Sandimmune

AVERTISSEMENT

Seuls les médecins subis dans la thérapie immunosuppressive et la gestion des patients atteints de transplantation d'organes devraient prescrire sandimmune (cyclosporine). Les patients recevant le médicament doivent être gérés dans des établissements équipés et dotés d'un laboratoire adéquat et de ressources médicales de soutien. Le médecin responsable de la thérapie d'entretien devrait avoir des informations complètes requises pour le suivi du patient.

Sandimmune (cyclosporine) doit être administrée avec des corticostéroïdes surrénaliens mais pas avec d'autres agents immunosuppresseurs. Une sensibilité accrue à l'infection et le développement possible du lymphome peuvent résulter d'une immunosuppression.

Les capsules de gélatine molle sandimmune (capsules de cyclosporine USP) et la solution orale sandimmune (solution orale de cyclosporine USP) ont diminué la biodisponibilité en comparaison avec les capsules de gélatine douce néorale (solution orale cyclosporine USP) modifiée) modifiée.

Sandimmune et Neoral ne sont pas bioéquivalents et ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable sans supervision du médecin.

L'absorption de la cyclosporine lors de l'administration chronique de capsules de gélatine molle sandimmune et de solution orale s'est avérée erratique. Il est recommandé que les patients prenant les capsules de gélatine molle ou la solution orale sur une période de temps soient surveillés à des intervalles répétés pour les concentrations sanguines de cyclosporine et des ajustements de dose ultérieurs soient effectués afin d'éviter la toxicité en raison de concentrations élevées et d'un éventuel rejet d'organe en raison d'une faible absorption de la cyclosporine. Ceci est d'une importance particulière dans les transplantations hépatiques. De nombreux tests sont développés pour mesurer les concentrations sanguines de cyclosporine. La comparaison des concentrations dans la littérature publiée aux concentrations de patients à l'aide de tests actuels doit être effectuée avec une connaissance détaillée des méthodes de test utilisée. (Voir Surveillance de la concentration sanguine sous Posologie et administration )

Description de Sandimmune

Cyclosporine Le principe actif de Sandimmune (cyclosporine) est un agent immunosuppresseur polypeptidique cyclique composé de 11 acides aminés. Il est produit comme métabolite par les espèces de champignons Beauveria Nivea .

Chimiquement cyclosporine est désignée comme [R- [r * r * - (e)]] - cyclique (l-alanyl-d-alanyl-n-méthyl-l-leucyln-méthyl-l-leucyl-n-méthyl-l-valyl-3-hydroxy-n4-d iMéthyl-L-2-Amino-6-Octenoyl-L-α-amino-butyryln-méthylglycyl-n-méthyl-L-leucyl-L-VaLyl-N-méthyl-L-leucyl).

Sandimmune® Capsules de gélatine souple (capsules de cyclosporine USP) sont disponibles en 25 mg et 100 mg.

Chaque capsule de 25 mg contient:

cyclosporine USP ……… 25 mg
alcool USP déshydraté ……………… max 12,7% en volume

Chaque capsule de 100 mg contient:

cyclosporine USP …………………… .100 mg
alcool USP déshydraté ……………… max 12,7% en volume

Ingrédients inactifs: Gélatine de maïs Gélatine Iron Oxyde de linoleoyl Macrogolglycérides sorbitol et dioxyde de titane. Peut également contenir du glycérol. 100 mg de capsules peuvent contenir du jaune d'oxyde de fer.

Solution orale Sandimmune® (solution orale de cyclosporine USP) est disponible en bouteilles de 50 ml.

Chaque ML contient:

cyclosporine USP …………………… .100 mg
Ph. HELV. ………… .. ………… 12,5% par volume dissous dans une huile d'olive Ph. Helv./Labrafil M 1944 CS (glycérides oléiques polyoxyéthylés) qui doivent être dilués avec du lait au chocolat au lait ou du jus d'orange avant l'administration orale.

Injection Sandimmune® (injection de cyclosporine USP) est disponible dans un ampoul stérile de 5 ml pour l'administration intraveineuse (IV).

Chaque ML contient:

cyclosporine USP …………………… 50 mg
Cremophor® EL (huile de ricin polyoxyéthylée) ………………… ..650 mg
Ph. HELV. ………………………………………………… 32,9% par volume azote ……………………………………………………………… .QS qui doit être dilué avec une injection de chlorure de sodium à 0,9% ou une injection de dextrose à 5% avant utilisation.

La structure chimique de la cyclosporine (également connue sous le nom de cyclosporine a) est

Utilisations pour Sandimmune

Sandimmune (cyclosporine) est indiqué pour la prophylaxie du rejet d'organe dans le foie rénal et les transplantations allogéniques cardiaques. Il doit toujours être utilisé avec des corticostéroïdes surrénaliens. Le médicament peut également être utilisé dans le traitement du rejet chronique chez les patients précédemment traités avec d'autres agents immunosuppresseurs.

En raison du risque d'injection d'anaphylaxie sandimmune (injection de cyclosporine USP) doit être réservé aux patients qui ne sont pas en mesure de prendre les capsules de gélatine molle ou une solution orale.

Dosage pour sandimmune

SANDIMMNUS CAPSULES DE GELATINE MOIDE (capsules de cyclosporine USP) et solution orale sandimmune (solution orale de la cyclosporine)

Les capsules de gélatine molle sandimmune (capsules de cyclosporine USP) et la solution orale sandimmune (solution orale de cyclosporine USP) ont diminué la biodisponibilité en comparaison avec les capsules de gélatine douce néorale (solution orale cyclosporine USP) modifiée) modifiée. Sandimmune et Neoral ne sont pas bioéquivalents et ne peuvent pas être utilisés de manière interchangeable sans supervision du médecin.

La dose orale initiale de sandimmune (cyclosporine) doit être administrée 4 à 12 heures avant la transplantation en une seule dose de 15 mg / kg. Bien qu'une dose unique quotidienne de 14 à 18 mg / kg ait été utilisée dans la plupart des essais cliniques, peu de centres continuent d'utiliser la dose la plus élevée en faveur de l'extrémité inférieure de l'échelle. Il existe une tendance à l'utilisation de doses initiales encore plus faibles pour la transplantation rénale dans les plages de 10 à 14 mg / kg / jour. La dose quotidienne unique initiale se poursuit postopératoire pendant 1 à 2 semaines, puis effilée de 5% par semaine à une dose d'entretien de 5 à 10 mg / kg / jour. Certains centres ont réussi à réduire la dose de maintenance jusqu'à 3 mg / kg / jour chez certains patients transplantés rénaux sans une augmentation apparente du taux de rejet.

Voir Surveillance de la concentration sanguine ci-dessous.

Populations spécifiques

Trouble rénal

La cyclosporine subit une élimination rénale minimale et sa pharmacocinétique ne semble pas être significativement modifiée chez les patients atteints d'une maladie rénale terminale qui reçoivent des traitements d'hémodialyse de routine (voir (voir Pharmacologie clinique ). Cependant, en raison de son potentiel néphrotoxique (voir AVERTISSEMENTS ) Une surveillance minutieuse de la fonction rénale est recommandée; Le dosage de la cyclosporine doit être réduit si indiqué (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Trouble hépatique

La clairance de la cyclosporine peut être considérablement réduite chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévères (voir Pharmacologie clinique ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Pédiatrie

Dans l'utilisation pédiatrique, le même régime de dose et de dosage peut être utilisé comme chez les adultes, bien que dans plusieurs études, les enfants aient besoin et tolérés des doses plus élevées que celles utilisées chez l'adulte.

Directions pour le spray nasal propionate de fluticasone

Une thérapie auxiliaire avec des corticostéroïdes surrénaliques est recommandée. Différents calendriers de dosage effilés de prednisone semblent obtenir des résultats similaires. Un calendrier posologique basé sur le poids du patient a commencé avec 2,0 mg / kg / jour pendant les 4 premiers jours coniques à 1,0 mg / kg / jour par 1 semaine 0,6 mg / kg / jour par 2 semaines 0,3 mg / kg / jour par 1 mois et 0,15 mg / kg / jour par 2 mois comme une dose d'entretien. Un autre centre a commencé avec une dose initiale de 200 mg effilée de 40 mg / jour jusqu'à atteindre 20 mg / jour. Après 2 mois à cette dose, une réduction supplémentaire à 10 mg / jour a été effectuée. Des ajustements de dose de prednisone doivent être effectués en fonction de la situation clinique.

Pour rendre la solution orale sandimmune (solution orale de cyclosporine USP) plus agréable au goût, la solution orale peut être diluée avec du lait au chocolat au lait ou du jus d'orange de préférence à température ambiante. Les patients doivent éviter de changer fréquemment de diluants. Les capsules de gélatine molle sandimmune et la solution orale doivent être administrées sur un horaire cohérent en ce qui concerne le temps de la journée et la relation avec les repas.

Prenez la quantité prescrite de sandimmune (cyclosporine) du récipient à l'aide de la seringue posologique fournie après le retrait du couvercle de protection et transférez la solution dans un verre de lait au chocolat au lait ou du jus d'orange. Bien mélanger et boire tout de suite. Ne permettez pas de rester debout avant de boire. Il est préférable d'utiliser un récipient en verre et de le rincer avec plus de diluant pour s'assurer que la dose totale est prise. Après une utilisation, remplacez la seringue posologique dans la couverture de protection. Ne rincez pas la seringue posologique avec de l'eau ou d'autres agents de nettoyage avant ou après utilisation. Si la seringue posologique nécessite le nettoyage, elle doit être complètement sèche avant de reprendre l'utilisation. L'introduction de l'eau dans le produit par tous les moyens entraînera une variation de la dose.

