Recarbrio

Description de recarbrio

Recarbrio (imipenem cilastatine et relebactam) pour l'injection est un produit combiné antibactérien composé d'imipénème un médicament antibactérien carbapénème de Cilastatine un inhibiteur rénal de la déshydropeptidase lactamase pour l'administration intravenous.

Imipénème

Imipénème is a beta lactam antibactérien drug. Imipénème (N-formimidoylthienamycin monohydrate) is a crystalline derivative of thienamycin which is produced by Streptomyces cattleya. The chemical name is (5R6S)-3-[[2-(formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2carboxylic acid monohydrate. It is an off-white nonhygroscopic crystalline compound sparingly soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₄ S.H ₂ O et le poids moléculaire est de 317,37.

Figure 1: Structure chimique de l'imipénème

Cilastatine

Cilastatine sodium is the sodium salt of a derivatized heptenoic acid. The chemical name is sodium (Z)-7[[(R)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]-2-[(S)-22-dimethylcyclopropanecarboxamido]-2-heptenoate. It is an off-white to white hygroscopic amorphous compound very soluble in water. The empirical formula is C ₁₆ H ₂₅ N ₂ Ils ₅ S et le poids moléculaire est de 380,44.

Figure 2: Structure chimique de la cilastatine sodium

Rounbactam

Rounbactam is a beta lactamase inhibitor. It is a crystalline monohydrate. The chemical name is (1R2S5R)7-oxo-2-(piperidin-1-ium-4-ylcarbamoyl)-16-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl sulfate hydrate. It is a white to off-white powder soluble in water. The empirical formula is C ₁₂ H ₂₀ N ₄ O ₆ S.H ₂ O et le poids moléculaire est de 366,39.

Figure 3: Structure chimique du relebactam

Recarbrio est fourni comme une poudre stérile jaune blanche à jaune clair pour la constitution dans un flacon à dose unique contenant 500 mg d'imipénème (équivalent à 530 mg d'imipénème monohydraté) 500 mg de cilastatine (équivalent à 531 mg de cilastatine sodium) et 250 mg relebactam (équivalent à 263 mg relebactam monohydrate). Chaque flacon de recarbrio est tamponné avec 20 mg de bicarbonate de sodium pour fournir des solutions dans la plage de pH de 6,5 à 7,6. La teneur totale en sodium du mélange dans le flacon est de 37,5 mg (NULL,6 mEq). Les solutions de recarbrio vont de l'incolorant au jaune. Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas la puissance du produit.

Utilisations pour recarbrio

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital et pneumonie bactérienne associée au ventilateur (HABP / VABP)

Recarbrio ™ est indiqué pour le traitement des patients âgés de 18 ans et plus avec une pneumonie bactérienne acquise par l'hôpital et une pneumie bactérienne associée au ventilateur causée par les micro-organismes à Gram négatif sensibles suivants: Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complexe Enterobacter cloacae Escherichia coli haemophilus influenzae klebsiella aerogenes klebsiella oxytoca klebsiella pneumoniae pseudomonas aeruginosa et serratia marcènes.

Infections compliquées des voies urinaires (CUTI), y compris la pyélonéphrite

Le recarbrio est indiqué chez les patients âgés de 18 ans et plus qui ont des options de traitement limitées ou pas alternatives pour le traitement des infections compliquées des voies urinaires (CUTI), y compris la pyélonéphrite causée par les micro-organismes à Gram négatif sensibles suivants: Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella aerogenes klebsiella pneumoniae et pseudomonas aeruginosa.

à quoi sert le potassium losartan pour

L'approbation de cette indication est basée sur des données limitées de sécurité clinique et d'efficacité pour recarbrio [voir Études cliniques ].

Infections intra-abdominales compliquées (CIAI)

Recarbrio est indiqué chez les patients âgés de 18 ans et plus qui ont des options de traitement limitées ou non alternatives pour le traitement des infections intra-abdominales complexes (CIAI) causées par les micro-organismes à Gram négatif sensibles suivants: Bacteroides caccae bacteroides fragilis bacteroides ovatus bacteroides stercoris bacteroides thetaiotaomicron bacteroides uniformis bacteroides vulgatus citrobacter freundii enterobacter cloacae escherichia coli fusobacterium kleblatella aerogenes Pneumoniae Parabacteroides distasonis et Pseudomonas aeruginosa.

L'approbation de cette indication est basée sur des données limitées de sécurité clinique et d'efficacité pour recarbrio [voir Études cliniques ].

Usage

Pour réduire le développement de bactéries résistantes aux médicaments et maintenir l'efficacité du recarbrio et d'autres médicaments antibactériens, le recarbrio doit être utilisé uniquement pour traiter ou prévenir les infections qui sont prouvées ou fortement suspectées comme causées par des bactéries sensibles. Lorsque des informations sur la culture et la sensibilité sont disponibles, elles doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification de la thérapie antibactérienne. En l'absence de telles données, les modèles d'épidémiologie et de sensibilité locaux peuvent contribuer à la sélection empirique de la thérapie.

Dosage pour recarbrio

Dosage recommandé chez les adultes

La dose recommandée de recarbrio est de 1,25 gramme (imipénème 500 mg de cilastatine 500 mg et de relebactam 250 mg) administré par perfusion intraveineuse (IV) en plus de 30 minutes toutes les 6 heures chez les patients de 18 ans et plus âgés avec une clairance de la créatinine (CLCR) de 90 ml / min ou plus. Une réduction de dose est recommandée pour les patients atteints de CLCR moins de 90 ml / min (tableau 1) [voir Dosage Adjustments In Patients souffrant de troubles rénaux ]. The severity et location of infection as well as clinical response should guide the duration of therapy. The recommended duration of treatment with Recarbrio is 4 days to 14 days.

Dosage Adjustments In Patients souffrant de troubles rénaux

Dosage adjustment is recommended in patients with renal impairment. Patients who have a CLcr less than 90 mL/min require dosage reduction of Recarbrio (Table 1). For patients with fluctuating renal function CLcr should be monitored.

Tableau 1: Dosage de recarbrio pour les patients adultes souffrant de troubles rénaux

Les patients atteints de CLCR moins de 15 ml / min ne devraient pas recevoir de recarbrio à moins que l'hémodialyse ne soit instituée dans les 48 heures. Il existe des informations insuffisantes pour recommander l'utilisation de Recarbrio pour les patients subissant une dialyse péritonéale.

Imipénème cilastatin et relebactam are cleared from the circulation during hemodialysis. For patients maintained on hemodialysis administer Recarbrio after hemodialysis et at intervals timed from the end of that hemodialysis session.

