Radiique

Description de Ravicti

Ravicti (glycérol phénylbutyrate) est un liquide oral jaune pâle transparent. Il est insoluble dans l'eau et la plupart des solvants organiques et il est soluble dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) et supérieur à 65% d'acétonitrile.

Le glycérol phénylbutyrate est un agent de liaison à l'azote. Il s'agit d'un triglycéride contenant 3 molécules de PBA liées à une squelette de glycérol dont le nom chimique est l'acide benzènebutanoïque 1 '1' '- (123- propanétriyle) avec un poids moléculaire de 530,67. Il a une formule moléculaire de c ₃₃ H ₃₈ O ₆ . La formule structurelle est:

Utilisations pour Ravicti

Ravicti est indiqué pour une utilisation comme agent de liaison à l'azote pour la gestion chronique des patients atteints de troubles du cycle de l'urée (UCD) qui ne peuvent pas être gérés par restriction des protéines alimentaires et / ou supplémentation en acides aminés seuls. Ravicti doit être utilisé avec la restriction des protéines alimentaires et dans certains cas des compléments alimentaires (par exemple, les suppléments caloriques sans protéines arginine de la citgrulline).

Limitations d'utilisation

• Ravicti n'est pas indiqué pour le traitement de l'hyperammonémie aiguë chez les patients atteints de UCD, car des interventions agissantes plus rapidement sont essentielles pour réduire les taux plasmatiques d'ammoniac.
• L'innocuité et l'efficacité de Ravicti pour le traitement de la carence en N-acétylglutamate synthase (NAGS) n'ont pas été établies.

Dosage pour Ravicti

Instructions d'administration importantes

Ravicti devrait être prescrit par un médecin expérimenté dans la gestion des UCD.

• Demandez aux patients de prendre des ravalités avec de la nourriture ou des formules et d'administrer directement dans la bouche via une seringue orale.
• Demandez aux patients d'utiliser la bouteille Ravicti et la seringue orale comme suit:
  • Utilisez un nouvel adaptateur de bouchon de bouteille reclosable avec chaque nouvelle bouteille ouverte.
  • Ouvrez la bouteille Ravicti et tournez le nouvel adaptateur de bouchon de bouteille reclosable.
  • Utilisez une seringue orale nouvelle et sèche pour retirer chaque dose de Ravicti prescrite.
  • Jeter la seringue orale après chaque dose.
  • Fermez étroitement l'onglet attaché de l'adaptateur de bouchon de bouteille reclosable après chaque utilisation.
  • Ne rincez pas l'adaptateur de bouchon de bouteille reclosable.
  • Jeter la bouteille et tout contenu restant 28 jours après l'ouverture.
  • Si l'eau ou l'humidité pénètre dans la bouteille Ravicti, le contenu deviendra trouble. Si le contenu de la bouteille semble nuageux à tout moment, n'utilisez pas les Ravicti restants dans la bouteille et retournez-le à la pharmacie pour être jeté.
• Instruisez que Ravicti devrait être administré juste avant l'allaitement chez les nourrissons qui allaitent.
• Pour les patients qui ne peuvent pas avaler, voir les instructions sur l'administration de Ravicti par tube nasogastrique ou tube de gastrostomie [voir Préparation de l'administration du tube nasogastrique ou de la gastrostomie ].
• Pour les patients qui ont besoin d'un volume inférieur à 1 ml par dose via un tube d'orgastrostomie nasogastrique, la dose délivrée peut être inférieure à celle prévue. Patients étroitement monitorthais utilisant des niveaux d'ammoniac [voir Préparation de l'administration du tube nasogastrique ou de la gastrostomie ].
• Les doses recommandées pour les patients passant du phénylbutyrate de sodium toravicti et les patients naïfs à l'acide phénylbutyrique sont différents [voir Passer du phénylbutyrate de sodium à la posologie initiale pour les patients naïfs de phénylbutyrate ]. For both subpopulations:
  • Patients âgés de 2 ans et plus: donnez des ravicti en 3 dosages également divisés.
  • Patients de moins de 2 ans: Donnez Ravicti dans 3 dosages également divisés également ou plus.
  • La dose quotidienne totale maximale est de 17,5 ml (19 g).
  • Ravicti doit être utilisé avec la restriction des protéines alimentaires et dans certains cas des suppléments alimentaires (par exemple, des acides aminés essentiels arginine citrulline sans calories).

Passer du phénylbutyrate de sodium à Ravicti

Les patients passant du phénylbutyrate de sodium à Ravicti devraient recevoir le dosage de Ravicti qui contient la même quantité d'acide phénylbutyrique. La conversion est la suivante:

• Dosage quotidien total de Ravicti (ML) = dosage quotidien total des comprimés de phénylbutyrate de sodium (g) x 0,86
• Dosage quotidien total de Ravicti (ML) = dose quotidienne totale de la poudre de phénylbutyrate de sodium (g) x 0,81

Dosage initial chez les patients naïfs de phénylbutyrate

La plage de posologie recommandée basée sur la surface corporelle chez les patients naïves au phénylbutyrate (PBA) est de 4,5 à 11,2 ml / m ² / jour (5 à 12,4 g / m ² /jour). Pour les patients avec une certaine activité enzymatique résiduelle qui ne sont pas correctement contrôlés avec une restriction protéique, la posologie de départ recommandée est de 4,5 ml / m ² /jour.

Pour déterminer la dose de départ de Ravicti chez les patients naïfs de traitement, considérez les besoins résiduels des protéines alimentaires de la capacité de synthèse de l'urée résiduelle et l'adhésion alimentaire. Les protéines alimentaires sont d'environ 16% d'azote en poids. Étant donné qu'environ 47% de l'azote alimentaire est excrété sous forme de déchets et qu'environ 70% d'une dose de PBA administrée seront convertis en phénylacétylglutamine urinaire (U-PAGN), une dose initiale estimée pour une période de 24 heures est de 0,6 ml de ravicti par gramme de protéine alimentaire ingéré par 24 heures. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser 17,5 ml.

Ajustement et surveillance posologiques

Pendant le traitement avec des patients Ravicti, il faut être suivi cliniquement et avec des taux d'ammoniac plasmatique pour déterminer le besoin de titrage posologique. Surveillez de près les taux plasmatiques d'ammoniac pendant le traitement avec des ravalités et lors du changement de dosage de Ravicti.

Les méthodes utilisées pour mesurer les taux plasmatiques d'ammoniac varient selon les laboratoires individuels et les valeurs obtenues à l'aide de différentes méthodes de test peuvent ne pas être interchangeables. Les gammes normales et les niveaux cibles thérapeutiques pour l'ammoniac plasmatique dépendent de la méthode du test utilisée par le laboratoire individuel. Pendant le traitement par Ravicti, référez-vous aux gammes normales spécifiques au test et aux gammes cibles thérapeutiques de l'ammoniac plasmatique.