Injection Sandimmune® (cyclosporine injection USP)

Pour la perfusion uniquement

Note: Des réactions anaphylactiques se sont produites avec l'injection sandimmune (injection de cyclosporine USP). Voir AVERTISSEMENTS .

Les patients incapables de prendre des capsules de gélatine molle sandimmune ou une solution orale en pré ou en postopératoire peuvent être traitées avec le concentré intraveineux (IV). L'injection de sandimmune (injection de cyclosporine USP) est administrée à 1/3 de la dose orale. La dose initiale d'injection sandimmune (injection de cyclosporine USP) doit être administrée 4 à 12 heures avant la transplantation en tant que dose intraveineuse unique de 5 à 6 mg / kg / jour. Cette dose unique quotidienne se poursuit postopératoire jusqu'à ce que le patient puisse tolérer les capsules de gélatine molle ou une solution orale. Les patients doivent être passés à des capsules de gélatine molle sandimmune ou à une solution orale dès que possible après la chirurgie. En usage pédiatrique, la même dose et le même régime de dosage peuvent être utilisés, bien que des doses plus élevées puissent être nécessaires.

La thérapie stéroïdienne auxiliaire doit être utilisée (voir susmentionné ).

Immédiatement avant l'utilisation, le concentré intraveineux doit être dilué 1 ml d'injection sandimmune (injection de cyclosporine USP) dans 20 ml à 100 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% ou à 5% d'injection de dextrose et donné dans une perfusion intraveineuse lente sur environ 2 à 6 heures.

Les solutions de perfusion diluées doivent être rejetées après 24 heures.

Le Cremophor® EL (huile de ricin polyoxyéthylée) contenu dans le concentré pour la perfusion intraveineuse peut provoquer le déshabillage du phtalate du PVC.

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Surveillance de la concentration sanguine

Plusieurs centres d'étude ont trouvé une surveillance de la concentration sanguine de la cyclosporine utile dans la gestion des patients. Bien qu'aucune relation fixe n'ait encore été établie dans une série de 375 receveurs de transplantation rénale cadavériques consécutifs a été ajusté pour atteindre des concentrations spécifiques de creux dans un sang total de 24 heures de 100 à 200 ng / ml, comme déterminé par chromatographie liquide à haute pression (HPLC).

Le type de test utilisé est d'une importance importante pour l'analyse de la concentration sanguine. Les concentrations ci-dessus sont spécifiques à la molécule de cyclosporine parent et sont directement en corrélation avec les nouveaux essais radio-immunodistes spécifiques monoclonaux (MriA-SP). Des tests non spécifiques sont également disponibles qui détectent la molécule du composé parent et divers de ses métabolites. Des études plus anciennes ont souvent cité des concentrations à l'aide d'un test non spécifique qui était environ le double de ceux des tests spécifiques. Les résultats du test ne sont pas interchangeables et leur utilisation doit être guidée par leur étiquetage approuvé. Si des échantillons plasmatiques sont utilisés, les concentrations varieront avec la température au moment de la séparation du sang total. Les concentrations plasmatiques peuvent aller de ½ à 1/5 des concentrations de sang total. Reportez-vous à l'étiquetage des tests individuels pour des instructions complètes. De plus, la procédure de transplantation (juin 1990) contient des documents de position et un large consensus généré lors de la conférence de surveillance des médicaments par la cyclosporine-thérapeutique cette année-là. La surveillance de la concentration sanguine ne remplace pas la surveillance des fonctions rénales ou les biopsies tissulaires.

Comment fourni

Sandimmune® Capsules de gélatine souple (capsules de cyclosporine USP)

25 mg: Rose ovale marqué de logo et 78/240. Packages de doses unitaires de 30 capsules

3 cartes blister de 10 capsules .............................................................................. NDC 0078-0240-15

100 mg: Rose poussiéreuse oblongue marquée de logo et 78/241. Packages de doses unitaires de 30 capsules

3 cartes blister de 10 capsules .............................................................................. NDC 0078-0241-15

Stocker et distribuer

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F et 86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Une odeur peut être détectée lors de l'ouverture du conteneur de dose unitaire qui se dissipera peu de temps après. Cette odeur n'affecte pas la qualité du produit.

Solution orale Sandimmune® (solution orale de cyclosporine USP)

Fourni dans 50 ml de bouteilles contenant 100 mg de cyclosporine par ml ..................... NDC 0078-0110-22

Une seringue posologique est fournie pour la distribution.

carrière de garde de maison

Stocker et distribuer

Dans le récipient d'origine à des températures inférieures à 30 ° C (86 ° F). Ne stockez pas dans le réfrigérateur. Protéger contre le gel. Une fois ouvert, le contenu doit être utilisé dans les 2 mois.

Injection Sandimmune® (cyclosporine injection USP)

Pour une perfusion intraveineuse

Fourni sous forme d'un ampoul stérile de 5 ml contenant 50 mg de cyclosporine par ml dans des boîtes de 10 ampuls ...................................................................................... NDC 0078-0109-01

Stocker et distribuer

À des températures inférieures à 30 ° C (86 ° F). Protéger de la lumière.

Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: sept. 2023

Effets secondaires for Sandimmune

Les principales effets indésirables du traitement sandimmune (cyclosporine) sont l'hypertension de l'hirsutisme du tremblement de dysfonctionnement rénal et l'hyperplasie des gencives.

Hypertension

Hypertension which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation et in most cardiac transplant patients.

Thrombose capillaire glomérulaire

Une thrombose capillaire glomérulaire a été trouvée chez les patients traités par cyclosporine et peut progresser vers une défaillance de la greffe. Les changements pathologiques ressemblent à ceux observés dans le syndrome hémolytique-urémique et comprennent la thrombose de la microvasculature rénale avec des thrombus de fibrine plaquettaire occluant les capillaires glomérulaires et les artérioles afférentes et la thrombocytopénie hémolytique microangiopathique. Des résultats similaires ont été observés lorsque d'autres immunosuppresseurs ont été utilisés après la transplantation.

Hypomagnésémie

Hypomagnésémie has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorders multiple factors including hypertension high-dose méthylprednisolone hypocholesterolemia et nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Études cliniques

Les réactions suivantes se sont produites chez 3% ou plus de 892 patients impliqués dans des essais cliniques sur le cœur rénal et les transplantations hépatiques:

Les réactions suivantes se sont produites chez 2% ou moins des patients: réactions allergiques anémie anorexie confusion conjonctivite œdème fièvre ongles fragiles ongles gastrite perte auditive hoquet hoquet hyperglycémie douleur musculaire ulcère greffe de la thrombocytopénie.

Les réactions suivantes se sont produites rarement: anxiété douleur thoracique constipation dépression cheveux brisant l'hématurie douleur articulaire des plaies léthargies buccales infarctus du myocarde sueur nocturne pancréatite pruritus avalant difficulté de piing picotement gi gast saignement perturbation visuelle faiblesse de poids perte de poids.

Les patients recevant des thérapies immunosuppressives, y compris les schémas de cyclosporine et la cyclosporine, sont à risque accru d'infections (fongique bactérien virale et parasite). Des infections généralisées et localisées peuvent se produire. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées. Des résultats mortels ont été signalés (voir AVERTISSEMENTS ).

Cremophor® EL (huile de ricin polyoxyéthylée) est connu pour provoquer une hyperlipémie et des anomalies électrophorétiques des lipoprotéines. Ces effets sont réversibles lors de l'arrêt du traitement mais ne sont généralement pas une raison d'arrêter le traitement.

Expérience de commercialisation de la poste

Hépatotoxicité

Cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, y compris la cholestase jaunisse hépatite et insuffisance hépatique;

Des résultats graves et / ou mortels ont été signalés (voir AVERTISSEMENTS Hépatotoxicité ).

Risque accru d'infections

Cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (PML) parfois mortel; et la néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), en particulier le virus BK, entraînant une perte de greffe a été signalée (voir AVERTISSEMENTS Infection du virus du polyome ).

Mal de tête Including Migraine

Des cas de migraine ont été signalés. Dans certains cas, les patients n'ont pas été en mesure de poursuivre la cyclosporine, mais la décision finale sur l'arrêt du traitement doit être prise par le médecin traitant suite à l'évaluation minutieuse des avantages par rapport aux risques.

Douleur des membres inférieurs

Des cas isolés de douleur des membres inférieurs ont été signalés en association avec la cyclosporine. La douleur des membres inférieurs a également été notée dans le cadre du syndrome de la douleur induite par la calcineurine (CIP) comme décrit dans la littérature.

Interactions médicamenteuses for Sandimmune

Effet des médicaments et autres agents sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité de la cyclosporine

Tous les médicaments individuels cités ci-dessous sont bien étayés pour interagir avec la cyclosporine. En outre, l'utilisation concomitante de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) avec de la cyclosporine, en particulier dans le cadre de la déshydratation, peut potentialiser la dysfonction rénale. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation d'autres médicaments qui sont connus pour nuire à la fonction rénale (voir AVERTISSEMENTS Néphrotoxicité ).

