Spravato

AVERTISSEMENT

SÉDATION; DISSOCIATION; Abus et abus; et pensées et comportements suicidaires

Sédation

• Les patients sont à risque de sédation après l'administration de spravato [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Dissociation

• Les patients sont à risque de changements dissociatifs ou perceptifs après l'administration de spravato [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

En raison des risques de sédation et de dissociation, les patients doivent être surveillés pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement suivi d'une évaluation pour déterminer quand le patient est considéré comme cliniquement stable et prêt à quitter les soins de santé [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Abus et abus

• Spravato a le potentiel d'être maltraité et mal utilisé. Considérez les risques et les avantages de la prescription de spravato avant l'utilisation chez les patients plus à risque d'abus. Surveiller les patients pour les signes et symptômes d'abus et d'abus [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

En raison des risques de résultats défavorables graves résultant de la dissociation et de la maltraitance et de l'abus de spravato n'est disponible que par le biais d'un programme restreint en vertu d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REM) appelée Spravato REMS [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Pensées et comportements suicidaires

Les antidépresseurs ont augmenté le risque de pensées suicidaires et de comportement chez les patients pédiatriques et jeunes adultes dans des études à court terme. Surveillez de près tous les patients traités aux antidépresseurs pour une aggravation clinique et pour l'émergence de pensées et de comportements suicidaires. Spravato n'est pas approuvé chez les patients pédiatriques [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description de Spravato

Spravato contient du chlorhydrate d'esketamine un antagoniste récepteur du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) non compétitif. Esketamine est le S-Enantiomère de la kétamine racémique. Le nom chimique est (S) -2- (O-chlorophényl) -2- (méthylamino) chlorhydrate de cyclohexanone. Sa formule moléculaire est C ₁₃ H ₁₆ Clno.hcl et son poids moléculaire est de 274,2. La formule structurelle est:

Le chlorhydrate d'Esketamine est une poudre cristalline blanche ou presque blanche qui est librement soluble dans l'eau et dans le méthanol et soluble dans l'éthanol.

Le spray nasal spravato est destiné à l'administration nasale. Le chlorhydrate d'Esketamine est contenu comme une solution dans un flacon de verre bouché dans le dispositif de pulvérisation nasal. Chaque dispositif offre deux sprays avec un total de 32,3 mg de chlorhydrate d'Esketamine (équivalent à 28 mg d'esketamine) dans 0,2 ml d'une solution aqueuse incolore claire avec un pH de 4,5.

Les ingrédients inactifs sont un monohydrate d'acide citrique monohydraté hydroxyde de sodium et de l'eau pour l'injection.

Utilisations pour Spravato

Spravato est indiqué pour le traitement de:

• Dépression résistante au traitement (TRD) chez l'adulte en monothérapie ou en collaboration avec un antidépresseur oral
• Symptômes dépressifs chez les adultes atteints de troubles dépressifs majeurs (MDD) avec des idées ou un comportement suicidaires aigus en conjonction avec un antidépresseur oral

Limitations d'utilisation

• L'efficacité de la spravato dans la prévention du suicide ou pour réduire les idées ou le comportement suicidaires n'a pas été démontré [voir Études cliniques ]. Use of Spravato does not preclude the need for hospitalization if clinically warranted even if patients experience improvement after an initial dose of Spravato.
• Spravato n'est pas approuvé en tant qu'agent anesthésique. La sécurité et l'efficacité de Spravato en tant qu'agent anesthésique n'ont pas été établies.

Posologie pour spravato

Considérations importantes avant le début et pendant la thérapie

Spravato doit être administré sous la supervision directe d'un fournisseur de soins de santé. Une séance de traitement se compose d'une administration nasale d'observation de spravato et post-administration sous surveillance.

Évaluation de l'état respiratoire pendant le traitement

• Surveiller les patients pour les changements de l'état respiratoire pendant au moins 2 heures (y compris l'oxymétrie de pouls) à chaque séance de traitement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Évaluation de la pression artérielle avant et après le traitement

• Évaluer la pression artérielle avant le dosage avec Spravato [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Si la pression artérielle de base est élevée (par exemple> 140 mmHg systolique> 90 mmHg de diastolique), considérez les risques d'augmentation à court terme de la pression artérielle et du bénéfice du traitement à Spravato [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Ne pas administer Spravato if an augmenter in blood pressure or intracranial pressure poses a serious risk [see Contre-indications ].
• Après le dosage avec Spravato, réévaluez la pression artérielle à environ 40 minutes (ce qui correspond au CMAX) et par la suite comme cliniquement justifiée.
• Si la pression artérielle diminue et que le patient apparaît cliniquement stable pendant au moins deux heures, le patient peut être libéré à la fin de la période de surveillance post-dose; Si vous ne continuez pas à surveiller [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Recommandations d'admission de nourriture et de liquide avant l'administration

Parce que certains patients peuvent éprouver des nausées et des vomissements après l'administration de spravato [voir Effets indésirables ] conseille aux patients d'éviter les aliments pendant au moins 2 heures avant l'administration et d'éviter de boire des liquides au moins 30 minutes avant l'administration.

Corticostéroïdes nasaux ou décongestionnants nasaux

Les patients qui ont besoin d'un corticostéroïde nasal ou d'un décongestionnant nasal un jour de dosage devraient administrer ces médicaments au moins 1 heure avant Spravato [voir Pharmacologie clinique ].

Dépression résistante au traitement

La dose recommandée de spravato pour le traitement du TRD chez les adultes sous forme de monothérapie ou en conjonction avec un antidépresseur oral est indiquée dans le tableau 1. Les ajustements posologiques doivent être effectués sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité. Des preuves de bénéfices thérapeutiques doivent être évaluées à la fin de la phase d'induction pour déterminer le besoin d'un traitement continu.

Tableau 1: Dosage recommandé pour Spravato pour TRD

Symptômes dépressifs chez les patients atteints de troubles dépressifs majeurs souffrant d'idées ou de comportement suicidaires aigus

Administrer Spravato en conjonction avec un antidépresseur oral (AD).

La dose recommandée de spravato pour le traitement des symptômes dépressifs chez les adultes atteints de TDM avec des idées ou un comportement suicidaires aigus est de 84 mg deux fois par semaine pendant 4 semaines. La posologie peut être réduite à 56 mg deux fois par semaine en fonction de la tolérabilité. Après 4 semaines de traitement avec des preuves de spravato de bénéfices thérapeutiques, il faut évaluer pour déterminer le besoin de traitement continu. L'utilisation de Spravato en conjonction avec un antidépresseur oral au-delà de 4 semaines n'a pas été systématiquement évaluée dans le traitement des symptômes dépressifs chez les patients atteints de TDM avec des idées ou un comportement suicidaires aigus.

Instructions d'administration

Spravato est pour une utilisation nasale uniquement. Le dispositif de pulvérisation nasal offre un total de 28 mg d'esketamine. Pour éviter la perte de médicaments, n'amortissez pas l'appareil avant utilisation. Utilisez 2 appareils (pour une dose de 56 mg) ou 3 appareils (pour une dose de 84 mg) avec un repos de 5 minutes entre l'utilisation de chaque appareil. Suivez ces instructions d'administration et lisez le Instructions pour une utilisation Avant l'administration:

Étape 1 Préparez-vous

Avant le premier appareil uniquement:

Demander au patient de souffler le nez avant le premier appareil uniquement.

Confirmer le nombre de dispositifs requis.

56 mg = 2 appareils
84 mg = 3 appareils

Étape 2 Préparer un appareil

Professionnel de santé:

• Vérifier la date d'expiration ('exp'). Si expiré, obtenez un nouvel appareil.
• Peler la cloque et retirer l'appareil.

Professionnel de santé:

• Ne pas amorcer l'appareil.
  Cela entraînera une perte de médicaments.
• Vérifiez que l'indicateur montre 2 points verts. Si vous ne disposez pas de l'appareil et obtenez-en un nouveau.
• Appareil à main au patient.

Étape 3 Préparer le patient

Demandez au patient de:

• Maintenez le dispositif comme indiqué avec le pouce soutenant doucement le piston.
• Ne pas Appuyez sur le piston.

Demandez au patient de:

• Incliner la tête à environ 45 degrés pendant l'administration pour conserver les médicaments à l'intérieur du nez.

Étape 4 Patient pulvérise une fois dans chaque narine

Demandez au patient de:

• Insérer la pointe directement dans le Première narine.
• Le repos du nez doit toucher le peau entre les narines.

Demandez au patient de:

• Fermer les narines opposées.
• Respirer par le nez tout en poussant le piston tout au long de celle-ci jusqu'à ce qu'il s'arrête.

Demandez au patient de:

• Renifler doucement Après la pulvérisation pour conserver les médicaments à l'intérieur du nez.

Demandez au patient de:

• Castez les mains pour insérer la pointe dans le deuxième narine.
• Répétez l'étape 4 pour livrer le deuxième pulvérisation.

Étape 5 Confirmer la livraison et le repos

Professionnel de santé:

• Prendre l'appareil du patient.
• Vérifiez que l'indicateur ne montre aucun point vert. Si vous voyez un point vert, avoir à nouveau un pulvérisation du patient dans la deuxième narine.
• Vérifiez à nouveau l'indicateur pour confirmer que l'appareil est vide.

Demandez au patient de:

• Reposez-vous dans une position confortable (de préférence semi-reccline) pour 5 minutes après chaque appareil.
• Si le liquide coule du nez de tampon avec un tissu.

Ne pas Soufflez le nez.

Prochain appareil

Professionnel de santé:

• Répétez les étapes 2-5 pour le prochain appareil.

IMPORTANT: Assurer ce patient attend 5 minutes après chaque appareil pour permettre aux médicaments d'absorber.

Élimination

DISSION DES PROCÉDURE (S) UTILISÉ PAR CONSÉRATION D'INSTALLATION pour un produit médicamenteux de l'annexe III et conformément aux réglementations fédérales et locales applicables.