Ammoniac plasmatique normal

Chez les patients traités par Ravicti qui éprouvent des symptômes neurologiques (par exemple, les nausées vomissent les maux de tête somnolence ou confusion) en l'absence d'ammoniac plasmatique élevé ou d'autres maladies intercurrentes pour expliquer ces symptômes envisagent de réduire les concentrations de Ravicti et de surveiller cliniquement les patients pour une neurotoxicité potentielle à partir de concentrations élevées de phénylacétate (PAA). Si disponible, obtenir des mesures des concentrations plasmatiques de PAA et de la phénylacétylglutamine plasmatique (PAGN) pour calculer le rapport du PAA plasmatique à la PAGN, ce qui peut aider à guider le dosage des ravages. Le rapport PAA / PAGN a généralement été inférieur à 1 chez les patients atteints de UCD qui n'avaient pas une accumulation de PAA plasmatique significative. En général, un rapport PAA / PAGN élevé peut indiquer une réaction de conjugaison plus lente ou moins efficace pour former PAGN, ce qui peut entraîner une augmentation de la PAA sans autre conversion à PAGN [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Ammoniac de plasma élevé

Chez les patients, 6 ans et plus lorsque l'ammoniac plasmatique est élevé augmente le dosage de Ravicti pour maintenir l'ammoniac plasmatique à jeun à moins de la moitié de la limite supérieure de la normale (ULN). Chez les nourrissons et les patients pédiatriques de moins de 6 ans, si l'obtention d'ammoniac à jeun est problématique en raison des tétées fréquentes, ajustez le dosage des Ravicti pour maintenir le premier ammoniac du matin en dessous de l'uln pour l'âge. Si disponible, le rapport de la PAA à PAGN dans le même échantillon de plasma peut fournir des informations supplémentaires pour aider aux décisions d'ajustement posologique [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Apport en protéines alimentaires

Si les mesures urinaires de phénylacétylglutamine (U-PAGN) disponibles peuvent être utilisées pour aider à guider le réglage de la posologie des Ravicti. Chaque gramme de U-PAGN excrété sur 24 heures couvre l'azote déchet généré à partir de 1,4 gramme de protéines alimentaires. Si l'excrétion d'U-PAGN est insuffisante pour couvrir l'apport quotidien en protéines alimentaires et que l'ammoniac à jeun est supérieur à la moitié de l'uln, le dosage de Ravicti devrait être augmenté. La quantité d'ajustement posologique devrait prendre en compte la quantité de protéines alimentaires qui n'a pas été couverte comme indiqué par la production d'U-PAGN de ​​24 heures et la dose de ravissante estimée nécessaire par gramme de protéines alimentaires ingérée et la dose quotidienne totale maximale (c'est-à-dire 17,5 ml).

Considérez l'utilisation par un patient de médicaments concomitants tels que le probénécide lors de la prise de décisions d'ajustement posologique basées sur U-PAGN. Le probénécide peut entraîner une diminution de l'excrétion urinaire de PAGN [voir Interactions médicamenteuses ].

Depakote ER Effets secondaires chez les adultes

Modifications de dosage chez les patients souffrant de troubles hépatiques

Pour les patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère, la dose de départ recommandée est à l'extrémité inférieure de la plage de dosage recommandée (NULL,5 ml / m ² / jour) et le dosage doit être conservé au plus bas nécessaire pour contrôler l'ammoniac plasmatique du patient [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Préparation de l'administration du tube nasogastrique ou de la gastrostomie

Il est recommandé que tous les patients qui peuvent avaler prennent des ravalités par voie orale, même ceux qui ont des tubes nasogastriques et / ou de gastrostomie. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie peuvent être utilisés pour administrer des ravalines comme suit:

• Utilisez une nouvelle seringue orale sèche pour retirer chaque dosage prescrit de Ravicti de la bouteille.
• Placez la pointe de la seringue dans le tube nasogastrique / gastrostomie.
• Utilisation du piston de la seringue Administrer Ravicti dans le tube.
• Utilisez une seringue séparée pour rincer le tube nasogastrique / gastrostomie. Flush une fois avec 10 ml d'eau ou de formule et permettez à la chasse à la chasse de s'écouler.
• Si nécessaire, rincez une deuxième fois avec 10 ml supplémentaires d'eau ou de formule pour nettoyer le tube.

Pour les patients qui ont besoin d'un volume inférieur à 1 ml par dose via un tube nasogastrique ou de gastrostomie, le dosage délivré peut être moins que prévu en raison de l'adhésion des ravins aux tubes en plastique. Par conséquent, ces patients doivent être surveillés étroitement en utilisant les niveaux d'ammoniac après le début de l'administration de Ravicti ou des ajustements posologiques.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Liquide oral

Incolore à jaune pâle 1,1 g / ml de phénylbutyrate de glycérol (délivre 1,02 g / ml de phénylbutyrate).

Stockage et manipulation

Radiique ^® (phénylbutyrate de glycérol) Liquide oral 1,1 g / ml est fourni dans des bouteilles en verre multi-usage de 25 ml. Les bouteilles sont fournies dans les configurations suivantes:

• NDC 75987-050-06: Bouteille unique de 25 ml par carton
• NDC 75987-050-07: Quatre bouteilles de 25 ml par carton

Conserver à 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) avec des excursions autorisées à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Jeter la bouteille 28 jours après l'ouverture.

Distribué par: Horizon Therapeutics USA Inc. Deerfield IL 60015. Révisé: septembre 2021.

Effets secondaires for Ravicti

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Neurotoxicité [voir Avertissements et précautions ]
• Insuffisance pancréatique ou malabsorption intestinale [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

L'évaluation des effets indésirables était basée sur l'exposition de 45 patients adultes (31 femmes et 14 hommes) avec des déficiences de sous-type UCD de l'ornithine transcarbamylase (OTC n = 40) carbamoyl phosphate synthétase (CPS n = 2) et argininosuccinate synthétase (radium vs dans un soodium randrisé à double blinde (radium vs dans un so dans un double-blind-décline (radium vs dans un so dans le soodium à double mijou phénylbutyrate) étude croisée de 4 semaines (étude 1) qui a inscrit les patients âgés de 18 ans et plus [voir Études cliniques ]. One of the 45 patients received only sodium phenylbutyrate prior to withdrawing on day 1 of the study due to an adverse reaction.

Les effets indésirables les plus courants (survenant chez au moins 10% des patients) signalés pendant un traitement à court terme avec des ravalités étaient les flatulences de diarrhée et les maux de tête. Le tableau 1 résume les effets indésirables survenant chez 2 patients ou plus traités par des ravicti ou du phénylbutyrate de sodium (incidence d'au moins 4% dans l'un ou l'autre bras de traitement).

Tableau 1: réactions indésirables rapportées chez 2 patients adultes ou plus atteints de CUD (au moins 4% dans l'un ou l'autre bras de traitement) dans l'étude 1

Autres réactions indésirables

Radiique has been evaluated in 77 patients with UCDs (51 adult et 26 pediatric patients ages 2 ans à 17 ans) in 2 open-label long-term studies in which 69 patients completed 12 months of treatment with Radiique (median exposure = 51 weeks). During these studies there were no deaths.

Les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients adultes étaient des nausées vomissements de la diarrhée diminué les étourdissements de l'appétit et la fatigue.

Les effets indésirables rapportés chez au moins 10% des patients pédiatriques âgés de 2 ans à 17 ans ont été des éruptions cutanées de douleur abdominale supérieure

Radiique has been evaluated in 17 patients with UCDs ages 2 mois à moins de 2 ans in 3 open-label studies. The median exposure was 6 months (range 0.2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged 2 mois à moins de 2 ans were neutropenia vomissement constipation diarrhée pyrexia hypophagia toux nasal congestion rhinorrhea rash et papule.

Radiique has been evaluated in 16 patients with UCDs less than 2 months of age (age range 0.1 to 2 months median age 0.5 months) in a single open-label study. The median exposure was 10 months (range 2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged less than 2 months were vomissement rash gastroesophageal reflux increased hepatic enzymes feeding disorder (decreased appetite hypophagia) anemia toux dehydration metabolic acidosis thrombocytosis thrombocytopenia neutropenia lymphocytosis diarrhée flatulence constipation pyrexia lethargy et irritability/agitation.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Ravicti. Parce que ces réactions sont signalées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament:

Le chlorure d'ammonium est-il sûr à manger

• Odeur corporelle anormale, y compris à partir des cheveux de la peau et de l'urine
• Vomir et bâillonnement
• Dysgeusie ou sensation de brûlure dans la bouche

Interactions médicamenteuses for Ravicti

Potentiel pour les autres médicaments à affecter l'ammoniac

Corticostéroïdes

L'utilisation de corticostéroïdes peut provoquer la dégradation des protéines corporelles et augmenter les taux plasmatiques d'ammoniac. Surveiller de près les niveaux d'ammoniac lorsque les corticostéroïdes et les ravalités sont utilisés de manière concomitante.