Préparation de la solution de recarbrio pour l'administration intraveineuse

Recarbrio est fourni sous forme de poudre sèche dans un flacon à dose unique qui doit être constitué et dilué davantage en utilisant la technique aseptique avant la perfusion intraveineuse. Pour préparer la solution de perfusion, le contenu du flacon doit être constitué avec le diluant approprié comme indiqué ci-dessous. Une liste de diluants appropriés est la suivante:

• 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP
• 5% d'injection de dextrose USP
• 5% d'injection de dextrose USP + 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP
• 5% d'injection de dextrose USP + 0.45% Sodium Chloride Injection USP
• 5% d'injection de dextrose USP + 0.225% Sodium Chloride Injection USP

Recarbrio a une faible solubilité aqueuse. Pour assurer une dissolution complète de Recarbrio, il est important d'adhérer aux instructions suivantes:

Étape 1) Pour les diluants disponibles dans des sacs de perfusion préfabillés de 100 ml, passez à l'étape 2. Pour les diluants non disponibles dans des sacs de perfusion préfabillés de 100 ml, retirez aseptiquement 100 ml du diluant souhaité et transférez-le dans un sac de perfusion vide, passez à l'étape 2.

Étape 2) Retirer 20 ml (comme deux aliquotes de 10 ml) de diluant du sac de perfusion approprié et constituer le flacon avec une aliquote de 10 ml du diluant. La suspension constituée ne concerne la perfusion intraveineuse qu'après la dilution dans une solution de perfusion appropriée.

Étape 3) Après la constitution, secouez bien le flacon et transfert résultant de la suspension dans les 80 ml restants du sac de perfusion.

Étape 4) Ajouter la deuxième aliquote de 10 ml de diluant de perfusion au flacon et bien secouer pour assurer le transfert complet du contenu du flacon; Répétez le transfert de la suspension résultante vers la solution de perfusion avant d'administrer. Agitez le mélange résultant jusqu'à ce qu'il soit clair.

Les solutions constituées de recarbrio vont de l'incolorant au jaune. Les variations de couleur dans cette gamme n'affectent pas la puissance du produit.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. Jetez les particules de décoloration ou visibles.

Les instructions ci-dessus pour la préparation de la solution de recarbrio pour l'administration intraveineuse doivent être suivies pour tous les patients indépendamment de la fonction rénale du patient prévu. Le volume de cette solution de recarbrio préparée à administrer aux patients est déterminé sur la base de la fonction rénale [voir Préparation d'une solution de recarbrio pour l'administration intraveineuse chez les patients souffrant de troubles rénaux ].

Préparation d'une solution de recarbrio pour l'administration intraveineuse chez les patients souffrant de troubles rénaux

Pour les patients souffrant de troubles rénaux, préparez une dose réduite de recarbrio (1 gramme 0,75 gramme ou 0,5 gramme) [voir Dosage Adjustments In Patients souffrant de troubles rénaux ] En préparant une solution de 100 ml contenant 1,25 gramme (comme décrit ci-dessus dans la section 2.3) puis en retirant et en rejetant l'excès selon le tableau 2.

Tableau 2: Préparation de doses de recarbrio réduites pour l'administration intraveineuse chez les patients souffrant de troubles rénaux

Stockage d'une solution constituée

Recarbrio tel qu'il est fourni dans des flacons en verre à dose unique sur Constitution avec le diluant approprié et suivant une dilution supplémentaire dans le sac de perfusion maintient une puissance satisfaisante pendant au moins 2 heures à température ambiante (jusqu'à 30 ° C) ou pendant au moins 24 heures sous la réfrigération à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F). Ne congelez pas les solutions de recarbrio.

Produits médicamenteux injectables compatibles

Produits médicamenteux compatibles

La compatibilité physique de Recarbrio avec des produits médicamenteux injectables sélectionnés a été évalué dans deux diluants couramment disponibles. Les médicaments compatibles avec le diluant compatible correspondant (c'est-à-dire 5% d'injection de dextrose USP ou 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP) sont répertoriés ci-dessous. Recarbrio ne doit pas être co-administré par la même ligne intraveineuse (ou canule) avec d'autres produits médicamenteux non répertoriés ci-dessous car aucune donnée de compatibilité n'est disponible. Reportez-vous aux informations de prescription respectives du ou des médicaments co-administrés pour confirmer la compatibilité de la co-administration simultanée.

Liste des médicaments injectables compatibles à utiliser avec 5% de dextrose USP ou 0,9% d'injection USP de chlorure de sodium comme diluants

• dexmédétomidine
• dopamine
• épinéphrine
• fentanyl
• héparine
• midazolam
• norépinéphrine
• phényléphrine

Produits médicamenteux injectables incompatibles

Le recarbrio pour l'injection pour la perfusion intraveineuse est physiquement incompatible avec du propofol dans un dextrose à 5% de Dextrose ou à 0,9% de chlorure de sodium USP.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Recarbrio (imipénème cilastatine et relebactam) pour l'injection 1,25 gramme est fourni comme une poudre stérile jaune blanc à clair pour la constitution dans un flacon de verre à dose contenant un imipénème 500 mg (équivalent à 530 mg imipenem monohydrate) Cilastatine 500 mg (équivalent à 531 mg cilastatine) et relebact. Mg (équivalent à 263 mg de relebactam monohydraté).

Stockage et manipulation

Recarbrio (Imipenem Cilastatine et Relebactam) pour l'injection 1,25 gramme est fourni comme une poudre stérile jaune blanche à jaune clair pour la constitution dans un flacon de verre à dose contenant un imipénème 500 mg (équivalent à 530 mg d'imipénème monohydraté) Cilastatine 500 mg (équivalent à 531 mg de cilastatine sodium) et libaitement 250 mg (Équivalent à 263 mg de relebactam monohydraté).

Les flacons sont fournis comme flacon de verre à dose ( NDC 0006-3856-01) et dans des cartons contenant 25 flacons ( NDC 0006-3856-02).

Conserver les flacons de recarbrio à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (entre 59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP]. Gardez les flacons dans le carton.

Manufucturé par Merck Sharp

Effets secondaires for Recarbrio

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites plus en détail dans la section des avertissements et précautions.

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Convulsions et autres réactions indésirables du système nerveux central [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation du potentiel de saisie en raison de l'interaction avec l'acide valproïque [voir Avertissements et précautions ]
• Clostridioides difficile - Diarrhée associée (CDAD) [Voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Aperçu de l'évaluation de la sécurité de recarbrio

La sécurité a été principalement évaluée dans trois essais en double aveugle à commande active dans la cuti HABP / VABP et CIAI (essais 1 2 et 3 respectivement).

Dans l'essai HABP / VABP (essai 1), les patients ont été traités avec Recarbrio ou Piperacilline et Tazobactam (NULL,5 grammes).

Dans l'essai CUTI (essai 2) et l'essai CIAI (essai 3), les patients dans les bras de traitement ont été traités avec un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg et du relebactam 250 mg ou un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg et du relebactam 125 mg (pas un dose évalué) 500 mg plus placebo (solution saline normale IV). Dans les essais 2 et 3, la durée moyenne du traitement IV chez les patients traités par imipénème / cilastatine plus relebactam 250 mg était d'environ 7 jours.

