injection an isoànic preparation for intravenous injection is obtained at a pH of 4.0 with a concentration of 20 mg of rapacuronium bromide base per mL.

Utilisations pour Raplon

Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection est indiqué comme un complément à l'anesthésie générale pour faciliter l'intubation trachéale et pour fournir une relaxation des muscles squelettiques pendant les procédures chirurgicales.

Dosage pour Raplon

Raplon ^TM (Bromure de rapacuronium) pour l'injection est destiné à une utilisation intraveineuse, seul ce médicament doit être administré par ou sous la supervision de cliniciens expérimentés familiers avec l'utilisation d'agents de blocage neuromusculaire. Les informations de dosage fournies ci-dessous sont destinées à un guide uniquement (voir Pharmacologie clinique ). L'utilisation d'un équipement de surveillance neuromusculaire adéquate tel qu'un stimulateur nerveux périphérique permettra l'utilisation la plus avantageuse du raplon (rapacuronium) ^TM Minimisez la possibilité de surdosage ou de sous-dose et d'aider à l'évaluation de la récupération.

Dose pour l'intubation trachéale

La dose initiale recommandée de Raplon (Rapacuronium) ^TM (Bromure de rapauron) pour l'injection chez les patients adultes et gériatriques est de 1,5 mg / kg pour les procédures chirurgicales courtes. Aux États-Unis et des études européennes, des scores d'intubation acceptables étaient présents à la location 85% des patients dans les 60 secondes après l'administration de 1,5 mg / kg de Raplon (Rapacuronium) ^TM . Un bloc maximal a été obtenu chez la plupart des patients de 90 secondes. Cette dose avait une durée clinique moyenne d'environ 15 minutes. Chez les patients subissant une césarienne, le raplon recommandé (Rapacuronium) ^TM La dose d'intubation avec l'induction thiopentale est de 2,5 mg / kg.

Répétez le dosage chez les adultes (bolus) après une dose d'intubation de 1,5 mg / kg. Jusqu'à trois doses d'entretien de 0,50 mg / kg de raplon (bromure de rapacuronium) pour l'injection administrée à 25% de récupération de T1 témoin a fourni une durée clinique moyenne de 12 † 16 minutes sous anesthésie oxyde / oxyde nitreux / nitreux. La durée du blocage neuromusculaire a été notée augmenter avec chaque dose supplémentaire. Le dosage répété doit toujours être guidé en fonction de la durée clinique de la dose précédente et ne doit pas être administré tant que la récupération de la fonction neuromusculaire n'est pas évidente (voir PRÉCAUTIONS Répéter le dosage).

Utilisation en pédiatrie.

Doses initiales de Raplon (Rapacuronium) ^TM de 2 mg / kg par voie intraveineuse chez les patients pédiatriques (âgés de 1 mois à 12 ans) sous l'anesthésie à l'halothane ont produit des conditions d'intubation acceptables dans les 60 secondes. Un bloc maximal moyen s'est produit dans les 90 secondes chez la plupart des patients pédiatriques et avait une durée clinique moyenne d'environ 15 minutes. Lorsque l'administration est envisagée pour les patients de 13 à 17 ans, les cliniciens devraient considérer la taille et le poids de la morture physique du patient pour déterminer la dose de Raplon (Rapacuronium) ^TM . Les recommandations de dosage (NULL,0 mg / kg de 1,5 mg / kg / kg) (NULL,0 mg / kg) et césarienne (NULL,5 mg / kg) peuvent servir de directive générale pour déterminer une dose d'intubation dans ce groupe d'âge.

Utilisation en gériatrie

La durée clinique de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection n'est pas prolongé chez les patients gériatriques à une dose de 1,5 mg / kg. Et le temps de récupération spontané médian n'est pas différent de celui des autres adultes. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés.

Compatibilité Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection est compatible en solution avec:

Utilisez dans les 24 heures suivant le mélange avec les solutions ci-dessus. Les solutions préparées peuvent être stockées à température ambiante.

Des études ont montré que Raplon (Rapacuronium) ^TM est physiquement compatible lorsqu'il est mélangé avec les médicaments suivants.

Raplon (rapacuronium) ^TM est physiquement incompatible lorsqu'il est mélangé avec les médicaments suivants:

céfuroxime

Danaparoid sodium

diazéparn

nitroglycérine

thiopental

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la clarté avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. N'utilisez pas de solution si des particules sont présentes.

Sécurité et manipulation

Il n'y a pas de limite spécifique d'exposition au travail pour Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection. En cas de contact oculaire, rincez avec de l'eau pendant au moins 10 minutes.

Comment fourni

Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection is available in the following forms:

5 ml de flacons contenant 100 mg de base de bromure de rapacuronium et lorsqu'il est reconstitué à 5 ml avec de l'eau stérile pour injection ou eau bactériostatique pour injection fournissant 20 mg de base de bromure de rapacuronium par millilitre (20 mg / ml) à un pH de 4,0

Boîtes de 10 NDC n ° 0052-0490-15

Des flacons de 10 ml contenant 200 mg de base de bromure de rapacuronium et lorsqu'ils sont reconstitués à 10 ml avec de l'eau stérile pour l'injection ou de l'eau bactériostatique pour l'injection fournissant 20 mg de base de bromure de rapacuronium par millilitre (20 mg / ml) à un pH de 4,0

Boîtes de 10 NDC n ° 0052-0490-16

L'emballage de ce produit ne contient aucun caoutchouc naturel (latex).

Stockage

Stockage at 2-25 ^o C (36-77 ^o F).

Après reconstitution

Lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection ou d'autres i.v. Les solutions gardent du flacon à température ambiante ou réfrigéré 2-25 ^o C (36-77 ^o F) et utiliser dans les 24 heures. Jetez la partie inutilisée. Utilisation unique uniquement.

Lorsqu'il est reconstitué avec de l'eau bactériostatique pour l'injection, gardez le flacon à température ambiante ou réfrigéré 2-25 ^o C (36-77 ^o F) et utiliser dans les 24 heures. L'eau bactériostatique pour l'injection contient de l'alcool benzylique qui n'est pas destiné à être utilisé chez les nouveau-nés.

Organon Inc. West Orange NJ 07052

Effets secondaires for Raplon

Expérience d'essai clinique pré-commercialisation

La sécurité de Raplon ^TM (Bromure de rapacuronium) a été évalué dans 2036 sujets dans des sentiers cliniques prospectifs. La majorité de l'utilisation dans les essais cliniques était une exposition intraveineuse à bolus unique.

Incidence des événements indésirables dans les essais cliniques contrôlés

L'événement indésirable le plus courant avec une incidence> 5% observé avec Raplon (Rapacuronium) ^TM dans les essais cliniques contrôlés était hypotension (NULL,2%). Le tableau 18 énumère les signes et symptômes émergents du traitement qui se sont produits chez au moins 1% des patients recevant du raplon (Rapacuronium) ^TM dans des essais cliniques contrôlés qui étaient numériquement plus fréquents que dans le contrôle actif.

Tableau 18: Événements indésirables les plus fréquents observés avec Raplon (Rapacuronium) ^TM Dans des essais cliniques contrôlés

Un témoin actif comprend le bromure de bromure de rocuronium et le bromure de vecuronium et le mivacurium

Incidence d'autres événements indésirables lors de l'évaluation pré-marquée du raplon (Rapacuronium) ^TM † chez tous les patients traités

Dans la tabulation suivante, les fréquences représentent la proportion des patients de 1956 exposés à au moins une dose de Raplon (Rapacuronium) ^TM qui a connu un événement du type cité au moins une occasion tout en recevant Raplon (Rapacuronium) ^TM . Tous les événements signalés sont inclus à l'exception de ceux déjà répertoriés dans le tableau précédent. Bien que les événements signalés se soient produits pendant le traitement par Raplontm (Rapacuronium), une relation causale n'a pas nécessairement été établie.

Les événements sont en outre classés dans les catégories du système corporel et énumérés dans l'ordre de la fréquence décroissante en utilisant les définitions suivantes: les événements indésirables fréquents sont définis comme ceux qui se produisent chez au moins 1/100 patients; Des événements indésirables peu fréquents sont ceux qui se produisent chez 1/100 à 1/1000 patients; Des événements rares sont ceux qui se produisent chez moins de 1/10000 patients.