Médicaments qui peuvent potentialiser le dysfonctionnement rénal

Au cours de l'utilisation concomitante d'un médicament qui peut présenter un potentiel d'adhérence rénale additive ou synergique avec une surveillance étroite de la cyclosporine de la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale se produit une réduction de la dose de la cyclosporine et / ou du médicament co-administré ou un traitement alternatif doit être pris en compte.

La cyclosporine est largement métabolisée par les isoenzymes CYP 3A en particulier le CYP3A4 et est un substrat du transporteur d'efflux multidrogue P-glycoprotéine. Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de plasma ou de sang total de cyclosporine généralement par inhibition ou induction du transporteur CYP3A4 ou P-glycoprotéine ou les deux. Les composés qui diminuent l'absorption de la cyclosporine tels que l'orlistat doivent être évités. Un ajustement de dosage sandimmune (cyclosporine) approprié pour atteindre les concentrations de cyclosporine souhaités est essentiel lorsque des médicaments qui modifient considérablement les concentrations de cyclosporine sont utilisés concomitants (voir Posologie et administration Surveillance de la concentration sanguine ).

Médicaments qui augmentent les concentrations de cyclosporine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir et le saquinavir du nelfinavir indinavir) sont connus pour inhiber le cytochrome P-450 3A et pourraient donc potentiellement augmenter les concentrations de cyclosporine, mais aucune étude formelle de l'interaction n'est disponible. Des précautions doivent être exercées lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante.

Jus de pamplemousse

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent le métabolisme, l'augmentation des concentrations sanguines de cyclosporine doit donc être évitée.

Médicaments / compléments alimentaires qui diminuent les concentrations de cyclosporine

Bosentan

La co-administration du bosentan (250 à 1000 mg toutes les 12 heures en fonction de la tolérabilité) et de la cyclosporine (300 mg toutes les 12 heures pendant 2 jours, puis de l'administration pour atteindre une CMIN de 200 à 250 ng / ml) pendant 7 jours chez des sujets sains, a entraîné une diminution La cyclosporine a été donnée seule (voir aussi Effet de la cyclosporine sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité d'autres médicaments ou agents ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocepevir

La co-administration de boceprevir (800 mg trois fois par jour pendant 7 jours) et de la cyclosporine (100 mg de dose unique) chez des sujets sains ont entraîné une augmentation de l'AUC moyen et de la CMAX de la cyclosporine environ 2,7 et 2 fois respectivement par rapport au moment où la cyclosporine a été donnée seule.

Scripter

La co-administration de télaprévir (750 mg toutes les 8 heures pendant 11 jours) avec de la cyclosporine (10 mg le jour 8) chez des sujets sains a entraîné une augmentation de la dose moyenne normalisée et de la CMAX de la cyclosporine environ 4,5 fois et 1,3 fois par rapport à la cyclosporine (100 mg de dose) respectivement.

Mur de St. John’s

Il a été signalé une grave interaction médicamenteuse entre la cyclosporine et le moût alimentaire alimentaire à base de plantes de St. John’s. Cette interaction a été signalée pour produire une réduction marquée des concentrations sanguines de cyclosporine entraînant un rejet des niveaux sous-thérapeutiques des organes transplantés et une perte de greffe.

Rifabutine

Rifabutine is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin et cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effet de la cyclosporine sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité d'autres médicaments ou agents

La cyclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et de plusieurs transporteurs d'efflux médicamenteux (par exemple la glycoprotéine P) et peut augmenter les concentrations plasmatiques de comédications qui sont des substrats de protéines de transporteur d'anion CYP3A4 ou de transporteur d'anion organique.

La cyclosporine peut réduire la clairance des inhibiteurs de la digoxine colchicine prednisolone HMG-CoA réductase (statines) et ALISKIREN BOSENTAN DABIGATRAN REPAGLINIDE ANSIDS Sirolimus Etoposide et autres médicaments.

Voir the full prescribing information of the other drug for further information et specific recommendations. The decision on coadministration of cyclosporine with other drugs or agents should be made by the healthcare provider following the careful assessment of benefits et risks.

Digoxine

Une toxicité sévère de la numérisation a été observée dans les jours suivant le début de la cyclosporine chez plusieurs patients prenant la digoxine. Si la digoxine est utilisée simultanément avec les concentrations de digoxine sérique de cyclosporine doit être surveillée.

Colchicine

Il y a des rapports sur le potentiel de la cyclosporine pour améliorer les effets toxiques de la colchicine tels que la myopathie et la neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. L'administration concomitante de cyclosporine et de colchicine entraîne une augmentation significative des concentrations plasmatiques de colchicine. Si la colchicine est utilisée simultanément avec la cyclosporine, une réduction du dosage de la colchicine est recommandée.

HMG co-a inhibiteurs réductase (statines)

La littérature et les cas postaux de myotoxicité, y compris les douleurs musculaires et la faiblesse, la myosite et la rhabdomyolyse ont été signalées avec une administration concomitante de cyclosporine avec de la lovastatine simvastatine atorvastatine pravastatine et rarement fluvastatine. Lorsqu'il est administré simultanément avec la cyclosporine, la dose de ces statines doit être réduite en fonction des recommandations d'étiquettes. Le traitement des statines doit être temporairement retenu ou interrompu chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris l'insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse.

Repaglinide

La cyclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de repaglinide et augmenter ainsi le risque de hypoglycémie . Chez 12 sujets masculins en bonne santé qui ont reçu deux doses de 100 mg de capsule de cyclosporine par voie orale de 12 heures d'intervalle avec une seule dose de 0,25 mg de comprimé de repagliné (la moitié d'une tablette de 0,5 mg) oralement 13 heures après la dose initiale de la cyclosporine, le pli CMAX et la gamme de 0,6 à 3,8 à 3,7) et 2,4 pour 3,8 à 3,7) et 2,4. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée pour qu'un patient prenne de la cyclosporine et le repaglinide de manière concomitante.

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Ambrisentan

La co-administration d'ambrisentan (5 mg par jour) et de cyclosporine (100 à 150 mg deux fois par jour initialement, puis de doser pour atteindre le CMIN de 150 à 200 ng / ml) pendant 8 jours chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne de l'AUC ambrisente et de la CMAX d'environ 2 fois et 1,5 fois par rapport à Ambrissentan seul. Lors de la co-administration d'ambrisentan avec de la cyclosporine, la dose d'ambrisentan ne doit pas être titrée à la dose quotidienne maximale recommandée.

Antibiotiques d'anthracycline

Des doses élevées de cyclosporine (par exemple au démarrage de la dose intraveineuse de 16 mg / kg / jour) peuvent augmenter l'exposition aux antibiotiques d'anthracycline (par exemple, la doxorubicine mitoxantrone daunorubicine) chez les patients atteints de cancer.

Alikiren

La cyclosporine modifie la pharmacocinétique d'Alikiren un substrat de la glycoprotéine P et du CYP3A4. Chez 14 sujets sains qui ont reçu concomitancement des doses uniques de cyclosporine (200 mg) et une dose réduite, Alikiren (75 mg), le CMAX moyen d'Alikiren a été augmenté d'environ 2,5 fois (IC à 90%: 1,96 à 3,17) et l'AUC moyen par rapport à 4,3 autres (90% ICI: 3,52 à 5,21) comparés. L'administration concomitante d'Alikiren avec de la cyclosporine a prolongé la demi-vie médiane de l'élimination de l'alikiren (26 heures contre 43 à 45 heures) et le TMAX (NULL,5 heures contre 1,5 à 2,0 heures). L'AUC moyen et la CMAX de la cyclosporine étaient comparables aux valeurs de la littérature rapportées. La co-administration de cyclosporine et d'alikiren chez ces sujets a également entraîné une augmentation du nombre et / ou de l'intensité des événements indésirables principalement des maux de tête Vomit de nausées à chasse à chaud et de somnolence. La co-administration de cyclosporine avec d'Alikiren n'est pas recommandée.

Bosentan

Chez des sujets sains, la co-administration du bosentan et de la cyclosporine a entraîné une augmentation moyenne du temps des concentrations de bosentan à dose bosentan (c'est-à-dire environ 21 fois au jour 1 et 2 fois le jour 8 (état d'équilibre) par rapport au moment où le bosentan a été donné seul comme une seule dose le jour 1 (voir également Effet des médicaments et autres agents sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité de la cyclosporine ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

L'effet de la cyclosporine sur les concentrations de dabigatran n'avait pas été officiellement étudié. L'administration concomitante de dabigatran et de cyclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran en raison de l'activité inhibitrice de la P-gp de la cyclosporine. La co-administration de cyclosporine au dabigatran doit être évitée.

Diurétiques épargnants en potassium

La cyclosporine ne doit pas être utilisée avec des diurétiques de préparation au potassium car une hyperkaliémie peut se produire. Une prudence est également nécessaire lorsque la cyclosporine est co-administrée avec des médicaments à l'épargne de potassium (par exemple les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) des médicaments contenant du potassium ainsi que chez les patients ayant un régime riche en potassium. Le contrôle des niveaux de potassium dans ces situations est conseillé.

Interactions anti-inflammatoires non stéroïdiennes (AINS)

L'état clinique et la créatinine sérique doivent être étroitement surveillés lorsque la cyclosporine est utilisée avec les AINS chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir AVERTISSEMENTS ).