Expérience en essai clinique chez les patients atteints de HABP / VABP

L'essai 1 comprenait 266 patients adultes traités par recarbrio et 269 patients traités par pipéracilline et tazobactam (NULL,5 grammes) administrés par voie intraveineuse sur 30 minutes toutes les 6 heures. L'âge moyen était de 60 ans, 43% des patients avaient 65 ans et plus de 31% étaient des femmes et 22% avaient une infection polymicrobienne. Le score moyen de physiologie aiguë et d'évaluation chronique de la santé (Apache) II était de 15 et 48% des patients avaient un score Apache II supérieur ou égal à 15 au départ. Dans l'ensemble, 260 (49%) patients ont été ventilés à l'inscription, dont 194 (36%) patients atteints de VABP et 66 (12%) patients atteints de HABP ventilé.

Expérience en essai clinique chez les patients atteints de cuti, y compris la pyélonéphrite

L'essai 2 comprenait 198 patients adultes traités par imipénème / cilastatine et relebactam (99 patients avec un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus de la relebactam 125 mg ou du relebactam 250 mg) et 100 patients traités avec imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg administré intravement intravely pendant 30 minutes. Après un minimum de 4 jours de thérapie par IV, les patients ont pu être transférés à la ciprofloxacine orale (500 mg par jour toutes les 12 heures) pour terminer le traitement de 4 à 14 jours au total (IV plus oral) à la discrétion de l'enquêteur. L'âge moyen était de 56 ans, 40% des patients avaient 65 ans et plus de 16% étaient âgés de 75 ans et plus de 50% des femmes étaient des femmes et environ 18% avaient des troubles rénaux modérés à sévères.

Expérience en essai clinique chez les patients atteints de CIAI

L'essai 3 comprenait 233 patients adultes traités par imipénème / cilastatine plus relebactam (116 sujets atteints d'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg et de relebactam 125 mg et 117 sujets atteints d'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus relebactam 250 mg) et 114 patients traités par imipenem MG a administré par voie intraveineuse plus de 30 minutes toutes les 6 heures pendant 4 à 14 jours à la discrétion de l'enquêteur. L'âge moyen était de 49 ans 23% des patients avaient 65 ans et plus de 9,8% étaient âgés de 75 ans et plus et 42% étaient des femmes.

Réactions indésirables graves et effets indésirables conduisant à l'arrêt

Dans l'essai 1, de graves effets indésirables se sont produits dans 27% (71/266) des patients recevant du recarbrio et 32% (86/269) des patients recevant de la pipéracilline et du tazobactam. Des effets indésirables conduisant à la mort ont été signalés dans 15% (40/266) des patients recevant du recarbrio et 21% (57/269) des patients recevant de la pipéracilline et du tazobactame.

Des effets indésirables menant à l'arrêt se sont produits chez 5,6% (15/266) des patients recevant un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg / relebactam 250 mg et 8,2% (22/269) des patients recevant de la pipéracilline et du tazobactame.

Dans les essais 2 et 3, de graves réactions indésirables se sont produites chez 3,2% (7/216) des patients recevant un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus du relebactam 250 mg et 5,1% (11/214) des patients recevant l'imipenem 500 mg / cilastatine 500 mg. Aucun décès n'a été signalé chez les patients recevant l'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus le relebactam 250 mg ou l'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg seul. Des décès ont été signalés dans 1,4% (3/215) des patients recevant l'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus le relebactam 125 mg (pas une dose approuvée).

Les effets indésirables conduisant à l'arrêt se sont produits dans 1,9% (4/216) des patients recevant un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus du relebactam 250 mg et 2,3% (5/214) des patients recevant l'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg.

Réactions indésirables courantes

Dans l'essai 1, les effets indésirables se sont produits pendant la période de suivi spécifiée par le protocole qui était une thérapie IV plus 14 jours après la fin de la thérapie dans 85% (226/266) des patients recevant du recarbrio et 87% (233/269) de patients recevant de la pipéracilline et du tazobactame. Le tableau 3 répertorie les effets indésirables les plus courants survenant chez ≥4% des patients recevant un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg / relebactam 250 mg ou pipéracilline et tazobactam dans l'essai 1.

Tableau 3: réactions indésirables se produisant chez plus ou égale à 4% des patients HABP / VABP recevant du recarbrio dans l'essai 1

Moins de réactions indésirables courantes rapportées dans l'essai 1

La réaction indésirable sélectionnée suivante a été signalée chez les sujets traités à Recarbrio à un rythme inférieur à 4%:

Troubles du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie

Dans les essais 2 et 3, des effets indésirables se sont produits au cours de la période de suivi spécifiée par le protocole qui était un traitement par IV plus 14 jours après la fin de la thérapie dans 39% (85/216) des patients recevant un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus du relebactam 250 mg et 36% (77/214) des patients de l'imipenem 500 mg / cilastatine 500 mg. Le tableau 4 répertorie les réactions indésirables les plus courantes survenant chez ≥ 1% des patients recevant un imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus du relebactam 250 mg ou imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg dans les essais 2 et 3.

Tableau 4: Réactions indésirables se produisant dans une plus grande ou égale à 1% des patients CUTI et CIAI recevant un imipénème / cilastatine plus du relebactam 250 mg ou imipénème / cilastatine dans les essais 2 et 3

Autres réactions indésirables associées à l'imipénème / cilastatine

Les effets indésirables rapportés avec l'imipénème / cilastatine Une composante de Recarbrio dans les études cliniques ou au cours de l'expérience post-commercialisation sont répertoriées ci-dessous. Ces effets indésirables ne sont pas répertoriés ci-dessus pour les patients traités par recarbrio dans l'essai 1 ou l'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg plus le relebactam 250 mg dans les essais 2 et 3.

Troubles du système sanguin et lymphatique: L'agranulocytose a augmenté l'anémie hémolytique des éosinophiles
Troubles du système nerveux: crise d'épilepsie
Troubles hépatobiliaires: ictère de défaillance hépatique
Enquêtes en laboratoire: Le lactate de sang déshydrogénase a augmenté les coombes test le nombre de l'éosinophile positif a augmenté.

Interactions médicamenteuses for Recarbrio

Gandiclovir

Des crises généralisées ont été rapportées chez les patients qui ont reçu du ganciclovir en même temps que l'imipénème / cilastatine une composante de Recarbrio. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé concomitamment avec Recarbrio, sauf si les avantages potentiels l'emportent sur les risques.

Acide valproïque

Sur la base de rapports de cas dans la littérature Utilisation concomitante de carbapénèmes, y compris les composants imipénèmes / cilastatine de recarbrio avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodium peut diminuer Avertissements et précautions ].