Le corps dans son ensemble : Peu fréquente: fièvre rigoureurs de dos de dos d'hypothermie douleur thoracique à la douleur périphérique d'œdème périphérique; RARE: Asthénie Fatigue La réponse thérapeutique gonflante non inflammatoire diminue.

Cardiovasculaire : Peu fréquent: Hypertension extrasystoles anormales Arythmie ECG au trouble cérébrovasculaire fibrillation ventriculaire fibrillation auriculaire tachycardie ventriculaire; RARE: Arythmie des oreins arythmie cardiaque droite Failurem Straiteur cardio-respiration Arrêt cardiaque THROMBOPHLOPHLOPHLOBITIS EXTRAVentriculaires Extrasystoles Tachycardie Supraventriculaire Bloc de branche du bundle gauche de la tachycardie.

Digestif : Fréquente: nausées vomissements; Peu fréquent: Ileus salive a augmenté; RARE: Douleur abdominale cholelitase non spécifique Trouble gastro-intestinal Hémorragie rectale Esophagospasme Hémorragie Trouble des dents.

Hémic et lymphatique : THROMBOSE MINE COMMENTAIRE Saignement postopératoire Rare: le facteur de coagulation de l'épistaxis diminue l'hémopéritoneum de l'anémie de purpura.

Métabolique et nutritionnel Rare: acidose.

Musculo-squelettique : Rare: myalgie; Rare: faiblesse musculaire hypotonie néonatale.

Nerveux : Peu fréquent: Hyposthéie hémiparésie hypertonie prolongée du bloc neuromusculaire émergence de l'anesthésie prolongée: rare: la pression intracrânienne de l'hémomhage cérébral pour l'hémomhage cérébral a augmenté. Migraine Ptosis Tetany Breath détenant une anxiété de confusion.

Respiratoire : Peu fréquente: hypoxie augmente de la pression des voies respiratoires hypoventilation laryngisme tousse toux apnée dépression respiratoire obstruction des voies respiratoires supérieures syndrome de détresse respiratoire Pneumothorax Pulmonary œdème d'insuffisance respiratoire Stridor; Rare: Pharyngite larynx œdème dyspnée de la dyspnée néonatale de la dépression respiratoire Hyperventilation minite augmentation des expectorations.

Peau : Fréquente: éruption érythémateuse; rare; Site d'injection Réaction Site d'injection Pain Rash Urticaire Prurite Spuritis a augmenté; Rare; injection paravenous.

Sens spéciaux : Rare: Méiose de l'ulcération cornéenne a diminué l'audition.

Urogénital : Peu fréquent: rétention urinaire oligurie rare: fonction rénale anormale infection des voies urinaires infection pelvienne saignement vaginal.

Interactions médicamenteuses for Raplon

Anesthésie inhalation

Il a été démontré que l'utilisation d'anesthésiques d'inhalation (Enflurane isoflurane halothane desflurane sevoflurane) améliore l'activité d'autres agents de blocage neuromusculaire et peut améliorer l'activité du raplon (rapacuronium) ^TM .

Anesthésiques intraveineux

Dans les études cliniques, l'utilisation du propofol pour l'induction et le maintien de l'anesthésie n'a pas modifié la durée clinique ou les caractéristiques de récupération des doses recommandées de raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection.

Anticonvulsivants

Comme pour les autres médicaments de blocage neuromusculaires non délogulants, si le raplontm (rapacuronium) est administré aux patients recevant de façon chronique des agents anticonvulsivants tels que le carbamazépine ou la phénytoïne des durées plus courtes de blocs neuromusculaires et les taux de perfusion peuvent être plus élevés en raison du développement de la résistance à des relaxants musculaires non déplarisants. Bien que le mécanisme de développement de cette résistance ne soit pas connu, la régulation à la hausse des récepteurs peut être un facteur contributif.

Antibiotiques

Certains antibiotiques (par exemple les aminoglycosides de vancomycine tétracyclines bacitracine polymyxine et la colistine) peuvent améliorer l'action de blocage neuromusculaire des agents non déporisants tels que le raplon (rapacuronium) ^TM . Si ces antibiotiques sont utilisés en conjonction avec Raplon (Rapacuronium) ^TM La prolongation du bloc neuromusculaire doit être considérée comme une possibilité.

Autre

Les sels de magnésium administrés pour la gestion de la toxémie de la grossesse peuvent améliorer le blocage neuromusculaire. Expérience concernant l'injection de quinidine lors de la récupération de l'utilisation d'autres relaxants musculaires suggère que une paralysie récurrente peut se produire. Cette possibilité doit également être envisagée pour Raplon (Rapacuronium) ^TM .

Autre drugs that may possibly enhance the neuromuscular blocking action or nondepolarizing muscle relaxants such as Raplon (rapacuronium) ^TM Inclure le procrainamide d'anesthésiques locaux au lithium et la quindine.

Les anomalies des électrolytes acides et / ou sériques peuvent potentialiser ou antagoniser l'action des agents de blocage neuromusculaires.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études sur les animaux pour évaluer le potentiel cancérigène ou l'altération de la fertilité avec du bromure de rapacuronium n'ont pas été réalisées. Les études de mutagénicité menées avec Rapacuronium à l'aide du test AMES et du test cellulaire de lymphome de souris L5178Y étaient négatives. Un test de micronucléus de moelle osseuse de rat in vivo pour l'activité clastogène était également négatif pour le rapacuronium. Deux tests d'aberration chromosomiques des lymphocytes humains in vitro pour le potentiel clastogène ont été menés avec Rapacuronium. Les deux tests étaient négatifs en présence d'une activation métabolique tandis qu'en l'absence d'activation métabolique, le premier essai n'était pas concluant et le deuxième test était positif.

Grossesse

Grossesse Category C

Des études de reproduction ont été réalisées chez des lapins blancs néo-zélandais enceintes et des rats Sprague Dawley non ventilés. Tout au long des jours de gestation, 6 à 18 lapins ont reçu 0,75 1,5 ou 3 mg / kg / jour de bromure de rapacuronium par perfusion continue. Les rats pendant les jours de gestation 6-17 ont reçu des doses intraveineuses de 0,75 1,5 ou 2,25 mg / kg / jour de bromure de rapacuronium à 3 doses divisées à 30 minutes d'intervalle à chaque jour de traitement. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les lapins ou les rats aux doses les plus élevées testées. Les doses élevées de 3 et 2,25 mg / kg sont d'environ 0,3 et 0,1 fois la dose intraveineuse humaine maximale recommandée pour les adultes sur un mg / m ² base respectivement. Des pertes post-implantation, comme en témoignent une résorption accrue, ont été observées chez les lapins à et au-dessus de la dose la plus faible de 0,75 mg / kg, ce qui est environ 0,1 fois la dose intraveineuse humaine maximale recommandée pour les adultes sur un mg / m ² base.

La fétotoxicité comme en témoigne une augmentation des décès fœtales et une résorption ultérieure a été observée chez le rat à une dose élevée de 2,25 mg / kg. Qui est environ 0,1 fois la dose intraveineuse humaine maximale recommandée pour les adultes sur un mg / m ² base. There are no adequate et well-controlled studies in pregnant women.

Pendant la grossesse, il y a le passage de faibles niveaux de rapacuronium à travers le placenta et l'élimination lente après une seule dose maternelle (voir Pharmacologie clinique Césarienne d'études cliniques). Le risque pour le fœtus en développement à partir d'une exposition prolongée à faible dose à un agent de blocage neuromusculaire est inconnu. En raison de ces préoccupations et parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et accouchement

L'utilisation de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection dans la césarienne a été étudié chez un nombre limité de patients (voir Pharmacologie clinique Études cliniques).

Mères qui allaitent

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel ou quels effets il peut avoir après l'administration orale. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection est administré aux mères allaitées.