Observation post-administration

Pendant et après l'administration de Spravato à chaque séance de traitement, observez le patient pendant au moins 2 heures jusqu'à ce que le patient soit en sécurité pour partir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Before Spravato administration instruct patients not to engage in potentially hazardous activities such as driving a motor vehicle or operating machinery until the next day after a restful sleep [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Session de traitement manqué (s)

Si un patient manque les séances de traitement à condition qu'il n'y ait pas d'aggravation de ses symptômes dépressifs, le patient devrait poursuivre le calendrier de dosage actuel.

Pour les patients qui manquent les séances de traitement pendant le traitement d'entretien et qui ont une aggravation des symptômes de dépression par jugement clinique, envisagez de revenir au calendrier de dosage précédent (par exemple, si les doses manquées pendant le dosage hebdomadaire reviennent à un dosage deux fois par semaine).

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Spray nasal : 28 mg d'esketamine par appareil. Chaque dispositif de pulvérisation nasal offre deux sprays contenant un total de 28 mg d'esketamine.

Stockage et manipulation

Spravato ^® Le pulvérisation nasale est disponible en solution aqueuse d'hydrochloride esketamine dans un flacon en verre bouché dans un dispositif de pulvérisation nasal. Chaque dispositif de pulvérisation nasal fournit deux sprays contenant un total de 28 mg d'esketamine (fourni comme 32,3 mg de chlorhydrate d'eskéclées).

Spravato est disponible dans les présentations suivantes:

• Kit de dose de 56 mg: carton à dose unitaire contenant deux dispositifs de pulvérisation nasaux de 28 mg (56 mg de dose totale) ( NDC 50458-028-02).
• Kit de dose de 84 mg: carton à dose unitaire contenant trois dispositifs de pulvérisation nasaux de 28 mg (84 mg de dose totale) ( NDC 50458-028-03). Dans chaque kit, chaque périphérique de 28 mg est emballé individuellement dans une ampoule scellée ( NDC 50458-028-00).

Stockage

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); Excursions autorisées de 15 ° à 30 ° C (59 ° à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Élimination

Spravato nasal spray devices must be hetled with adequate security accountability et proper disposal per facility procedure for a Schedule III drug product et per applicable federal state et local regulations.

Fabriqué pour: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA Révisé: janvier 2025

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Effets secondaires pour Spravato

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Sédation [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dissociation [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Dépression respiratoire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Augmentation de la pression artérielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Troubles cognitifs [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Capacité altérée à conduire et à exploiter des machines [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Cystite ulcéreuse ou interstitielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Toxicité embryo-foetal [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dépression résistante au traitement

En collaboration avec un antidépresseur oral

Spravato was evaluated for safety in 1709 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Études cliniques ] D'après cinq études de phase 3 (3 études à court terme et 2 études à long terme) et une étude de base de phase 2. De tous les patients traités au spravato dans les études de phase 3 terminées, 479 (30%) ont reçu au moins 6 mois de traitement et 178 (11%) ont reçu au moins 12 mois de traitement.

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt du traitement

Dans des études à court terme chez les adultes <65 years old (Study 1 pooled with another 4-week study) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 4.6% in patients who received Spravato plus oral ANNONCE compared to 1.4% for patients who received placebo nasal spray plus oral ANNONCE. For adults ≥65 years old the proportions were 5.6% et 3.1% respectively. In Study 2 a long-term maintenance study the discontinuation rates because of an adverse reaction were similar for patients receiving Spravato plus oral ANNONCE et placebo nasal spray plus oral ANNONCE in the maintenance phase at 2.6% et 2.1% respectively. Across all Phase 3 studies adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 2 patients were (in order of frequency): anxiété (1.2%) depression (0.9%) blood pressure augmenterd (0.6%) vertiges (0.6%) suicidal ideation (0.5%) dissociation (0.4%) nausée (0.4%) vomissement (0.4%) mal de tête (0.3%) muscular weakness (0.3%) vertigo (0.2%) hypertension (0.2%) panic attack (0.2%) et sédation (0.2%).

Les effets indésirables les plus courants

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Spravato plus ORAL AD (incidence ≥5% et au moins deux fois celle du spray nasal placebo plus oral AD) ont été les étourdissements de la nausée des nausées vertiges vertiges hypoesthésie anxiété léthargie La pression artérielle a augmenté les vomissements et se sentant ivres.

Le tableau 3 montre l'incidence des effets indésirables qui se sont produits chez les patients traités par Spravato plus la MA orale à n'importe quelle dose et supérieure aux patients traités par pulvérisation nasale placebo plus oral AD.

Tableau 3: réactions indésirables se produisant chez ≥ 2% des patients atteints de TRD adultes traités par Spravato Oral AD à n'importe quelle dose et à un rythme plus élevé que les patients traités par un spray nasal par placebo

Monothérapie

Spravato used as monotherapy was evaluated for safety in 463 adults diagnosed with treatment-resistant depression (TRD) [see Études cliniques ].

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt du traitement

Dans la phase de traitement en double aveugle de l'étude à court terme chez les adultes (étude 3), la proportion de patients qui ont interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable était de 1% chez les patients qui ont reçu Spravato 56 mg et 4% chez les patients qui ont reçu Spravato 84 mg par rapport à 1% pour les patients qui ont reçu un spray nasal placebo. Toutes les effets indésirables menant à l'arrêt de Spravato se sont produits chez des sujets uniques.

Les effets indésirables les plus courants

Les effets indésirables les plus courants (≥5% et au moins deux fois celle du spray nasal placebo) ont été la dissociation des étourdissements nauzsiness pour les maux de tête Vomissez la tension artérielle ivre augmentée et la sédation. Le tableau 4 montre l'incidence des effets indésirables qui se sont produits chez les patients traités par spravato et plus élevés que les patients traités par pulvérisation nasale placebo.

Tableau 4: Réactions indésirables se produisant chez ≥ 2% des patients atteints de TRD adultes traités par spravato et à un rythme plus élevé que les patients traités par un spray nasal placebo

Symptômes dépressifs chez les patients atteints de troubles dépressifs majeurs souffrant d'idées ou de comportement suicidaires aigus

Spravato was evaluated for safety in 262 adults for the treatment of depressive symptoms in adults with major depressive disorder (MDD) with acute suicidal ideation or behavior [see Études cliniques ] à partir de deux études de phase 3 (étude 4 et étude 5) et une étude de phase 2. De tous les patients traités au spravato dans les études de phase 3 terminées, 184 (81%) ont reçu les huit doses sur une période de traitement de 4 semaines.

Réactions indésirables conduisant à l'arrêt du traitement

Dans des études à court terme chez les adultes (pooled Étude 4 et Étude 5) the proportion of patients who discontinued treatment because of an adverse reaction was 6.2% for patients who received Spravato plus oral ANNONCE compared to 3.6% for patients who received placebo nasal spray plus oral ANNONCE. Adverse reactions leading to Spravato discontinuation in more than 1 patient were (in order of frequency): dissociation-related events (2.6%) blood pressure augmenterd (0.9%) vertiges-related events (0.9%) nausée (0.9%) et sédation-related events (0.9%).

Les effets indésirables les plus courants

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités avec Spravato plus AD orale (incidence ≥5% et au moins deux fois celle de la pulvérisation nasale placebo plus la MA orale) étaient la dissociation des étourdissements de la pression artérielle de la sédation augmentée l'hypoesthésie vomissant l'ambiance euphorique et le vertige. Le tableau 5 montre l'incidence des effets indésirables qui se sont produits chez les patients traités par Spravato plus la MA orale et plus que les patients traités par un spray nasal placebo plus la MA orale.

Tableau 5: Réactions indésirables se produisant chez ≥ 2% des patients adultes atteints de TDM et d'idées suicidaires aiguë

Sédation

Sédation was evaluated by adverse event reports et the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sédation (MOAA/S). In the MOAA/S 5 means responds readily to name spoken in normal tone et 0 means no response after painful trapezius squeeze. Any decrease in MOAA/S from pre-dose is considered to indicate the presence of sédation et such a decrease occurred in a higher number of patients on Spravato than placebo during the short-term TRD studies. Dose-related augmenters in the incidence of sédation (MOAA/S score <5) were observed in a fixed-dose TRD study [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Table 6 presents the incidence of sédation (MOAA/S score <5) in a fixed-dose study with adult patients <65 years of age with TRD et a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Tableau 6: Incidence de la sédation (score MOAA / S <5) in Double-Blind Retomized Placebo-Controlled Studies (Fixed-Dose Study with Adult Patients <65 Years of Age with TRD et Flexible-Dose Study with Patients ≥65 Years of Age with TRD)

Dans des études pour le traitement des symptômes dépressifs chez les adultes atteints de TDM avec des idées ou un comportement suicidaires aigus, il y avait une incidence plus élevée de sédation (score MOAA / S <5) in patients treated with Spravato plus oral ANNONCE compared to patients treated with placebo plus oral ANNONCE similar to the TRD study results in Table 5.

Dissociation/Perceptual Changes

Spravato peut provoquer des symptômes dissociatifs (y compris le déréliisation et la dépersonnalisation) et des changements perceptifs (y compris la distorsion du temps et de l'espace et des illusions). Dans les essais cliniques, la dissociation a été transitoire et s'est produite le jour du dosage. La dissociation a été évaluée par des rapports d'événements indésirables et l'échelle des états dissociatifs administrés par le clinicien (CADSS). Un score total CADSS de plus de 4 indique que la présence de symptômes dissociatifs et une telle augmentation à un score de 4 ou plus se sont produites chez un nombre plus élevé de patients sous spravato par rapport au placebo au cours des études de TRD à court terme. Des augmentations liées à la dose dans l'incidence des symptômes dissociatives (score total CADSS> 4 et changement> 0) ont été observés dans une étude TRD à dose fixe [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Le tableau 7 présente l'incidence de la dissociation (score total CADSS> 4 et changement> 0) dans une étude à dose fixe avec des patients adultes <65 years of age with TRD et a flexible-dose study with patients ≥65 years of age with TRD.

