Rytaire

Description du rytary

Le rytaire est une combinaison de carbidopa un inhibiteur de la décarboxylation des acides aminés aromatiques et de la lévodopa un acide aminé aromatique dans des capsules à libération prolongée pour une utilisation orale.

La carbidopa est un composé cristallin blanc légèrement soluble dans l'eau avec un poids moléculaire de 244,3. Il est désigné chimiquement comme (-) - L-α-hydrazino-α-méthyl-β- (34-dihydroxy-benzène) monohydraté d'acide propanoïque. Sa formule empirique est C ₁₀ H ₁₄ N ₂ O ₄ · H ₂ O et sa formule structurelle est:

La teneur en capsule est exprimée en termes de carbidopa anhydre qui a un poids moléculaire de 226,3.

La lévodopa est un composé cristallin blanc légèrement soluble dans l'eau avec un poids moléculaire de 197,2. Il est désigné chimiquement comme (-) - L-α-amino-β- (34-dihydroxybenzène) acide propanoïque. Sa formule empirique est C ₉ H ₁₁ NON ₄ Et sa formule structurelle est:

Chaque capsule à libération prolongée contient 23,75 mg de carbidopa et 95 mg de lévodopa 36,25 mg de carbidopa et 145 mg de lévodopa 48,75 mg de carbibidopa et 195 mg de lévodopa ou 61,25 mg de carbidopa et 245 mg de levodopa. Les ingrédients inactifs sont la cellulose microcristalline mannitol acide tartrique éthyl-cellulose hypromellose fédiste sodium glycolate sodium lauryl sulfate povidone talc Copolymères à acide méthacrylique à triéthyle citrate de triéthyle de la sodium de sodium et de magnésium. Les coquilles de capsule contiennent toutes de la gélatine et du dioxyde de titane. Tous les composants de la capsule bleue contiennent FD

Utilisations pour Rytary

Le rytaire est indiqué pour le traitement de la maladie de Parkinson, le parkinsonisme post -céntique et le parkinsonisme qui peuvent suivre l'intoxication au monoxyde de carbone ou l'intoxication au manganèse.

Dosage pour le rytaire

Dosage chez les patients naã¯ve en thérapie par levodopa

La dose de départ recommandée du rytaire chez les patients lévodopa-naã¯ve est de 23,75 mg / 95 mg prise par voie orale trois fois par jour pendant les 3 premiers jours. Le quatrième jour de traitement, le dosage du rytaire peut être augmenté à 36,25 mg / 145 mg pris trois fois par jour.

Sur la base de la réponse clinique et de la tolérabilité des patients individuels, la dose rytaire peut être augmentée jusqu'à une dose maximale recommandée de 97,5 mg / 390 mg prise trois fois par jour. La fréquence de dosage peut être changée de trois fois par jour à un maximum de cinq fois par jour si un dosage plus fréquent est nécessaire et est toléré.

Maintenir les patients sur la dose la plus faible nécessaire pour obtenir un contrôle symptomatique et pour minimiser les effets indésirables tels que la dyskinésie et les nausées. La dose quotidienne maximale recommandée de rytaire est de 612,5 mg / 2450 mg.

Conversion de la carbidopa-levodopa à libération immédiate en rytaire

Les dosages d'autres produits carbidopa et lévodopa ne sont pas interchangeables sur une base 1: 1 avec les dosages du rytaire.

Pour convertir les patients de la carbidopa-levodopa à libération immédiate en rytaire, calculez d'abord la dose quotidienne totale actuelle du patient de la lévodopa. La dose quotidienne totale de rytaire de départ est comme recommandée dans le tableau 1.

Après la conversion, toute combinaison des quatre résistances à dosage rytaire peut être utilisée pour obtenir un dosage optimal. Ajustez la dose et la fréquence de dosage si nécessaire pour maintenir la tolérance aux patients et un contrôle symptomatique suffisant. L'administration de médicaments par la maladie de Parkinson concomitants devrait rester stable lors de l'ajustement de la dose rytaire. Dans les essais cliniques, Rytary a été administré à des doses divisées de trois à cinq fois par jour. La dose quotidienne totale maximale recommandée de rytaire est de 612,5 mg / 2450 mg.