Usage pédiatrique

RaplonTM (rapacuronium bromide) for injection single bolus dose administration has been studied in 397 pediatric patients the majority of whom were ASA Class I et II.

L'utilisation de Raplon (rapacuronium) n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques et adolescents âgés de 13 à 17 ans.

Les données sont insuffisantes pour recommandé l'utilisation de Raplom ^TM chez les nourrissons <1 month of age until more is known about the safety of Raplon (rapacuronium) ^TM dans cette population.

L'administration intraveineuse de Raplon (Rapacuronium) ^TM a été étudié chez des patients pédiatriques de 1 mois à 12 ans. (Voir Pharmacologie clinique Études cliniques et Posologie et administration ). Les doses initiales de 2 mg / kg par voie intraveineuse chez les patients pédiatriques (âgés de 1 mois à 12 ans) sous anesthésie d'halothane produisent des conditions d'intubation acceptables dans les 60 secondes. Un bloc maximal moyen s'est produit dans les 90 secondes chez la plupart des patients pédiatriques et avait une durée clinique moyenne de 15 minutes. Les doses d'intubation de 3,0 mg / kg chez les enfants (2 à 12 ans) ont fourni un bloc maximal en 90 secondes et une durée clinique moyenne de 18 minutes. Un nombre suffisant de patients pédiatriques d'un mois et plus a reçu du raplon (rapacuronium) ^TM Pour établir la sécurité de l'administration à dose unique dans ce groupe d'âge.

Aucune donnée de suivi à long terme n'est disponible chez les patients pédiatriques exposés à Raplon (Rapacuronium). Des études ont démontré de petites quantités de médicament résiduel restant dans les tissus des animaux administrés une seule injection de bolus de rapacuronium une semaine après l'injection. Ce petit résidu a été principalement observé dans le poumon du cœur rénal et l'hypophyse. La cinétique d'élimination chez les patients pédiatriques n'a pas été étudiée, bien que l'élimination chez l'homme adulte soit connue pour être plus lente que chez les espèces animales testées. Une concentration mesurable chez les adultes a été détectée sur une période de 6 semaines. L'effet du médicament séquestré dans les tissus peut théoriquement affecter le développement, mais aucune étude à ce jour n'a été menée pour étayer cette possibilité.

Utilisation gériatrique

Qu'est-ce que Meloxicam 7.5 utilisé pour

RaplonTM (rapacuronium bromide) for injection has been studied in 209 patients ≥ 65 years of age. Advanced age or other conditions associated with slower circulation time e.g. cardiovascular disease may be associated with a delay in onset time. Nevertheless the recommended dosage of 1,5 mg / kg should not be increased in these patients à reduce onset time as higher doses produce a longer duration of action (voir Pharmacologie clinique Populations spéciales de la pharmacodynamique).

RaplonTM (rapacuronium) is known à be substantially excreted by the kidney et the risk of prolonged effect or other àxic reactions à this drug may be greater in patients with impaired renal function. While elderly patients are more likely à have altered renal function no dosage adjustments are recommended in geriatric patients.

Maladie hépatique

La résistance aux agents de blocage neuromusculaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique a été attribuée à une augmentation du volume de distribution. Raplom ^TM À une dose de 1,5 mg / kg a été étudiée chez un nombre limité de patients atteints de cirrhose (n = 6) sous anesthésie isoflurane. Suivant 1,5 mg / kg de Raplon (Rapacuronium) ^TM La médiane (plage) de la durée clinique et du taux de récupération chez les patients atteints de cirrhose était respectivement de 14 (8-18) minutes et 14 (9-18) minutes. Ces temps étaient similaires aux temps médians de 16 minutes durée clinique et du taux de récupération de 14 minutes chez les patients ayant une fonction hépatique normale. La clairance plasmatique du rapacuronium était plus rapide et le volume de distribution était plus élevé chez les patients atteints de cirrhose par rapport aux témoins normaux.

Insuffisance rénale

Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection a été étudié à une dose de 1,5 mg / kg dans une étude américaine chez des patients atteints d'une maladie rénale terminale (n = 9) sous anesthésie isoflurane. Le temps de début médian (plage) chez les patients atteints d'ESRD (83 (38-180) secondes) a été lent par rapport aux volontaires normaux (temps de début médian 66 secondes). La durée clinique médiane de 12 minutes (intervalle de 6 à 39 minutes) chez les patients atteints d'ESRD était similaire au temps médian de 13 minutes en volontaire normal. Le temps de récupération de 25% à 75% T1 variait de 6 à 68 minutes chez les patients atteints d'ESRD.

Hyperthermie maligne (MH)

Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection n'a pas été étudié chez les patients sensibles à la MH. Aucun sujet exposé à Raplon (Rapacuronium) ^TM développé du MH ou de tout autre syndrome suggérant du MH lors des études cliniques préalables. Dans une étude avec des porcs sensibles à la MH, l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM n'a pas déclenché une hyperthemie maligne. Depuis Raplon (Rapacuronium) ^TM est toujours utilisé avec d'autres agents et la survenue d'une hyperthermie maligne pendant l'anesthésie est possible même en l'absence d'agents déclenchants connus, les cliniciens devraient être prêts à diagnostiquer et à traiter l'hyperthermie maligne pendant l'administration de tout anesthésique.

Utilisation chez les patients présentant une pression intracrânienne élevée

Dans un essai clinique, inscrivant des patients souffrant de traumatisme crânien dans lequel la pression intracrânienne a été surveillée les effets du raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection et le vecuronium ont été comparés. Un patient du Raplontm (Rapacuronium) † Le groupe traité a développé une augmentation de la pression intracrânienne de 17 mmHg à 34 mmHg deux minutes après avoir reçu 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) ^TM . Dans la même étude, un patient du groupe traité au vecuronium a développé une augmentation de la pression intracrânienne de 26 à 45 mmHg six minutes après avoir reçu du vecuronium 0,1 mg / kg. Les résultats de cette étude n'étaient pas concluants.

Avertissements for Raplon

Raplon ^TM (Bromure de rapacuronium) pour l'injection doit être administré à la dose soigneusement ajustée par ou sous la supervision de cliniciens expérimentés qui connaissent les actions des médicaments et les complications possibles de son utilisation. Le médicament ne doit pas être administré à moins que le personnel et les installations de réanimation et de soutien à la vie (intusation trachéale de ventilation artificielle oxygénothérapie). Et un antagoniste de Raplon (Rapacuronium) ^TM Sont immédiatement disponibles. Il est recommandé de l'équipement de surveillance neuromusculaire adéquat. Comme un stimulateur nerveux périphérique. Être utilisé pour mesurer la fonction neuromusculaire pendant l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM Afin de surveiller l'effet du médicament. Déterminez la nécessité de doses supplémentaires. Et confirmer la récupération d'un bloc neuromusculaire.

Raplon (rapacuronium) ^TM N'a aucun effet connu sur le seuil de douleur de conscience ou la cérébration pour éviter la détresse du bloc neuromusculaire du patient ne doit pas être induit avant l'inconscience. Donc l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM Doit être accompagné d'une anesthésie adéquate ou d'agents sédatifs.

Utilisation à long terme

Raplon ^TM (Bromure de rapacuronium) pour l'injection ne doit pas être administré par perfusion, en particulier dans l'unité de soins intensifs (USI) ou pendant de longues procédures chirurgicales. Dans une étude de perfusion (n = 90) avec Raplom ^TM Un patient a montré une détérioration de la fonction neuromusculaire après avoir atteint des preuves d'une récupération spontanée adéquate. Six minutes après la récupération spontanée à un T ₀ / T ₂ de 70% le t ₄ / T ₁ diminué à 64%. Treize minutes plus tard t ₄ / T ₁ récupéré à 80%. Ce patient n'a pas reçu de néostigmine et n'a eu aucun problème respiratoire qui nécessitait une réintubation ou une respiration assistée par masque.

Des études de radio-isotopes ont démontré que seulement 56% de la dose originale de Raplon (Rapacuronium) avait été excrétée deux semaines après un seul bolus IV. Excrétion de ¹⁴ Le rapacuronium marqué en C s'est poursuivi pendant au moins six semaines. L'accumulation de bromure de rapacuronium après un dosage répété est susceptible de se produire mais n'a pas été étudiée.