Il a été rapporté que des interactions pharmacodynamiques se produisent entre la cyclosporine et le naproxène et le sulindac en ce que l'utilisation concomitante est associée à des diminutions additives de la fonction rénale telle que déterminée par des effectifs de l'acide acétique (DTPA) et (acide p-aminohippurique) et (acide p-aminohippurique) et (acide p-aminohippurique). Bien que l'administration concomitante de diclofénac n'affecte pas les concentrations sanguines de cyclosporine, elle a été associée à un doublement approximatif des taux sanguins du diclofénac et à des rapports occasionnels de diminution réversible de la fonction rénale. Par conséquent, la dose de diclofénac devrait être dans l'extrémité inférieure de la plage thérapeutique.

Interaction de méthotrexate

Les données préliminaires indiquent que lorsque le méthotrexate et la cyclosporine ont été co-administrés à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 20), les concentrations de méthotrexate (AUC) ont augmenté d'environ 30% et les concentrations (AUC) de son métabolite 7-hydroxy méthotrexate ont été diminuées à 80%. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue. Les concentrations de cyclosporine ne semblent pas avoir été modifiées (n = 6).

Sirolimus

Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans des études utilisant le sirolimus en combinaison avec une cyclosporine à dose pleine. Cet effet est souvent réversible avec la réduction de la dose de cyclosporine. La co-administration simultanée de la cyclosporine augmente considérablement les taux sanguins de sirolimus. Pour minimiser l'augmentation des concentrations sanguines de sirolimus, il est recommandé de remettre Sirolimus 4 heures après l'administration de la cyclosporine.

Nifédipine

Une hyperplasie gingivale fréquente lorsque la nifédipine est donnée simultanément avec la cyclosporine a été signalée. L'utilisation concomitante de la nifédipine doit être évitée chez les patients chez qui l'hyperplasie gingivale se développe comme un effet secondaire de la cyclosporine.

Méthylprednisolone

Convulsions when high dose méthylprednisolone is given concomitantly with cyclosporine have been reported.

Autre Immunosuppressive Drugs And Agents

Les patients atteints de psoriasis recevant d'autres agents immunosuppresseurs ou radiothérapie (y compris PUVA et UVB) ne devraient pas recevoir de cyclosporine simultanée en raison de la possibilité d'une immunosuppression excessive.

Interactions entraînant une diminution d'autres niveaux de médicament

La cyclosporine inhibe la circulation entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). L'administration concomitante de cyclosporine et de mycophénolate mofetil ou de mycophénolate de sodium chez les patients transplantés peut diminuer l'exposition moyenne de l'AMP par 20 à 50% par rapport à d'autres immunosuppresseurs qui pourraient réduire l'efficacité du mofetil mycophénolate ou du mycophénolate sodium. Surveillez les patients pour des altérations de l'efficacité du mycophénolate mofetil ou du mycophénolate sodium lorsqu'ils sont co-administrés avec de la cyclosporine.

Effet de la cyclosporine sur l'efficacité des vaccins vivants

Pendant le traitement par la vaccination par cyclosporine peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses de la cyclosporine, veuillez contacter Novartis Medical Affairs Department au 1-888-Now-Nova (1-888-669-6682).

Interactions médicamenteuses for Sandimmune

Effet des médicaments et autres agents sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité de la cyclosporine

Tous les médicaments individuels cités ci-dessous sont bien étayés pour interagir avec la cyclosporine. En outre, l'utilisation concomitante de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) avec de la cyclosporine, en particulier dans le cadre de la déshydratation, peut potentialiser la dysfonction rénale. La prudence doit être exercée lors de l'utilisation d'autres médicaments qui sont connus pour nuire à la fonction rénale (voir AVERTISSEMENTS Néphrotoxicité ).

Médicaments qui peuvent potentialiser le dysfonctionnement rénal

Au cours de l'utilisation concomitante d'un médicament qui peut présenter un potentiel d'adhérence rénale additive ou synergique avec une surveillance étroite de la cyclosporine de la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être effectuée. Si une altération significative de la fonction rénale se produit une réduction de la dose de la cyclosporine et / ou du médicament co-administré ou un traitement alternatif doit être pris en compte.

La cyclosporine est largement métabolisée par les isoenzymes CYP 3A en particulier le CYP3A4 et est un substrat du transporteur d'efflux multidrogue P-glycoprotéine. Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de plasma ou de sang total de cyclosporine généralement par inhibition ou induction du transporteur CYP3A4 ou P-glycoprotéine ou les deux. Les composés qui diminuent l'absorption de la cyclosporine tels que l'orlistat doivent être évités. Un ajustement de dosage sandimmune (cyclosporine) approprié pour atteindre les concentrations de cyclosporine souhaités est essentiel lorsque des médicaments qui modifient considérablement les concentrations de cyclosporine sont utilisés concomitants (voir Posologie et administration Surveillance de la concentration sanguine ).

Médicaments qui augmentent les concentrations de cyclosporine

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir et le saquinavir du nelfinavir indinavir) sont connus pour inhiber le cytochrome P-450 3A et pourraient donc potentiellement augmenter les concentrations de cyclosporine, mais aucune étude formelle de l'interaction n'est disponible. Des précautions doivent être exercées lorsque ces médicaments sont administrés de manière concomitante.

Jus de pamplemousse

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse affectent le métabolisme, l'augmentation des concentrations sanguines de cyclosporine doit donc être évitée.

Médicaments / compléments alimentaires qui diminuent les concentrations de cyclosporine

Bosentan

La co-administration du bosentan (250 à 1000 mg toutes les 12 heures en fonction de la tolérabilité) et de la cyclosporine (300 mg toutes les 12 heures pendant 2 jours, puis de l'administration pour atteindre une CMIN de 200 à 250 ng / ml) pendant 7 jours chez des sujets sains, a entraîné une diminution La cyclosporine a été donnée seule (voir aussi Effet de la cyclosporine sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité d'autres médicaments ou agents ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocepevir

La co-administration de boceprevir (800 mg trois fois par jour pendant 7 jours) et de la cyclosporine (100 mg de dose unique) chez des sujets sains ont entraîné une augmentation de l'AUC moyen et de la CMAX de la cyclosporine environ 2,7 et 2 fois respectivement par rapport au moment où la cyclosporine a été donnée seule.

Scripter

La co-administration de télaprévir (750 mg toutes les 8 heures pendant 11 jours) avec de la cyclosporine (10 mg le jour 8) chez des sujets sains a entraîné une augmentation de la dose moyenne normalisée et de la CMAX de la cyclosporine environ 4,5 fois et 1,3 fois par rapport à la cyclosporine (100 mg de dose) respectivement.

Mur de St. John’s

Il a été signalé une grave interaction médicamenteuse entre la cyclosporine et le moût alimentaire alimentaire à base de plantes de St. John’s. Cette interaction a été signalée pour produire une réduction marquée des concentrations sanguines de cyclosporine entraînant un rejet des niveaux sous-thérapeutiques des organes transplantés et une perte de greffe.

Rifabutine

Rifabutine is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin et cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Effet de la cyclosporine sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité d'autres médicaments ou agents

La cyclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et de plusieurs transporteurs d'efflux médicamenteux (par exemple la glycoprotéine P) et peut augmenter les concentrations plasmatiques de comédications qui sont des substrats de protéines de transporteur d'anion CYP3A4 ou de transporteur d'anion organique.

La cyclosporine peut réduire la clairance des inhibiteurs de la digoxine colchicine prednisolone HMG-CoA réductase (statines) et ALISKIREN BOSENTAN DABIGATRAN REPAGLINIDE ANSIDS Sirolimus Etoposide et autres médicaments.

Voir the full prescribing information of the other drug for further information et specific recommendations. The decision on coadministration of cyclosporine with other drugs or agents should be made by the healthcare provider following the careful assessment of benefits et risks.

Digoxine

Une toxicité sévère de la numérisation a été observée dans les jours suivant le début de la cyclosporine chez plusieurs patients prenant la digoxine. Si la digoxine est utilisée simultanément avec les concentrations de digoxine sérique de cyclosporine doit être surveillée.

Colchicine

Il y a des rapports sur le potentiel de la cyclosporine pour améliorer les effets toxiques de la colchicine tels que la myopathie et la neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. L'administration concomitante de cyclosporine et de colchicine entraîne une augmentation significative des concentrations plasmatiques de colchicine. Si la colchicine est utilisée simultanément avec la cyclosporine, une réduction du dosage de la colchicine est recommandée.

HMG co-a inhibiteurs réductase (statines)

La littérature et les cas postaux de myotoxicité, y compris les douleurs musculaires et la faiblesse, la myosite et la rhabdomyolyse ont été signalées avec une administration concomitante de cyclosporine avec de la lovastatine simvastatine atorvastatine pravastatine et rarement fluvastatine. Lorsqu'il est administré simultanément avec la cyclosporine, la dose de ces statines doit être réduite en fonction des recommandations d'étiquettes. Le traitement des statines doit être temporairement retenu ou interrompu chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris l'insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse.