Tableau 7: Incidence de la dissociation (score total CADSS> 4 et changement> 0) dans des études contrôlées par placebo randomisées en double aveugle (étude à dose fixe avec des patients adultes <65 Years of Age with TRD et Flexible-Dose Study with Patients ≥65 Years of Age with TRD)

Dans les études pour le traitement des symptômes dépressifs chez les adultes atteints de TDM avec des identifiants suicidaires aigus ou un comportement traités par Spravato plus une AD orale a également démontré un nombre plus élevé (84%) avec dissociation (score total CADSS> 4 et changement> 0) par rapport aux patients traités par placebo plus oral (16%).

Augmentation de la pression artérielle

The mean placebo-adjusted increases in systolic and diastolic blood pressure (SBP and DBP) over time were about 7 to 10 mmHg in SBP and 4 to 6 mmHg in DBP at 40 minutes post-dose and 2 to 5 mmHg in SBP and 1 to 3 mmHg in DBP at 1.5 hours post-dose in patients with TRD receiving SPRAVATO [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Table 8 presents augmenters in blood pressure in short-term trials with patients <65 years of age et ≥65 years of age with TRD.

Tableau 8: Augmentation de la pression artérielle dans les essais à court terme à court terme contrôlés par placebo à double aveugle de spravato par rapport au spray nasal placebo dans le traitement du TRD chez les patients adultes

Dans les études pour le traitement des symptômes dépressifs chez les adultes atteints de TDM avec des idées d'idées suicidaires aigus ou des patients atteints de patients traités par Spravato et des antidépresseurs oraux ont démontré des augmentations de SBP et de DBP moyens similaires à des augmentations similaires à des augmentations de SBP ≥ 180 mmhg ou ≥ 40 mmm ≥110 mmHg ou ≥25 MMHg augmente en DBP par rapport aux résultats de l'étude TRD dans le tableau 8.

Nausées et vomissements

Spravato can cause nausée et vomissement. Most of these events occurred on the day of dosing et resolved the same day with the median duration not exceeding 1 hour in most subjects across dosing sessions. Rates of reported nausée et vomissement decreased over time across dosing sessions from the first week of treatment in the short-term studies as well as over time with long-term treatment. Table 9 presents the incidence et severity of nausée et vomissement in a short-term study with patients with TRD.

Tableau 9: Incidence et gravité des nausées et vomissements dans une étude à dose fixe randomisée en double aveugle chez les patients adultes atteints de TRD

Dans des études pour le traitement des symptômes dépressifs chez les adultes atteints de TDM avec des idées suicidaires aiguës ou des patients atteints de comportement ont démontré une incidence et une gravité similaires des nausées et des vomissements rapportés par rapport aux résultats de l'étude TRD décrits ci-dessus.

Odorat

L'odorat a été évalué au fil du temps; Aucune différence n'a été observée entre les patients traités avec Spravato plus AD oral et ceux traités par un spray nasal placebo plus la MA orale pendant la phase d'entretien en double aveugle de l'étude 2 [voir Études cliniques ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Spravato. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Troubles cardiaques : bradycardie

Troubles thoraciques et médiastinaux respiratoires : Dépression respiratoire (y compris l'arrestation respiratoire)

Troubles vasculaires : hypotension

Interactions médicamenteuses pour spravato

Dépresseurs du système nerveux central

L'utilisation concomitante avec les dépresseurs du SNC (par exemple les benzodiazépines opioïdes alcool) peut augmenter la sédation [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Closely monitor for sédation with concomitant use of Spravato with CNS depressants.

Psychostimulants

L'utilisation concomitante avec les psychostimulants (par exemple les amphétamines méthylphénidate modafinil armodafinil) peut augmenter la pression artérielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with psychostimulants.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAOI)

L'utilisation concomitante avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAOI) peut augmenter la pression artérielle [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Closely monitor blood pressure with concomitant use of Spravato with MAOIs.

Avertissements pour Spravato

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Spravato

Sédation

Spravato may cause sédation or loss of consciousness. In some cases patients may display diminished or less apparent breathing. In clinical trials 48% to 61% of Spravato-treated patients developed sédation based on the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sédation scale (MOAA/S) [see Effets indésirables ] et 0,3% à 0,4% des patients traités au spravato ont subi une perte de conscience (score MOAA / S de 0).

En raison de la possibilité de sédation retardée ou prolongée, les patients doivent être surveillés par un fournisseur de soins de santé pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement suivi d'une évaluation pour déterminer quand le patient est considéré comme stable cliniquement et prêt à quitter les soins de santé [voir Posologie et administration ].

Surveillez attentivement la sédation avec une utilisation concomitante de spravato avec des dépresseurs du SNC [voir Interactions médicamenteuses ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Dissociation

The most common psychological effects of SPRAVATO were dissociative or perceptual changes (including distortion of time space and illusions) derealization and depersonalization (61% to 84% of SPRAVATO-treated patients developed dissociative or perceptual changes based on the Clinician-Administered Dissociative States Scale) [see Effets indésirables ]. Given its potential to induce dissociative effects carefully assess patients with psychose before administering Spravato; treatment should be initiated only if the benefit outweighs the risk.

En raison des risques de dissociation, les patients doivent être surveillés par un professionnel de la santé pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement suivi d'une évaluation pour déterminer quand le patient est considéré comme cliniquement stable et prêt à quitter le cadre des soins de santé [voir Posologie et administration ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Dépression respiratoire

Dans une expérience post-marketing, une dépression respiratoire a été observée avec l'utilisation de Spravato. De plus, il y avait de rares rapports d'arrestation respiratoire [voir Effets indésirables ].

En raison des risques de dépression respiratoire, les patients doivent être surveillés pour les modifications de l'état respiratoire par un professionnel de la santé pendant au moins 2 heures (y compris l'oxymétrie de pouls) à chaque séance de traitement suivie d'une évaluation pour déterminer quand le patient est considéré comme cliniquement stable et prêt à quitter les soins de santé [voir Posologie et administration ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Abus et abus

Spravato contains esketamine a Schedule III controlled substance (CIII) et may be subject to abuse et diversion. Assess each patient’s risk for abuse or misuse prior to prescribing Spravato et monitor all patients receiving Spravato for the development of these behaviors or conditions including drug-seeking behavior while on therapy. Contact local state professional licensing board or state-controlled substances authority for information on how to prevent et detect abuse or diversion of Spravato. Individuals with a histoire drug abuse or dependence are at greater risk; therefore use careful consideration prior to treatment of individuals with a histoire substance use disorder et monitor for signs of abuse or dependence [see Abus de drogues et dépendance ].

Spravato is available only through a restricted program under a REMS [see Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS) ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program under a REMS called the Spravato REMS because of the risks of serious adverse outcomes from sédation dissociation respiratory depression abuse et misuse [see Avertissement de boîte et Sédation Dissociation Dépression respiratoire Abus et abus ].

Les exigences importantes des REM de Spravato comprennent les éléments suivants:

• Les établissements de soins de santé doivent être certifiés dans le programme et s'assurer que Spravato est:
  • Dispensé et administré dans des établissements de santé.
  • Patients treated in outpatient settings (e.g. medical offices et clinics) must be enrolled in the program.
  • Administré par des patients sous l'observation directe d'un fournisseur de soins de santé et que les patients sont surveillés par un professionnel de la santé pendant au moins 2 heures après l'administration de Spravato [voir Posologie et administration ].
• Les pharmacies doivent être certifiées dans le REMS et ne doivent dispenser que Spravato en milieu de santé certifié dans le programme.

De plus amples informations comprenant une liste de pharmacies certifiées sont disponibles sur www.spravatorems.com ou 1-855-382-6022.

Pensées et comportements suicidaires chez les adolescents et les jeunes adultes

Dans les analyses regroupées des essais contrôlés par placebo de médicaments antidépresseurs (ISRS et autres classes d'antidépresseurs) qui comprenaient environ 77000 patients adultes et 4500 patients pédiatriques (spravato n'est pas approuvé chez les patients pédiatriques), l'incidence des pensées suicidales et des comportements chez les patients chez les patients et les plus jeunes était plus élevé que dans les patients traités par placebo. Il y avait une variation considérable du risque de pensées et de comportements suicidaires entre les médicaments, mais il y avait un risque accru identifié chez les jeunes patients pour la plupart des médicaments étudiés. Il y avait des différences dans le risque absolu de pensées et de comportements suicidaires à travers les différentes indications avec l'incidence la plus élevée chez les patients atteints de trouble dépressif majeur (MDD). Les différences médicamenteuses dans le nombre de cas de pensées et de comportements suicidaires pour 1000 patients traités sont fournis dans le tableau 2.

Tableau 2: Différences de risque du nombre de patients présentant des pensées ou des comportements suicidaires dans les essais contrôlés par placebo d'antidépresseurs chez les patients pédiatriques * et adultes

On ne sait pas si le risque de pensées et de comportements suicidaires chez les enfants adolescents et les jeunes adultes s'étend à une utilisation à plus long terme, c'est-à-dire au-delà de quatre mois. Cependant, il existe des preuves substantielles provenant d'études d'entretien contrôlées par placebo chez les adultes atteints de TDM qui antidépresseurs retarder la récidive de la dépression et cette dépression elle-même est un facteur de risque de pensées et de comportements suicidaires.

Surveillez tous les patients traités aux antidépresseurs pour une aggravation clinique et une émergence de pensées et de comportements suicidaires, en particulier au cours des premiers mois de traitement médicamenteux et à des moments de dosage. Conseiller les membres de la famille ou les soignants des patients à surveiller les changements de comportement et à alerter le fournisseur de soins de santé. Envisagez de changer le régime thérapeutique, notamment l'arrêt peut-être de Spravato et / ou l'antidépresseur oral concomitant chez les patients dont la dépression est constamment pire ou qui éprouve des pensées ou des comportements suicidaires émergents.