Des anomalies de l'ECG ont été observées chez les animaux après des doses répétées et de grandes doses uniques de bromure de rapacuronium (voir Pharmacologie clinique Hémodynamique).

Pendant la grossesse, il y a un passage ou de faibles niveaux ou un rapacuronium à travers le placenta et une élimination lente après une seule dose maternelle (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique). Le risque pour le fœtus en développement à partir d'une exposition intra-utérine à faible dose prolongée à un agent de blocage neuromusculaire est inconnu. En raison de ces préoccupations et parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Cet avertissement ne s'étend pas à l'utilisation de Raplon (Rapacuronium) ^TM Pendant la césarienne, mais une surveillance appropriée du nourrisson est recommandée après la livraison (voir Pharmacologie clinique Études cliniques).

Chez les patients atteints de myasthénie gravis ou syndrome myasthénique (Eaton-Lambert), de petites doses d'agents de blocage neuromusculaire non épolarisantes peuvent avoir des effets profonds. Chez ces patients, un stimulateur nerveux périphérique et l'utilisation d'une petite dose d'essai peuvent être utiles pour surveiller la réponse à l'administration de relaxants musculaires.

Raplon reconstitué (Rapacuronium) ^TM qui a un pH accide

Perfusion intraveineuse à travers la même aiguille.

Précautions for Raplon

Répéter le dosage

Il est fortement recommandé que lors de l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM La transmission et la récupération neuromusculaires sont surveillées en continu à l'aide d'un stimulateur nerveux. Doses supplémentaires de Raplon (Rapacuronium) ^TM ne devrait pas être donné tant qu'il n'y a pas de réponse définitive (une contraction du train de quatre) à la stimulation nerveuse.

Répéter l'administration chez les adultes après des doses d'intubation supérieures à 1,5 mg / kg et le dosage répété chez les patients pédiatriques n'a pas été étudié et ne sont donc pas recommandés.

L'expérience avec un nombre limité de patients indique que le dosage du bolus répété de Raplon (Rapacuronium) ^TM Peut avoir un potentiel pour un bloc prolongé. Une augmentation théoriquement augmentée des effets de l'histamine peut résulter d'une lente élimination du médicament du corps; Cependant, aucune étude à ce jour n'a été menée pour étayer cette possibilité (voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique).

Dans trois études européennes, les patients adultes ont reçu une dose d'intubation de 1,5 mg / kg de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour injection suivi de trois doses d'entretien de Raplon (Rapacuronium) ^TM 0,5 mg / kg (n = 61) ou 0,55 mg / kg (n = 19). Dans une étude, des durées cliniques médianes (plages) des trois doses de 0,55 mg / kg étaient de 6 (3-12) 8 (5-12) et 8 (5-13) minutes. Dans la deuxième étude, les trois doses d'entretien de 0,5 mg / kg avaient des durées cliniques médianes (plage) de 12 (6-19) 14 (6-22) et 15 (6-35) minutes. La néostigmine a été administrée à la moitié des patients de cette étude après la troisième dose lorsque T1 est revenu à 25% et le temps médian (plage) pour se remettre à 70% T4 / T1 était de 6 (2-9) minutes (n = 14). La moitié restante des patients a eu une récupération spontanée après la troisième dose. La récupération spontanée médiane de 25% T1 à 70% T4 / T1 était de 57 minutes et variait de 44 à 80 minutes (n = 11). Dans la troisième étude, les durées cliniques médianes (plage) des première et deuxième doses d'entretien de 0,5 mg / kg étaient de 13 (7-20) et 14 (8-29) minutes. La néostigmine (n = 12) ou l'édrophonium (n = 13) ont été administrées deux minutes après la troisième dose de Raplon (Rapacuronium). Le temps médian (plage) à 70% T4 / T1 était de 14 (7-24) minutes après la néostigmine et 33 (19-49) minutes après Edrophonium (voir Pharmacologie clinique Répéter le dosage in Adults).

Chez les 80 patients qui ont reçu trois doses d'entretien après une dose de bolus de 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) ^TM Les événements indésirables rapportés chez les patients séparés pendant ou suivant les doses d'entretien consistaient en une dépression respiratoire de tachycardie et un bronchospasme.

Informations sur la surdose pour Raplon

Dans les études cliniques avant la commercialisation, un cas de surdose accidentelle avec Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection a été signalé. Un patient obstétrique de 22 ans a reçu 5 mg / kg de Raplon (Rapacuronium) ^TM Pendant l'induction de séquence rapide pour la césarienne. Le patient n'a répondu aux critères extubants que plus de deux heures après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM . Une récupération complète a été atteinte 19 minutes après la sixième dose de 1,0 mg de néostigmine. Il n'y avait aucune preuve de révocation ou de détresse respiratoire dans la salle de recouvrement. Le nouveau-né prématuré n'a pas démontré de preuves de faiblesse neuromusculaire.

Le surdosage avec des agents de blocage neuromusculaire peut entraîner un bloc neuromusculaire s'étendant au-delà du temps nécessaire à la chirurgie et à l'anesthésie. Le traitement primaire est le maintien d'une voie aérienne brevetée et une ventilation contrôlée jusqu'à ce que la récupération de la fonction neuromusculaire soit assurée.

Antagonisme du blocage neuromusculaire

L'utilisation d'un stimulateur nerveux pour documenter la récupération et l'antagonisme du blocage neuromusculaire sont recommandés.

Les patients doivent être évalués pour des preuves cliniques adéquates d'antagonisme. Par exemple Ventilation de 5 secondes de la tête et entretien supérieur des voies respiratoires. La ventilation doit être soutenue jusqu'à ce que la récupération de la respiration normale soit assurée. Une dose de 1,5 mg / kg ou 2,5 mg / kg de raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection peut être inversé 2 minutes après l'administration avec une néostigmine 50 mg / kg afin de réduire la durée d'environ 50%.

L'antagonisme peut être retardé en présence d'une carcinomatose de débilitation et d'une utilisation concomitante de certains agents anesthésiques d'antibiotiques à large spectre et d'autres médicaments qui améliorent le blocage neuromusculaire ou provoquent séparément la dépression respiratoire. Dans de telles circonstances, la gestion clinique est la même que celle pour un blocage neuromusculaire prolongé.

Contre-indications pour Raplon

Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) ou l'injection est contre-indiqué chez les patients connus pour avoir une hypersensibilité au bromure de rapacuronium.

Pharmacologie clinique for Raplon

Raplon Ò (bromure de rapacuronium) pour l'injection is a nondepolarizing neuromuscular blocking agent with a rapid onset of action (mean onset approximately 90 seconds; range 35-219 seconds) et a dose-dependent duration of action. The recommended dose of 1,5 mg / kg in adults has a short clinical duration of action (mean duration approximately 15 minutes; range 6-30 minutes) (voir

Pharmacologie clinique

Pharmacodynamique

Le bloc neuromusculaire observé après l'administration intraveineuse de 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) Ò (bromure de rapracuronium) pour l'injection est primordial en raison de Rapacuronium. Les taux plasmatiques du métabolite actif majeur du rapacuronium (le métabolite 3-hydroxy) sont relativement faibles par rapport au parent à une dose de 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) Ò . Des études de modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique ont été menées après l'administration distincte de bromure de rapacurcnium et le métabolite 3-hydroxy. Ces études ont évalué l'effet des concentrations plasmatiques de médicaments sur le bloc neuromusculaire obtenu comme mesuré par la mécanomyographie du musicle de la pollicine des adducteurs à une stimulation supramaximale indirecte du nerf ulnaire. Ces résultats sont présentés dans la comparaison des tableaux 1 et 2 de k ° ° (Constante de vitesse pour l'équilibration entre le compartiment d'effet à 50% Effet du médicament) Les valeurs du rapacuronium et du métabolite 3-hydroxy montrent que le métabolite a un début plus lent et une puissance plus élevée que le bromure de rapuronium. Cependant, lorsque vous comparez l'ED ₉₀ (Dose requise pour produire une suppression à 90% de la première réponse [t] mécanomyographique [MMG] du muscle adducteur pollicis à une stimulation supramaximale indirecte du nerf ulnaire) du rapacuronium (NULL,3 mg / kg) vecuronium (NULL,05 mg / kg) et du pancuronium (NULL,06 mg / kg). Le bromure de rapacuronium et le métabolite du 3-hydroxy peuvent être considérés comme des médicaments de blocage neuromusculaires à faible puissance.