Pour les patients actuellement traités par carbidopa et levodopa plus un inhibiteur du catéchol-o-méthyl transférase (COMT) (tel que l'entacapone), la dose totale initiale de la lévodopa dans le rytaire décrit dans le tableau 1 peut devoir être augmentée.

L'utilisation du rytaire en combinaison avec d'autres produits Levodopa n'a pas été étudiée.

Tableau 1: Conversion de la carbidopa-levodopa à libération immédiate en rytaire

Arrêt du rytaire

Évitez l'arrêt soudain ou la réduction rapide de la dose du rytaire. La dose quotidienne du rytaire doit être effilée au moment de l'arrêt du traitement [voir Avertissements et précautions ].

Informations sur l'administration

Avaler un rytaire entier avec ou sans nourriture. Un repas riche en calories élevé peut retarder l'absorption de la lévodopa d'environ 2 heures [voir Pharmacologie clinique ].

Ne mâchez pas les capsules rytaires de division ou d'écraser. Pour les patients qui ont du mal à avaler des capsules intactes administrant le rytaire en tordant soigneusement les deux moitiés de la capsule. Saupoudrer tout le contenu des deux moitiés de la capsule sur une petite quantité de compote de pommes (1 à 2 cuillères à soupe) et consommer immédiatement le mélange. Ne stockez pas le médicament / mélange alimentaire pour une utilisation future.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Capsules à libération prolongée:

• 23,75 mg de carbidopa et 95 mg de lévodopa: capsule bleu et blanc imprimé avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 95 sur le corps de la capsule
• 36,25 mg de carbidopa et 145 mg de lévodopa: capsule bleu et bleu clair imprimé avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 145 sur le corps de la capsule
• 48,75 mg de carbidopa et 195 mg de lévodopa: capsule bleu et jaune imprimé avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 195 sur le corps de la capsule
• 61,25 mg de carbidopa et 245 mg de lévodopa: capsule bleue imprimée avec ipx066 sur le capuchon de la capsule et 245 sur le corps de la capsule

Capsules à libération prolongée du rytaire (carbidopa et lévodopa) sont disponibles dans les forces suivantes:

23,75 mg de carbidopa et 95 mg de lévodopa: Capsule bleue et blanche imprimée avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 95 sur le corps de la capsule. Ils sont disponibles comme suit:

Bouteilles de 100: ( NDC 64896-661-01)
Bouteilles de 240: ( NDC 64896-661-43)

36,25 mg de carbidopa et 145 mg de lévodopa: Capsule bleu et bleu clair imprimé avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 145 sur le corps de la capsule. Ils sont disponibles comme suit:

Bouteilles de 100: ( NDC 64896-662-01)
Bouteilles de 240: ( NDC 64896-662-43)

48,75 mg de carbidopa et 195 mg de lévodopa: Capsule bleue et jaune imprimée avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 195 sur le corps de la capsule. Ils sont disponibles comme suit:

Bouteilles de 100: ( NDC 64896-663-01)
Bouteilles de 240: ( NDC 64896-663-43)

61,25 mg de carbidopa et 245 mg de lévodopa: Capsule bleue imprimée avec IPX066 sur le capuchon de la capsule et 245 sur le corps de la capsule. Ils sont disponibles comme suit:

Bouteilles 100: ( NDC 64896-664-01)
Bouteilles de 240: ( NDC 64896-664-43)

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]. Store in a tightly closed container protected from light et moisture.

Dispenser dans un récipient résistant à la lumière étroitement fermé.

Fabriqué par: Bora Pharmaceutical Laboratories Inc. Jhunan Taiwan. Distribué par: Amneal Specialty Une division d'Amneal Pharmaceuticals LLC Bridgewater NJ 08807. Révisé: déc. 2019

Effets secondaires for Rytary

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ci-dessous et ailleurs dans l'étiquetage:

• S'endormir pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Hyperpyrexie et confusion émergentes du retrait [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Événements ischémiques cardiovasculaires [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Hallucinations / psychose [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• CONTRÔLE DE CONTRÔLE IMPULAIRE / COMPULSIF [Voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Dyskinésie [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Maladie de l'ulcère gastroduoque [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Glaucome [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Mélanome [voir Avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

La population de sécurité comprenait un total de 978 patients atteints de maladie de Parkinson qui ont reçu au moins une dose de rytaire et avaient une durée moyenne d'exposition de 40 semaines.