Acide valproïque et halopéridol

L'hyperammonémie peut être induite par l'halopéridol et par l'acide valproïque. Surveiller de près les niveaux d'ammoniac lorsque l'utilisation d'acide valproïque ou d'halopéridol est nécessaire chez les patients atteints de UCD.

Potentiel pour les autres médicaments à affecter Ravicti

Probénécide

Probénécide may inhibit the renal excretion of metabolites of Radiique including PAGN et PAA.

Potentiel pour Ravicti pour affecter d'autres médicaments

Médicaments avec un indice thérapeutique étroit qui sont des substrats de CYP3A4

Radiique is a weak inducer of CYP3A4 in humans. Concomitant use of Radiique may decrease the systemic exposure to drugs that are substrates of CYP3A4. Monitor for decreased efficacy of drugs with narrow therapeutic index (e.g. alfentanil quinidine cyclosporine) [voir Pharmacologie clinique ].

Midazolam

L'utilisation concomitante de Ravicti a diminué l'exposition systémique du midazolam. Surveillez l'effet sous-optimal du midazolam chez les patients traités avec des ravalités.

Avertissements pour Ravicti

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Ravicti

Neurotoxicité

Une exposition accrue à la PAA Le métabolite majeure des Ravicti peut être associé à la neurotoxicité chez les patients atteints de UCD. Dans une étude des patients atteints de cancer adulte, les sujets ont reçu du phénylacétate de sodium administré en perfusion d'une heure deux fois par jour à deux niveaux de dose de 125 et 150 mg / kg pendant une période de 2 semaines. De 18 sujets inscrits 7 avaient des antécédents de tumeur du système nerveux central primaire. Les signes et symptômes de la neurotoxicité potentiel de l'APA qui ont été réversibles ont été signalés à des concentrations plasmatiques de PAA supérieures à 500 microgrammes / ml et incluent la fatigue de la somnolence, les maux de tête des étourdissements de la dysgeusie hypoacusie désorienté la mémoire altérée et l'exacerbation de la neuropathie préexistante. Les concentrations de PAA n'ont pas été mesurées lorsque les symptômes ont résolu.

Chez des sujets sains après l'administration de 4 ml et 6 ml de Ravicti 3 fois par jour (NULL,2 g / jour et 19,8 g / jour respectivement) pendant 3 jours, une augmentation dose-dépendante des effets indésirables du système nerveux non sérieux a été observée. Chez les sujets qui ont eu des réactions indésirables du système nerveux, les concentrations plasmatiques de PAA ont été mesurées le jour 3 par protocole et pas toujours au début des symptômes variaient de 8 à 56 microgrammes / ml avec 4 ml de ravicti 3 fois par jour et de 31 à 242 microgrammes / ml avec 6 ml de ravicti 3 fois par jour.

Dans les essais cliniques chez les patients atteints de CUD qui avaient été sous phénylbutyrate de sodium avant l'administration de réactions indésirables de Ravicti des symptômes de fatigue des maux de tête des convulsions de neuropathie périphérique, des astuces ont été signalées. Aucune corrélation entre la concentration plasmatique de PAA et les symptômes neurologiques n'a été identifiée, mais les concentrations plasmatiques de PAA n'ont généralement pas été mesurées de manière cohérente au moment de l'occurrence des symptômes neurologiques [voir Pharmacologie clinique ].

Si des symptômes de vomissements de nausées maux de tête somnolence ou confusion sont présents en l'absence de forte maladie d'ammoniac ou d'une autre maladie intercurrente qui explique que ces symptômes considèrent le potentiel de neurotoxicité du PAA qui peut nécessiter une réduction du dosage des ravages [voir Posologie et administration ].

Insuffisance pancréatique ou malabsorption intestinale

Les enzymes pancréatiques exocrines hydrolysent les ravicti dans l'intestin grêle séparant le phénylbutyrate de la fraction active du glycérol. Ce processus permet à la phénylbutyrate d'être absorbé par la circulation. Des enzymes pancréatiques faibles ou absentes ou une maladie intestinale entraînant une malabsorption des graisses peuvent entraîner une digestion réduite ou absente de Ravicti et / ou l'absorption du phénylbutyrate et un contrôle réduit de l'ammoniac plasmatique. Surveiller de près les niveaux d'ammoniac chez les patients atteints d'insuffisance pancréatique ou de malabsorption intestinale.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Neurotoxicité

[voir Avertissements et précautions ].

Informer les patients / soignants que les effets indésirables des Ravicti sont parfois les mêmes que les symptômes d'ammoniac sanguin élevé. Les effets indésirables neurologiques peuvent également être associés au métabolite majeur de Ravicti PAA et peuvent être réversibles. Des tests sanguins pour la PAA peuvent être effectués pour mesurer la quantité de PAA dans le sang. Demandez au patient / soignant de contacter immédiatement le prestataire de soins de santé si le patient éprouve: les nausées vomissements vomissements pour les maux de tête de la somnolence de la somnolence, la confusion exacerbale de la désorientation préexistante de la neuropathie altérée dysgeusie ou l'hypoacusie.

Grossesse

Signaler les grossesses à Horizon au 1-866-479-6742 [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Informez les patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec des Ravicti [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Administration

• Demandez aux patients de prendre des ravalités avec de la nourriture ou des formules et d'administrer directement dans la bouche via une seringue orale.
• Demandez aux patients d'utiliser la bouteille Ravicti et la seringue orale comme suit:
• Utilisez un nouvel adaptateur de bouchon de bouteille reclosable avec chaque nouvelle bouteille ouverte.
• Ouvrez la bouteille Ravicti et tournez le nouvel adaptateur de bouchon de bouteille reclosable.
  • Utilisez une seringue orale nouvelle et sèche pour retirer chaque dose de Ravicti prescrite.
  • Jeter la seringue orale après chaque dose.
  • Fermez étroitement l'onglet attaché de l'adaptateur de bouchon de bouteille reclosable après chaque utilisation.
  • Ne rincez pas l'adaptateur de bouchon de bouteille reclosable.
  • Jeter la bouteille et tout contenu restant 28 jours après l'ouverture.
  • Si l'eau ou l'humidité pénètre dans la bouteille Ravicti, le contenu deviendra trouble. Si le contenu de la bouteille semble nuageux à tout moment, n'utilisez pas les Ravicti restants dans la bouteille et retournez-le à la pharmacie pour être jeté.
• Instruisez que Ravicti devrait être administré juste avant l'allaitement chez les nourrissons qui allaitent.
• Demandez aux patients de prendre des ravalités oralement même s'ils ont un tube nasogastrique et / ou de gastrostomie. Pour les patients qui ne peuvent pas avaler et qui ont un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie en place, demandez aux patients / soignants d'administrer Ravicti comme suit:
  • Utilisez une nouvelle seringue orale sèche pour retirer le dosage prescrit de Ravicti de la bouteille.
  • Placez la pointe de la seringue dans la gastrostomie / tube nasogastrique.
  • Utilisation du piston de la seringue Administrer Ravicti dans le tube.
  • Utilisez une seringue séparée pour rincer le tube nasogastrique / gastrostomie. Flush une fois avec 10 ml d'eau ou de formule et permettez à la chasse à la chasse de s'écouler.
  • Si nécessaire, rincez une deuxième fois avec 10 ml supplémentaires d'eau ou de formule pour nettoyer le tube.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Dans une étude de 2 ans chez les rats Sprague-Dawley, le phénylbutyrate de glycérol a provoqué une augmentation statistiquement significative de l'incidence du carcinome à cellules acinaires pancréatiques et de l'adénome combiné ou du carcinome à une dose de 650 mg / kg / jour chez les mâles (NULL,7 fois la dose de 6,9 ​​ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA) et 900 mg / kg / jour chez les femmes (NULL,4 fois la dose de 6,9 ​​ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA). L'incidence des tumeurs suivantes a également augmenté chez les rats femelles à une dose de 900 mg / kg / jour: carcinome folliculaire thyroïdien et carcinome combiné adénome ou carcinome cortical surrénal adénome ou sarcope combiné endométrial utérin et sarcope combiné endométrial. La dose de 650 mg / kg / jour chez les rats mâles est 3 fois la dose de 7,5 ml / m ² / Day chez les patients pédiatriques sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA. La dose de 900 mg / kg / jour chez les rats femelles est de 5,5 fois la dose de 7,5 ml / m ² / Day chez les patients pédiatriques sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA. Dans une étude de 26 semaines dans les souris transgéniques (TG.Rash2), le phénylbutyrate de glycérol n'était pas tumorigène à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour.