Tableau 1: Paramètres de modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique du bromure de rapacuronium après une lente perfusion oitravenous de bromure de rapacuronium chez dix sujets à une dose médiane de 0,93 mg / kg sur un temps médian de quatre minutes et quarante secondes (moyenne (% cv)).

Tableau 2: Paramètres de modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique du métabolite 3-hydroxy après une perfusion intavenous lente chez sept sujets d'une dose médiane de 0,66 mg / kg sur trois à cinq minutes (moyenne (% CV)).

L'urgence ₅₀ pour le bromure de rapacuronium (dose nécessaire pour produire une suppression de 50% du premier [t ₁ ] La réponse mécanomyographique [MMG] du muscle adducteur pollicis à une stimulation indirecte supramaximale de quatre du nerf ulnaire) pendant l'anesthésie oxyde d'opioïde / nitreuse / oxygène est d'environ 0,3 mg / kg chez les patients adultes (18 à 64 ans) et gériatriques (> 65 ans). L'urgence ₅₀ pour le bromure de rapacuronium pour les patients pédiatriques (1 à 12 ans) est de 0,4 mg / kg et pour les nourrissons (1 mois pour <1 year) is 0.3mg / kg (voir PRÉCAUTIONS Usage pédiatrique).

Les tableaux 3 et 4 présentent les paramètres de fonction neuromusculaire après une dose initiale de Raplon (Rapacuronium) ^TM chez les patients adultes (18 à 64 ans) et les patients gériatriques (> 65 ans).

Tableau 3: Paramètres de fonction neuromusculaire (SD moyen)) suivant et dose initiale de Raplon (Rapacuronium) ^TM chez les adultes (18 à 64 ans)

a = temps de l'injection au bloc maximum (effet de pointe)

b = (100-% t ₁ Contrôle à effet de pointe)

c = temps de l'injection pour revenir à 25% du contrôle t ₁

D = temps de l'injection à la récupération de 70% t ₄ / T ₁

Dans les essais cliniques américains chez les patients adultes (18 à 64 ans), le temps moyen (SD) au bloc maximum

[temps entre l'injection et le bloc maximum (effet de pointe)] après une dose initiale de 2,5 mg / kg de

Raplon (rapacuronium) Ò était de 72 (24) secondes (n = 19). La durée clinique moyenne (ET) (le temps de l'injection pour revenir à 25% du T) chez les patients adultes était de 24 (8) minutes (n = 45) avec un indice de récupération moyen (SD) 25% à 75% de 13 (7) minutes (n = 23) et un temps moyen (SD) à 70% T / T).

Tableau 4: Paramètres de fonction neuromusculaire (moyenne (ET) après une dose initiale de Raplon (rapacuronium) Ò chez les patients gériatriques ( ₂ 65 ans)

a = temps de l'injection au bloc maximum (effet de tourbe)

b = (100.% t ₁ Contrôle à effet de pointe)

c = temps de l'injection pour revenir à 25% du contrôle t ₁

D = temps de l'injection à la récupération de 70% t ₄ / T ₁

dans les essais cliniques américains chez les patients gériatriques (≥

65 ans) the mean (SD) time à maximum block [[time

de l'injection au bloc maximum (effet de pointe)] après une première dose de 2,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) Ò était de 51 (21) secondes (n = 4). La durée clinique moyenne (SD) (temps de l'injection pour revenir à 25% du contrôle t ₁ ) était de 43 (37) minutes (n = 13) avec une moyenne (SD) 25% -75% t ₁ récupération index of 17 (16) minutes (n=3) et a mean (SD) time à 70%T ₄ / T ₁ récupération (n = 9) of 76 (20) minutes (time from injection à récupération of 70% T ₄ / T _1).

Le tableau 5 présente les paramètres de fonction neuromusculaire après une dose initiale de raplon (rapacuronium) Ò chez les patients pédiatriques sous anesthésie à l'halothane.

Tableau 5 'Paramètres de fonction neuromusculaire après une dose initiale de Raplon (Rapacuronium) Ò chez les patients pédiatriques (1 mois à ≥ 12 ans)

a = temps de l'injection au bloc maximum (effet de pointe)

b = (100.% t ₁ Contrôle à effet de pointe)

c = temps de l'injection pour revenir à 25% du contrôle t ₁

D = temps de l'injection à la récupération de 70% t ₄ / T ₁

Patients cardiaques

Les paramètres hémodynamiques ont été évalués chez les patients atteints d'artère coronaire et de maladie valvulaire recevant 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) Ò dans un essai européen (n = 18) contrôlé par placebo. Dans l'ensemble, il y a eu des changements légers à modérés dans les paramètres hémodynamiques (par exemple, pression artérielle à la fréquence cardiaque moyenne de la pression de l'artère pulmonaire de la pression pulmonaire de la cale pulmonaire de l'indice cardiaque veineux et de résistance vasculaire systémique) mesuré invasivement chez les patients cardiaques (maladie valvulaire ou artère coronaire) recevant 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) ^TM

Obèse Patients

Obèse patients avec un indice de masse corporelle (IMC)> 30 kg / m ² ont été comparés à des sujets de poids normaux dans une étude européenne dans laquelle ils ont reçu 1,5 mg / kg de Raplon (Rapacuronium) ^TM Dans le cadre d'une séquence rapide, l'induction de l'anesthésie en utilisant le fentanyl / thiopental ou alfentanil / propofol. Les patients étaient dosés en fonction du poids corporel réel. Conditions d'intestin acceptables (excellentes ou bonnes) après 1,5 mg / kg de rapon (Rapacuronium) ^TM étaient similaires dans les obèses (86% sous le fentanyl / thiopental 92% sous les sujets de poids alfentanil / propofol) et de poids normal (87% sous le fentanyl / thiopental à 91% sous alfentanil / propofol) à 60 secondes. Le pourcentage d'excellents scores sous le fentanyl / thiopental d'Alfentanil / propofol était respectivement de 48% et 65% chez les patients obèses et 44% et 52% chez les patients de poids normal.

Répéter le dosage in Adults

Dans trois essais cliniques contrôlés après une dose d'intubation initiale, un raplon (rapacuronium) ^TM de 1,5 mg / kg. 3 doses supplémentaires de 0,5 à 0,55 mg / kg ont été administrées à 25% de récupération de T ₁ ou à la réapparition de t ₃ (n = 76). La durée d'action des doses de maintenance de 0,5 à 0,55 mg / kg variait de 3 à 35 minutes. Une augmentation statistiquement significative de la durée de l'action de Raplon (Rapacuronium) ^TM a été noté avec des doses de maintenance ultérieures (voir tableau 6).

Inversion précoce

Administration de néostigmine (50 ou 70 mcg / kg à 2 ou 5 min) à un bloc neuromusculaire profond (> 90%) après l'administration de 1,5 ou 2,5 mg / kg de raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection in adults reduced the récupération time by approximately 50%. After early reversal with neostigmine a decrease in neuromuscular function did not occur over the clinical trial period.

Le tableau 7 présente les paramètres de récupération après l'inversion d'un bloc profond d'une étude américaine sur les patients adultes. L'anesthésie était constituée de prémédication avec induction du midazolam avec le fentanyl et le propofol et l'entretien avec n ₂ O Supplémé en fentanyl et propofol.