Bien que le mécanisme de cette interaction soit des données inconnues de in vitro et les études animales suggèrent que les carbapénèmes peuvent inhiber l'hydrolyse du métabolite du glucuronide de l'acide valproïque (VPA-G) à l'acide valproïque, diminuant ainsi les concentrations sériques d'acide valproïque. Évitez l'utilisation concomitante de recarbrio avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodium. Considérez des antibactériens alternatifs autres que les carbapénèmes pour traiter les infections chez les patients dont les crises sont bien contrôlées sur l'acide valproïque ou le divalproex sodium.

Avertissements pour recarbrio

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour recarbrio

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité graves et occasionnellement mortelles (anaphylactiques) ont été rapportées chez les patients recevant un traitement avec des lactammes bêta. Avant de lancer une thérapie avec Recarbrio, une enquête minutieuse doit être faite concernant les réactions d'hypersensibilité antérieures aux pénicillines carbapénèmes céphalosporines d'autres lactammes bêta et autres allergènes. Si une réaction d'hypersensibilité à Recarbrio se produit arrête immédiatement la thérapie.

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity to any component of Recarbrio [see Contre-indications ].

Saisies et autres réactions indésirables du système nerveux central (SNC)

Des effets indésirables du SNC tels que les crises d'états confusion et une activité myoclonique ont été rapportés pendant le traitement avec imipénème / cilastatine, une composante de recarbrio, en particulier lorsque les doses recommandées de l'imipénème ont été dépassées. Ceux-ci ont été rapportés le plus souvent chez les patients atteints de troubles du SNC (par exemple des lésions cérébrales ou des antécédents) et / ou une fonction rénale compromise.

Le traitement anticonvulsivant doit être poursuivi chez les patients atteints de troubles de crise connus. Si les effets indésirables du SNC, y compris les crises, les patients doivent subir une évaluation neurologique pour déterminer si le recarbrio doit être interrompu.

Augmentation du potentiel de crise en raison de l'interaction avec l'acide valproïque

L'utilisation concomitante de recarbrio avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodium peut augmenter le risque de crises de percée. Évitez l'utilisation concomitante de recarbrio avec de l'acide valproïque ou du divalproex sodium ou envisagez de médicaments antibactériens alternatifs autres que les carbapénèmes [voir Interactions médicamenteuses ].

Diarrhée associée à Clostridioides difficile (CDAD)

Clostridioides difficile -La diarrhée associée (CDAD) a été signalée avec l'utilisation de presque tous les agents antibactériens, y compris le recarbrio et peut aller en gravité de la diarrhée légère à la colite mortelle. Le traitement avec des agents antibactériens modifie la flore normale du côlon conduisant à la prolifération de C. difficile .

C. difficile produit des toxines A et B qui contribuent au développement de la CDAD. Hypertoxine produisant des souches de C. difficile provoquer une morbidité et une mortalité accrues car ces infections peuvent être réfractaires en thérapie antimicrobienne et peuvent nécessiter une colectomie. La CDAD doit être prise en compte chez tous les patients qui présentent une diarrhée après une utilisation antibactérienne. Des antécédents médicaux attentifs sont nécessaires car la CDAD se produirait sur deux mois après l'administration d'agents antibactériens.

Si la CDAD est suspectée ou confirmée la consommation de médicaments antibactériens en cours non dirigés contre C. difficile peut avoir besoin d'être interrompu. Supplémentation des protéines de fluide et d'électrolyte appropriée Traitement médicament antibactérien de C. difficile et l'évaluation chirurgicale doit être instituée comme indiqué cliniquement.

Développement de bactéries résistantes aux médicaments

Il est peu probable que la prescription de recarbrio en l'absence d'une infection bactérienne prouvée ou fortement suspectée ou d'une indication prophylactique offrir un bénéfice au patient et augmente le risque de développement de bactéries résistantes au médicament.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Les études de cancérogénicité avec l'imipénème / cilastatine ou le relebactam n'ont pas été menées.

Mutagenèse

Des études de génotoxicité ont été réalisées dans une variété de tests bactériens et mammifères en vain et in vitro . Aucun de ces tests n'a montré de preuve de dommages génétiques.

Les tests effectués avec l'imipénème cilastatine ou imipénème / cilastatine comprenaient: test de mutagenèse de cellules mammifères V79 (imipenem cilastatine) Ames Test (imipenem cilastatine) Assay de synthèse d'ADN non. en vain Test de cytogénétique de souris (imipénème / cilastatine).

Les tests effectués avec le relebactam comprenaient: test Ames in vitro aberration chromosomique dans les cellules ovaires chinois de hamsters (CHO) et en vain Test de micronucléus de rat.

fluocinolone acétonide / hydroquinone / trétinoïne

Altération de la fertilité

Aucun effet indésirable sur les performances de la reproduction de la fertilité, la croissance de la viabilité fœtale ou le développement postnatal n'a été observée chez les rats mâles et femelles étant donné l'imipénème / cilastatine à des doses intraveineuses jusqu'à 80 mg / kg / jour et à une dose sous-cutanée de 320 mg / kg / jour. Chez le rat, une dose de 320 mg / kg était d'environ le double du MRHD en fonction de la surface corporelle. De légères diminutions du poids corporel fœtal vivant ont été limitées au niveau de dosage le plus élevé.

Dans les études de fertilité, le relebactam a été administré à des doses intraveineuses de 50 150 et 450 mg / kg / jour à des rats mâles commençant 15 jours avant l'accouplement et pendant 3 semaines supplémentaires et à des rats femelles commençant 15 jours avant l'accouplement jusqu'à l'accouplement et le jour de la gestation (GD) 7. Le relebactame n'a pas réussi à reproduir les performances de fertilité ou à réperculant des performances ou à la réversion de la fertilité Développement chez les femmes à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour correspondant à des expositions à l'ASC plasma d'environ 8 fois chez les hommes et 7 fois chez les femmes, l'exposition au plasma AUC chez l'homme au MRHD.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Une perte embryonnaire a été observée chez les singes traités avec l'imipénème / cilastatine et les anomalies fœtales ont été observées chez des souris traitées au relebactam; Conseillent donc les femmes enceintes des risques potentiels pour la grossesse et le fœtus. Il existe des données humaines insuffisantes pour déterminer s'il existe un risque associé au médicament pour les principales malformations congénitales ou les résultats défavorables maternels ou fœtaux avec Recarbrio imipenem cilastatine ou relebactam chez les femmes enceintes.