Mutagenèse

Le phénylbutyrate de glycérol n'était pas génotoxique dans le test AMES le in vitro Test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes sanguins périphériques humains ou en vain Test de micronucléus de rat. Les métabolites PBA PAA PAGN et la phénylacétylglycine n'étaient pas génotoxiques dans le test Ames ou in vitro Test d'aberration des chromosomes dans les cellules ovaires du hamster chinois.

Altération de la fertilité

Le phénylbutyrate de glycérol n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles à des doses orales jusqu'à 900 mg / kg / jour. À des doses de 1200 mg / kg / jour (environ 7 fois la dose de 6,9 ​​ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour la toxicité maternelle PBA et PAA) a été observée et le nombre d'embryons non viables a été augmenté.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles limitées avec l'utilisation de Ravicti chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour éclairer un risque associé aux médicaments de malformations congénitales et une fausse couche. Dans une étude de reproduction animale, l'administration de l'administration de phénylbutyrate de glycérol oral à des lapins enceintes pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à 2,7 - trois fois la dose de 6,87 ml / m ² / Le jour chez les patients adultes a entraîné une toxicité maternelle mais n'a eu aucun effet sur le développement des embryons-foetaux. De plus, il n'y a eu aucun effet de développement défavorable avec l'administration de phénylbutyrate de glycérol oral à des rats enceintes pendant l'organogenèse à 1,9 fois la dose de 6,87 ml / m ² / jour chez les patients adultes; Cependant, la toxicité maternelle a réduit les poids fœtaux et les variations du développement squelettique ont été observées chez des rats enceintes administrés par le glycérol phénylbutyrate pendant l'organogenèse à des doses supérieures ou égales à 5,7 fois la dose de 6,87 ml / m / m ² / jour chez les patients adultes [voir Données ]. Report pregnancies to Horizon at 1-866-479-6742.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Données

Données sur les animaux

L'administration orale de glycérol phénylbutyrate pendant la période d'organogenèse jusqu'à 350 mg / kg / jour chez le lapin a produit une toxicité maternelle mais aucun effet sur le développement embryo-foetal. La dose de 350 mg / kg / jour chez le lapin est d'environ 2,7 fois la dose de 6,87 ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'une zone combinée sous la courbe de concentration plasmatique [AUCS] pour PBA et PAA. Chez le rat à une dose orale de 300 mg / kg / jour de phénylbutyrate de glycérol (NULL,9 fois la dose de 6,87 ml / m ² / jour chez des patients adultes basés sur des ASC combinés pour le PBA et le PAA) pendant la période d'organogenèse sans effets sur le développement des embryons-foetaux. Des doses de 650 mg / kg / jour ou plus ont produit une toxicité maternelle et des effets indésirables sur le développement embryon-foetal, y compris des poids fœtaux réduits et des côtes cervicales à la 7e vertèbre cervicale. La dose de 650 mg / kg / jour chez le rat est d'environ 5,7 fois la dose de 6,87 ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA. Aucun effet d'anomalies du développement sur la croissance ou les effets sur l'apprentissage et la mémoire n'a été observé par maturation de la progéniture après l'administration orale chez des rats enceintes avec jusqu'à 900 mg / kg / jour de glycérol phénylbutyrate (NULL,5 fois la dose de 6,87 ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA) pendant l'organogenèse et la lactation.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de Ravicti dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. En raison du potentiel de réactions indésirables graves, notamment la neurotoxicité et la tumorigénicité chez un nourrisson allaité conseille aux patients que l'allaitement maternel n'est pas recommandé pendant le traitement avec des ravalités.

Usage pédiatrique

Patients de 2 ans à 17 ans

La sécurité et l'efficacité de Ravicti chez les patients de 2 ans à moins de 18 ans ont été établies dans 3 études cliniques: 2 Études cliniques à séquence fixe ouverte du phénylbutyrate de sodium à Ravicti et 1 étude de sécurité à long terme à long terme [voir [voir Effets indésirables et Études cliniques ].

Patients de moins de 2 ans

La sécurité et l'efficacité de Ravicti chez les patients atteints de UCD de moins de 2 ans ont été établies dans 3 études en libre étiquette. La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (ammoniac plasmatique) et la sécurité ont été étudiées chez 17 patients âgés de 2 mois à moins de 2 ans et chez 16 patients de moins de 2 mois [voir Effets indésirables et Études cliniques ].

Données sur la toxicité des animaux juvéniles

Dans une étude de rat juvénile avec un dosage oral quotidien effectué le jour du post-partum 2 par accouplement et une grossesse après maturation, le poids corporel terminal a été réduit en fonction de la dose jusqu'à 16% chez les hommes et 12% chez les femmes à 900 mg / kg / jour ou plus (3 fois la dose de 6,87 ml / ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA). La mémoire d'apprentissage et les critères de terminaison de l'activité motrice n'ont pas été affectées. Cependant, la fertilité (nombre de rats enceintes) a diminué jusqu'à 25% à 650 mg / kg / jour ou plus (NULL,6 fois la dose de 6,87 ml / m ² / jour chez des patients adultes sur la base d'AUC combinés pour PBA et PAA).

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Ravicti n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble rénal

L'efficacité et l'innocuité de Ravicti chez les patients souffrant de troubles rénales sont inconnues. Surveiller de près les niveaux d'ammoniac lors du démarrage des patients ayant une fonction rénale altérée sur Ravicti.

Trouble hépatique

Aucune étude n'a été menée chez des patients atteints de UCD et de troubles hépatiques. Parce que la conversion de la PAA en PAGN se produit chez les patients hépatiques souffrant d'une déficience hépatique peut avoir une capacité de conversion réduite et un rapport PAA et PAA en PAA plus élevé Pharmacologie clinique ]. Therefore dosage for patients with moderate to severe hepatic impairment should be started at the lower end of the recommended dosing range et should be kept on the lowest dose necessary to control their ammonia levels [voir Posologie et administration ].

Informations sur la surdose pour Ravicti

Bien qu'il n'y ait aucune expérience de la surdosage dans les essais cliniques humains PAA, un métabolite toxique de Ravicti peut s'accumuler chez les patients qui reçoivent une surdose [voir Avertissements et précautions ].

Si une surexposition se produit, appelez votre centre de contrôle du poison au 1-800-222-1222 pour les informations actuelles sur la gestion de l'empoisonnement ou du surdosage.

Contre-indications pour Ravicti

Radiique is contraindicated in patients with known hypersensitivity to phenylbutyrate. Signs of hypersensitivity include respiration sifflante dyspnea touxing hypotension flushing nausea et rash.

Que fait la minocycline pour l'acné

Pharmacologie clinique for Ravicti

Mécanisme d'action

Les UCD sont des déficiences héréditaires des enzymes ou des transporteurs nécessaires à la synthèse de l'urée de l'ammoniac (NH ₃ NH ₄ ). Absence of these enzymes or transporters results in the accumulation of toxic levels of ammonia in the blood et brain of affected patients. Radiique is a triglyceride containing 3 molecules of PBA. PAA the major metabolite of PBA is the active moiety of Radiique. PAA conjugates with glutamine (which contains 2 molecules of nitrogen) via acetylation in the liver et kidneys to form PAGN which is excreted by the kidneys (Figure 1). On a molar basis PAGN like urea contains 2 moles of nitrogen et provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.