Tableau 7: Profil de récupération après une inversion de Neostigmine à Profoud Raplon (Rapacuronium) _TM -Chock induit (> 90%) chez les adultes (18 à 64 ans)

a = p <0.03 for comparisons with each early reversal with neostigmine

b = (p = ns)

Hémodynamique

Après l'administration de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection dose-related increase in heart rate were observed peaking within the first few minutes after Raplon (rapacuronium) ^TM administration. Ces changements de fréquence cardiaque étaient généralement légers à modérés et étaient stables ou à proximité des niveaux de référence dans les 5 à 10 minutes suivant le rapon (Rapacuronium) ^TM administration. Après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM Des diminutions liées à la dose de la pression artérielle moyenne (MAP) ont été observées. Une diminution de la carte s'est produite après toutes les doses de raplon (rapacuronium) ^TM . Il a été observé que ces changements culminaient dans les 5 minutes suivant l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM Revenant vers la ligne de base de 10 minutes.

Une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de la pression artérielle moyenne ont également été observées dans la population pédiatrique. Chez les nouveau-nés et les enfants traités avec Raplon (Rapacuronium) ^TM Les changements observés d'une augmentation de la fréquence cardiaque et d'une diminution de la pression artérielle moyenne étaient généralement faibles en amplitude (voir Pharmaologie clinique Études cliniques).

Dose-et duration-related adverse CEG changes were observed in non clinical studies in dogs. These changes included prolongation of the QT interval after dosing 2 times per week over 4 weeks at a àtal dosage of 18 mg / kg/day given in 3 divided doses et prolongation of QT interval sinus arrhythmia lengthened PR intervals P wave widening et AV dissociation following a bolus dose of 27 mg / kg given at 30 minutes after an uneventful first dose of 13.5 mg / kg. In the cat night bundle branch block pattern et prolonged PR intervals were observed following a bolus dose of 26 mg / kg given at 30 minutes after an uneventful first dose of 13 mg / kg Therefore potential adverse CEG effects in humans should be considered when Raplon (rapacuronium) ^TM est donné dans une dose élevée de bolus ou après une perfusion prolongée.

Paramètres d'électrocardiogramme (Qt Qt _C et les intervalles RR) ont été évalués chez les patients au cours d'une période d'observation de 15 minutes après avoir reçu 1,5 mg / kg de Raplon (Rapacuronium) ^TM (n = 18) et placebo (n = 16) dans une étude européenne. L'intervalle QT moyen diminution jusqu'à 0,015 seconde de la ligne de base a été observé dans le raplon (rapacuronium) ^TM Groupe tandis que de petites augmentations allant jusqu'à 0,082 seconde ont été observées dans le groupe placebo. Modifications moyennes dans le QT _C L'intervalle au cours de la période de 15 minutes variait d'une diminution de 0,025 seconde à une augmentation de 0,052 seconde par rapport à la ligne de base du Raplon (Rapacuronium) ^TM groupe par rapport à des augmentations allant jusqu'à 0,04 seconde dans le groupe placebo. Les changements moyens dans l'intervalle RR variaient de 0,101 à 0,024 seconde dans le Raplon (Rapacuronium) ^TM groupe et jusqu'à 0,113 seconde dans le groupe placebo. La signification clinique de ces changements est inconnue.

Libération d'histamine

La libération de l'histamine plasmatique a été évaluée après l'administration de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection (1.02.0 et 3.0 mg / kg) in a US study (n=46). Increases in plasma histamine levels peaked at 1 minute following 2.0 et 3.0 mg / kg of Raplon (rapacuronium) ^TM . L'élévation des niveaux d'histamine était liée à la dose; 1/16 2/15 et 6/15 sujets dans les 1,0 mg / kg. 2,0 mg / kg et 3,0 mg / kg respectivement ont démontré des élévations cliniquement significatives des niveaux d'histamine (signification clinique définie comme> 1 ng / ml ou 100% d'augmentation par rapport à la ligne de base). Deux des six patients dans le groupe de 3,0 mg / kg avec des élévations cliniquement significatives des niveaux d'histamine avaient une augmentation de> 30% de la fréquence cardiaque et une diminution de> 30% de la pression artérielle après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM .

Des événements éventuellement liés à la libération d'histamine (par exemple le bronchospasme d'érythème) se sont produits chez 29 (NULL,1%) des 564 patients adultes dans les études américaines et dans 43 (NULL,8%) des 736 patients adultes dans les études européennes.

Pression intraoculaire

Dans une étude clinique, une pression intraoculaire après une dose de bolus unique de 1,5 mg / kg de raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection (n = 8) decreased by a maximum of 15% at 3 minutes.

Les données des études pharmacocinétiques in vivo ont été utilisées pour développer des estimations de population des paramètres pour les sous-populations représentées (par exemple, l'insuffisance rénale gériatrique et l'insuffisance hépatique). Ces estimations basées sur la population et une mesure de la variabilité estimée sont contenues dans les sections suivantes.

Après l'administration intraveineuse de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection plasma concentration data were best described by a three-compartment model. The pharmacokinetic model was parameterized in clearances et volumes. Estimations of these parameters were used subsequently à calculate volume of distribution at steady state et half-lives. Table 8 presents the results of a population pharmacokinetic analysis from 206 adult patients (18 à 83 years) including patients with end-stage renal disease (n=7) et cirrhosis (n = 8). The variability for these parameters is not available from this analysis. See Tables 11 et 12 for variability estimates for these parameters.

Tableau 8: Estimations de paramètres pharmacocinétiques de la population pour Raplon (Rapacuronium) ^TM a

a = basé sur le modèle de base à trois compartiments sans covariables

b = coefficient de variation (%)

C = non déterminé pour les paramètres dérivés

Distribution

Le volume moyen de la distribution de Raplon (Rapacuronium) ^TM À l'état d'équilibre était de 292 ml / kg chez les patients adultes. La demi-vie moyenne de distribution rapide était de 4,56 minutes et la demi-vie de distribution lente moyenne était de 27,8 minutes.

Métabolisme

Le bromure de rapacuronium subit une hydrolyse de la liaison acyloxy-ester en position 3 pour former le métabolite 3-hydroxy le métabolite majeur et actif du rapacuronium. Par rapport à son parent, le métabolite 3-hydroxy a une plus grande puissance et un début d'action plus lent. Cette hydrolyse est non spécifique et peut se produire à la température physiologique et p ^H . Cette hydrolyse peut également être catalysée par des estérases d'identification inconnue et sur des sites inconnus. Le système enzymatique du cytochrome P450 ne semble pas être impliqué dans l'hydrolsie du bromure de rapacuronium. Une étude de bilan massique suggère qu'il peut y avoir sept métabolites mineurs supplémentaires d'identification inconnue en plus du métabolite 3-hydroxy.

Élimination

Une étude de bilan massique utilisant 1,5 mg / kg de [ ¹⁴ C] bromure de rapacuronium a démontré que l'urine et les excréments sont les principales voies d'élimination de [ ¹⁴ C] bromure de rapacuronium (tableau 9). L'excrétion combinée moyenne dans l'urine et les excréments à la fin de la période de collecte continue de 13,5 jours était d'environ 56% (plage; 50% à 64%) avec environ 28% excrété dans des échantillons d'urine et 28% dans les excréments. Des concentrations mesurables de radiocarbone ont également été détectées dans des échantillons d'urine prélevés une fois par semaine sur quatre semaines après la fin de la période de collecte continue de 13,5 jours.

La radioactivité estimée excrétée dans le CO expiré ₂ Plus de 24 heures représentaient environ 0,6% de la dose administrée. La demi-vie apparente d'élimination de la radioactivité a été estimée à environ 22 jours suggérant qu'une excrétion complète peut prendre plusieurs semaines.

Tableau 9: Récupération de la radioactivité ^a Des volontaires (n = 6) donnés [ ¹⁴ C] Rapacuronium

A = La récupération de la radioactivité ne fait pas la distinction entre le rapacuronium et le métabolite 3-hydroxy

B = l'échantillonnage a commencé 2 heures après la récupération d'anesthésie et un total de 7 échantillons ont été prélevés

C = exclusion du gaz expiré

Le bromure de rapacuronium en plus de subir une hydrolyse à son métabolite 3-hydroxy est également excrété inchangé dans l'urine et les excréments. Le métabolite 3-hydroxy est excrété inchangé dans l'urine et les excréments sans autre biotransformation. Environ 8% du bromure de rapacuronium administré a été récupéré dans l'urine jusqu'à 48 heures après le dosage du bromure de rapacuronium inchangé et environ 5% comme métabolite 3-hydroxy (tableau 10).