Réactions indésirables dans la maladie de Parkinson précoce

Dans une étude clinique contrôlée par placebo chez les patients atteints de la maladie de Parkinson précoce (étude 1), les réactions indésirables les plus courantes avec le rytaire (chez au moins 5% des patients et plus fréquemment que dans le placebo) étaient des vomissements anxiété de maux de tête et des rêves anormaux de la bouche sec.

Le tableau 2 répertorie les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients traités rytaires et à un taux plus élevé que le placebo dans l'étude 1.

Tableau 2: Réactions indésirables dans l'étude 1 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt dans l'étude 1

Dans l'étude, 1 12% des patients ont interrompu le rytaire tôt en raison des effets indésirables; Une proportion plus élevée de patients dans le groupe traité au rytaire de 61,25 mg / 245 mg (14%) et dans le groupe infections à 97,5 mg / 390 mg (15%) ont connu des réactions indésirables conduisant à une interruption précoce par rapport à (4%) dans le groupe PlaceBO. Les effets indésirables les plus courants entraînant un arrêt précoce étaient les étourdissements et les vomissements des nausées.

Réactions indésirables dans la maladie de Parkinson avancée

Dans une étude clinique à commande active chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée (étude 2), les réactions indésirables les plus courantes avec le rytaire qui se sont produites lors de la conversion ou de l'entretien de la dose (chez au moins 5% des patients et plus fréquemment que sur les maux de tête à libération immédiate orale.

Le tableau 3 répertorie les effets indésirables survenant chez au moins 5% des patients traités rytaires et à un rythme plus élevé que la carbidopa-levodopa à libération immédiate orale dans l'étude 2.

Tableau 3: Réactions indésirables dans l'étude 2 chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt dans l'étude 2

Dans l'étude 2, 5% des patients ont interrompu le traitement en raison des effets indésirables lors de la conversion en rytaire. Les effets indésirables courants conduisant à l'arrêt lors de la conversion de la dose étaient les étourdissements d'anxiété de dyskinésie et les phénomènes sur et hors et hors de vue.

Interactions médicamenteuses for Rytary

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO)

L'utilisation d'inhibiteurs de MAO non sélectifs avec rytary est contre-indiqué [voir Contre-indications ]. Discontinue use of any nonselective MAO inhibitors at least two weeks prior to initiating Rytaire.

L'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de MAO-B (par exemple la rasagiline et la sélégiline) avec le rytaire peut être associée à une hypotension orthostatique. Surveillez les patients qui prennent ces médicaments simultanément.

Antagonistes des récepteurs de la dopamine D2 et est oniazid

Antagonistes des récepteurs de la dopamine D2 (par exemple, phénothiazines butyrophénones, métoclopramide de rispéridone) et l'isoniazide peuvent réduire l'efficacité de la lévodopa. Surveillez les patients pour l'aggravation des symptômes de Parkinson.

Sels de fer

Les sels de fer ou multi-vitamines contenant des sels de fer peuvent former des chélates avec la lévodopa et la carbidopa et peuvent provoquer une réduction de la biodisponibilité du rytaire. Si les sels de fer ou multivitamines contenant des sels de fer sont co-administrés avec des patients moniteurs rytaires pour l'aggravation des symptômes de Parkinson.

Avertissements pour le rytary

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Rytary

S'endormir pendant les activités de la vie quotidienne et de la somnolence

Les patients traités par levodopa, une composante du rytaire, ont déclaré s'endormir lorsqu'ils se sont engagés dans des activités de vie quotidienne, y compris le fonctionnement des véhicules à moteur qui ont parfois entraîné des accidents. Bien que bon nombre de ces patients aient signalé une somnolence dans la lévodopa, certains ont perçu qu'ils n'avaient aucun signe d'alerte (attaque du sommeil) comme une somnolence excessive et pensaient qu'ils étaient alertes immédiatement avant l'événement. Certains de ces événements ont été signalés plus d'un an après le début du traitement.

Il a été signalé que s'endormir alors qu'il se livrait à des activités de vie quotidienne se produit généralement dans un contexte de somnolence préexistante, bien que les patients puissent ne pas donner de tels antécédents. Pour cette raison, les prescripteurs devraient réévaluer les patients pour la somnolence ou la somnolence chez les patients traités rytaires, d'autant plus que certains événements se produisent bien après le début du traitement. Les prescripteurs doivent également être conscients que les patients peuvent ne pas reconnaître la somnolence ou la somnolence jusqu'à ce qu'elles soient directement interrogées sur la somnolence ou la somnolence au cours des activités spécifiques.