Figure 1: mécanisme d'action Ravicti

Pharmacodynamique

Effets pharmacologiques

Dans les études cliniques, le total des aires de 24 heures sous la courbe de concentration plasmatique (ASC) des niveaux d'ammoniac était comparable à l'état d'équilibre pendant la période de basculement entre le ravicti et le phénylbutyrate de sodium [voir Études cliniques ].

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de doses multiples de Ravicti 13,2 g / jour et 19,8 g / jour (environ 69% et 104% du dosage quotidien maximal recommandé) sur l'intervalle QTC a été évalué dans une étude de croisement randomisée sur placebo et actif dans 57 sujets sains. La limite supérieure de l'IC à 95% unilatérale pour le plus grand QTC corrigé de base ajusté au placebo basé sur la méthode de correction individuelle (QTCI) pour Ravicti était inférieur à 10 ms.

Pharmacocinétique

Absorption

Radiique is a pro-drug of PBA. Upon oral ingestion PBA is released from the glycerol backbone in the gastrointestinal tract by lipases. PBA derived from Radiique is further converted by β-oxidation to PAA.

Chez des sujets adultes à jeun sains recevant une dose orale unique de 2,9 ml / m ² Des taux plasmatiques de pic de Ravicti de PBA PAA et de PAGN se sont produits à 2 heures 4 heures et 4 heures respectivement. Lors de l'administration à dose unique de concentrations plasmatiques de Ravicti de PBA, a été quantifiable chez 15 des 22 participants au premier échantillon après la dose (NULL,25 heures). La concentration maximale moyenne (CMAX) pour PBA PAA et PAGN était de 37,0 microgrammes / ml 14,9 microgrammes / ml et 30,2 microgrammes / ml respectivement. Chez des sujets sains, un phénylbutyrate de glycérol intact a été détecté dans le plasma. Bien que l'étude n'ait pas été concluante, l'hydrolyse incomplète du phénylbutyrate de glycérol ne peut pas être exclue.

Chez des sujets sains, l'exposition systémique au PAA PBA et à la PAGN a augmenté de manière dose-dépendante. Après 4 ml de Ravicti 3 fois par jour pendant 3 jours, le CMAX et l'ASC moyens étaient de 66 microgrammes / ml et 930 microgrammes • H / ml pour PBA et 28 microgrammes / ml et 942 microgrammes • H / ml pour PAA respectivement. Dans la même étude après 6 ml de Ravicti trois fois par jour pendant 3 jours, le CMAX et l'AUC moyens étaient de 100 microgrammes / ml et 1400 microgrammes • H / ml pour PBA et 65 μg / ml et 2064 microgrammes • H / ml pour PAA respectivement.

Chez les patients adultes atteints de UCDS recevant de multiples doses de concentrations plasmatiques maximales de ravicti à l'état d'équilibre (CMAXSS) de PBA PAA et PAGN s'est produite à 8 heures 12 heures et 10 heures respectivement après la première dose de la journée. Le phénylbutyrate du glycérol intact n'était pas détectable dans le plasma chez les patients atteints de UCD.

Dans les études cliniques de Ravicti chez les patients atteints de UCD, les concentrations de PAA observées par le pic par groupe d'âge sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2: Concentrations maximales de l'APA chez les patients atteints de CUD traités par Ravicti dans les essais cliniques

Distribution

In vitro l'étendue de la liaison des protéines plasmatiques pour ¹⁴ Les métabolites marqués en C étaient de 81% à 98% pour le PBA (plus de 1 à 250 microgrammes / ml) et de 37% à 66% pour le PAA (plus de 5 à 500 microgrammes / ml). La liaison des protéines pour PAGN était de 7% à 12% et aucun effet de concentration n'a été noté.

Élimination

Métabolisme

Lors de l'administration orale, les lipases pancréatiques hydrolyze ravicti (c'est-à-dire le glycérol phénylbutyrate) et libèrent du PBA. Le PBA subit une β-oxydation en PAA qui est conjugué à la glutamine dans le foie et dans le rein à travers l'enzyme phénylacétyl-CoA: L-glutamine-N-acétyltransférase pour former PAGN. PAGN est ensuite éliminé dans l'urine.

La saturation de la conjugaison du PAA et de la glutamine pour former PAGN a été suggérée par augmentation du rapport du plasma PAA à PAGN avec une dose croissante et avec une gravité croissante de la déficience hépatique.

Chez des sujets sains après administration de 4 ml 6 ml et 9 ml 3 fois par jour pendant 3 jours, le rapport de l'AUC0-23H moyen de PAA à PAGN était respectivement de 1 1,25 et 1,6. Dans une étude distincte chez les patients souffrant de troubles hépatiques (Child-PUGh B et C), les rapports des valeurs moyennes de CMAX pour PAA à PAGN chez tous les patients dosés avec 6 ml et 9 ml deux fois par jour étaient de 3 et 3,7.

Dans in vitro Études L'activité spécifique des lipases pour le phénylbutyrate de glycérol était dans l'ordre décroissant suivant: Triglycéride pancréatique lipase carboxyle lipase et la protéine lipase pancréatique 2. in vitro par les estérases dans le plasma humain. Dans ces in vitro Études Une disparition complète du glycérol phénylbutyrate n'a pas produit de PBA équivalent molaire suggérant la formation de métabolites mono- ou bis-ester. Cependant, la formation de mono- ou bis-esters n'a pas été étudiée chez l'homme.

Excrétion

Le pourcentage moyen (ET) de PBA administré excrété en tant que PAGN était d'environ 69% (17) chez l'adulte et 66% (24) chez les patients pédiatriques atteints de UCD à l'état d'équilibre. Le PAA et le PBA représentaient des métabolites urinaires mineurs, ce qui représente chacun moins de 1% de la dose administrée de PBA.

Populations spécifiques

Âge

Population pédiatrique

La modélisation pharmacocinétique de la population et les simulations de dosage suggèrent que la surface corporelle est la covariable la plus significative expliquant la variabilité de la clairance du PAA. L'autorisation PAA était de 10,9 l / h 16,4 l / h et 24,4 l / h respectivement pour les patients âgés de 3 à 5 6 à 11 et 12 à 17 ans avec les UCD.

Dans pediatric patients with UCDs (n = 14) ages 2 mois à moins de 2 ans PAA clearance was 6.8 L/h.

Dans pediatric patients with UCDs (n = 16) ages less than 2 months PAA clearance was 3.8 L/h. The mean peak ratio of PAA to PAGN in UCD patients aged birth to less than 2 months was higher (mean: 1.6; range 0.1 to 7.1) than that of UCD patients aged 2 mois à moins de 2 ans (mean 0.5; range 0.1 to 1.2).

Sexe

Dans healthy adult subjects a gender effect was found for all metabolites with women generally having higher plasma concentrations of all metabolites than men at a given dose level. Dans healthy female subjects mean Cmax for PAA was 51 et 120% higher than in male volunteers after administration of 4 mL et 6 mL 3 times daily for 3 days respectively. The dose normalized mean AUC0-23h for PAA was 108% higher in females than in males.

Trouble rénal

La pharmacocinétique de Ravicti chez les patients présentant une fonction rénale altérée, y compris ceux atteints de maladie rénale terminale (ESRD) ou ceux qui sur hémodialyse n'ont été étudiés [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble hépatique

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of RAVICTI were studied in patients with mild moderate and severe hepatic impairment of (Child-Pugh class A B and C respectively) receiving 100 mg/kg of RAVICTI twice daily for 7 days.

Le phénylbutyrate du glycérol plasmatique n'a pas été mesuré chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

Qu'est-ce que l'hydroxyzine pamoate 25 mg

Après plusieurs doses de Ravicti chez les patients souffrant de troubles hépatiques de l'enfant-PUGH A B et C, l'AUCT moyen de la PBA était de 42% 84% et 50% plus élevé respectivement tandis que l'ACT géométrique moyen du PAA était de 22% 53% et 94% plus élevé respectivement que chez les sujets sains.