Developmental toxicity studies with imipenem and cilastatin (alone or in combination) administered parenterally during organogenesis to mice rats rabbits and monkeys at doses 1 to 5 times the maximum recommended human dose (MRHD of imipenem 500 mg/cilastatin 500 mg every 6 hours for total daily doses of imipenem 2000 mg/cilastatin 2000 mg) based on body surface area La comparaison n'a montré aucune malformation fœtale induite par le médicament. Des études de développement embryofétal avec imipénème / cilastatine administrées aux singes de Cynomolgus à des doses similaires à la MRHD (basée sur la comparaison de la surface corporelle) ont montré une augmentation de la perte embryonnaire. In an embryofetal study parental administration of relebactam to pregnant mice during the period of organogenesis was associated with a non-dose responsive increase in the litter incidence of cleft palate at a plasma relebactam exposure approximately equal to the human exposure at the MRHD (250 mg every 6 hours for a daily dose of 1000 mg) and an increased percent litter incidence of total skeletal malformations at a plasma exposure Environ 6 fois l'exposition humaine au MRHD. Des études reproductives avec du relebactam ont administré par parenteral des rats et des lapins enceintes pendant la période d'organogenèse aux expositions au plasma jusqu'à 7 et 24 fois respectivement l'exposition au plasma chez l'homme au MRHD n'a montré aucun effet indésirable sur la grossesse ou le développement embryofétal. Le relebactam administré aux rats pendant la gestation par lactation n'a pas été associé à des retards de développement de la toxicité fœtale ou à une reproduction altérée dans la progéniture de première génération à des expositions à plasma équivalentes à 8 fois l'exposition humaine au MRHD (voir (voir Données ).

Le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 2 à 4% et une fausse couche est de 15 à 20% des grossesses cliniquement reconnues au sein de la population générale américaine.

Données

Données sur les animaux

Imipénème et Cilastatine

Des études de toxicité reproductive avec l'imipénème et la cilastatine (seule ou en combinaison) ont administré parenterale aux rats et lapins de souris n'ont montré aucune preuve d'effets sur le développement embryofétal (rats de souris et lapins) ou pré / postnatal (rats). Dans les études de développement embryofétal, l'imipénème a été administré par voie intraveineuse aux rats (jours de gestation (GD) 7 à 17) et aux lapins (GD 6 à 18) à des doses allant jusqu'à 900 et 60 mg / kg / jour respectivement environ 4 et 0,6 fois le MRHD (sur la base de la comparaison de la surface corporelle). La cilastatine a été administrée par voie sous-cutanée à des rats (GD 6 à 17) et par voie intraveineuse aux lapins (GD 6 à 18) à des doses allant jusqu'à 1000 et 300 mg / kg / jour respectivement environ 5 et 3 fois le MRHD (basé sur la comparaison de la surface corporelle). L'imipénème / cilastatine a été administré par voie intraveineuse à des souris à des doses allant jusqu'à 320 mg / kg / jour (GD 6 à 15), ce qui est approximativement équivalent à la MRHD en fonction de la comparaison de la surface corporelle et avec des rats à des doses intraveineuses jusqu'à 80 mg / kg / jour et une dose sous-cutanée de 320 mg / kg / kg / jour (D 6). Dans une étude de développement pré-postnatale distincte, les rats ont été administrés par imipénème / cilastatine sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 320 mg / kg / jour (GD 15 au jour 21 post-partum). La dose sous-cutanée de 320 mg / kg / jour chez le rat est d'environ le double du MRHD en fonction de la comparaison de la surface corporelle.

Imipénème/cilastatin administered intravenously to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis (GD 21 to 50) at 100 mg/kg/day a dose approximately equivalent to the MRHD (based on body surface area comparison) at an infusion rate mimicking human clinical use was not associated with fetal malformations but there was an increase in embryonic loss relative to controls. Imipénème/cilastatin administered to pregnant cynomolgus monkeys during organogenesis at 40 mg/kg/day by bolus intravenous injection caused significant maternal toxicity including death et embryofetal loss.

Clotrimazole OTC

Rounbactam

Dans une étude de développement embryofétal chez des souris enceintes, le relebactam a administré par voie sous-cutanée à des doses de 80 200 et 450 mg / kg / jour pendant la période d'organogenèse (GD 6 à 17) n'a pas été associée à une toxicité maternelle à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour. Cependant, bien que les malformations squelettiques individuelles ne apparaissent que comme des occurrences uniques dans le groupe à forte dose, l'incidence en pourcentage de litière de malformations squelettiques totales (crâne et vertébrale) a été augmentée dans le groupe à forte dose (21% d'incidence de litière) par rapport à la valeur de contrôle concomitante (incidence de litière de 5,3%). L'exposition au relebactam plasmatique pour la dose élevée associée à une augmentation des malformations squelettiques était environ 6 fois supérieure à l'exposition au plasma humain à la MRHD sur la base de la comparaison de l'AUC. Les souris recevant également la dose la plus faible administrée de relebactam 80 mg / kg / jour présentaient une incidence plus élevée de litière (incidence de litière à 15%) de la fente palatine (une malformation rare chez la souris) par rapport à la valeur de contrôle simultanée (incidence de litière à 0%) et aux valeurs de contrôle historiques (jusqu'à 11% d'incidence de litière). Cette constatation n'a pas augmenté d'une manière dose-dépendante avec des incidents de litière en pourcentage de 0% et 5,3% dans les groupes à dose à mi-dose respectivement. L'exposition au plasma de l'ASC pour la faible dose de relebactam associée à une augmentation de la fente palatine était approximativement équivalente à l'ASC plasma humain au MRHD. Dans les études de développement embryofétal chez le rat et les lapins, le relebactame intraveineux a été administré à des rats à des doses de 50 150 et 450 mg / kg / jour et des lapins à des doses de 35 275 et 450 mg / kg / jour. Dans ces études, le relebactam administré pendant la période d'organogenèse aux rats enceintes (GD 6 à 20) et les lapins (GD 7 à 20) n'étaient pas associés à une toxicité maternelle ou embryofétale à des doses allant jusqu'à 450 mg / kg / jour correspondant aux expositions ACT plasmatiques d'environ 7 et 24 fois le plasma humain AUC à la MRHD.

Dans une étude de développement pré-postnatal, relebactam a administré par voie intraveineuse à des doses de 65 200 et 450 mg / kg / jour à des rats de 6 au jour de la lactation (LD) 20 a produit une toxicité maternelle et n'a pas nui au développement physique et comportemental ou reproduction dans la dérogation à la première génération à des doses jusqu'à 450 mg / kg / kg / jour correspondant à un axe a-t-il à un moment de l'approximation de 855 L'exposition au plasma AUC chez l'homme au MRHD.

Des études sur des rats et lapins enceintes ont montré que le relebactam est transféré au fœtus par le placenta avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 5% à 6% des concentrations maternelles observées sur 20 GD.

Lactation

Résumé des risques

Les données sont insuffisantes sur la présence d'imipénème / cilastatine et de relebactam dans le lait maternel et aucune donnée sur les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Le relebactam est présent dans le lait de rats allaitants (voir Données ).

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Recarbrio et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de Recarbrio ou de la condition maternelle sous-jacente.

Données

Rounbactam administered intravenously to lactating rats at a dose of 450 mg/kg/day (GD 6 to LD 14) was excreted into the milk with concentrations of approximately 5% that of maternal plasma concentrations.