Repaglinide

La cyclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques de repaglinide et augmenter ainsi le risque de hypoglycémie. Chez 12 sujets masculins en bonne santé qui ont reçu deux doses de 100 mg de capsule de cyclosporine par voie orale de 12 heures d'intervalle avec une seule dose de 0,25 mg de comprimé de repagliné (la moitié d'une tablette de 0,5 mg) oralement 13 heures après la dose initiale de la cyclosporine, le pli CMAX et la gamme de 0,6 à 3,8 à 3,7) et 2,4 pour 3,8 à 3,7) et 2,4. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée pour qu'un patient prenne de la cyclosporine et le repaglinide de manière concomitante.

Ambrisentan

La co-administration d'ambrisentan (5 mg par jour) et de cyclosporine (100 à 150 mg deux fois par jour initialement, puis de doser pour atteindre le CMIN de 150 à 200 ng / ml) pendant 8 jours chez des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne de l'AUC ambrisente et de la CMAX d'environ 2 fois et 1,5 fois par rapport à Ambrissentan seul. Lors de la co-administration d'ambrisentan avec de la cyclosporine, la dose d'ambrisentan ne doit pas être titrée à la dose quotidienne maximale recommandée.

Antibiotiques d'anthracycline

Des doses élevées de cyclosporine (par exemple au démarrage de la dose intraveineuse de 16 mg / kg / jour) peuvent augmenter l'exposition aux antibiotiques d'anthracycline (par exemple, la doxorubicine mitoxantrone daunorubicine) chez les patients atteints de cancer.

Alikiren

La cyclosporine modifie la pharmacocinétique d'Alikiren un substrat de la glycoprotéine P et du CYP3A4. Chez 14 sujets sains qui ont reçu concomitancement des doses uniques de cyclosporine (200 mg) et une dose réduite, Alikiren (75 mg), le CMAX moyen d'Alikiren a été augmenté d'environ 2,5 fois (IC à 90%: 1,96 à 3,17) et l'AUC moyen par rapport à 4,3 autres (90% ICI: 3,52 à 5,21) comparés. L'administration concomitante d'Alikiren avec de la cyclosporine a prolongé la demi-vie médiane de l'élimination de l'alikiren (26 heures contre 43 à 45 heures) et le TMAX (NULL,5 heures contre 1,5 à 2,0 heures). L'AUC moyen et la CMAX de la cyclosporine étaient comparables aux valeurs de la littérature rapportées. La co-administration de cyclosporine et d'alikiren chez ces sujets a également entraîné une augmentation du nombre et / ou de l'intensité des événements indésirables principalement des maux de tête Vomit de nausées à chasse à chaud et de somnolence. La co-administration de cyclosporine avec d'Alikiren n'est pas recommandée.

Bosentan

Chez des sujets sains, la co-administration du bosentan et de la cyclosporine a entraîné une augmentation moyenne du temps des concentrations de bosentan à dose bosentan (c'est-à-dire environ 21 fois au jour 1 et 2 fois le jour 8 (état d'équilibre) par rapport au moment où le bosentan a été donné seul comme une seule dose le jour 1 (voir également Effet des médicaments et autres agents sur la pharmacocinétique et / ou la sécurité de la cyclosporine ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

L'effet de la cyclosporine sur les concentrations de dabigatran n'avait pas été officiellement étudié. L'administration concomitante de dabigatran et de cyclosporine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran en raison de l'activité inhibitrice de la P-gp de la cyclosporine. La co-administration de cyclosporine au dabigatran doit être évitée.

Diurétiques épargnants en potassium

La cyclosporine ne doit pas être utilisée avec des diurétiques épargnant le potassium car une hyperkaliémie peut se produire. Une prudence est également nécessaire lorsque la cyclosporine est co-administrée avec des médicaments à l'épargne de potassium (par exemple les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) des médicaments contenant du potassium ainsi que chez les patients ayant un régime riche en potassium. Le contrôle des niveaux de potassium dans ces situations est conseillé.

Interactions anti-inflammatoires non stéroïdiennes (AINS)

L'état clinique et la créatinine sérique doivent être étroitement surveillés lorsque la cyclosporine est utilisée avec les AINS chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (voir AVERTISSEMENTS ).

Il a été rapporté que des interactions pharmacodynamiques se produisent entre la cyclosporine et le naproxène et le sulindac en ce que l'utilisation concomitante est associée à des diminutions additives de la fonction rénale telle que déterminée par des effectifs de l'acide acétique (DTPA) et (acide p-aminohippurique) et (acide p-aminohippurique) et (acide p-aminohippurique). Bien que l'administration concomitante de diclofénac n'affecte pas les concentrations sanguines de cyclosporine, elle a été associée à un doublement approximatif des taux sanguins du diclofénac et à des rapports occasionnels de diminution réversible de la fonction rénale. Par conséquent, la dose de diclofénac devrait être dans l'extrémité inférieure de la plage thérapeutique.

Interaction de méthotrexate

Les données préliminaires indiquent que lorsque le méthotrexate et la cyclosporine ont été co-administrés à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (n = 20), les concentrations de méthotrexate (AUC) ont augmenté d'environ 30% et les concentrations (AUC) de son métabolite 7-hydroxy méthotrexate ont été diminuées à 80%. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue. Les concentrations de cyclosporine ne semblent pas avoir été modifiées (n = 6).

Sirolimus

Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans des études utilisant le sirolimus en combinaison avec une cyclosporine à dose pleine. Cet effet est souvent réversible avec la réduction de la dose de cyclosporine. La co-administration simultanée de la cyclosporine augmente considérablement les taux sanguins de sirolimus. Pour minimiser l'augmentation des concentrations sanguines de sirolimus, il est recommandé de remettre Sirolimus 4 heures après l'administration de la cyclosporine.

Nifédipine

Une hyperplasie gingivale fréquente lorsque la nifédipine est donnée simultanément avec la cyclosporine a été signalée. L'utilisation concomitante de la nifédipine doit être évitée chez les patients chez qui l'hyperplasie gingivale se développe comme un effet secondaire de la cyclosporine.

Méthylprednisolone

Convulsions when high dose méthylprednisolone is given concomitantly with cyclosporine have been reported.

Autre Immunosuppressive Drugs And Agents

Les patients atteints de psoriasis recevant d'autres agents immunosuppresseurs ou radiothérapie (y compris PUVA et UVB) ne devraient pas recevoir de cyclosporine simultanée en raison de la possibilité d'une immunosuppression excessive.

Interactions entraînant une diminution d'autres niveaux de médicament

La cyclosporine inhibe la circulation entérohépatique de l'acide mycophénolique (MPA). L'administration concomitante de cyclosporine et de mycophénolate mofetil ou de mycophénolate de sodium chez les patients transplantés peut diminuer l'exposition moyenne de l'AMP par 20 à 50% par rapport à d'autres immunosuppresseurs qui pourraient réduire l'efficacité du mofetil mycophénolate ou du mycophénolate sodium. Surveillez les patients pour des altérations de l'efficacité du mycophénolate mofetil ou du mycophénolate sodium lorsqu'ils sont co-administrés avec de la cyclosporine.

Effet de la cyclosporine sur l'efficacité des vaccins vivants

Pendant le traitement par la vaccination par cyclosporine peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée.

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Pour plus d'informations sur les interactions médicamenteuses de la cyclosporine, veuillez contacter Novartis Medical Affairs Department au 1-888-Now-Nova (1-888-669-6682).

Avertissements for Sandimmune

Rein Foie And Cœur Transplant

Sandimmune (cyclosporine) when used in high doses can cause hepatotoxicity et nephrotoxicity (see Avertissement en boîte ).

Néphrotoxicité

Il n'est pas inhabituel que les taux sériques de créatinine et de BUN soient élevés pendant la thérapie Sandimmune (cyclosporine). Ces élévations des patients atteints de transplantation rénale n'indiquent pas nécessairement le rejet et chaque patient doit être entièrement évalué avant que l'ajustement posologique ne soit initié.

Néphrotoxicité has been noted in 25% of cases of renal transplantation 38% of cases of cardiac transplantation et 37% of cases of liver transplantation. Mild nephrotoxicity was generally noted 2 to 3 months after transplant et consisted of an arrest in the fall of the preoperative elevations of BUN et creatinine at a range of 35 to 45 mg/dl et 2.0 to 2.5 mg/dl respectively. These elevations were often responsive to dosage reduction.

Une néphrotoxicité plus manifeste a été observée tôt après la transplantation et a été caractérisée par un pain et une créatinine en hausse rapidement. Étant donné que ces événements sont similaires aux épisodes de rejet doivent être pris en compte pour les différencier. Cette forme de néphrotoxicité est généralement sensible à la réduction du dosage sandimmune (cyclosporine).

Bien que des critères de diagnostic spécifiques qui différencient de manière fiable le rejet de la greffe rénale de la toxicité médicamenteuse ne se soient pas révélés qu'un certain nombre de paramètres ont été significativement associés à l'un ou l'autre. Il convient cependant de noter que jusqu'à 20% des patients peuvent avoir une néphrotoxicité et un rejet simultanés.

Une forme de néphrotoxicité chronique progressive associée à la cyclosporine est caractérisée par une détérioration en série dans la fonction rénale et les changements morphologiques dans les reins. De 5% à 15% des receveurs de transplantation ne montrent pas une réduction d'une créatinine sérique croissante malgré une diminution ou un arrêt du traitement de la cyclosporine. Les biopsies rénales de ces patients démontreront une fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire. De plus, la tubulopathie toxique artériolopathie à congestion capillaire péritubulaire et une forme rayée de fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire peuvent être présentes. Bien qu'aucun de ces changements morphologiques ne soit entièrement spécifique, un diagnostic histologique de la néphrotoxicité associée à la cyclosporine chronique progressive nécessite des preuves de celles-ci.