Avant de lancer un traitement avec des patients conseillant rytary le potentiel de développer la somnolence et de poser des questions spécifiquement sur les facteurs qui peuvent augmenter le risque de somnolence avec le rytaire tels que les médicaments sédatifs concomitants ou la présence d'un trouble du sommeil. Envisagez d'arrêter le rytaire chez les patients qui signalent une somnolence diurne importante ou des épisodes de s'endormir au cours des activités qui nécessitent une participation active (par exemple, les conversations alimentaires, etc.).

Si une décision est prise de poursuivre les patients rytaires, il faut être invité à ne pas conduire et à éviter d'autres activités potentiellement dangereuses qui pourraient nuire si les patients deviennent somnolents. Il n'y a pas suffisamment d'informations pour établir que la réduction de la dose éliminera les épisodes de s'endormir tout en se livrant à des activités de vie quotidienne.

Hyperpyrexie et confusion du retrait émergent

Un complexe de symptômes qui ressemble au syndrome malin neuroleptique (caractérisé par une rigidité musculaire à température élevée a modifié la conscience et l'instabilité autonome) sans autre étiologie évidente n'a été rapportée en association avec une réduction rapide de la dose ou des changements dans la thérapie dopaminergique. Évitez l'arrêt soudain ou la réduction rapide de la dose chez les patients prenant du rytaire. Si la décision est prise d'arrêter le rytaire, la dose doit être effilée pour réduire le risque d'hyperpyrexie et de confusion [voir Posologie et administration ].

Événements ischémiques cardiovasculaires

Des événements ischémiques cardiovasculaires se sont produits chez des patients prenant du rytaire. Dans une étude clinique contrôlée par un placebo chez les patients atteints de maladie de Parkinson précoce 7/289 (NULL,4%) des patients traités au rytaire ont subi des effets indésirables ischémiques cardiovasculaires par rapport à 1/92 (NULL,1%) des patients traités par placebo. Dans une étude clinique à commande active chez les patients atteints de la maladie avancée de Parkinson 3/450 (NULL,7%) des patients traités rytaires ont subi des effets indésirables ischémiques cardiovasculaires par rapport aux patients traités par le carbidopa-lévodopa à 0/471. Ces patients avaient tous des antécédents de maladie cardiaque ischémique ou de facteurs de risque de maladie cardiaque ischémique.

Chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, qui ont une fonction cardiaque noueux auriculaire ou ventriculaire résiduelle doivent être surveillés dans un établissement de soins cardiaques intensifs pendant la période d'ajustement de dosage initial.

Hallucinations / psychose

Il existe un risque accru d'hallucinations et de psychose chez les patients prenant du rytaire. Dans un essai clinique contrôlé chez les patients atteints de la maladie avancée de Parkinson 9/201 (4%) des patients rytaryés ont signalé des hallucinations ou une psychose par rapport aux patients traités par 2/192 (1%) des patients traités par le carbibidopa-levodopa.

Les hallucinations se présentent peu de temps après le début du traitement et peuvent être sensibles à la réduction de la dose de la lévodopa. Les hallucinations peuvent être accompagnées d'une insomnie confuse et d'un rêve excessif. La pensée et le comportement anormaux peuvent présenter un ou plusieurs symptômes, notamment les délires d'idées paranoïaques, les hallucinations confusion de type psychotique ont désorienté le comportement agressif Agitation et le délire.

En raison du risque d'exacerber les patients atteints de psychose atteints d'un trouble psychotique majeur ne doit pas être traité avec du rytaire. De plus, les médicaments qui antagonisent les effets de la dopamine utilisés pour traiter la psychose peuvent exacerber les symptômes de la maladie de Parkinson et peuvent diminuer l'efficacité du rytaire [voir Interactions médicamenteuses ].

Contrôle des impulsions / comportements compulsifs

Les rapports de cas suggèrent que les patients peuvent ressentir des envies intenses à jouer des envies sexuelles accrues et intenses à dépenser de l'argent alimentaire et / ou d'autres pulsions intenses et l'incapacité à contrôler ces pulsions tout en prenant un ou plusieurs médicaments, y compris le rytaire qui augmentent le ton dopaminergique central et qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson. Dans certains cas, bien que toutes ces envies n'étaient pas censées s'être arrêtées lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu.