Augmentation de la pression artérielle

Spravato causes augmenters in systolic et/or diastolic blood pressure (BP) at all recommended doses. Increases in BP peak approximately 40 minutes after Spravato administration et last approximately 4 hours [see Effets indésirables ].

Environ 3% à 19% des patients traités au spravato et 1% à 4% des patients traités par placebo ont connu une augmentation de plus ou égale à 40 mmHg dans la PA systolique et / ou 25 mmHg dans la PA diastolique dans les 1,5 premières heures après l'administration au moins une fois au cours des 4 premières semaines de traitement. Une augmentation substantielle de la pression artérielle pourrait se produire après toute dose administrée même si des effets de la pression artérielle plus petits étaient observés avec des administrations précédentes. Spravato est contre-indiqué chez les patients pour lesquels une augmentation de la PA ou de la pression intracrânienne présente un risque grave (par exemple une maladie vasculaire anévrismale malformation artério-veineuse Histoire de l'hémorragie intracérébrale) [voir Contre-indications ]. Before prescribing Spravato patients with other cardiovascular et cerebrovascular conditions should be carefully assessed to determine whether the potential benefits of Spravato outweigh its risks.

Évaluez la BP avant l'administration de Spravato. Chez les patients dont la PA est élevée avant l'administration de Spravato (en tant que guide général:> 140/90 mmHg), une décision de retarder le traitement par spravato devrait prendre en compte l'équilibre des avantages et du risque chez les patients individuels.

La BP doit être surveillée pendant au moins 2 heures après l'administration de Spravato [voir Posologie et administration ]. Measure blood pressure around 40 minutes post-dose et subsequently as clinically warranted until values decline. If BP remains high promptly seek assistance from practitioners experienced in BP management. Refer patients experiencing symptoms of a hypertensive crisis (e.g. douleur thoracique shortness of breath) or hypertensive encephalopathy (e.g. sudden maux de tête sévères visual disturbances crise d'épilepsies diminished consciousness or focal neurological deficits) immediately for emergency care.

Surveillez de près la pression artérielle avec une utilisation concomitante de spravato avec des psychostimulants ou des inhibiteurs de monoamine oxydase (MAOI) [voir Interactions médicamenteuses ].

Chez les patients ayant des antécédents d'encéphalopathie hypertensive, une surveillance plus intensive, y compris une tension artérielle plus fréquente et une évaluation des symptômes, est justifiée car ces patients présentent un risque accru de développer de l'encéphalopathie avec même de faibles augmentations de la pression artérielle.

Trouble cognitif

Troubles cognitifs à court terme

Dans une étude chez des volontaires sains, une seule dose de spravato a provoqué une baisse des performances cognitives 40 minutes après la dose. Par rapport aux sujets traités au placebo, les sujets traités au spravato ont nécessité un plus grand effort pour effectuer des tests cognitifs à 40 minutes après la dose. Les performances cognitives et l'effort mental étaient comparables entre Spravato et le placebo à 2 heures après la dose. La somnolence était comparable après 4 heures après la dose.

Troubles cognitifs à long terme

Des troubles cognitifs et de la mémoire à long terme ont été signalés avec une mauvaise utilisation ou une abus répétée de la kétamine. Dans les essais cliniques en libre étiquette à long terme et 3 ans chez les adultes, l'effet de Spravato sur le fonctionnement cognitif est resté stable au fil du temps, comme évalué par la batterie informatisée de Cogstate et le test d'apprentissage verbal de Hopkins révisé.

Capacité altérée à conduire et à exploiter des machines

Deux études contrôlées par placebo ont été menées pour évaluer les effets de Spravato sur la capacité de conduire [voir Études cliniques ]. The effects of Spravato 84 mg were comparable to placebo at 6 hours et 18 hours post-dose. However two Spravato-treated subjects in one of the studies discontinued the driving test at 8 hours post-dose because of Spravato-related adverse reactions.

Avant que l'administration de Spravato ne demande aux patients de ne pas s'engager dans des activités potentiellement dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète et une coordination motrice telles que la conduite d'un véhicule à moteur ou d'une machinerie d'exploitation jusqu'au lendemain après un sommeil reposant. Les patients devront organiser le transport à la maison après un traitement avec Spravato.

Cystite ulcéreuse ou interstitielle

Des cas de cystite ulcéreuse ou interstitielle ont été signalés chez des personnes présentant une utilisation hors AMM à long terme ou une mauvaise utilisation / abus de kétamine. Dans les études cliniques avec un pulvérisation nasale spravato, il y avait un taux plus élevé de symptômes des voies urinaires plus faibles (Pollakiuria Dysuria Micturition Urgence nocturie et cystite) chez les patients traités par spravato que chez les patients traités par placebo [voir Effets indésirables ]. No cases of esketamine-related interstitial cystitis were observed in any of the studies which included treatment for up to a year.

Surveillez les symptômes des voies urinaires et de la vessie au cours du traitement avec Spravato et référez-vous à un fournisseur de soins de santé approprié comme cliniquement garanti.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base des résultats publiés d'animaux enceintes traités avec de la kétamine, le mélange racémique de l'arcketamine et de l'esketamine spravato peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un nourrisson exposé à Spravato utero . Conseiller les femmes sur le potentiel de reproduction pour envisager la planification et la prévention de la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Sédation Dissociation And Dépression respiratoire

Informer les patients que Spravato a le potentiel de provoquer des symptômes dissociatifs de sédation (y compris les troubles de la perception) les étourdissements anxiété des vertiges et la dépression respiratoire. Informer les patients qu'ils devront être observés par un fournisseur de soins de santé jusqu'à ce que ces effets se résolvent [voir Avertissement de boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Potentiel d'abus abus et dépendance

Conseiller les patients que Spravato est une substance contrôlée par le gouvernement fédéral car elle peut être abusée ou conduire à une dépendance [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS (5.4) Abus de drogues et dépendance ].

Spravato Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Spravato is available only through a restricted program called the Spravato REMS [see AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. Inform the patient of the following notable requirements:

• Patients treated in outpatient healthcare settings (e.g. medical offices et clinics) must be enrolled in the Spravato REMS Program prior to administration.
• Spravato must be administered under the direct observation of a healthcare provider.
• Patients must be monitored by a healthcare provider for at least 2 hours after administration of Spravato.

Pensées et comportements suicidaires

Conseiller les patients et les soignants pour rechercher l'émergence de la suicidalité particulièrement tôt pendant le traitement et lorsque la dose est ajustée [voir Avertissement de boîte et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Augmentation de la pression artérielle

Informer les patients que Spravato peut provoquer une augmentation de la pression artérielle. Informer les patients qu'après les séances de traitement, ils doivent être informés qu'ils devraient être observés par un professionnel de la santé jusqu'à ce que ces effets se résolvent [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Capacité altérée à conduire et à exploiter des machines

Attention aux patients que Spravato peut nuire à leur capacité à conduire ou à exploiter des machines. Demandez aux patients de ne pas s'engager dans des activités potentiellement dangereuses nécessitant une vigilance mentale complète et une coordination motrice telles que la conduite d'un véhicule à moteur ou de machines de fonctionnement jusqu'au lendemain après un sommeil reposant. Informer les patients qu'ils auront besoin de quelqu'un pour les conduire à la maison après chaque séance de traitement [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Grossesse

Conseiller les femmes enceintes et les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseillez aux patients de notifier leur professionnel de la santé s'ils sont enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant le traitement par Spravato. Conseiller les patients qu'il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à Spravato pendant la grossesse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement avec Spravato [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

L'administration intranasale une fois quotidienne d'esketamines à des doses équivalentes à 4,5 15 et 45 mg / kg / jour (sur la base d'un rat de 200 grammes) n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs dans une étude de cancérogénicité du rat à 2 ans. À la dose la plus élevée, l'exposition à l'AUC à l'esketamine était inférieure à l'exposition humaine (ASC) à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 84 mg. L'administration sous-cutanée une fois quotidienne d'esketamine jusqu'à 75 mg / kg / jour (réduite à 40 mg / kg / jour pendant la semaine 17) n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques (Tg.Rash2).

Mutagenèse

L'esketamine n'était pas mutagène avec ou sans activation métabolique dans le test Ames. Des effets génotoxiques avec de l'esketamine ont été observés dans un dépistage in vitro Test de micronucléus en présence d'une activation métabolique. Cependant, l'esketamine administrée par voie intraveineuse était dépourvue de propriétés génotoxiques dans un en vain Test de micronucléus de moelle osseuse chez le rat et un en vain Dosage de la comète dans les cellules du foie de rat.

Altération de la fertilité

Esketamine a été administrée par voie intranasale à des rats mâles et femelles avant de s'accoupler tout au long de la période d'accouplement et jusqu'au jour 7 de la gestation à des doses équivalentes à 4,5 15 et 45 mg / kg / jour (basée sur un rat de 200 grammes) qui sont environ 0,05 0,3 et 0,6 fois la dose humaine maximale (MRHD) de 84 mg / jour sur la moyenne de la dose humaine. Des irrégularités du cycle œstral ont été observées à une dose élevée de 45 mg / kg / jour et une augmentation du temps pour s'accoupler a été observée à des doses ≥ 15 mg / kg / jour sans effet global sur les indices d'accouplement ou de fertilité. Le niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour l'accouplement et la fertilité est de 45 mg / kg / jour, ce qui est 0,6 fois les expositions à l'esketamine à MRHD de 84 mg / jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Grossesse Exposure Registry

Il existe un registre d'exposition à la grossesse qui surveille les résultats de la grossesse chez les femmes exposées à des antidépresseurs, notamment Spravato pendant la grossesse. Les prestataires de soins de santé sont encouragés à enregistrer des patients en contactant le National Grossancy Registry pour les antidépresseurs au 1-844-405-6185 ou en ligne à https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregngancyregistry/antidepressives/.