Lorsque l'on considère le développement d'une néphrotoxicité chronique, il convient de noter que plusieurs auteurs ont signalé une association entre l'apparition d'une fibrose interstitielle et des doses cumulatives plus élevées ou des concentrations de creux en circulation constante de cyclosporine. Cela est particulièrement vrai au cours des 6 premiers mois post-transplantation lorsque la posologie a tendance à être la plus élevée et lorsque chez les receveurs de rein, l'organe semble être le plus vulnérable aux effets toxiques de la cyclosporine. Parmi les autres facteurs contributifs au développement de la fibrose interstitielle chez ces patients, il faut inclure le temps d'ischémie chaud prolongé à la chaleur ainsi que des épisodes de toxicité aiguë et de rejet aigu et chronique. La réversibilité de la fibrose interstitielle et sa corrélation avec la fonction rénale n'ont pas encore été déterminées.

La fonction rénale altérée à tout moment nécessite une surveillance étroite et un ajustement de dosage fréquent peut être indiqué. Chez les patients présentant des élévations persistantes élevées de BUN et de créatinine qui ne répondent pas à des ajustements posologiques, il convient de remettre à une autre thérapie immunosuppressive. En cas de rejet sévère et inlassable, il est préférable de permettre à la transplantation rénale d'être rejetée et retirée plutôt que d'augmenter le dosage sandimmune (cyclosporine) à un niveau très élevé dans le but d'inverser le rejet.

En raison du potentiel de troubles additifs ou synergiques de la fonction rénale, il faut exercer une prudence lors de la co-administration sandimmune avec d'autres médicaments qui peuvent altérer la fonction rénale (voir PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses ).

Microangiopathie thrombotique

Parfois, les patients ont développé un syndrome de thrombocytopénie et d'anémie hémolytique microangiopathique qui peut entraîner une défaillance du greffe. La vasculopathie peut se produire en l'absence de rejet et s'accompagne d'une consommation plaquettaire passionnée dans la greffe, comme l'a démontré par l'indium 111 des études plaquettaires marquées. Ni la pathogenèse ni la gestion de ce syndrome ne sont claires. Bien que la résolution se soit produite après la réduction ou l'arrêt de la sandimmune (cyclosporine) et 1) de l'administration de la streptokinase et de l'héparine ou 2) de la plasmaphérèse, cela semble dépendre d'une détection précoce avec les scans plaquettes marqués par l'indium 111 (voir (voir (voir (voir (voir les plaquettes marquées ( Effets indésirables ).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie significative (parfois associée à l'acidose métabolique hyperchlomique) et à l'hyperuricémie a été observée occasionnellement chez des patients individuels.

Hépatotoxicité

Cas d'hépatotoxicité et de lésions hépatiques, y compris la cholestase jaunisse hepatitis et liver failure have been reported in patients treated with cyclosporine. Most reports included patients with significant co-morbidities underlying conditions et other confounding factors including infectious complications et comedications with hepatotoxic potential. In some cases mainly in transplant patients fatal outcomes have been reported (see Effets indésirables Expérience de commercialisation de la poste ).

Hépatotoxicité usually manifested by elevations in hepatic enzymes et bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation et 4% in liver transplantation. This was usually noted during the first month of therapy when high doses of Sandimmune (cyclosporine) were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Tumeurs malignes

Comme chez les patients qui reçoivent d'autres immunosuppresseurs, les patients recevant des sandimmune (cyclosporine) présentent un risque accru de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, en particulier celles de la peau. Le risque accru semble lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'agents spécifiques. En raison du danger d'offre excédentaire du système immunitaire, ce qui peut également augmenter la sensibilité à l'infection sandimmune (cyclosporine) ne doit pas être administré avec d'autres agents immunosuppresseurs à l'exception des corticostéroïdes surrénaliens. L'efficacité et l'innocuité de la cyclosporine en combinaison avec d'autres agents immunosuppresseurs n'ont pas été déterminés. Certaines tumeurs malignes peuvent être mortelles. Les patients transplantés recevant de la cyclosporine présentent un risque accru d'infection grave par des résultats mortels.

Infections graves

Les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris sandimmune, présentent un risque accru de développer des infections fongiques virales bactériennes et protozoaires, y compris les infections opportunistes. Ces infections peuvent entraîner des résultats graves, y compris les résultats mortels (voir Avertissement en boîte et Effets indésirables ).

Infection du virus du polyomes

Les patients recevant des immunosuppresseurs, dont Sandimmune, présentent un risque accru d'infections opportunistes, notamment les infections du virus du polyome. Les infections au virus du polyome chez les patients transplantés peuvent avoir des résultats graves et parfois mortels. Il s'agit notamment des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (PML) et de néphropathie associée au virus du polyome (PVAN), en particulier en raison d'une infection du virus BK qui ont été observées chez les patients recevant de la cyclosporine.

PVAN est associé à de graves résultats, notamment la détérioration de la fonction rénale et la perte de greffe rénale (voir Effets indésirables Expérience de commercialisation de la poste ). Patient monitoring may help detect patients at risk for PVAN.

Des cas de PML ont été signalés chez les patients traités par sandimmune. Le PML qui est parfois mortel présente couramment avec l'hémiparésie confusion déficience cognitive et l'ataxie. Les facteurs de risque de PML comprennent le traitement avec les thérapies immunosuppresseurs et la déficience de la fonction immunitaire. Chez les patients immunodéprimés, les médecins devraient considérer le PML dans le diagnostic différentiel chez les patients signalant des symptômes neurologiques et la consultation avec un neurologue doit être considérée comme cliniquement indiquée.

Il faut prendre en considération la réduction de l'immunosuppression totale chez les patients transplantés qui développent un PML ou un PVAN. Cependant, une immunosuppression réduite peut placer la greffe à risque.

Neurotoxicité

Il y a eu des rapports de convulsions chez les patients adultes et pédiatriques recevant de la cyclosporine, en particulier en combinaison avec de la méthylprednisolone à forte dose.

L'encéphalopathie, y compris le syndrome de l'encéphalopathie réversible postérieure, a été décrite à la fois dans les rapports post-commercialisation et dans la littérature. Les manifestations comprennent une altération des convulsions de conscience des perturbations visuelles (y compris la cécité) la perte de troubles du mouvement de la fonction motrice et des perturbations psychiatriques. Dans de nombreux cas, des changements dans la substance blanche ont été détectés à l'aide de techniques d'imagerie et d'échantillons pathologiques. Des facteurs prédisposants tels que l'hypertension hypomagnésémie hypocholestérolémie corticostéroïdes à forte dose à forte dose de cyclosporine concentrations de cyclosporine et la maladie du greffon contre l'hôte ont été notées dans de nombreux cas, mais pas tous les cas signalés. Les changements dans la plupart des cas ont été réversibles lors de l'arrêt de la cyclosporine et, dans certains cas, une amélioration a été notée après une réduction de la dose. Il semble que les patients recevant une transplantation hépatique soient plus sensibles à l'encéphalopathie que ceux qui reçoivent une transplantation rénale. Une autre manifestation rare de la neurotoxicité induite par la cyclosporine est l'œdème du disque optique, y compris le papilloéème avec un éventuel déficience visuelle secondaire à l'hypertension intracrânienne bénigne.

Excipients spécifiques

Réactions anaphylactiques

Les patients rarement (environ 1 sur 1000) recevant une injection sandimmune (injection de cyclosporine USP) ont connu des réactions anaphylactiques. Bien que la cause exacte de ces réactions soit inconnue, elle est due à la crémophore el (huile de ricin polyoxyéthylée) utilisée comme véhicule pour la formulation intraveineuse (IV). Ces réactions peuvent consister en un rinçage du visage et du thorax supérieur et de l'œdème pulmonaire non cardiogénique avec des changements de pression artérielle respiratoire aiguë de détresse respiratoire et de tachycardie. Un patient est décédé après l'arrestation respiratoire et la pneumonie d'aspiration. Dans certains cas, la réaction s'est calmée après l'arrêt de la perfusion.

Les patients recevant l'injection sandimmune (injection de cyclosporine USP) doivent être soumis à une observation continue pendant au moins les 30 premières minutes après le début de la perfusion et à des intervalles fréquents par la suite. Si l'anaphylaxie se produit, la perfusion doit être arrêtée. Une solution aqueuse d'épinéphrine 1: 1000 doit être disponible au chevet ainsi qu'une source d'oxygène.

Les réactions anaphylactiques n'ont pas été rapportées avec les capsules de gélatine molle ou la solution orale qui manquent de crémophore el (huile de ricin polyoxyéthylée). En fait, les patients ayant subi des réactions anaphylactiques ont été traités par la suite avec les capsules de gélatine molle ou une solution orale sans incident.

Alcool (éthanol)

La teneur en alcool (voir DESCRIPTION ) de sandimmune doit être pris en compte lorsqu'il est donné aux patients chez qui la consommation d'alcool doit être évitée ou minimisée, par exemple Femmes enceintes ou allaitées chez les patients présentant une maladie hépatique ou une épilepsie chez des patients alcoolisés ou des patients pédiatriques. Pour un adulte pesant 70 kg, la dose orale quotidienne maximale fournirait environ 1 gramme d'alcool (voir DESCRIPTION pour la teneur en alcool de chaque formulation).