Usage pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Recarbrio chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur les 266 patients traités par recarbrio dans l'essai 1 113 (NULL,5%) avaient 65 ans ou plus, dont 55 (NULL,7%) patients de 75 ans et plus. Sur les 216 patients traités par imipénème / cilastatine plus relebactam 250 mg dans les essais 2 et 3 67 (NULL,0%) étaient âgés de 65 ans ou plus, dont 25 (NULL,6%) patients de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains personnes âgées ne peut être exclue.

Recarbrio is known to be substantially excreted by the kidney et the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function care should be taken in dose selection et it may be useful to monitor renal function. No dosage adjustment is required based on age. Dosage adjustment for elderly patients should be based on renal function [see Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Réduire la posologie de recarbrio chez les patients atteints d'un CLCR moins de 90 ml / min [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour recarbrio

En cas de surdose, interrompre le Recarbrio traiter symptomatiquement et instituer un traitement de soutien général. Imipenem cilastatine et relebactam peuvent être éliminés par l'hémodialyse [voir Pharmacologie clinique ]. No clinical information is available on the use of hemodialysis to treat overdosage.

Contre-indications pour recarbrio

Recarbrio is contraindicated in patients with a history of known severe hypersensitivity (severe systemic allergic reaction such as anaphylaxis) to any component of Recarbrio.

Pharmacologie clinique for Recarbrio

Mécanisme d'action

Recarbrio is an antibactérien drug [see Microbiologie ].

Pharmacodynamique

Pour l'imipénème, le% de temps de dosage intervalle que les concentrations plasmatiques non liées de l'imipénème dépassent la concentration inhibitrice minimum d'imipénème / relebactam (MIC) (% ft> MIC) contre l'organisme infectieux est le mieux corrélé avec l'activité antibactérienne chez l'animal et in vitro modèles d'infection. Pour le relebactam, le rapport du plasma non lié 24 heures sur 24 hols du relebactam AUC à l'imipénème / relebactam MIM (FAIC0–24HR / MIC) prédit le mieux l'activité de relebactam chez l'animal et in vitro modèles d'infection.

Électrophysiologie cardiaque

À une dose 4,6 fois, la dose recommandée relebactam ne prolonge pas l'intervalle QTC dans une mesure cliniquement pertinente.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'imipénème et du relebactam chez les patients atteints d'une infection bactérienne active avec CLCR 90 ml / min ou plus après l'administration de la posologie recommandée sont résumées dans le tableau 5.

Tableau 5: Population pharmacocinétique à base de modèle à l'état d'équilibre moyenne (± ET) Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de l'imipénème et du relebactam après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes ^a d'imipénème 500 mg / cilastatine 500 mg et de relebactam 250 mg toutes les 6 heures chez les patients atteints de CLCR 90 ml / min ou plus

Distribution

La liaison de l'imipénème et de la cilastatine aux protéines plasmatiques humaines est respectivement d'environ 20% et 40%. La liaison du relebactame aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 22% et est indépendante de la concentration à une plage de 5 à 50 μm.

La pénétration de l'imipénème et du relebactam dans le liquide de doublure épithéliale pulmonaire est similaire avec les concentrations d'environ 55% et 54% des concentrations plasmatiques non liées d'imipénème et de relebactam respectivement.

Le volume à l'état d'équilibre de la distribution de l'imipenem cilastatine et du relebactam est respectivement de 24,3 L 13,8 L et 19,0 L chez les sujets après plusieurs doses infusées plus de 30 minutes toutes les 6 heures.

Élimination

Imipénème et relebactam are eliminated from the body by the kidneys with a mean (±SD) half-life of 1 (±0.5) hour et 1.2 (±0.7) hours respectively.

Métabolisme

Imipénème when administered alone is metabolized in the kidneys by dehydropeptidase resulting in low levels of imipenem recovered in human urine. Cilastatine an inhibitor of this enzyme effectively prevents renal metabolism so that when imipenem et cilastatin are given concomitantly adequate concentrations of imipenem are achieved in the urine to enable antibactérien activity.

Rounbactam is minimally metabolized. Unchanged relebactam was the only drug-related component detected in human plasma.

Excrétion

Imipénème cilastatin et relebactam are mainly excreted by the kidneys.

Après l'administration à dose multiple de l'imipénème 500 mg de cilastatine 500 mg et de relebactam 250 mg à des sujets masculins sains, environ 63% de la dose d'imipénème administrée et 77% de la dose de cilastatine administrée sont récupérées en tant que médicaments parents inchangés dans l'urine. L'excrétion rénale de l'imipénème et de la cilastatine implique à la fois une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. Plus de 90% de la dose de relebactam administrée a été excrétée inchangée dans l'urine humaine. La clairance rénale non liée du relebactam est supérieure au taux de filtration glomérulaire suggérant qu'en plus de la filtration glomérulaire, une sécrétion tubulaire active est impliquée dans l'élimination rénale représentant environ 30% de la clairance totale.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'imipénème cilastatine ou du relebactam n'a été observée en fonction du sexe ou de la race / ethnique.

Patients souffrant de troubles rénaux

Dans un essai à dose unique, évaluant l'effet de la déficience rénale sur le PK du relebactam 125 mg co-infusé avec imipénème / cilastatine 250 mg (la moitié de la dose recommandée chez les patients présentant une fonction rénale normale) a été plus élevée chez les sujets avec des sujets CLCR 60-89 30-59 et 15-29 ml / min par rapport aux sujets sains avec CLCR 90 ml / min ou plus (table 6). Chez les sujets atteints de la maladie rénale de stade final (ESRD) sur l'hémodialyse Imipenem Cilastatine et le relebactam sont éliminés par l'hémodialyse avec des coefficients d'extraction de 66% à 87% pour l'imipénème de 46% à 56% pour le cilastatine et 67% à 87% pour le relebactam.

Tableau 6: Augmentation moyenne de l'ASUC chez les sujets souffrant de troubles rénaux par rapport aux sujets avec CLCR 90 ml / min ou plus

Pour maintenir des expositions systémiques similaires aux patients présentant un ajustement normal de la dose de la fonction rénale est recommandé pour les patients souffrant de troubles rénaux [voir Posologie et administration ]. ESRD patients on hemodialysis should receive Recarbrio after hemodialysis session [see Posologie et administration ].

Patients souffrant de déficience hépatique

Imipénème cilastatin et relebactam are primarily cleared renally; therefore hepatic impairment is not likely to have any effect on Recarbrio exposures.

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Aucune interaction médicament-médicament n'a été observée entre l'imipénème cilastatine et le relebactam dans une étude clinique chez des sujets sains.

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l'imipénème ou du relebactame n'a été observée lorsque le recarbrio a été utilisé concomitamment avec un inhibiteur de probénécide (transporteur d'anion organique 3 (OAT3)).

Études in vitro

Enzymes CYP

Rounbactam does not inhibit CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A4 or induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4 in human hepatocytes.