Étant donné que les patients peuvent ne pas reconnaître ces comportements comme anormaux, il est important pour les prescripteurs de demander spécifiquement aux patients ou à leurs soignants sur le développement d'un jeu nouveau ou accru les envies sexuelles les dépenses incontrôlées ou d'autres pulsions tout en étant traitées avec du rytaire. Considérez une réduction de dose ou l'arrêt du médicament si un patient développe de telles envies tout en prenant du rytaire.

Dyskinésie

Rytaire can cause dyskinesias that may require a dosage reduction of Rytaire or other medications used for the treatment of Parkinson’s disease.

Maladie de l'ulcère gadin

Le traitement par rytaire peut augmenter la possibilité d'une hémorragie gastro-intestinale supérieure chez les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal.

Glaucome

Rytairemay cause increased intraocular pressure in patients with glaucoma. Monitor intraocular pressure in patients with glaucoma after starting Rytaire.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Chez le rat, l'administration orale de carbidopa-levodopa pendant deux ans n'a abouti à aucune preuve de cancérogénicité.

Mutagenèse

La carbidopa était mutagène dans le test in vitro Ames et dans le test de lymphome de souris in vitro TK mais était négatif dans le test de micronucléus de souris in vivo.

Altération de la fertilité

Dans les études de reproduction, aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez le rat recevant une carbidopa-levodopa.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Il n'y a pas de données adéquates sur le risque de développement associé à l'utilisation du rytaire chez les femmes enceintes. Dans les études animales, la carbidopa-levodopa s'est avérée toxique au développement (y compris les effets tératogènes) à des doses cliniquement pertinentes (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales et de fausse couche dans la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Lorsqu'il est administré à des lapins enceintes dans l'organogenèse, la carbidopa-levodopa a provoqué une malformation viscérale et squelettique chez les fœtus à toutes les doses et rapports de carbidopa-levodopa testés. Aucun effet tératogène n'a été observé lorsque la carbidopa-levodopa a été administrée à des souris enceintes tout au long de l'organogenèse.

Il y a eu une diminution du nombre de chiots vivants délivrés par des rats recevant de la carbidopa-levodopa pendant l'organogenèse.

Lactation

Résumé des risques

La lévodopa a été détectée dans le lait maternel après l'administration de Carbidopa-Levodopa. Il n'y a pas de données sur la présence de carbidopa dans le lait maternel Les effets de la lévodopa ou de la carbidopa sur le nourrisson allaité ou des effets sur la production de lait. Cependant, l'inhibition de la lactation peut se produire car la lévodopa diminue la sécrétion de prolactine chez l'homme. La carbidopa est excrétée dans le lait de rat.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de rytaire et de tout effet indésirable potentiel sur le nourrisson allaité du rytaire ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les essais cliniques contrôlés de Rytary, 418 patients étaient de 65 ans ou plus et aucune différence globale de sécurité et d'efficacité n'a été observée entre ces patients et ceux de moins de 65 ans.

Informations sur la surdose pour Rytary

Dans l'étude clinique à commande active, un patient a ingéré accidentellement 4,68 grammes de carbidopa / 18,7 grammes de lévodopa contenus dans le rytaire sur une période de 2 jours. Le patient a subi une psychose aiguë et des dyskinésies. Le patient a récupéré et terminé l'étude sur une dose réduite de rytaire.

Sur la base des informations disponibles limitées, les symptômes aigus de la surdosage de l'inhibiteur de la lévodopa / dopa décarboxylase devraient résulter d'une surstimulation dopaminergique. Les doses de quelques grammes peuvent entraîner des perturbations du SNC avec une probabilité croissante de perturbation cardiovasculaire (par exemple, une tachycardie d'hypotension) et des problèmes psychiatriques plus graves à des doses plus élevées. Un rapport isolé de la rhabdomyolyse et une autre d'insuffisance rénale transitoire suggèrent que le surdosage de la lévodopa peut donner naissance à des complications systémiques secondaires à une surstimulation dopaminergique.

Surveiller les patients et fournir des soins de soutien. Les patients doivent recevoir une surveillance électrocardiographique pour le développement d'arythmies; si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être donné. La possibilité que le patient ait pris d'autres médicaments augmentant le risque d'interactions médicamenteuses (en particulier les médicaments structurés au catéchol) devrait être pris en considération.