Il faut prendre soin de l'utilisation de sandimmune (cyclosporine) avec des médicaments néphrotoxiques (voir PRÉCAUTIONS ).

Conversion de Neoral à Sandimmune

Parce que Sandimmune (cyclosporine) n'est pas bioéquivalent à la conversion néorale du néoral à sandimmune (cyclosporine) en utilisant un rapport 1: 1 (mg / kg / jour) peut entraîner une concentration sanguine de cyclosporine plus faible. La conversion du Neoral à Sandimmune (cyclosporine) doit être effectuée avec une surveillance accrue de la concentration sanguine pour éviter le potentiel de sous-dose.

Précautions for Sandimmune

Général

Les patients atteints de malabsorption peuvent avoir du mal à atteindre des concentrations thérapeutiques avec des capsules de gélatine molle sandimmune ou une solution orale.

Hypertension

Hypertension is a common side effect of Sandimmune (cyclosporine) therapy (see Effets indésirables ). Mild or moderate hypertension is more frequently encountered than severe hypertension et the incidence decreases over time. Antihypertensive therapy may be required. Control of blood pressure can be accomplished with any of the common antihypertensive agents. However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium-sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension care should be taken since interference with cyclosporine metabolism may require a dosage adjustment (see Interactions médicamenteuses ).

Vaccination

Pendant le traitement par la vaccination sandimmune (cyclosporine) peut être moins efficace et l'utilisation de vaccins atténués vivants doit être évité.

Informations pour les patients

Les patients doivent être informés que tout changement de formulation de cyclosporine doit être effectué avec prudence et uniquement sous la supervision des médecins car cela peut entraîner la nécessité d'un changement de dosage.

Les patients doivent être informés de la nécessité de tests de laboratoire répétés pendant qu'ils reçoivent le médicament. Ils doivent recevoir des instructions de dosage soigneuses conseillées des risques potentiels pendant la grossesse et informés du risque accru de néoplasie.

Les patients utilisant une solution orale de cyclosporine avec sa seringue d'accompagnement pour la mesure de dosage doivent être avertis de ne pas rincer la seringue avant ou après utilisation. L'introduction de l'eau dans le produit par tous les moyens entraînera une variation de la dose.

La cyclosporine peut avoir un impact sur la capacité de conduire et d'utiliser des machines. Les patients doivent être invités à faire preuve de soins lors de la conduite ou de l'utilisation de machines s'ils éprouvent des perturbations neurologiques, y compris la somnolence ou les étourdissements de confusion et discutent avec leur fournisseur de soins de santé (voir AVERTISSEMENTS et Effets indésirables ).

Laboratoire Tests

Les fonctions rénales et hépatiques doivent être évaluées à plusieurs reprises par la mesure de la bilirubine sérique de créatinine BUN et des enzymes hépatiques.

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

La cyclosporine n'a donné aucune preuve d'effets mutagènes ou tératogènes dans les systèmes de test appropriés. Ce n'est qu'aux niveaux de dose toxique pour les barrages ont été des effets indésirables observés dans les études de reproduction chez le rat (voir Grossesse ).

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez des rats et des souris mâles et femelles. Dans l'étude de souris de 78 semaines à des doses de 1 4 et 16 mg / kg / jour, des preuves d'une tendance statistiquement significative ont été trouvées pour les lymphomes lymphocytaires chez les femmes et l'incidence des carcinomes hépatocellulaires dans la dose à mi-dose (NULL,03 fois la dose humaine maximale (MRHD) basée sur la surface corporelle (BSA) MALES a décrié significativement la valeur de la surface de la surface (BSA) a décrié significativement le surface de la surface (BSA) a déctenu le siège de la 24 ans. Dirigé à 0,5 2 et 8 mg / kg / jour, les adénomes des cellules des îlots pancréatiques ont considérablement dépassé le taux de contrôle au niveau de faible dose (NULL,006 fois le MRHD basé sur la BSA).

La cyclosporine n'a pas été trouvée mutagène / génotoxique dans le test Ames Le test V79-HGPRT Le test de micronucléus chez la souris et les hamsters chinois les tests d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse du hamster chinois la souris La souris dominant Dosage mortel et test de réparation d'ADN dans les spermatozoïdes des souris traitées. Une étude récente analysant l'induction de l'échange de chromatides sœurs (SCE) par la cyclosporine utilisant des lymphocytes humains in vitro a donné l'indication d'un effet positif (c'est-à-dire l'induction de SCE) à des concentrations élevées dans ce système.

Dans une étude de fertilité chez le rat, une augmentation de la mortalité périnatale et un développement postnatal altéré des chiots F1 ont été observés à 15 mg / kg / jour (NULL,2 fois le MRHD basé sur la BSA). Aucun effet indésirable sur la fertilité et la reproduction n'a été observé jusqu'à 5 mg / kg / jour (NULL,06 fois le MRHD basé sur la BSA) chez les rats mâles et femelles.

Une incidence accrue de malignité est une complication reconnue de l'immunosuppression chez les receveurs de transplantations d'organes. Les formes les plus courantes de néoplasmes sont le lymphome et les carcinomes non hodgkiniens de la peau. Le risque de tumeurs malignes chez les receveurs de cyclosporine est plus élevé que dans la population en bonne santé normale, mais similaire à celle des patients recevant d'autres thérapies immunosuppressives. Il a été signalé que la réduction ou l'arrêt de l'immunosuppression peut entraîner la régression des lésions.

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à la cyclosporine, y compris le néoral pendant la grossesse. Encouragez les femmes qui prennent le Neoral pendant la grossesse à s'inscrire au transplanteur de grossesse International (TPRI) en appelant le 1-877955-8677 ou en visitant https://www.transplantpregnancyregistry.org.

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Résumé des risques

Les données disponibles de la littérature publiée, notamment le Replant Pregnancy Registren, les études de cohorte d'observation internationales sont des séries de cas de méta-analyse des études cas-contrôlées et les rapports de cas au cours des décennies d'utilisation avec la cyclosporine pendant la grossesse n'ont pas identifié un risque associé au médicament de malformations congénitales ou de fausses à couches. Les résultats indésirables maternels ou fœtaux, y compris la naissance prématurée de la prééclampsie hypertension, et le faible poids à la naissance sont augmentés chez les patients traités par cyclosporine. Cependant, les patients recevant de la cyclosporine pendant la grossesse ont des conditions médicales sous-jacentes et peuvent être traités avec des médicaments concomitants qui limitent l'interprétabilité de ces résultats (voir Données ).

Des études sur le développement de l'embryon-foetal (EFD) chez le rat et les lapins atteints de cyclosporine ont montré une toxicité embryo-fœtale à des niveaux de dose inférieure à la MRHD sur la base de la BSA.

La teneur en alcool du Neoral doit être prise en compte lorsqu'elle est donnée aux femmes enceintes (voir AVERTISSEMENTS Excipients spéciaux ).

Le risque de fond estimé des principaux malformations congénitales et une fausse couche pour les populations indiquées est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données humaines

Les données disponibles du Registre national de grossesse de transplantation (NTPR) comprennent 622 grossesses dans les receveurs rénaux du foie et de transplantation cardiaque exposés à la cyclosporine pendant la grossesse ont révélé que le taux global de malformations congénitales majeures et les taux de faussesse vivants étaient comparables à la population générale. Les résultats indésirables maternels et fœtaux, notamment le taux de naissances prématurées de prééclampsie hypertension et les nourrissons de faible poids à la naissance, semblent augmenter chez les receveurs de transplantation traités avec de la cyclosporine par rapport à la population générale. Cependant, ces patients ont des conditions médicales sous-jacentes qui confondent les résultats ci-dessus.

Données sur les animaux

Des études animales ont montré une toxicité reproductive chez le rat et les lapins.

Trois études EFD (deux orales et une intraveineuses) sont disponibles chez le rat. Dans deux études EFD, les rats enceintes ont été administrés par voie orale avec de la cyclosporine, soit à des doses de 10 17 30 100 et 300 mg / kg / jour, soit 4 10 et 25 mg / kg / jour à partir du jour de la gestation (GD) 6 à 15 ou de GD 7 à 17 respectivement. La toxicité maternelle caractérisée par des signes cliniques cliniques de mortalité et une altération du poids corporel ont été observés à 30 mg / kg / jour et au-dessus. La cyclosporine était embryo- et fétotoxique comme indiqué par une mortalité embryonnaire accrue et un poids fœtal réduit ainsi que des retards squelettiques chez le rat à 25 mg / kg / jour et plus. De plus, un défaut septal ventriculaire a été observé à 25 mg / kg / jour chez les fœtus. Dans la première étude, le niveau d'effet oral No observé (NOEL) pour les barrages et les fœtus était de 17 mg / kg / jour (NULL,2 fois le MRHD basé sur la BSA). Dans l'autre étude orale, le NOEL pour les barrages et les fœtus était de 10 et 4 mg / kg / jour (NULL,13 et 0,05 fois le MRHD basé sur BSA) respectivement. Dans l'étude IV EFD, les rats ont été administrés avec 3 6 et 12 mg / kg / jour de cyclosporine de 7 à 17. Une augmentation de la perte post-implantation a été observée à 12 mg / kg / jour; Un défaut septal ventriculaire a été observé à ≥ 6 mg / kg / jour chez les fœtus. L'IV Noel pour les barrages et le fœtus était de 6 et 3 mg / kg / jour (en dessous de la MRHD basée sur BSA) respectivement après l'administration IV.