Systèmes de transporteur

Rounbactam does not inhibit OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT2 P-gp BCRP MATE1 MATE2K or BSEP.

Rounbactam is not a substrate of OAT1 OCT2 P-gp BCRP MRP2 or MRP4 transporters but is a substrate of OAT3 OAT4 MATE1 et MATE2K transporters.

Les médicaments antibactériens et antifongiques suivants (pipéracilline / tazobactam ciprofloxacine fluconazole ampicilline levofloxacine métronidazole vancomycine linézolide linézolide et céfazoline) n'ont pas inhibé de manière significative le reloyage du relebactam médié par l'OAT3.

Microbiologie

Mécanisme d'action

Recarbrio is a combination of imipenem/cilastatin et relebactam. Imipénème is a penem antibactérien drug cilastatin sodium is a renal dehydropeptidase inhibitor et relebactam is a beta-lactamase inhibitor. Cilastatine limits the renal metabolism of imipenem et does not have antibactérien activity. The bactericidal activity of imipenem results from binding to PBP 2 et PBP 1B in Enterobacteriaceae et Pseudomonas aeruginosa et the subsequent inhibition of penicillin binding proteins (PBPs). Inhibition of PBPs leads to the disruption of bacterial cell wall synthesis. Imipénème is stable in the presence of some beta-lactamases. Rounbactam has no intrinsic antibactérien activity. Rounbactam protects imipenem from degradation by certain serine beta-lactamases such as Sulfhydryl Variable (SHV) Temoneira (TEM) Cefotaximase- Munich (CTX-M) Enterobacter Cloacae P99 (P99) Pseudomonas-derived cephalosporinase (PDC AmpCtype) et Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC).

Résistance

Les isolats cliniques peuvent produire de multiples bêta-lactamases expriment des niveaux variables de bêta-lactamases ont des variations de séquence d'acides aminés ou ont d'autres mécanismes de résistance qui n'ont pas encore été identifiés. Les informations sur la culture et la sensibilité et l'épidémiologie locale doivent être prises en compte dans la sélection ou la modification de la thérapie antibactérienne.

Les mécanismes de résistance à la bêta lactame dans les organismes Gram-négatifs comprennent la production de bétalactamases à la hausse des pompes d'efflux et la perte de porines de la membrane externe. Imipenem / Relebactam conserve l'activité en présence des pompes d'efflux testées. Imipenem / relebactam a montré une activité contre certains isolats de P. aeruginosa et Enterobacteriaceae that produce relebactam-susceptible beta-lactamases concomitant with loss of entry porins. Imipénème/relebactam is not active contre most isolates containing metallo-beta-lactamases (MBLs) some oxacillinases with carbapenemase activity as well as certain alleles of GES.

Combien de trazodone est trop

Imipénème/relebactam demonstrated in vitro Activité contre certaines enterobacteriaceae isolent génotypiquement caractérisée pour certaines bêta-lactamases et bêta-lactamases (NBLS) des groupes suivants: KPC TEM SHV CTX-M CMY DHA et ACT/MIR. Many of the Enterobacteriaceae isolates that were not susceptible to imipenem-relebactam were genotypically characterized et the genes encoding MBLs or certain oxacillinases were present.

Imipénème/relebactam demonstrated in vitro Activité contre les isolats de P. aeruginosa caractérisés génotypiquement contenant certains facteurs de résistance connus: certains allèles chromosomiques PDC avec des BLSE et certains avec une perte de porine de la membrane externe (OPRD) avec ou sans co-expression de pompes efflux à hausse (MEXAB MEXCD MEXJK et MEXXY). Caractérisé génotypiquement P. aeruginosa Des isolats qui n'étaient pas sensibles à l'imipénème / relebactam codés certains KPC MBL par allèles GE VEB et PDC.

Les staphylocoques résistants à la méthicilline doivent être considérés comme résistants à l'imipénème. Imipenem est inactif in vitro contre Enterococcus faecium Sténotrophomonas maltophilie et quelques isolats de Burkholderia cepacia.

Aucune résistance croisée avec d'autres classes d'antimicrobiens n'a été identifiée. Certains isolats résistants aux carbapénèmes (y compris l'imipénème) et aux céphalosporines peuvent être sensibles à la recarbrio.

Interaction avec d'autres antimicrobiens

In vitro Des études n'ont démontré aucun antagonisme entre l'imipénème / le relebactam et l'amikacine azithromycine aztreonam colistine gentamicine lévofloxacine linezolide tigecycline tobramycine ou vancomycine.

Activité contre les bactéries non susceptibles d'imipénème dans les modèles d'infection animale

Rounbactam restored activity of imipenem/cilastatin in animal models of infection (e.g. mouse disseminated infection mouse thigh infection et mouse pulmonary infection) caused by imipenem-nonsusceptible KPC-producing Enterobacteriaceae et imipenem-nonsusceptible P. aeruginosa (imipenem-nonsusceptible due to production of chromosomal PDC et loss of OprD porin).

Activité antimicrobienne

Recarbrio has been shown to be active contre most isolates of the following bacteria both in vitro et in clinical infections [see Indications ].

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital et pneumonie bactérienne associée au ventilateur (HABP / VABP)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

• Complexe d'Acinetobacter calcoaceticus-baumannii
• Enterobacter Cloacae
• Ils ont fait preuve de froid
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella Aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Infections compliquées des voies urinaires (CUTI)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

• Klebsiella Aerogenes
• Enterobacter Cloacae
• Ils ont fait preuve de froid
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Infections intra-abdominales compliquées (CIAI)

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram négatif

• Citrobacter freundii
• Klebsiella Aerogenes
• Enterobacter Cloacae
• Ils ont fait preuve de froid
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Bactéries anaérobies

Bactéries à Gram négatif

• Bacteroides caccae
• Bacteroides fragilis
• Bacteroides ovatus
• Bacteroides fumier
• Bacteroides thétaiotaomicron
• Bacteroides uniformis
• Bacteroides commun
• Fusobacterium nuleatum
• Parabactéroïdes distasonis

Ce qui suit in vitro Les données sont disponibles mais leur signification clinique est inconnue. Au moins 90% des bactéries suivantes présentent un in vitro MIC inférieur ou égal au point de rupture sensible à Recarbrio contre les isolats de genre ou de groupe d'organismes similaires. Cependant, l'efficacité du recarbrio dans le traitement des infections cliniques en raison de ces bactéries n'a pas été établie dans des essais cliniques adéquats et bien contrôlés.