Dans patients with hepatic impairment of Child-Pugh A B et C geometric mean AUCt of PAGN was 42% 27% et 22% lower respectively than that in healthy subjects.

La proportion de PBA excrétée sous forme de PAGN dans l'urine chez l'enfant-Pugh A B et C était respectivement de 80% 58% et 85% et chez des volontaires sains était de 67%.

Dans another study in patients with moderate et severe hepatic impairment (Child-Pugh B et C) mean Cmax of PAA was 144 micrograms/mL (range: 14 to 358 micrograms/mL) after daily dosing of 6 mL of Radiique twice daily while mean Cmax of PAA was 292 micrograms/mL (range: 57 to 655 micrograms/mL) after daily dosing of 9 mL of Radiique twice daily. The ratio of mean Cmax values for PAA to PAGN among all patients dosed with 6 mL et 9 mL twice daily were 3 et 3.7 respectively.

Après plusieurs doses, une concentration de PAA supérieure à 200 microgrammes / ml a été associée à un rapport entre les concentrations plasmatiques de PAA et de PAGN supérieures à 2,5 [voir Posologie et administration ].

Études d'interaction médicamenteuse

In vitro PBA ou PAA n'a pas induit CYP1A2 suggérant que en vain Les interactions médicamenteuses via l'induction de CYP1A2 sont peu probables.

Dans in vitro Les études de PBA à une concentration de 800 microgrammes / ml ont provoqué une inhibition réversible supérieure à 60% des isoenzymes cytochromes P450 CYP2C9 CYP2D6 et CYP3A4 / 5 (activité de testostérone 6β-hydroxylase). Le in vitro L'étude a suggéré que en vain Les interactions médicamenteuses avec les substrats du CYP2D6 ne peuvent être exclues. L'inhibition des isoenzymes CYP 1A2 2C8 2C19 et 2D6 par PAA à la concentration de 2,8 mg / ml a été observée in vitro . L'implication clinique de ces résultats est inconnue.

Effets de Ravicti sur d'autres drogues

Midazolam

Dans healthy subjects when oral midazolam was administered after multiple doses of Radiique (4 mL three times a day for 3 days) under fed conditions the mean Cmax et AUC for midazolam were 25% et 32% lower respectively compared to administration of midazolam alone. Dans addition the mean Cmax et AUC for 1-hydroxy midazolam were 28% et 58% higher respectively compared to administration of midazolam alone [voir Interactions médicamenteuses ].

Célécoxib

L'administration concomitante de Ravicti n'a pas affecté de manière significative la pharmacocinétique de Celécoxib A substrat de CYP2C9. Lorsque 200 mg de célécoxib ont été administrés par voie orale avec des Ravicti après plusieurs doses de Ravicti (4 ml trois fois par jour pendant 6 jours) dans des conditions nourries (un petit-déjeuner standard a été consommé 5 minutes après l'administration de célécoxib), le CMAX et l'ASC moyen pour le célécoxib étaient 13% et 8% plus bas que après l'administration de célécoxib seul.

Études cliniques

Études cliniques Dans Adult Patients With UCDs

Étude de non-infériorité à 4 semaines à commande active (étude 1)

Une étude randomisée en double aveugle active à contrôler la non-inférieure (étude 1) a comparé les Ravicti au phénylbutyrate de sodium en évaluant les niveaux d'ammoniac chez les patients atteints de UCD qui avaient été sous phénylbutyrate de sodium avant l'inscription pour le contrôle de leur UCD. Les patients devaient avoir un diagnostic confirmé d'UCD impliquant des carences de CPS OTC ou du ASS confirmées par des tests biochimiques ou génétiques enzymatiques. Les patients n'avaient aucune preuve clinique d'hyperammonémie lors de l'inscription et n'étaient pas autorisés à recevoir des médicaments connus pour augmenter les niveaux d'ammoniac (par exemple le valproate) augmenter le catabolisme des protéines (par exemple les corticostéroïdes) ou affecter de manière significative la clairance rénale (par exemple probénécide). Le critère d'évaluation principal était l'ASC 24 heures sur 24 (une mesure de l'exposition à l'ammoniac sur 24 heures) pour l'ammoniac veineux aux jours 14 et 28 lorsque les médicaments devaient être à l'état d'équilibre. La non-infériorité statistique serait établie si la limite supérieure de l'IC à 95% à 2 faces pour le rapport des moyennes géométriques (Ravicti / Sodium phénylbutyrate) pour le point final était de 1,25 ou moins.

Quarante-cinq patients ont été randomisés 1: 1 à 1 des 2 bras de traitement pour recevoir soit

• Phénylbutyrate de sodium pendant 2 semaines → Ravicti pendant 2 semaines; ou
• Radiique for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Le phénylbutyrate de sodium ou les ravinti ont été administrés trois fois par jour avec des repas. La dose de Ravicti a été calculée pour fournir la même quantité de PBA que la dose de phénylbutyrate de sodium que les patients prenaient lorsqu'ils sont entrés dans l'étude. Quarante-quatre patients ont reçu au moins 1 dose de Ravicti dans l'étude.

Les patients ont adhéré à un régime pauvre en protéines et ont reçu des suppléments d'acides aminés tout au long de l'étude. Après 2 semaines de dosage, date à laquelle les patients avaient atteint un état d'équilibre sur chaque traitement, tous les patients avaient 24 heures de mesures d'ammoniac.

Les caractéristiques démographiques des 45 patients inscrites à l'étude 1 étaient les suivantes: l'âge moyen à l'inscription était de 33 ans (extrêmes: 18 à 75 ans); 69% étaient des femmes; 33% avaient une maladie à l'adulte; 89% avaient une carence en OTC; 7% avaient une carence en ASS; 4% avaient une carence en CPS.

Radiique was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Signifier 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol•h/L et 977 micromol•h/L with Radiique et sodium phenylbutyrate respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8 1.04].

Les niveaux d'ammoniac moyen sur 24 heures après 2 semaines de dosage (au jour 14 et 28) dans l'étude à court terme en double aveugle (étude 1) sont affichés dans la figure 2 ci-dessous. Les niveaux moyens et médians maximaux d'ammoniac (CMAX) sur 24 heures et l'AUC 24 heures pour l'ammoniac sont résumés dans le tableau 3. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées à une plage normale commune de 9 à 35 micromol / L en utilisant la formule suivante après normalisation des unités en micromol / L:

Ammoniac normalisé (micromol / L) = lecture de l'ammoniac en micromol / L x (35 / uln d'une plage de référence de laboratoire spécifiée pour chaque test)

Figure 2: Niveaux d'ammoniac chez les patients adultes atteints de UCD dans l'étude de traitement à court terme 1

Tableau 3: Niveaux d'ammoniac chez les patients adultes atteints de UCD dans l'étude de traitement à court terme 1

Étude d'extension non contrôlée à l'ouverture chez les adultes

Une étude ouverte non contrôlée à long terme (12 mois) (étude 2) a été menée pour évaluer le contrôle mensuel de l'ammoniac et la crise hyperammonémique sur une période de 12 mois. Au total, 51 adultes étaient dans l'étude et tous sauf 6 avaient été convertis du phénylbutyrate de sodium en Ravicti. Les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés mensuellement. Les valeurs moyennes d'ammoniac à jeun chez les adultes de l'étude 2 se trouvaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme avec Ravicti (plage: 6 à 30 micromol / L). Sur 51 patients adultes participant au traitement ouvert de 12 mois avec RAVICTI 7 patients (14%) ont signalé un total de 10 crises hyperammonémiques. L'ammoniac à jeun mesuré pendant l'étude 2 est affiché sur la figure 3. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées à une plage normale commune de 9 à 35 micromol / L.