Contre-indications pour le rytaire

Rytaire is contraindicated in patients:

• Prenant actuellement un inhibiteur non sélectif de la monoamine oxydase (MAO) (par exemple la phénelzine et la tranylcypromine) ou a récemment (en 2 semaines) un inhibiteur de MAO non sélectif. L'hypertension peut se produire si ces médicaments sont utilisés simultanément [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Rytary

Mécanisme d'action

Carbidopa

Lorsque la lévodopa est administrée par voie orale, elle est rapidement décarboxylée à la dopamine dans les tissus extracerébraux afin que seule une petite partie d'une dose donnée soit transportée inchangée vers le système nerveux central. La carbidopa inhibe la décarboxylation de la lévodopa périphérique rendant plus de lévodopa disponible pour l'accouchement au cerveau.

Levodopa

Levodopa is the metabolic precursor of dopamine does cross the blood-brain barrier et presumably is converted to dopamine in the brain. This is thought to be the mechanism whereby levodopa relieves symptoms of Maladie de Parkinson.

Pharmacodynamique

Étant donné que son activité inhibante de la décarboxylase est limitée à l'administration de tissus extracerébraux de carbidopa avec la lévodopa rend plus de lévodopa à la disposition du cerveau. L'ajout de carbidopa à la lévodopa réduit les effets périphériques (vomissements de nausées) en raison de la décarboxylation de la lévodopa; Cependant, la carbidopa ne diminue pas les effets indésirables dus aux effets centraux de la lévodopa.

Les patients traités par un traitement par la lévodopa pour la maladie de Parkinson peuvent développer des fluctuations motrices caractérisées par une dyskinésie de pic de pic de fin de dose «phénomène et l'apénération.

Pharmacocinétique

Absorption

Carbidopa

Après le dosage oral du rytaire, la concentration maximale s'est produite à environ 3 heures. La biodisponibilité de la carbidopa du rytaire par rapport aux comprimés de carbidopalevodopa à libération immédiate était d'environ 50%.

Levodopa

La pharmacocinétique du rytaire a été évaluée à des doses uniques chez des sujets sains et après des doses uniques et multiples chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. La biodisponibilité de la lévodopa du rytaire chez les patients était d'environ 70% par rapport à la carbidopa-levodopa à libération immédiate. Pour les doses comparables, le rytaire entraîne une concentration de pic de lévodopa (CMAX) qui est de 30% celle de la carbidopa-levodopa à libération immédiate. Après un pic initial à environ une heure, les concentrations plasmatiques sont maintenues pendant environ 4 à 5 heures avant de diminuer.

Chez les patients atteints de la pharmacocinétique à dose multiple de Parkinson, était comparable à la pharmacocinétique en simple, c'est-à-dire qu'il y avait une accumulation minimale de lévodopa. La variation du pic de levodopa à des concentrations plasmatiques au plus au sein à l'état d'équilibre défini comme (CMAX-CMIN) / CAVG était d'environ 1,5 pour le rytaire par rapport à environ 3,2 pour la lévodopa à libération immédiate.

Distribution

Carbidopa is approximately 36% bound to plasma proteins. Approximately 10% to 30% of levodopa is bound to plasma protein.

Métabolisme et élimination

Carbidopa

La demi-vie d'élimination de la phase terminale de Carbidopa est d'environ 2 heures.

Carbidopa is metabolized to two main metabolites: α-methyl-3-methoxy-4- hydroxyphenylpropionic acid et α-methyl-34-dihydroxy-phenylpropionic acid. These two metabolites are primarily eliminated in the urine unchanged or as a glucuronide. Unchanged carbidopa accounts for 30% of the total urinary excretion.

La DOPA-Decarboxylase périphérique peut être saturée de carbidopa dans d'autres produits de la carbidopa-levodopa à 70 mg par jour à 100 mg par jour, ce qui produit une exposition équivalente à 140 mg à 200 mg de carbidopa fournie par Rytary.

Levodopa

La demi-vie d'élimination de la phase terminale de la lévodopa La fraction active de l'activité antiparkinsonienne est d'environ 2 heures en présence de carbidopa.