Bactéries aérobies

Bactéries à Gram positif

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline
• Streptococcus dégoulinant
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus pneumoniae

Bactéries à Gram négatif

• Citrobacter Koseri
• Enterobacter asburiae

Bactéries anaérobies

Bactéries à Gram positif

• Eggerthella Lenta
• Parvimon Micra
• Peptoniphilus harei
• Peptostreptococcus anaerobius

Bactéries à Gram négatif

• Fusobacterium necrophorum
• Varium Fusobacterium
• Parabacteroides Goldsteinii
• Parabacteroides Merdae
• Bivia Prevotella
• Météo forestier

Méthodes de test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les méthodes de test de sensibilité, les critères d'interprétation et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour Recarbrio, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Rounbactam given as a single entity caused renal tubular degeneration in monkeys at AUC exposure 7-fold the human AUC exposure at the MRHD. Renal tubular degeneration was shown to be reversible after dose discontinuation. There was no evidence of nephrotoxicity at AUC exposures less than or equal to 3-fold the human AUC exposure at the MRHD.

Études cliniques

Pneumonie bactérienne acquise à l'hôpital et pneumonie bactérienne associée au ventilateur

Au total, 535 adultes hospitalisés avec HABP / VABP ont été randomisés et ont reçu des médicaments d'essai dans un essai multinational en double aveugle (essai 1 NCT02493764) comparant à Recarbrio 1,25 grammes (imipenem 500 mg / cilastatine 500 mg / relebactam 250 mg) intraventily toutes les 6 heures pour piperacillin et tazobram) pour les pic 7 à 14 jours de thérapie.

La population modifiée de l'intention de traiter (MITT) qui comprenait tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de traitement des essais et n'avaient pas uniquement de cocci à Gram positif sur la coloration du gramme de l'échantillon de base des voies respiratoires inférieurs (LRT) comprenaient 531 patients; L'âge moyen était de 60 et 43% avaient 65 ans ou plus. La majorité des patients étaient des hommes (69%) blancs (78%) et d'Europe (61%). Le score moyen Apache II était de 15 et 47% de la population avait un score Apache II ≥15. À la randomisation, 66% des patients ont été admis aux soins intensifs que 77% étaient à l'hôpital depuis ≥ 5 jours et 48% avaient une autorisation de créatinine de <90 mL/min. Concurrent bacteremia was present at baseline in 5.8% of patients.

Le tableau 7 présente l'incidence de la mortalité toutes causes confondues jusqu'au jour 28 et la réponse clinique lors de la visite précoce de suivi (EFU) (7 à 14 jours après la fin du traitement) dans la population de MITT. Les résultats globaux sont présentés avec les résultats des sous-groupes par diagnostic de pneumonie.

Tableau 7: Jour 28 La mortalité toutes causes de causes et les taux de réponse clinique à l'EFU de l'essai 1 de la pneumonie bactérienne et de la pneumie bactérienne associée au ventilateur (HABP / VABP) (population de mitons) (population de mitons)

Dans la population de Mitt chez les patients avec un score Apache II <15 Day 28 all-cause mortality rates were 17/139 (12.2%) for Recarbrio-treated patients et 12/140 (8.6%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 90/139 (64.7%) et 98/140 (70%) respectively. In patients with an APACHE II score ≥15 Day 28 all-cause mortality rates were 25/125 (20%) for Recarbrio-treated patients et 45/127 (35.4%) for piperacillin/tazobactam-treated patients clinical cure rates were 71/125 (56.8%) et 51/127 (40.2%) respectively.

Par une réponse clinique favorable des agents pathogènes à l'EFU et au jour 28, la mortalité toutes causes toutes causes a été évaluée dans une intention modifiée microbiologique de traiter la population (MMITT) qui était constituée de tous les sujets de gant randomisés qui avaient au moins un agent pathogène LRT de base qui était sensible aux deux traitements de l'étude (tableau 8).

Tableau 8: Jour 28 Mortalité toutes causes de causes et réponse clinique favorable à l'EFU par pathogène TLR de base de l'essai 1 de la pneumie bactérienne acquise à l'hôpital et de la pneumonie bactérienne associée au ventilateur (HABP / VABP) (population MMITT

Infections compliquées des voies urinaires, y compris la pyélonéphrite et les infections intraabdominales compliquées

La détermination de l'efficacité et de l'innocuité de Recarbrio a été soutenue en partie par les résultats précédents de l'efficacité et de l'innocuité de l'imipénème / cilastatine pour le traitement de la cuti et de la CIAI. La contribution du relebactam à recarbrio a été principalement établie in vitro et in animal models of infection [see Microbiologie ]. Imipénème/cilastatin plus relebactam was studied in cUTI including pyélonéphrite (Trial 2 NCT01505634) et cIAI (Trial 3 NCT01506271) in retomized blinded active-controlled multicenter trials. These trials provided only limited efficacy et safety information.

Informations sur les patients pour recarbrio

Réactions allergiques graves

Conseiller les patients leurs familles ou les soignants que des réactions allergiques, y compris de graves réactions allergiques, pourraient survenir qui nécessitent un traitement immédiat. Demandez-leur des réactions d'hypersensibilité antérieures à recarbrio (imipénème cilastatine et relebactam) carbapénèmes pénicillins céphalosporines autres bêta lactams ou autres allergènes [voir Avertissements et précautions ].

Convulsions et réactions du système nerveux central

Les conseils à leurs familles ou aux soignants pour informer un fournisseur de soins de santé s'ils ont des troubles du système nerveux central tels que un accident vasculaire cérébral ou des antécédents de crises. Des convulsions ont été signalées pendant le traitement avec imipénème Une composante de Recarbrio, en particulier lorsque les doses recommandées ont été dépassées et avec des médicaments antibactériens étroitement apparentés [voir Avertissements et précautions ].

Interaction médicamenteuse avec l'acide valproïque

Conseiller les patients leurs familles ou les soignants pour informer un fournisseur de soins de santé s'ils prennent de l'acide valproïque ou du divalproex sodium. Si un traitement avec recarbrio est nécessaire Avertissements et précautions ].

Diarrhée potentiellement grave

Conseiller les patients leurs familles ou les soignants que la diarrhée est un problème courant causé par des médicaments antibactériens, y compris le recarbrio et se résout généralement lorsque le médicament est interrompu. Parfois, une diarrhée aqueuse ou sanglante fréquente peut se produire et peut être le signe d'une infection intestinale plus grave qui peut nécessiter un traitement. Si une diarrhée aqueuse ou sanglante sévère se développe, dites au patient de contacter son fournisseur de soins de santé [voir Avertissements et précautions ].

Résistance antibactérienne

Les patients doivent être informés que les médicaments antibactériens, y compris le recarbrio, ne doivent être utilisés que pour traiter les infections bactériennes. Ils ne traitent pas les infections virales (par exemple le rhume). Lorsque Recarbrio est prescrit pour traiter une infection bactérienne, les patients doivent être informés que, bien qu'il soit courant de se sentir mieux au début du traitement, le médicament doit être pris exactement comme indiqué. Sauter les doses ou ne pas terminer le cours complet du traitement peut (1) diminuer l'efficacité du traitement immédiat et (2) augmenter la probabilité que les bactéries développent une résistance et ne seront pas traitées par recarbrio ou d'autres médicaments antibactériens à l'avenir [voir Avertissements et précautions ].