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Résumé des risques

Spravato is not recommended during pregnancy. There are insufficient data on Spravato use in pregnant women to draw conclusions about any drug-associated risk of major délai de congédiements miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes. Based on published findings from pregnant animals treated with ketamine the racemic mixture of arketamine et esketamine Spravato may cause fetal harm when administered to pregnant women (see Données ). Advise pregnant women of the potential risk to an infant exposed to Spravato utero . Il y a des risques pour la mère associée à une dépression non traitée pendant la grossesse (voir Considérations cliniques ). If a woman becomes pregnant while being treated with Spravato treatment with esketamine should be discontinued et the patient should be counseled about the potential risk to the fetus.

Des études publiées chez les primates enceintes démontrent que l'administration de médicaments qui bloquent N -méthyle- D - Les récepteurs aspartate (NMDA) pendant la période de développement du cerveau maximal augmentent l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement de la progéniture. Il n'y a pas de données sur les expositions à la grossesse chez les primates correspondant aux périodes avant le troisième trimestre chez l'homme [voir Lactation ].

Dans une étude de reproduction embryo-fœtale chez des malformations squelettiques de lapins, a été notée à des doses toxiques maternellement toxiques lorsque la kétamine a été administrée par voie intranasalement avec un niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) à des expositions estimées d'Esketamine 0,3 fois les expositions au maximum de dose humaine recommandée (MRHD) de 84 mg / jour. De plus, l'administration intranasale d'esketamines à des rats enceintes pendant la grossesse et la lactation à des expositions similaires à celles de la MRHD a entraîné un retard dans le développement sensorimoteur chez les chiots pendant la période de préswean et une diminution de l'activité motrice pendant la période post-sévère.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses ont un risque de fond de délai de congédiement perte ou d'autres résultats négatifs. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon-foetal associé à la maladie

Une étude longitudinale prospective a suivi 201 femmes enceintes ayant des antécédents de troubles dépressifs majeurs qui étaient euthymiques et prenaient des antidépresseurs au début de la grossesse. Les femmes qui ont interrompu les antidépresseurs pendant la grossesse étaient plus susceptibles de subir une rechute de dépression majeure que les femmes qui ont continué les antidépresseurs. Considérez le risque de dépression non traitée lors de l'arrêt ou de la modification du traitement avec des médicaments antidépresseurs pendant la grossesse et le post-partum.

Données

Données sur les animaux

Sur la base des données publiées lorsque des singes femelles ont été traités par voie intraveineuse avec de la kétamine racémique à des niveaux de dose anesthésique au cours du troisième trimestre de la mort des cellules neuronales de grossesse ont été observées dans le cerveau de leurs fœtus. Cette période de développement du cerveau se traduit par le troisième trimestre de la grossesse humaine. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire; Cependant, les études chez les animaux juvéniles suggèrent que la neuroapoptose est en corrélation avec les déficits cognitifs à long terme.

La kétamine racémique a été administrée par voie intranasale à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses de 15 50 et 150 mg / kg / jour. Le niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité embryo-fœtale chez le rat était la dose la plus élevée de 150 mg / kg / jour. Estimation de 50% de l'exposition à provenir de l'esketamine, le NOAEL associé à l'exposition au plasma d'esketamines (AUC) est de 12 fois l'exposition à l'AUC au MRHD de 84 mg / jour. Chez les lapins enceintes, la kétamine racémique a été administrée par voie intranasale du jour de gestation 6 à 18 à des doses de 10 30 et 100 mg / kg / jour. La dose élevée a été réduite de 100 à 50 mg / kg après 5 jours de dosage en raison d'une mortalité excessive chez les lapins enceintes. Des malformations squelettiques ont été observées à des doses ≥ 30 mg / kg / jour qui étaient maternellement toxiques. Le NOAEL pour les malformations squelettiques a été associé à une exposition à l'esketamine du plasma (ASC) qui était de 0,3 fois l'exposition à l'ASC à MRHD de 84 mg / jour.

L'administration d'esketamines à des rats enceintes pendant la grossesse et la lactation à des doses intranasales équivalentes à 4,5 15 et 45 mg / kg / jour (sur la base d'un rat de 200 grammes) a produit des expositions AUC 0,07 0,5 et 0,7 fois le MRHD de 84 mg / jour respectivement. La toxicité maternelle a été observée à des doses ≥ 15 mg / kg / jour. En outre, un retard dose-dépendante de l'ère de réalisation du réflexe de réponse des proies a été observé chez les chiots à toutes les doses pendant la période de pré-6e. Cette mesure de développement sensorielle / moteur a été testée à partir du jour postnatal (PND) 9 et de l'effet normalisé par PND 19 dans les groupes de traitement par rapport à la PND 14 pour la majorité des animaux témoins. Il n'y a pas de NOAEL pour ce retard dans la réponse sensorielle / motrice observée chez les chiots pendant la période de pré-6e. Au cours de la période de s'obtention de l'allumage, une diminution de l'activité motrice a été observée à des doses ≥ 15 mg / kg, soit 0,5 fois l'exposition humaine au MRHD de 84 mg / jour. Le NOAEL pour la toxicité maternelle et la diminution de l'activité motrice pendant la période post-trempe était de 4,5 mg / kg / jour qui était associée à une exposition au plasma (ASC) qui était de 0,07 fois l'exposition à l'ASC à MRHD de 84 mg / jour.

Lactation

Résumé des risques

Esketamine est présente dans le lait maternel. Il n'y a pas de données sur les effets de Spravato sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Des études publiées chez les animaux juvéniles signalent la neurotoxicité (voir Données ). Because of the potential for neurotoxicity advise patients that breast-feeding is not recommended during treatment with Spravato.

Données

Des études publiées sur les animaux juvéniles démontrent que l'administration de médicaments qui bloquent les récepteurs NMDA tels que la kétamine pendant la période de croissance rapide du cerveau ou de synaptogenèse entraîne une perte de cellules neuronales et d'oligodendrocytes généralisées dans le cerveau en développement et les altérations de la morphologie et de la neurogenèse synaptiques. Sur la base des comparaisons entre les espèces, la fenêtre de vulnérabilité à ces changements est censée être en corrélation avec les expositions au troisième trimestre de la gestation au cours des premiers mois de la vie, mais cette fenêtre peut s'étendre à environ 3 ans chez l'homme.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Sur la base d'études de reproduction animale publiées, Spravato peut causer des dommages embryon-fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ]. However it is not clear how these animal findings relate to females of reproductive potential treated with the recommended clinical dose. Consider pregnancy planning et prevention for females of reproductive potential during treatment with Spravato.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Spravato chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients dans des études cliniques à court terme contrôlées par placebo randomisées contrôlées exposées à Spravato (n = 2064) 238 (12%) étaient âgées de 65 ans et plus et 29 (1%) étaient âgées de 75 ans et plus. Aucune différence globale dans le profil de sécurité n'a été observée entre les patients de 65 ans et plus et les patients de moins de 65 ans.

Les valeurs moyennes d'Esketamine CMAX et AUC étaient plus élevées chez les patients âgés par rapport aux patients adultes plus jeunes [voir Pharmacologie clinique ].

L'efficacité de la spravato pour le traitement du TRD chez les patients gériatriques a été évaluée dans une étude en double aveugle randomisée de 4 semaines comparant le spravato intranasal flexiblement dosé plus un antidépresseur oral nouvellement initié par rapport au placebo intranasal plus un antidépresseur oral nouvellement initié chez les patients ≥ 65 ans. Spravato a été initié à 28 mg deux fois par semaine et pourrait être titré à 56 mg ou 84 mg administré deux fois par semaine. Au bout de quatre semaines, il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sur le critère d'évaluation de l'efficacité primaire du changement de base à la semaine 4 sur l'échelle de notation de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS).

Trouble hépatique

La moyenne Esketamine AUC et T _1/2 Les valeurs étaient plus élevées chez les patients présentant une déficience hépatique modérée par rapport à ceux avec une fonction hépatique normale [voir Pharmacologie clinique ]. Spravato-treated patients with moderate hepatic impairment may need to be monitored for adverse reactions for a longer period of time.

Spravato has not been studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Use in this population is not recommended [see Pharmacologie clinique ].

Abus de drogues et dépendance

Substance contrôlée

Spravato contains esketamine hydrochloride the (S)-enantiomer of ketamine et a Schedule III controlled substance under the Substance contrôlées Act.

Abus

Les personnes ayant des antécédents d'abus de drogues ou de dépendance peuvent être plus à risque d'abus et d'utilisation abusive de Spravato. L'abus est l'utilisation intentionnelle non thérapeutique d'un médicament même une fois pour ses effets psychologiques ou physiologiques. L'utilisation abusive est l'utilisation intentionnelle à des fins thérapeutiques d'un médicament par un individu d'une manière autre que prescrite par un fournisseur de soins de santé ou pour qui il n'a pas été prescrit. Un examen attentif est conseillé avant d'utiliser des personnes ayant des antécédents de trouble de la consommation de substances, y compris l'alcool.

Spravato may produce a variety of symptoms including anxiété dysphoria disorientation insomnia flashback hallucinations et feelings of floating detachment et to be spaced out. Monitoring for signs of abuse et misuse is recommended.

Abus Potential Study

Une étude potentielle de violence en double aveugle en double aveugle de spravato et de kétamine a été menée dans des utilisateurs de polydrugs récréatifs (n = 34) qui avaient de l'expérience avec des médicaments altérant la perception, notamment la kétamine. Kétamine Le mélange racémique de l'arketamine et de l'esketamine est une substance contrôlée par l'annexe III et a connu un potentiel d'abus. Dans cette étude, le médicament moyen aimé en ce moment et reprend des scores de médicament pour des doses uniques de spravato intranasal (84 mg et 112 mg - la dose maximale recommandée et 1,3 fois la dose maximale recommandée respectivement) étaient similaires à ces scores dans le groupe témoin intraveineux de la kétamine (NULL,5 mg / kg infusé pendant 40 minutes). Cependant, ces scores étaient plus importants dans les groupes spravato et kétamine par rapport au groupe placebo. La dose de 112 mg de spravato intranasal a été associée à des scores significativement plus élevés pour halluciner flottant détaché et espacé que la dose de 84 mg de spravato intranasal et la dose intraveineuse de la kétamine.