Chez les lapins, la cyclosporine a été administrée par voie orale à des niveaux de dose de 10 30 100 ou 300 mg / kg / jour de 6 à 18 ans. À 100 mg / kg / jour et plus de réduction du gain de poids corporel des barrages et à 300 mg / kg / jour d'avortements. Toxicité maternelle L'embryon-foetotoxicité, comme l'indique une augmentation de la mortalité pré et postnatale, le poids fœtal ainsi que des retards squelettiques ont été observés à 100 mg / kg / jour et au-dessus. Le Noel pour les barrages et les fœtus était de 30 mg / kg / jour (1 fois le MRHD basé sur BSA).

Dans deux études de recherche publiées, des lapins exposés à la cyclosporine in utero (10 mg / kg / jour par voie sous-cutanée) ont montré une réduction du nombre de néphrons d'hypertrophie rénale hypertension systémique et d'insuffisance rénale progressive jusqu'à 35 semaines. Ces résultats n'ont pas été démontrés chez d'autres espèces et leur pertinence pour l'homme est inconnue.

Dans une étude de développement péri- et postnatal chez des rats, des rats enceintes ont été administrés par voie orale avec de la cyclosporine (5 15 ou 45 mg / kg / jour) de GD 15 jusqu'à la fin de la lactation. À 45 mg / kg / jour (NULL,5 fois le MRHD basé sur la BSA), une mortalité prénatale et postnatale de la progéniture et réduite du gain de poids corporel des chiots survivants ont été observés. La cyclosporine allant jusqu'à 15 mg / kg / jour (NULL,2 fois la MRHD basée sur la BSA) n'a eu aucun effet sur la grossesse avant et le développement postnatal de la progéniture.

Mères qui allaitent

La cyclosporine et ses métabolites sont présents dans le lait maternel après une administration orale et intraveineuse. Les effets néfastes sur le nourrisson allaité n'ont pas été signalés. Il n'y a pas de données sur les effets du médicament sur la production de lait. La teneur en alcool de Sandimmune doit être prise en compte lorsqu'elle est donnée aux femmes allaitantes (voir AVERTISSEMENTS Excipients spéciaux ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental et health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for SANDIMMUNE et any potential adverse effects on the breastfed infant from SANDIMMUNE or from the underlying maternal condition.

Usage pédiatrique

Bien qu'aucune étude adéquate et bien contrôlée n'ait été menée chez des patients atteints d'âge de 6 mois n'a reçu le médicament sans effets indésirables inhabituels.

Utilisation gériatrique

Clinique studies of Sandimmune (cyclosporine) did not include sufficient numbers of subjects aged 65 et over to determine whether they respond differently from younger patients. Autre reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly et younger patients. In general dose selection for an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function et of concomitant disease or other drug therapy.

Informations sur la surdose pour sandimmune

Il y a une expérience minimale de surdosage. En raison de la lente absorption des capsules de gélatine molle sandimmune ou de la solution orale, des vomissements forcés et du lavage gastrique seraient d'une valeur jusqu'à 2 heures après l'administration. Une hépatotoxicité transitoire et une néphrotoxicité peuvent se produire, ce qui devrait se résoudre après le retrait du médicament. Les doses orales de cyclosporine allant jusqu'à 10 g (environ 150 mg / kg) ont été tolérées avec des conséquences cliniques relativement mineures telles que la tachycardie des maux de tête de la somnolence vomissants et chez quelques patients atteints de trouble réversible modérément sévère de la fonction rénale. Cependant, des symptômes graves d'intoxication ont été signalés après un surdosage parentéral accidentel avec la cyclosporine chez les nouveau-nés prématurés. Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être suivies dans tous les cas de surdosage. Sandimmune (cyclosporine) n'est pas dialysable dans une large mesure et il n'est pas bien effacé par l'héperfusion du charbon de bois. Le LD50 oral est de 2329 mg / kg chez les souris 1480 mg / kg chez le rat et> 1000 mg / kg chez le lapin. Le LD50 intraveineux (IV) est de 148 mg / kg chez la souris 104 mg / kg chez le rat et 46 mg / kg chez les lapins.

Contre-indications pour sandimmune

Sandimmune Injection (cyclosporine injection USP) is contraindicated in patients with a hypersensitivity to Sandimmune (cyclosporine) et/or Cremophor® EL (polyoxyethylated castor oil).

Pharmacologie clinique for Sandimmune

La cyclosporine est un puissant agent immunosuppresseur qui, chez les animaux, prolonge la survie des transplantations allogéniques impliquant le pancréas rénal du cœur de la peau de la moelle osseuse et du poumon. Il a été démontré que la cyclosporine supprime une certaine immunité humorale et, dans une plus grande mesure, des réactions médiées par les cellules telles que le rejet d'allogreffe, une hypersensibilité retardée de l'hypersensibilité, l'encéphalomyélite d'allogreft Freund Freund, l'arthrite adjuvante et le greffon par rapport à la maladie hôte dans de nombreuses espèces animales pour une variété d'organes.

Le foie rénal et les greffes allogéniques de rein réussis ont été effectués chez l'homme en utilisant la cyclosporine.

Le mécanisme exact d'action de la cyclosporine n'est pas connu. Des preuves expérimentales suggèrent que l'efficacité de la cyclosporine est due à une inhibition spécifique et réversible des lymphocytes immunocompétents dans la phase G0 ou G1 du cycle cellulaire. Les lymphocytes T sont préférentiellement inhibés. La cellule T-Helper est la cible principale, bien que la cellule de suppresseur T puisse également être supprimée. La cyclosporine inhibe également la production de lymphokines et la libération, y compris le facteur de croissance des cellules interleukine-2 ou T (TCGF).

Aucun effet fonctionnel sur la migration chimiotactique phagocytaire (changements dans les sécrétions enzymatiques non modifiés de migration chimiotactique des granulocytes migration des macrophages en vivo) ou des cellules tumorales (taux de croissance métastase ) peut être détecté chez les animaux. La cyclosporine ne provoque pas la suppression de la moelle osseuse dans les modèles animaux ou l'homme.

L'absorption de la cyclosporine du tractus gastro-intestinal est incomplète et variable. Les concentrations maximales (CMAX) dans le sang et le plasma sont obtenues à environ 3,5 heures. CMAX et surface sous la concentration plasmatique ou la courbe de concentration sanguine (ASC) augmentent avec la dose administrée; Pour le sang, la relation est curviligne (parabolique) entre 0 et 1400 mg. Comme déterminé par un test spécifique, CMAX est d'environ 1,0 ng / ml / mg de dose pour le plasma et de 2,7 à 1,4 ng / ml / mg de dose pour le sang (pour des doses faibles à élevées). Par rapport à une perfusion intraveineuse, la biodisponibilité absolue de la solution orale est d'environ 30% sur la base des résultats de 2 patients. La biodisponibilité des capsules de gélatine molle sandimmune (capsules de cyclosporine USP) est équivalente à la solution orale sandimmune (solution orale de cyclosporine USP).

La cyclosporine est distribuée en grande partie en dehors du volume sanguin. Dans le sang, la distribution dépend de la concentration. Environ 33% à 47% sont en plasma de 4% à 9% dans les lymphocytes de 5% à 12% dans les granulocytes et 41% à 58% dans les érythrocytes. À des concentrations élevées, l'absorption par les leucocytes et les érythrocytes devient saturée. Dans le plasma, environ 90% sont liés aux protéines principalement des lipoprotéines.

La disposition de la cyclosporine du sang est biphasique avec une demi-vie terminale d'environ 19 heures (intervalle de 10 à 27 heures). L'élimination est principalement biliaire avec seulement 6% de la dose excrétée dans l'urine.

La cyclosporine est largement métabolisée mais il n'y a pas de voie métabolique majeure. Seulement 0,1% de la dose est excrété dans l'urine en tant que médicament inchangé. Sur 15 métabolites caractérisés dans l'urine humaine 9 ont reçu des structures. Les principales voies consistent en une hydroxylation du Cî³-carbone de 2 des résidus de leucine Cî ·--carbone Hydroxylation et la formation d'éther cyclique (avec oxydation de la double liaison) dans la chaîne latérale de l'acide aminé 3-hydroxyl-N4-diméthyl-l-2-amino-6-octenoïque et du ndemithylation de la liocélation N-méthyl. L'hydrolyse de la chaîne peptidique cyclique ou la conjugaison des métabolites susmentionnés ne semblent pas être des voies de biotransformation importantes.

Populations spécifiques

Trouble rénal

Dans une étude réalisée chez 4 sujets atteints d'une maladie rénale en phase terminale (autorisation de créatinine <5mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 hours administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg et systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on et off hemodialysis was 463 mL/min et 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Trouble hépatique

La cyclosporine est largement métabolisée par le foie. Étant donné que les troubles hépatiques graves peuvent entraîner une augmentation significative des expositions à la cyclosporine, le dosage de la cyclosporine peut devoir être réduit chez ces patients.

Informations sur le patient pour sandimmune

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS section.