Levodopa is extensively metabolized to various metabolites. The two major metabolic pathways are decarboxylation by dopa decarboxylase (DDC) et O-methylation by catechol-Omethyltransferase (COMT).

Proportionnalité de dose

Rytaire shows approximately dose proportional pharmacokinetics for both carbidopa et levodopa over the levodopa dosage strength range of 95 mg to 245 mg.

Effet de la nourriture

Chez les adultes en bonne santé, l'administration orale de rytary après un repas riche en cames élevées a réduit le CMAX d'environ 21% et augmenté l'aucinf d'environ 13% pour la lévodopa par rapport à l'administration à l'état à jeun. Il peut y avoir un délai de 2 heures dans l'absorption de la lévodopa lorsque le rytaire est pris avec un repas riche en calories riches en gras. De plus, l'absorption de la lévodopa peut être diminuée par un repas à haute teneur en protéines.

Populations spécifiques

Âgé

Dans les études de pharmacocinétique après une seule dose de rytaire, les concentrations maximales de carbidopa et de lévodopa sont généralement similaires entre les sujets plus jeunes (45 à 60 ans) et plus (60 à 75 ans).

Genre

Dans les études de pharmacocinétique après une seule dose de rytaire:

Carbidopa

À des doses comparables, les femmes auraient des concentrations de pics de carbidopa plus élevées et une exposition systémique (environ 33%) par rapport aux hommes. Le temps médian pour culminer la concentration et la demi-vie terminale sont comparables entre les hommes et les femmes.

Levodopa

À des doses comparables, les femelles auraient des concentrations de pic de lévodopa plus élevées (environ 23% à 33%) et une exposition systémique (environ 33% à 37%) par rapport aux hommes. Le temps médian pour culminer la concentration et la demi-vie terminale sont comparables entre les hommes et les femmes.

Études cliniques

Patients atteints de maladie de Parkinson précoce

L'efficacité du rytaire chez les patients atteints de maladie de Parkinson précoce a été établie dans un essai clinique randomisé en double aveugle à double dose à dose fixe contrôlée de 30 semaines (étude 1). Les patients inscrits à l'étude 1 (n = 381) étaient Hoehn et Yahr Stage Iââââme € III avec une durée médiane d'une maladie de 1 an et avaient une exposition limitée ou pas préalable aux agonistes de la lévodopa et de la dopamine. Les patients ont continué à prendre des inhibiteurs sélectifs concomitants de la monoamine oxydase B (MAO-B), l'amantadine et les anticholinergiques ont fourni que les doses étaient stables pendant au moins 4 semaines avant le dépistage. Les patients éligibles ont été randomisés (1: 1: 1: 1) au placebo ou à l'une des trois doses fixes de rytary (carbidopa / lévodopa de 36,25 mg / 145 mg 61,25 mg / 245 mg ou 97,5 mg / 390 mg trois fois par jour). Les patients n'ont pas été autorisés à recevoir des inhibiteurs supplémentaires de la lévodopa ou du catéchol-O-méthyl transférase (COMT). Les patients recevant un traitement initié au rytaire à 23,75 mg / 95 mg trois fois par jour (TID). La dose a été augmentée le jour 4 et la dose d'étude maximale (NULL,5 mg / 390 mg TID) a été obtenue au jour 22.

La mesure des résultats cliniques dans l'étude 1 a été le changement moyen par rapport à la somme de la somme du score de l'échelle de l'évaluation de la maladie de Parkinson unifiée (UPDRS) Partie II (activités de la vie quotidienne) et UPDRS Partie III (score moteur) pour le rytary par rapport au placebo à la semaine 30 (ou terminaison précoce). La diminution du score moyen (c'est-à-dire l'amélioration) de la ligne de base à la semaine 30 pour chacun des trois groupes posologiques rytaires était significativement plus élevé que pour le placebo. Les résultats de l'étude 1 sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Étude 1: Changement par rapport à la ligne de base dans l'UPDRS Partie II plus la partie III Score à la semaine 30 (ou à l'inscription précoce) chez les patients lévodopa-naã¯ve atteintes de maladie de Parkinson

Patients atteints de maladie avancée de Parkinson

L'étude 2 était un essai de 22 semaines consistant en un ajustement de dose de 3 semaines du traitement actuel de la lévodopa avant une conversion de 6 semaines en rytary qui a été suivi d'un essai de groupe parallèle à double cumume multicentrique randomisé de 13 semaines. L'étude a inscrit 471 patients (393 patients randomisés) (Hoehn

Dans l'étude 2, environ 60% des patients ont dû être plus élevés et environ 16% des patients ont nécessité un titrage baissé par rapport à la dose de départ recommandée du rytaire. La dose quotidienne totale finale de la lévodopa du rytaire était environ le double de celle de la dose quotidienne totale finale de levodopa à partir de comprimés à libération immédiate. La majorité (88%) des patients de l'étude 2 ont reçu moins de 2400 mg; La dose médiane était de 1365 mg.