Dépendance

Une dépendance physique a été signalée avec une utilisation prolongée de kétamine. La dépendance physique est un état qui se développe à la suite d'une adaptation physiologique en réponse à une consommation répétée de drogues se manifestant par des signes de sevrage et des symptômes après un arrêt brusque ou une réduction de dose significative d'un médicament. Il n'y a eu aucun symptôme de sevrage capturé jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du traitement à l'esketamine. Des symptômes de sevrage ont été signalés après l'arrêt des doses fréquemment utilisées (plus que hebdomadaires) de kétamine pendant de longues périodes. De tels symptômes de sevrage sont susceptibles de se produire si l'esketamine était également abusée. Les symptômes signalés de sevrage associés à l'apport quotidien de grandes doses de kétamine comprennent la soif de fatigue pauvre appétit et l'anxiété. Surveillez donc les patients traités au spravato pour les symptômes et les signes de dépendance physique à l'arrêt du médicament.

Une tolérance a été signalée avec une utilisation prolongée de kétamine. La tolérance est un état physiologique caractérisé par une réponse réduite à un médicament après une administration répétée (c'est-à-dire qu'une dose plus élevée d'un médicament est nécessaire pour produire le même effet qui a été obtenu autrefois à une dose plus faible). Il serait attendu d'une tolérance similaire avec une utilisation prolongée d'esketamine.

Informations sur la surdose pour Spravato

Gestion de la surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour la surdose d'eskéclées. Dans le cas d'une surdose, la possibilité d'une atteinte à plusieurs médicaments doit être envisagée. Contactez un centre de contrôle du poison certifié pour les informations les plus récentes sur la gestion de Overdosage (1-800-222-1222 ou www.poison.org).

Contre-indications pour spravato

Spravato is contraindicated in patients with:

• Les maladies vasculaires anévrismales (y compris les vaisseaux artériels intracrâniens et périphériques thoraciques et abdominaux) ou les malformations artérioveineuses [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Histoire de l'hémorragie intracérébrale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Hypersensibilité à l'esketamine kétamine ou à l'un des excipients.

Pharmacologie clinique for Spravato

Mécanisme d'action

Esketamine L'énantiomère S de la kétamine racémique est un antagoniste non concurrentiel non sélectif du N -méthyle- D - récepteur aspartate (NMDA) Un récepteur de glutamate ionotrope. Le mécanisme par lequel l'esketamine exerce son effet antidépresseur est inconnu. Le métabolite circulant majeur de l'esketamine (noreketamine) a démontré une activité au même récepteur avec moins d'affinité.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du spray Spravato (84 mg nasal et de 0,8 mg / kg d'eskékines infusés par voie intraveineuse sur 40 minutes) sur l'intervalle QTC a été évalué dans une étude de croisement randomisée en double aveugle et à 400 mg) à 400 mg) à 40 sujets sains. Une forte augmentation de la fréquence cardiaque (c'est-à-dire> 10 bpm) a été observée dans les groupes de traitement des Esketamines intranasaux et intraveineux. La totalité des preuves provenant des données non cliniques et cliniques indique un manque de prolongation de QTC cliniquement pertinente à la dose thérapeutique de l'esketamine.

Pharmacocinétique

L'exposition à l'esketamines augmente avec la dose de 28 mg à 84 mg. L'augmentation des valeurs CMAX et AUC était inférieure à la dose proportionnelle entre 28 mg et 56 mg ou 84 mg, mais elle était presque proportionnelle entre 56 mg et 84 mg. Aucune accumulation d'esketamine dans le plasma n'a été observée après l'administration deux fois par semaine.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne est d'environ 48% après l'administration de pulvérisation nasale.

Le temps d'atteindre la concentration plasmatique maximale de l'esketamine est de 20 à 40 minutes après le dernier spray nasal d'une séance de traitement.

La variabilité inter-sujet de l'esketamine varie de 27% à 66% pour CMAX et 18% à 45% pour l'AUC occup. La variabilité intra-sujet de l'esketamine est d'environ 15% pour CMAX et 10% pour l'AUC occup.

Distribution

Le volume moyen à l'état d'équilibre de la distribution d'esketamines administrés par l'itinéraire intraveineux est de 709 L. La liaison aux protéines de l'esketamine était d'environ 43% à 45%. Le rapport cerveau / plasma de la normelketamine est de 4 à 6 fois inférieur à celui de l'esketamine.

Élimination

Une fois le CMAX atteint après l'administration intranasale, le déclin des concentrations plasmatiques d'eskékinnes était biphasique avec une baisse rapide pour les 2 à 4 heures initiales et une demi-vie terminale moyenne (t _1/2 ) qui variait de 7 à 12 heures. Le dégagement moyen de l'esketamine est d'environ 89 L / heure après l'administration intraveineuse. L'élimination de la norme de métabolite majeure du plasma est plus lente que l'esketamine. Le déclin des concentrations plasmatiques de nuclénine est biphasique avec une baisse rapide pour les 4 heures initiales et un terminal moyen _1/2 d'environ 8 heures.

Métabolisme

L'esketamine est principalement métabolisée en métabolite norcoque via les enzymes du cytochrome P450 (CYP) CYP2B6 et CYP3A4 et dans une moindre mesure CYP2C9 et CYP2C19. La noreketamine est métabolisée via des voies dépendantes du CYP et certains métabolites suivants subissent une glucuronidation.

Excrétion

Moins de 1% d'une dose d'eskéclées nasales est excrétée comme un médicament inchangé dans l'urine. Après l'administration intraveineuse ou orale, les métabolites dérivés d'Esketamines ont été principalement récupérés dans l'urine (≥ 78% d'une dose radiomarquée) et dans une moindre mesure dans les excréments (≤ 2% d'une dose radiomarquée).

Populations spécifiques

Exposures of esketamine in specific populations are summarized in Figure 1. No significant differences in the pharmacokinetics of SPRAVATO nasal spray were observed for sex and total body weight (> 39 to 170 kg) based on population PK analysis. There is no clinical experience with SPRAVATO nasal spray in patients on renal dialysis or with severe (Child-Pugh class C) hepatic impairment.

Figure 1: Effet de populations spécifiques sur la pharmacocinétique d'Esketamine

Études d'interaction médicamenteuse

L'effet des autres médicaments sur les expositions d'esketamines administrés par voie intranasale est résumé dans la figure 2. L'effet de Spravato sur les expositions d'autres médicaments est résumé sur la figure 3. Sur la base de ces résultats, aucune des interactions médicamenteuse-drogue n'est cliniquement significative.

Figure 2: Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique d'Esketamine

Figure 3: Effet de l'esketamine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Études in vitro

Systèmes enzymatiques

Esketamine a des effets d'induction modestes sur le CYP2B6 et le CYP3A4 dans les hépatocytes humains. Esketamine et ses principaux métabolites n'induisent pas le CYP1A2. Esketamine et ses principaux métabolites circulants n'ont pas montré de potentiel d'inhibition contre les CYPS et les UGT, à l'exception d'une faible inhibition réversible de la noreketamine sur CYP3A4.

Systèmes de transporteur

L'esketamine n'est pas un substrat de transporteurs-glycoprotéine (P-gp; protéine de résistance multidrogue 1) protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou transporteur d'anion organique (OATP) 1B1 ou OATP1B3. L'esketamine et ses principaux métabolites circulants n'inhibent pas ces transporteurs ou extrusion multi-médicaments et toxines 1 (MATE1) et MAT2-K ou transporteur de cation organique 2 (OCT2) OAT1 ou OAT3.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Neurotoxicité

Dans une étude de toxicité neuronale à dose unique où l'esketamine a été administrée par voie intranasale à des rats femelles adultes, il n'y a eu aucune conclusion de vacuolation neuronale dans le cerveau jusqu'à une dose estimée équivalente de 45 mg / kg pour un rat de 200 grammes avec une marge de sécurité de 1,8 et 4,5 fois les expositions cliniques pour l'AUC et le CMAX respectivement à la MRHD de 84 mg / jour. Dans une deuxième étude de neurotoxicité à dose unique menée avec des rats féminins adultes administrées par voie intranasalement, il n'y a eu aucune conclusion de nécrose neuronale jusqu'à une dose équivalente de 270 mg / kg pour un rat de 200 grammes qui a une marge de sécurité de 184 et 23 fois respectivement à l'AUC et à des exposures CMAX à la MRHD de 84 mg / jour. La vacuolation neuronale n'a pas été examinée dans cette étude.

Dans une étude de toxicité neuronale à dose unique chez les rats adultes, la kétamine racémique a provoqué une vacuolation neuronale dans la couche I du cortex rétrosplénial du cerveau sans nécrose neuronale à une dose de 60 mg / kg. Le NOAEL pour la vacuolation dans cette étude était de 15 mg / kg. L'estimation de 50% de l'exposition à provenir de l'esketamine, le NOAEL pour la vacuolation neuronale est de 1,6 fois et 4,5 fois et le NOAEL pour la nécrose neuronale est respectivement des expositions de 10 fois et 16 fois pour l'ASC et le CMAX à l'exposition clinique au MRHD de 84 mg / jour. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.

Études cliniques

Dépression résistante au traitement

Étude à court terme

Spravato was evaluated in a retomized placebo-controlled double-blind multicenter short-term (4-week) Phase 3 study (Study 1; NCT02418585) in adult patients 18 to <65 years old with treatment-resistant depression (TRD). Patients in Study 1 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) et in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different antidépresseurs of adequate dose et duration. After discontinuing prior antidépresseur treatments patients in Study 1 were retomized to receive twice weekly doses of intranasal Spravato (flexible dose; 56 mg ou 84 mg) or intranasal placebo. Tous patients also received open-label concomitant treatment with a newly initiated daily oral antidépresseur (ANNONCE) (duloxetine escitalopram sertraline or extended-release venlafaxine as determined by the investigator based on patient’s prior treatment history). Spravato could be titrated up to 84 mg starting with the second dose based on investigator discretion.