Figure 3: Niveaux d'ammoniac chez les patients adultes atteints de UCD dans l'étude de traitement à long terme 2

Étude à long terme en ouvert chez les adultes

Une étude à long terme en plein étiquette (étude 5) a été menée pour évaluer le contrôle de l'ammoniac chez les patients adultes atteints de UCD. L'étude a inscrit des patients atteints de UCD qui avaient terminé les extensions de sécurité de l'étude 1 étude 3 ou étude 4 (étude 2 3E et 4E respectivement). Au total, 43 patients adultes âgés de 19 à 61 ans étaient dans l'étude. La durée médiane de la participation de l'étude était de 1,9 ans (extrêmes 0 à 4,5 ans). Les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés au moins tous les 6 mois. Les valeurs moyennes d'ammoniac à jeun chez les patients adultes de l'étude 5 étaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme (24 mois) avec des ravalités (plage: 24,2 à 31,4 micromol / L). Sur les 43 patients adultes participant au traitement ouvert avec Ravicti 9 patients (21%) ont signalé un total de 21 crises hyperammonémiques. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées à une plage normale commune de 10 à 35 micromol / L.

Études cliniques Dans Pediatric Patients de 2 ans à 17 ans With UCDs

L'efficacité des Ravicti chez les patients pédiatriques de 2 ans à 17 ans avec UCDS a été évaluée dans 2 phénylbutyrate de sodium ouvert de sodium à séquence fixe pour des études de changement de Ravicti (études 3 et 4). L'étude 3 était de 7 jours et l'étude 4 était de 10 jours.

Ces études ont comparé les niveaux d'ammoniac de patients sous des Ravicti aux niveaux d'ammoniac de patients sous phénylbutyrate de sodium chez 26 patients pédiatriques entre 2 mois et 17 ans avec les UCD. Quatre patients de moins de 2 ans ont été exclus de cette analyse en raison de données insuffisantes. La dose de Ravicti a été calculée pour livrer la même quantité de PBA que la dose de phénylbutyrate de sodium que les patients prenaient lorsqu'ils sont entrés dans l'essai. Le phénylbutyrate de sodium ou les ravalités ont été administrés à des doses divisées avec des repas. Les patients ont adhéré à un régime pauvre en protéines tout au long de l'étude. Après une période de dosage avec chaque traitement, tous les patients ont subi 24 heures de mesures d'ammoniac veineuses ainsi que des évaluations pharmacocinétiques du sang et de l'urine.

Les barbituriques sont une forme de dépresseurs

Les sous-types UCD comprenaient OTC (n = 12) ASL (n = 8) et une carence en ASS (n = 2) et les patients ont reçu une dose de ravicti moyenne de 8 ml / m ² /jour (8.8 g/m ² /jour) with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m ² /jour (1.5 to 14.4 g/m ² /jour). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

Les AUC de 24 heures pour l'ammoniac (AUC0-24H) chez 11 patients pédiatriques de 6 ans à 17 ans avec les UCD (étude 3) et 11 patients pédiatriques de 2 ans à 5 ans avec les UCD (étude 4) étaient similaires entre les traitements. Chez les patients pédiatriques de 6 ans à 17 ans, l'ammoniac AUC0-24H était 604 micromol • H / L vs 815 micromol • H / L sur Ravicti vs phénylbutyrate de sodium respectivement. Chez les patients âgés de 2 ans et 5 ans avec des UCD, l'ammoniac AUC0-24H était de 632 micromols • H / L vs 720 micromol • H / L sur Ravicti versus phénylbutyrate de sodium respectivement.

Les niveaux moyens d'ammoniac sur 24 heures dans les études à court terme à court terme 3 et 4 à des moments courants sont affichés sur la figure 4. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées à une plage normale commune de 9 à 35 micromols / L en utilisant la formule suivante après standardisation des unités en micromol / L:

• Ammoniac normalisé (micromol / L) = lecture de l'ammoniac en micromol / L x (35 / uln d'une plage de référence de laboratoire spécifiée pour chaque test)

Figure 4: Niveaux d'ammoniac chez les patients pédiatriques de 2 ans à 17 ans avec les UCD dans les études de traitement à court terme 3 et 4

Études de vulgarisation non contrôlées à l'ouverture chez les patients pédiatriques de 2 ans à 17 ans

Des études ouvertes non contrôlées à long terme (12 mois) ont été menées pour évaluer le contrôle mensuel de l'ammoniac et des crises hyperammonémiques sur une période de 12 mois. Dans deux études (l'étude 2 qui a également recruté des adultes et une extension de l'étude 3 appelée ici l'étude 3E), un total de 26 patients pédiatriques âgés de 6 ans à 17 ans ont été inscrits et tous sauf 1 avaient été convertis du phénylbutyrate de sodium en Ravicti. Les niveaux moyens d'ammoniac veineux à jeun se situaient dans les limites normales (plage de 17 à 23 micromol / L) pendant un traitement à long terme avec Ravicti. Sur les 26 patients pédiatriques de 6 ans à 17 ans, participant à ces deux essais, 5 patients (19%) ont signalé un total de 5 crises hyperammonémiques. Les niveaux d'ammoniac à jeun mesurés au cours de ces deux études d'extension chez les patients de 6 ans à 17 ans sont affichés dans la figure 5. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées à une plage normale commune de 9 à 35 micromols / L.

Figure 5: Niveaux d'ammoniac chez les patients pédiatriques de 2 ans à 17 ans avec les UCD dans les études de traitement à long terme 2 et 3E

Dans an extension of Study 4 (referred to as Study 4E) after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months) 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Étude à long terme en ouvert chez les patients pédiatriques de 1 an à 17 ans

Une étude à long terme en plein étiquette (étude 5) a été menée pour évaluer les niveaux d'ammoniac chez les patients pédiatriques atteints de UCD. L'étude a inscrit des patients atteints de UCD qui avaient terminé les études 2 3E et 4E. Au total, 45 patients pédiatriques âgés de 1 an à 17 ans ont été inclus dans l'étude. La durée médiane du traitement était de 1,7 ans (intervalle de 0,2 à 4,6 ans). Les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés au minimum tous les 6 mois. Les valeurs moyennes de l'ammoniac chez les patients pédiatriques dans l'étude 5 étaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme (24 mois) avec des ravalités (plage: 15,4 à 25,1 micromol / L). Sur les 45 patients pédiatriques participant au traitement ouvert avec RAVICTI 11 patients (24%) ont signalé un total de 22 crises hyperammonémiques. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées à une plage normale commune de 10 à 35 micromol / L.

Études cliniques Dans Pediatric Patients de moins de 2 ans With UCDs

L'efficacité de Ravicti chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans avec les UCD a été évaluée dans des études de marque ouverte non contrôlées (études 4/4E 5 [voir Études cliniques Dans Pediatric Patients de 2 ans à 17 ans With UCDs ] et 6). Au total, 17 patients pédiatriques atteints de UCD âgés de 2 mois à moins de 2 ans ont participé aux études 4/4E 5 et 6. Étude 6 a inscrit 16 patients pédiatriques de moins de 2 mois.

Études ouvertes non contrôlées chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois à moins de 2 ans (études 4 / 4e 5)

Au total, 7 patients atteints de UCD âgés de 2 mois à moins de 2 ans ont participé aux études 4/4E et 5. Dans ces études, il y avait 7 6 6 6 6 et 3 patients pédiatriques qui ont terminé 1 6 9 12 et 18 mois respectivement (exposition moyenne et médiane de 15 et 17 mois respectivement). Les patients ont été convertis du phénylbutyrate de sodium en Ravicti. La dose de Ravicti a été calculée pour fournir la même quantité de PBA que la dose de phénylbutyrate de sodium que les patients prenaient lorsqu'ils sont entrés dans l'étude.