La mesure des résultats cliniques dans l'étude 2 a été le pourcentage de temps libre pendant les heures de réveil à la semaine 22 (ou à l'inscription précoce), comme évalué le journal de la maladie de Parkinson du patient. Le temps de repos a été significativement amélioré chez les patients traités au rytaire par rapport aux patients traités par le carbidopa-Levodopa immédiatement (tableau 5). La diminution du temps libre observé avec le rytaire s'est produite avec une augmentation concomitante en temps sans dyskinésie gênante.

Tableau 5: Étude 2: Mesures du journal de la maladie de Parkinson chez les patients atteints de maladie de Parkinson avancée

auberges aux Bermudes

Informations sur les patients pour Rytary

Instructions de dosage

• Conseiller aux patients de ne pas prendre d'autres préparations de carbibidopa-levodopa avec rytary sans consulter leur fournisseur de soins de santé [voir Posologie et administration ].
• Conseiller aux patients d'appeler leur fournisseur de soins de santé avant d'arrêter le rytaire. Arrêtez lentement le rytaire. Dites aux patients d'appeler leur fournisseur de soins de santé s'ils développent des symptômes de sevrage tels que la confusion de fièvre ou la raideur musculaire sévère [voir Posologie et administration et Avertissements et précautions ].
• Conseiller aux patients d'avaler des capsules rytaires entières sans mâcher de division ni de concassage [voir Posologie et administration ].
• Pour les patients souffrant de difficulté à avaler tout le contenu de la capsule rytaire peut être saupoudré sur 1 à 2 cuillères à soupe de compote de pommes et doit être prise immédiatement [voir Posologie et administration ].
• Informer les patients qu'un repas riche en calories riches en graisses peut retarder l'absorption de la lévodopa et le début de l'action de 2 à 3 heures. Pour cette raison Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

S'endormir

Informer les patients que certains effets secondaires tels que la somnolence et les étourdissements qui ont été signalés avec le rytaire peuvent affecter la capacité de certains patients à conduire et à exploiter des machines en toute sécurité [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Tentative de suicide et idées suicidaires

Instruisez les membres et les soignants de la famille et des soignants pour informer leur professionnel de la santé si les tentatives de suicide et / ou les idées suicidaires sont vécues par les patients utilisant le rytaire [voir Effets indésirables ].

Hallucinations et psychose

Informer les patients que les hallucinations peuvent se produire avec les produits Levodopa [voir Avertissements et précautions ].

Trouble de contrôle des impulsions

Informer les patients du potentiel de subir des envies intenses à jouer des envies sexuelles accrues et d'autres envies intenses et l'incapacité de contrôler ces pulsions tout en prenant un ou plusieurs médicaments qui augmentent le ton dopaminergique central qui sont généralement utilisés pour le traitement de la maladie de Parkinson [voir [voir Avertissements et précautions ].

Dyskinésie

Demandez aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé si des mouvements involontaires anormaux apparaissent ou s'aggravent pendant le traitement avec le rytaire [voir Avertissements et précautions ].

Hypotension And Syncope

Conseiller les patients qu'ils peuvent développer hypotension avec ou sans symptômes tels que les étourdissements syncope nausées et transpirant [voir Effets indésirables ]. Advise patients to rise slowly after sitting or lying down especially if they have been doing so for a prolonged period.

Conseiller les patients des effets sédatifs additifs possibles lors de la prise d'autres dépresseurs du SNC en combinaison avec le rytaire.

Grossesse And Breastfeeding

Conseiller aux patients de notifier leur fournisseur de soins de santé s'ils tombent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant la thérapie rytaire [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Conseillez que les patientes informent de leurs médecins si elles ont l'intention d'allaiter ou allaitent un nourrisson [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].