Les caractéristiques de la maladie démographique et de base des patients de l'étude 1 étaient similaires pour les groupes de pulvérisation nasale spravato et placebo. Les patients avaient un âge médian de 47 ans (intervalle de 19 à 64 ans) et étaient de 62% de 93% de caucasien et 5% de noir. L'AD orale nouvellement initiée était un ISRS chez 32% des patients et un SNRI chez 68% des patients.

Dans l'étude 1, la principale mesure d'efficacité était le changement par rapport à la référence du score total de l'échelle de dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) à la fin de la phase d'induction en double aveugle de 4 semaines. Le MADRS est une échelle évaluée par des cliniciens à dix éléments utilisées pour évaluer la gravité des symptômes dépressifs. Les scores sur les MADR varient de 0 à 60 avec des scores plus élevés indiquant une dépression plus grave. Spravato plus une AD orale nouvellement initiée a démontré une supériorité statistique sur la mesure d'efficacité primaire par rapport au spray nasal placebo plus une AD orale nouvellement initiée (voir tableau 10).

Tableau 10: Résultats de l'efficacité primaire pour le changement par rapport à la référence dans le score total du MADRS à la semaine 4 chez les patients atteints de TRD dans l'étude 1

Réponse du temps du traitement

La figure 4 montre l'évolution du temps de la réponse pour la mesure d'efficacité primaire (MADR) dans l'étude 1. La plupart de la différence de traitement de Spravato par rapport au placebo a été observée à 24 heures. Entre 24 heures et le jour 28, les groupes spravato et placebo ont continué de s'améliorer; La différence entre les groupes est généralement restée mais ne semble pas augmenter au fil du temps jusqu'au jour 28. Au jour 28, 67% des patients randomisés à Spravato recevaient 84 mg deux fois par semaine.

Figure 4: Les moindres carrés signifient un changement par rapport à la référence dans le score total du MADR au fil du temps chez les patients atteints de TRD dans l'étude 1 * (ensemble d'analyse complet)

* Remarque: Dans cette étude à dose flexible, le dosage a été individualisé en fonction de l'efficacité et de la tolérabilité. Peu de sujets ( <10%) had reduction in Spravato dosage from 84 mg to 56 mg twice weekly.

Dépression résistante au traitement – Long-Term Study

L'étude 2 (NCT02493868) était une étude de maintenance d'effet multicentrique à double groupe randomisé à long terme chez les adultes 18 à <65 years of age who were known remitters et responders to Spravato. Patients in this study were responders in one of two short-term controlled trials (Study 1 et another 4-week study) or in an open-label direct-enrollment study in which they received flexibly-dosed Spravato (56 mg ou 84 mg twice weekly) plus daily oral ANNONCE in an initial 4-week phase.

La rémission stable a été définie comme un score total MADRS ≤ 12 pour au moins 3 des 4 dernières semaines. La réponse stable a été définie comme une réduction du score total MADRS ≥ 50% pour les 2 dernières semaines d'optimisation et non en rémission. Après au moins 16 semaines initiales de traitement avec Spravato et un remetteur stable oral AD et des répondeurs stables ont été randomisés séparément pour poursuivre un traitement intranasal avec Spravato ou passer à un spray nasal placebo dans les deux cas avec la poursuite de leur AD orale. Le critère d'évaluation de l'étude principale a été le temps de rechuter dans le groupe de rémitter stable. La rechute a été définie comme un score total MADRS ≥22 pour 2 semaines consécutives ou une hospitalisation pour l'aggravation de la dépression ou tout autre événement cliniquement pertinent indiquant une rechute.

Les caractéristiques démographiques et de base de la maladie des deux groupes étaient similaires. Les patients avaient un âge médian de 48 ans (intervalle de 19 à 64 ans) et étaient à 66% de 90% de caucasien et 4% noir.

Patients in stable remission who continued treatment with Spravato plus oral ANNONCE experienced a statistically significantly longer time to relapse of depressive symptoms than did patients on placebo nasal spray plus an oral ANNONCE (see Figure 5).

Figure 5: Temps de rechute chez les patients atteints de TRD dans une rémission stable dans l'étude 2 * (ensemble d'analyse complet)

* Remarque: Le rapport de risque estimé (IC à 95%) de la Spravato AD par rapport à la MA orale de pulvérisation nasale du placebo sur la base d'estimations pondérées était de 0,49 (IC à 95%: 0,29 0,84). Cependant, le rapport de risque n'apparaissait pas constant tout au long de l'essai.

Le temps de rechute a également été considérablement retardé dans la population de répondeurs stables. Ces patients ont connu un délai statistiquement significativement plus long pour rechuter des symptômes dépressifs que les patients sur un pulvérisation nasale placebo plus la MA orale (voir figure 6).

Figure 6: Temps de rechute chez les patients en réponse stable chez les patients atteints de TRD dans l'étude 2 * (ensemble d'analyse complet)

* Remarque: Le rapport de risque estimé (IC à 95%) de la Spravato Oral AD par rapport à la Spray nasale par placebo AD oral sur la base du modèle de risques proportionnels COX était de 0,30 (IC à 95%: 0,16 0,55).

Dans l'étude 2 basée sur la symptomatologie dépressive, la majorité des remiseurs stables (69%) ont reçu un dosage de chaque semaine pendant la majorité du temps pendant la phase d'entretien; 23% des remiseurs stables ont reçu un dosage hebdomadaire. Parmi les répondants stables, 34% ont reçu un dosage tous les deux semaines et 55% ont reçu un dosage hebdomadaire la majorité du temps pendant la phase de maintenance. Parmi les patients randomisés pour Spravato, 39% ont reçu la dose de 56 mg et 61% ont reçu la dose de 84 mg.

Monothérapie Study

Spravato was evaluated in a retomized double-blind placebo-controlled multicenter study (Study 3; NCT04599855) in adult patients with treatment resistant depression (TRD) to evaluate the efficacy safety et tolerability of Spravato nasal spray 56 mg et 84 mg administered as monotherapy. Patients in Study 3 met DSM-5 criteria for major depressive disorder (MDD) et in the current depressive episode had not responded adequately to at least two different antidépresseurs of adequate dose et duration. After discontinuing prior antidépresseur treatments if applicable patients in Study 3 were retomized in a 1:1:2 ratio to receive twice weekly doses of intranasal Spravato 56 mg ou 84 mg or intranasal placebo for four weeks.

Les caractéristiques de la maladie démographique et de base des patients de l'étude 3 étaient similaires pour les groupes de pulvérisation nasale spravato et placebo. Les patients avaient un âge médian de 46 ans (intervalle de 19 à 76 ans) et étaient à 61% de 87% de caucasien et 7% noir.

Dans l'étude 3, la principale mesure d'efficacité a été le changement par rapport à la référence dans le score total (MADR) au jour 28. Spravato 56 mg et 84 mg de monothérapie a démontré une supériorité statistique sur la mesure d'efficacité primaire par rapport au spray nasal placebo (voir tableau 11).

Tableau 11: Résultats de l'efficacité primaire pour le changement par rapport à la référence dans le score total du MADR au jour 28 chez les patients atteints de TRD dans l'étude 3

Dans l'étude 3, le critère d'évaluation secondaire clé a été le changement de la ligne de base au jour 2 (environ 24 heures) dans le score total MADRS. L'amélioration au jour 2 par Spravato 56 mg et 84 mg de monothérapie a démontré une supériorité statistique par rapport au spray nasal placebo.

Réponse du temps du traitement

La figure 7 montre l'évolution du temps de la réponse pour la mesure d'efficacité primaire (MADR) dans l'étude 3. L'effet de Spravato (56 mg et 84 mg) a été observé au jour 2 (environ 24 heures) et est resté jusqu'au jour 28.

Figure 7: Les moindres carrés signifient un changement par rapport à la référence dans le score total du MADR au fil du temps chez les patients atteints de TRD dans l'étude 3 (ensemble d'analyse complète)

Symptômes dépressifs chez les patients atteints de troubles dépressifs majeurs souffrant d'idées ou de comportement suicidaires aigus

Spravato a été évalué dans deux études multicentriques à double aveugle randomisées de phase 3 identiques (4 semaines) étude 4 (NCT03039192) et l'étude 5 (NCT03097133) chez des adultes présentant des ideas modérés à séparer (MADRS total score> 28) qui avaient une idiation suicidienne et intentionnelle active. Dans ces études, les patients ont reçu un traitement avec Spravato 84 mg ou un spray nasal placebo deux fois par semaine pendant 4 semaines. Après la première dose, une réduction de dose unique à Spravato 56 mg a été autorisée pour les patients incapables de tolérer la dose de 84 mg. Tous les patients ont reçu un standard complet de traitement de soins, y compris une hospitalisation psychiatrique initiale pour les hospitaliers et un antidépresseur oral (AD) nouvellement initié ou optimisé (AD) (AD de monothérapie ou AD plus thérapie d'augmentation) tel que déterminé par l'investigateur. Une fois la période de traitement de 4 semaines avec le suivi de l'étude Spravato / placebo s'est poursuivie jusqu'au jour 90.

Les caractéristiques démographiques et de la maladie de base des patients de l'étude 4 et 5 étaient similaires entre la norme Spravato plus la norme de soins ou le spray nasal placebo plus les groupes de traitement des normes de soins. L'âge médian du patient était de 40 ans (extrêmes de 18 à 64 ans) 61% étaient des femmes; 73% de caucasien et 6% noir; et 63% des patients ont eu au moins une tentative de suicide antérieure. Avant d'entrer dans l'étude, 92% des patients recevaient un traitement antidépresseur. Au cours de l'étude, dans le cadre du traitement de la norme de soins, 40% des patients ont reçu une MA de la monothérapie 54% des patients ont reçu une AD plus une thérapie d'augmentation et 6% ont reçu à la fois la monothérapie AD / AD plus une thérapie d'augmentation.