Tableau 10: Récupération du bromure de rapacuronium et du métabolite 3-hydroxy à partir d'une collection d'urine de 48 heures de volontaires (n = 10).

La clairance du plasma moyen du bromure de rapacuronium chez les patients adultes était de 6,56 ml / kg / min et la demi-vie d'élimination du plasma moyen (t _½ ß) était de 141 minutes. Cependant, cette demi-vie peut ne pas représenter l'élimination terminale du bromure de rapacuronium du corps comme caractérisé dans l'étude de la balance massive.

Liaison des protéines

La liaison aux protéines plasmatiques du rapacuronium a été étudiée in vitro pour le plasma humain par dialyse d'équilibre. La liaison des protéines était variable et variait entre 50% et 88%, ce qui était au moins en partie dû à l'hydrolyse du bromure de rapacuronium à son métabolite 3-hydroxy. La protéine plasmatique spécifique à laquelle le rapacuronium se lie est inconnue. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite 3-hydroxy n'a pas été déterminée.

Gériatrie

Dans la population regroupée, une analyse pharmacocinétique basée sur 206 patients adultes âgés de 18 à 63 ans, l'analyse des covariables a montré que la clairance du plasma total du bromure de rapacuronium diminue avec l'âge croissant. Cependant, comme ces changements n'étaient pas cliniquement significatifs, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients gériatriques.

Pédiatrie

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques (n = 49) âgés de 1 mois à 12 ans (médiane 3 ans) ont été estimés à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de la population (PK). Les données de concentration plasmatique ont été mieux décrites par un modèle à trois compartiments dans lequel tous les paramètres PK étaient proportionnels au poids corporel. La clairance du plasma moyen était de 10,6 ml / kg / min. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre était de 495 ml / kg et la demi-vie moyenne de l'élimination était de 262 min (voir PRÉCAUTIONS Usage pédiatrique).

Genre

Dans les études générales chez des sujets adultes normaux, n'a révélé aucune différence dans la pharmacocinétique de Raplon (Rapacuronium) ^TM en raison du genre.

Course

Course was not examined as a covariate in the pooled population pharmacokinetic analysis of Raplon (rapacuronium) ^TM .

Insuffisance rénale

Le tableau 11 résume les résultats des analyses PK conventionnelles d'une étude américaine de volontaires normaux et de patients atteints d'une maladie rénale terminale (ESRD) recevant une dose de bolus unique de 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) ^TM . Les patients atteints d'insuffisance rénale avaient une réduction moyenne de 30% de la clairance par rapport aux patients adultes normaux. Le volume de distribution était plus variable chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux volontaires normaux.

La comparaison de la concentration du métabolite 3-hydroxy par rapport à celle du bromure de rapacuronium jusqu'à huit heures après l'administration du bromure de rapacuronium et la concentration plasmatique par rapport aux profils temporels entre le groupe de volontaires normal et les patients avec ESRD ont montré que la pharmacokinétique de la métabolite 3-hydroxy avait été modifiée chez les patients atteints de ESRD. Dans les volontaires normaux, la ration du métabolite 3-hydroxy en rapacuronium a augmenté régulièrement pendant la période de 6 heures mais a diminué par le point de temps de 8 heures (de 0,03 à 3 minutes à 4,5 à 8 heures). Chez les patients atteints d'ESRD, cette ration a montré une tendance croissante même à 8 heures (de 0,02 à 3 minutes à 7,5 à 8 heures). La diminution de la concentration plasmatique du métabolite 3-hydroxy dans les brevets avec ESRD n'était que de 35% par rapport aux niveaux de pointe (265 à 171 ng / ml), une diminution de 87% du groupe de bénévoles normal (381 à 49 ng.ml). Aucune phase d'élimination claire n'a été observée à la fin de 8 heures. Malgré la persistance de la fonction neuromusculaire du métabolite 3-hydroxy, récupéré complètement avec une évolution temporelle moyenne à 70% T4 / T1, seulement légèrement plus long chez les patients atteints d'ESRD par rapport à celle des volontaires sains avec une fonction rénale normale après un seul bolus de 1,5 mg / kg. Cependant, il est probable que la récupération des doses supplémentaires de Raplon (Rapacuronium) ^TM sera prolongé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Tableau 11: Estimations des paramètres PK de Raplon (Rapacuronium) ^TM chez les bénévoles normaux et les patients atteints d'ESRD

A = volontaires normaux n = 10 patients avec ESRD n = 9 valeurs sont moyennes (SD)

b = p <0.05 for comparison with normal volunteers

c = peut ne pas représenter la cinétique d'élimination lente du bromure de rapacuronium

Insuffisance hépatique

Les paramètres de pharmacocinétique (PK) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale sont présentés dans le tableau 12. Ces estimations sont basées sur des analyses PK conventionnelles. La clairance du plasma et le volume de distribution à l'état d'équilibre sont plus élevés chez les patients atteints de cirrhose par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du bromure de rapacuronium chez les patients présentant une déficience hépatique sévère n'a pas été évaluée.

Tableau 12: Estimations des paramètres PK de Raplon (Rapacuronium) ^TM chez les patients atteints de fonction hépatique normale et les patients souffrant d'insuffisance hépatique

a = fonction hépatique normale n = 7 insuffisance hépatique n = 6 valeurs sont moyennes (SD)

b = p <0.01 for comparison with normal patients

C = peut ne pas représenter la cinétique d'élimination lente si le bromure de rapacuronium. Les valeurs sont la moyenne harmonique et l'erreur standard de la moyenne harmonique harmonique est calculée de 0,693 / t ½ Bela.

Interactions médicament-médicament

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été menée pour examiner les interactions drup-drogue de Raplon ^TM (voir PRÉCAUTIONS ).

Études cliniques

Dans les études américaines, 929 patients ont reçu du raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection including 219 pediatric 146 geriatric et 20 obstetric patients. In European studies 964 patients received Raplon (rapacuronium) ^TM dont 165 patients pédiatriques et 63 patients gériatriques. La majorité des patients à 91% étaient ASA (American Society of Anesthesiologists) de classe I ou II environ 8% étaient l'ASA de classe III et environ 1% étaient ASA de classe IV.

Paramètres de fonction neuromusculaire après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM La succinylcholine et le mivacurium ont été comparés dans une étude clinique. En comparaison directe avec la succinylcholine et le mivacurium raplon (rapacuronium) ^TM À la dose recommandée de 1,5 mg / kg, un début d'action moyen (SD) de 98 (46) secondes par rapport à 67 (27) secondes pour la succincycholine et 127 (50) secondes pour le Mivacurium. Rapon (Rapacuronium) ^TM Avait une durée clinique moyenne (SD) de 15 (6) minutes par rapport à 9 (3) minutes pour le succinyholine et 21 (5) minutes pour le mivacunium. Le tableau 13 présente ces paramètres de fonction neuromusculaire chez les patients âgés de 8 ans et plus.

Tableau 13: Paramètres de la fonction neuromusculaire après une dose initiale de Raplon (Rapacuronium). Succinylcholine ou mivacurium chez les adultes (> 18 ans)

a = temps de l'injection à un bloc maximum (effet de pointe)

b = 100-% t ₁ Contrôle à l'effet de pointe

c = temps de l'injection pour revenir à 25% du contrôle t ₁

D = temps de l'injection à la récupération de 70% t ₄ / T ₁

E = administré comme un paramètre de dose divisé (NULL,15 mg / kg suivi en 30 secondes par 0,10 mg / kg) mesuré à partir de la deuxième dose

Conditions d'intualisation suite à l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM et la succinylcholine ont été comparées dans trois essais multicentriques randomisés menés aux États-Unis en France et en Allemagne. Un évaluateur en aveugle a évalué les conditions d'intualisation sur l'échelle de viaby-mogensen (voir tableau 14) 50 secondes après l'administration de l'agent de blocage neuromusculaire. Plusieurs techniques anesthésiques différentes ont été utilisées. Aux États-Unis, l'étude, le fentanyl a été remis environ 5 minutes avant l'intubation suivi du propofol une à deux minutes avant l'intubation. L'étude française était similaire, sauf que le thiopental a été utilisé à la place du propofol. L'étude allemande a testé une séquence rapide avec l'initiation de l'administration de l'agent de blocage neuromusculaire en quelques secondes après la fin de l'injection de l'hypnotique, le fentanyl et le thiopental ou l'alfentanil et le propofol ont été utilisés au hasard. Les tableaux 15 et 16 montrent les scores d'intubation chez les adultes (18 à 64 ans) et chez les patients gériatriques (> 65 ans).