Les patients ont reçu une dose de ravicti moyenne de 7,5 ml / m ² /jour (8.2 g/m ² /jour) with doses ranging from 3,3 à 12,3 ml / m ² /jour (3.7 to 13.5 g/m ² /jour). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

Les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés les jours 1 3 et 10 dans l'étude 4 et à la semaine 1 dans l'étude 4E. Deux patients avaient des valeurs élevées d'ammoniac le jour 1 du traitement (122 micromols / L et 111 micromol / L respectivement) et aucun n'avait de signes et symptômes associés d'hyperammonémie. Au jour 10 / semaine 1, six des 7 patients avaient des niveaux d'ammoniac normaux (moins de 100 micromols / L) tandis que le patient restant avait une valeur d'ammoniac élevée au jour 10 (168 micromol / L) et était asymptomatique.

Pendant la période d'extension, les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés mensuellement. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées (transformées) en une plage pédiatrique normale commune de 28 à 57 micromol / L pour comparabilité. Les niveaux moyens d'ammoniac chez les patients pédiatriques au mois 1 3 6 9 et 12 étaient de 58 49 34 65 et 31 micromols / L pendant le traitement avec des Ravicti respectivement.

Trois patients ont signalé un total de 3 crises hyperammonémiques définies comme ayant des signes et des symptômes compatibles avec l'hyperammonémie (tels que des vomissements fréquents de nausées de nausées, l'irritabilité de l'irritabilité et / ou la somnolence) associée à des niveaux élevés d'ammoniac (plus de 100 micromols / L) et nécessitant une intervention médicale. Les crises hyperammonémiques ont été précipitées par une infection de vomissements de gastro-entérite ou sans événement précipité (un patient). Il y avait 4 patients qui avaient un niveau d'ammoniac qui dépassait 100 micromols / L qui n'était pas associé à une crise hyperammonémique.

Étude ouverte non contrôlée chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans (étude 6)

L'étude 6 était une étude de marque ouverte non contrôlée chez les patients pédiatriques de moins de 2 ans. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été la transition réussie vers Ravicti dans un délai de 4 jours, suivie de 3 jours d'observation pendant un total de 7 jours où la transition réussie n'a été définie comme aucun signe et symptômes d'hyperammonémie et un niveau d'ammoniac veineux inférieur à 100 micromol / L. Les niveaux d'ammoniac ont été surveillés jusqu'à 4 jours pendant la transition et le jour 7.

Patients pédiatriques de 2 mois à moins de 2 ans

Au total, 10 patients pédiatriques atteints de UCD âgés de 2 mois à moins de 2 ans ont participé à l'étude 6, dont 6 patients convertis du phénylbutyrate de sodium en ravicti et 1 patient converti à partir de butyrate de phényle de sodium et de benzoate de sodium. La posologie de Ravicti a été calculée pour offrir la même quantité de PBA que la dose de phénylbutyrate de sodium que les patients prenaient lorsqu'ils sont entrés dans l'essai. Deux patients ont été naïfs de traitement et ont reçu un dosage ravissant de 7,5 ml / m ² /jour et 9.4 mL/m ² /jour respectively. One additional patient was gradually discontinued from intravenous sodium benzoate et sodium phenylacetate while Radiique was initiated. The dosage of Radiique after transition was 8.5 mL/m ² /jour.

Il y avait 9 7 7 4 1 et 4 patients pédiatriques qui ont terminé 1 3 6 12 18 et 24 mois respectivement (exposition moyenne et médiane de 9 et 9 mois respectivement).

Les patients ont reçu une dose de ravicti moyenne de 8 ml / m ² /jour (8.8 g/m ² /jour) with doses ranging from 4.8 to 11.5 mL/m ² /jour (5.3 to 12.6 g/m ² /jour). Patients were dosed three times a day (n=6) four times a day (n = 2) or five or more times a day (n=2).

Neuf patients ont réussi à passer comme défini par le critère d'évaluation primaire. Un patient supplémentaire a développé une hyperammonémie au jour 3 du dosage et a connu des complications chirurgicales (perforation intestinale et péritonite) après le placement du tube jéjunal au jour 4. Ce patient a développé une crise hyperammonémique au jour 6 et est décédée par la suite d'une septicémie de péritonite sans lien au médicament. Bien que deux patients aient respectivement des valeurs d'ammoniac de 150 micromols / L et 111 micromol / L n'avaient pas de signes et de symptômes associés d'hyperammonémie.

Pendant la phase d'extension, les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés mensuellement. Les valeurs d'ammoniac dans différents laboratoires ont été normalisées (transformées) en une plage pédiatrique normale commune de 28 à 57 micromol / L pour comparabilité. Les niveaux moyens d'ammoniac normalisés chez les patients pédiatriques aux mois 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 et 24 étaient 67 53 78 93 78 67 38 38 36 48 et 53 micromol / L pendant le traitement avec des ravalités respectivement. Trois patients ont signalé un total de 7 crises hyperammonémiques telles que définies dans l'étude 4 / 4E et 5. Les crises hyperammonémiques ont été précipitées en vomissant la gastro-entérite des voies respiratoires supérieures diminuées ou n'a eu aucun événement de précipitation identifié (3 événements). Il y avait un patient supplémentaire qui avait un niveau d'ammoniac qui dépassait 100 micromol / L qui n'était pas associé à une crise hyperammonémique.

Patients pédiatriques de moins de 2 mois

Au total, 16 patients pédiatriques de moins de 2 mois ont participé à l'étude 6. L'âge médian à l'inscription était de 0,5 mois (extrêmes: 0,1 à 2 mois). Huit patients avaient une carence en OTC 7 patients avaient une carence en ASS et 1 patient avait une carence en ASL. Dix des 16 patients sont passés du phénylbutyrate de sodium à Ravicti dans les 3 jours suivant le traitement et leur dosage initial de Ravicti a été calculé pour offrir la même quantité de phénylbutyrate que le dosage du phénylbutyrate de sodium administré avant la posologie de Ravicti. Trois des 16 patients ont été naïfs de traitement et ont commencé à ravicti à des doses de 9 9,4 et 9,6 ml / m ² /jour. The remaining 3 of the 16 patients transitioned from intravenous sodium benzoate et sodium phenylacetate to Radiique within 3 days of treatment et their initial dosages of Radiique were 10.4 10.9 et 10.9 mL/m ² /jour.

Sur les 16 patients 16 14 12 6 et 3 patients ont été traités respectivement pendant 1 3 6 12 et 18 mois.

Après la période de transition initiale de 7 jours, les patients ont reçu une dose de ravicti moyenne de 8 ml / m ² /jour (8.8 g/m ² /jour) with doses ranging from 3,1 à 12,7 ml / m ² /jour (3.4 to 14 g/m ² /jour). The frequency of dosing varied throughout the study. The majority of patients were dosed three times per day with feeding. No patients discontinued during the 7-day transition phase. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability.

Pendant la phase d'extension de sécurité (mois 1-24), les niveaux d'ammoniac veineux ont été surveillés mensuellement pendant les 6 premiers mois de traitement et tous les 3 mois par la suite jusqu'à ce que les patients se terminent ou terminent l'étude. Pendant la phase d'extension de sécurité 1, le patient a interrompu l'étude en raison d'un événement indésirable (augmentation des enzymes hépatiques) 2 patients ont été retirés de l'étude par leur parent / tuteur et 4 patients abandonnés de l'étude tôt pour subir une transplantation hépatique (critère d'arrêt défini en protocole). Les niveaux d'ammoniac normalisés chez les patients pédiatriques avec des valeurs disponibles (qui variaient par mois de traitement) dans l'étude 6 chez les patients de moins de 2 mois sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Niveaux d'ammoniac * chez les patients pédiatriques de moins de 2 mois avec UCD dans l'étude 6

Cinq patients (tous moins d'un mois) ont connu un total de 7 crises hyperammonémiques définies comme dans l'étude 4/4E et 5. Les crises hyperammonémiques ont été précipitées par une infection des voies respiratoires supérieures (2 événements) un changement de régime (1 événement) ou n'a eu aucun événement précipitant identifié (4 événements).

Informations sur les patients pour Ravicti

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.