Tableau 14: Échelle viaby-mogensen

· Facile : Jaw relaxed; no resistance

Équitable : Jaw relaxed; slight resistance

= Excellent ; All items excellent

Bien: All items excellent or good

Pauvre: Any item poor

Dosages intubés de 1,5 et 2,5 mg / kg de Raplon (Rapacuronium) ^TM ont été évalués chez 784 patients. Une population de patients subissant une césarienne a également été étudiée (voir ci-dessous).

Tableau 15: Scores d'intubation chez les adultes (16 à 64 ans) avec laryngoscopie initiée à 50 secondes après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM ou succinylcholine

Tableau 16: Scores d'intubation chez les patients gériatriques (> 65 ans) avec laryngoscopie initiée à 50 secondes après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM ou succinylcholine

Les conditions d'intubation ont également été étudiées chez des patients pédiatriques (> 1 mois pour <12 years)in one non-comparative European study. Patients were premedicated with midazolam et induced with thiopental. Results are presented in Tasble 17.

Tableau 17: Scores d'intubation chez les patients pédiatriques atteints de laryngoscopie initiée à 50 secondes après l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM

Césarienne

Dans un essai clinique contrôlé, les patients subissant une séquence rapide de l'induction d'anesthésie pour césarienne ont reçu du thiopental 4 à 6 mg / kg suivi de 2,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) ^TM OR1.5

Mg / kg of succinylcholine. Laryngoscopy was initiated 50 seconds after the muscle relaxant was administered et intubation completed by 60 seconds in all patients. Acceptable (excellent or good) intubating conditions were achieved in 14/15 (93%) patients receiving Raplon (rapacuronium) ^TM et chez 17/19 (89%) patients recevant de la succinylcholine. D'excellents scores ont été enregistrés dans 10/15 (67%) Raplon (Rapacuronium) ^TM patients et 13/19 (68%) patients de succinylcholine.

Aucun nouveau-nouveau né des mères qui ont reçu Raplon (Rapacuronium) ^TM Pendant la césarienne, les scores Apgar inférieurs à 6 à 5 minutes après la livraison ou les NAC (capacité neurologique et adaptative) <30 at 24 heures post-delivery.

Les concentrations ombiliques veineuses / maternelles de Raplon (Rapacuronium) ^TM (une fourchette médiane de 8,4% de 4,4. à 16,1%) et sa médabolite 3-hydroxy (plage médiane de 10,2 de 4,6% à 19,9%) a démontré qu'il y a un transfert placentaire du médicament du sang maternel au sang fœtal à l'accouchement.

Doses de Raplon ^TM (bromure de rapacuronium) pour l'injection doit être individualisé et un stimulateur nerveux périphérique doit être utilisé pour

Mesurer la fonction neuromusculaire pendant le raplon (Rapacuronium) ^TM Administration Afin de surveiller l'effet du médicament, déterminez la nécessité de doses supplémentaires et confirmez la récupération du bloc neuromusculaire

Sur la base des actions connues du bromure de rapacuronium et d'autres agents de blocage neuromusculaires, les facteurs suivants doivent être pris en compte lors de l'administration de Raplon (Rapacuronium) ^TM .

Troubles rénaux ou hépatiques

Un léger retard dans le début du bloc neuromusculaire et une prolongation de la durée du bloc ont été observés chez les patients atteints d'ESRD par rapport aux volontaires normaux. Une plus grande variabilité d'apparition et de durée a également été observée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Le temps moyen à 25% à 75% de récupération T1 était plus élevé chez les patients souffrant de troubles rénaux et hépatiques. Bien que les ajustements posologiques ne soient pas recommandés chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques. Rapon (Rapacuronium) ^TM doit être utilisé avec prudence dans ces populations de patients.

Les résultats des études chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et de dysfonctionnement hépatique ne suggèrent aucun problème de sécurité supplémentaire chez ces patients lorsque Raplon (Rapacuronium) ^TM est administré en une seule dose.

Activité plasmatique réduite colinessée

Raplon (rapacuronium) ^TM Le métabolisme ne dépend pas de la cholinestérase plasmatique donc aucune différence dans l'effet clinique n'est attendue chez les patients présentant une activité de cholinestérase plasmatique réduite ou normale.

Médicaments ou conditions provoquant la potentialisation ou la résistance au bloc neuromusculaire

Il a été démontré que l'utilisation d'anesthésiques d'inhalation (Enflurane isoflurane halothane desflurane sevoflurane) améliore l'activité d'autres agents de blocage neuromusculaires (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses Inhalational Anesthetics).

Saux de magnésium Lithium Anesthésique local Procainamide Quinidine et certains antibiotiques augmentent la durée du bloc neuromusculaire et diminuent les exigences de perfusion d'autres agents de blocage neuromusculaires. Chez les patients chez qui la potentialisation du bloc neuromusculaire peut être prévue qu'une diminution de la dose initiale recommandée de raplon doit être envisagée (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses Autre).

Des anomalies acides et / ou électrolytes sévères peuvent potentialiser ou provoquer une résistance à l'action de blocage neuromusculaire de Raplon (Rapacuronium) ^TM .

La résistance à des agents non décomporisants compatibles avec la régulation à la hausse des récepteurs de l'acétylcholine musculaire squelettique est associée à la mésange de l'atrophie des brûlures et à un traumatisme musculaire direct. La régulation à la hausse des récepteurs peut également contribuer à la résistance aux relaxants musculaires non dépolarisants qui se développent parfois chez les patients atteints paralysie cérébrale et chez les patients présentant une exposition chronique à des agents anticonvulsivants ou non-dépepolarisants (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses).

Autre nondepolarizing neuromuscular blicking agents have been found à exhibit profound effects in cachectic or debilitated patients patients with neuromuscular diseases et patients with carcinomaàsis. In these or other patients in whom potentiation of neuromuscular block or difficulty with reversal may be anticipated a decrease from the recommended initial dose of Raplon (rapacuronium) should be considered.

Obésité

Chez les patients obèses, la dose initiale de Raplon (Rapacuronium) ^TM devrait être basé sur le poids corporel réel des patients (voir Pharmacologie clinique Obèse Patients).

L'effet de blocage neuromusculaire de 1,5 mg / kg de raplon (rapacuronium) ^TM a été déterminé dans un groupe de patients obèses (indice de masse corporelle> 30 et un groupe de patients non obèses (indice de masse corporelle 20-28). Lorsqu'il est dosé en poids corporel réel, le groupe obèse avait approximativement le même pourcentage de patients présentant des conditions d'intubation acceptables (excellentes ou bonnes) que le groupe non obèse.

Bien que Raplon (Rapacuronium) ^TM n'a pas été officiellement étudié chez des patients obèses morbides (indice de masse corporelle> 40). La clinique devrait considérer le dosage de cette population de patients en fonction du poids corporel idéal. Comme pour les autres médicaments de blocage neuromusculaires Raplon (Rapacuronium) ^TM Peut présenter une durée prolongée et un retard de récupération spontanée lorsque les obèses morbides sont dosées sur la base du poids corporel réel.

Brûlures

Patients with burns are known à develop resistance à nondepolaizing neuromuscular blocking agents probably due à up-regulation of post-synaptic skeletal muscle cholinergic recepàrs.

Informations sur les patients pour Raplon

Aucune information spécifique disponible. Cependant, veuillez voir Avertissements et PRÉCAUTIONS .