La principale mesure d'efficacité a été le changement par rapport à la ligne de base du score total MADRS 24 heures après la première dose (jour 2). Dans l'étude 4 et l'étude 5, la norme de soins Spravato plus a démontré la supériorité statistique sur la mesure d'efficacité primaire par rapport au spray nasal placebo plus la norme de soins (voir tableau 12).

Tableau 12: Résultats de l'efficacité primaire pour le changement par rapport à la référence dans le score total du MADR à 24 heures après la première dose (études 4 et 5)

La mesure d'efficacité secondaire a été le changement de l'impression mondiale clinique du score révisé par gravité suicidaire (CGI-SS-R) à 24 heures après la première dose (jour 2). Le CGI-SS-R est une évaluation évaluée par un clinicien en un seul élément utilisé pour évaluer la gravité actuelle des idées et comportements suicidaires d'un patient. Les scores sur le CGI-SS-R vont de 0 à 6 avec des scores plus élevés indiquant des idées et un comportement suicidaires plus sévères. Dans l'étude 4 et l'étude 5, Spravato plus la norme de soins n'a pas démontré la supériorité par rapport au spray nasal placebo plus la norme de soins pour améliorer le CGI-SS-R.

Réponse du temps du traitement

Dans l'étude 4 et l'étude 5, la différence de traitement de Spravato par rapport au placebo a été observée à partir de 4 heures. Entre 4 heures et le jour 25, les groupes spravato et placebo ont continué de s'améliorer; La différence entre les groupes est généralement restée mais ne semble pas augmenter au fil du temps jusqu'au jour 25. La figure 8 illustre l'évolution dans le temps de la principale mesure d'efficacité du changement du score total du MADR à partir de l'étude 4.

Figure 8: Les moindres carrés signifient un changement par rapport à la référence dans le score total du MADR dans le temps dans l'étude 4 * (ensemble d'analyse complet)

* Remarque: Dans l'étude 4 après la première dose, une réduction de dose unique à Spravato 56 mg a été autorisée pour les patients incapables de tolérer la dose de 84 mg. Environ 19% des patients avaient une réduction de la dose de spravato de 84 mg à 56 mg deux fois par semaine.

Études de sécurité spéciales

Effets sur la conduite

Deux études ont été menées pour évaluer les effets de Spravato sur les compétences de conduite; Une étude chez les patients adultes atteints de troubles dépressifs majeurs (étude 6) et une étude chez des sujets sains (étude 7). Les performances de conduite sur route ont été évaluées par l'écart-type moyen de la position latérale (SDLP) une mesure de la déficience de conduite.

Une étude contrôlée par placebo en un seul coup chez 25 patients adultes atteints de troubles dépressifs majeurs a évalué les effets d'une seule dose de spravato intranasale de 84 mg sur la conduite du lendemain et l'effet de l'administration répétée de 84 mg de spravato intranasal sur les performances de conduite le jour même (étude 6). Pour la phase de traitement à dose unique, une boisson contenant de l'éthanol a été utilisée comme contrôle positif. Le SDLP après l'administration d'une seule dose de 84 mg de spray nasal spravato était similaire au placebo 18 heures après la dose. Pour la phase de traitement de dose multiple, le SDLP après administration répétée de 84 mg de spravato intranasal était similaire au placebo 6 heures après la dose le jour 11 jour 18 et jour 25.

Une étude randomisée en double aveugle contre placebo contrôlée par un placebo chez 23 sujets sains a évalué les effets d'une seule dose de 84 mg de pulvérisation nasale de l'esketamine sur la conduite (étude 7). La mirtazapine (30 mg) a été utilisée comme contrôle positif. Les performances de conduite ont été évaluées à 8 heures après l'administration Spravato ou Mirtazapine. Le SDLP 8 heures après l'administration de pulvérisation nasale de Spravato était similaire au placebo. Deux sujets ont interrompu le test de conduite après avoir reçu Spravato en raison d'une incapacité perçue à conduire après avoir connu des effets indésirables post-dose; Un sujet a signalé une pression derrière les yeux et la paresthésie des mains et des pieds, les autres ont signalé des maux de tête avec une légère sensibilité et anxiété.

Informations sur les patients pour Spravato

Spravato ^®
(Sprah Vah Toe)
(Esketamine) Spray nasal

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Spravato?

Spravato can cause serious side effects including:

Dites à votre fournisseur de soins de santé ou obtenez une aide d'urgence immédiatement si vous ou un membre de votre famille avez l'un des symptômes suivants, surtout s'ils sont nouveaux pires ou vous inquiétez: vous:

• Sédation dissociation et respiratory depression . Spravato peut provoquer une somnolence (sédation) évanouissement vertiges sensation de rotation anxiété or Se sentir déconnecté de vous-même votre thoughts feelings space et time (dissociation) et breathing problems (respiratory depression et respiratory arrest).
  • Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez l'impression de ne pas pouvoir rester éveillé ou si vous avez l'impression de vous évanouir.
  • Votre professionnel de la santé doit vous surveiller pour des effets secondaires graves pendant au moins 2 heures après avoir pris Spravato. Votre fournisseur de soins de santé décidera quand vous serez prêt à quitter les soins de santé.
• Abus et misuse. Il existe un risque d'abus et d'utilisation abusive avec Spravato qui peut entraîner une dépendance physique et psychologique. Votre fournisseur de soins de santé devrait vous vérifier les signes de maltraitance abus et de dépendance avant et pendant le traitement.
  • Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà maltraité ou dépendant des médicaments sur ordonnance d'alcool ou des médicaments de rue.
  • Votre professionnel de la santé peut vous en dire plus sur les différences entre la dépendance physique et psychologique dans la toxicomanie.
• Spravato Risk Evaluation et Mitigation Strategy (REMS) . En raison des risques de dissociation de sédation, l'abus de dépression respiratoire et la mauvaise utilisation de Spravato n'est disponible que par le biais d'un programme restreint appelé programme Spravato Risk Evaluation and Amentigation Strategy (REMS). Spravato ne peut être administré que sur des milieux de santé certifiés dans le programme Spravato REMS. Les patients traités dans les soins de santé ambulatoires (tels que les cabinets médicaux et les cliniques) doivent être inscrits au programme.
• Risque accru de pensées et d'actions suicidaires . Les médicaments antidépresseurs peuvent augmenter les pensées et les actions suicidaires chez certaines personnes de 24 ans et moins Surtout dans les premiers mois de traitement ou lorsque la dose est modifiée. Spravato n'est pas pour une utilisation chez les enfants.
  • La dépression et d'autres maladies mentales graves sont les causes les plus importantes des pensées et des actions suicidaires. Certaines personnes peuvent avoir un risque plus élevé d'avoir des pensées et des actions suicidaires. Il s'agit notamment des personnes qui ont (ou qui ont une histoire familiale de la dépression ou une histoire de pensées et d'actions suicidaires.
    Comment puis-je surveiller et essayer d'empêcher les pensées et les actions suicidaires en moi-même ou un membre de la famille?
  • Portez une attention particulière à tout changement, en particulier les changements soudains dans les pensées ou les sentiments du comportement de l'humeur ou si vous développez des pensées ou des actions suicidaires.
  • Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez des changements nouveaux ou soudains dans les pensées ou les sentiments du comportement de l'humeur ou si vous développez des pensées ou des actions suicidaires.
  • Gardez toutes les visites de suivi avec votre fournisseur de soins de santé comme prévu. Appelez votre fournisseur de soins de santé entre les visites au besoin, surtout si vous avez des inquiétudes concernant les symptômes.
  • Réflexions sur le suicide ou
  • Tentatives de suicide mourant
  • Anxiété nouvelle ou pire
  • Dépression nouvelle ou pire
  • crises de panique
  • Se sentir très agité ou
  • irritabilité nouvelle ou pire
  • Agissant sur des impulsions dangereuses
  • Diffusion de sommeil (insomnie)
  • Autres changements inhabituels dans le comportement
  • Agir agressif ou humeur en colère ou violent
  • une augmentation extrême de l'activité et de la parole (manie) voir Quels sont les effets secondaires possibles de Spravato? Pour plus d'informations sur les effets secondaires.

Qu'est-ce que Spravato?

Spravato is a prescription medicine used:

• avec ou sans antidépresseur pris par la bouche pour traiter les adultes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD).
• avec un antidépresseur pris par la bouche pour traiter les symptômes dépressifs chez les adultes atteints de troubles dépressifs majeurs (MDD) avec des pensées ou des actions suicidaires.

Spravato is not for use as a medicine to prevent or relieve pain (anesthetic). It is not known if Spravato is safe et effective as an anesthetic medicine.

On ne sait pas si Spravato est sûr et efficace pour la prévention du suicide ou pour réduire les pensées ou les actions suicidaires. Spravato n'est pas à utiliser à la place de l'hospitalisation si votre fournisseur de soins de santé détermine que l'hospitalisation est nécessaire même si l'amélioration est vécue après la première dose de Spravato.

On ne sait pas si Spravato est sûr et efficace chez les enfants.

Ne pas take Spravato if you:

• Avoir une maladie des vaisseaux sanguins (vasculaire anévrismale) (y compris dans les bras et les jambes de l'aorte abdominale du coffre du cerveau)
• avoir un lien anormal entre vos veines et vos artères (malformation artérioveineuse)
• avoir des antécédents de saignement dans le cerveau
• sont allergiques à l'esketamine kétamine ou à l'un des autres ingrédients de Spravato. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à Spravato.

Si vous ne savez pas si vous avez l'une des conditions ci-dessus, parlez-en à votre fournisseur de soins de santé avant de prendre Spravato.

Avant de prendre Spravato, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes de cœur ou de cerveau, notamment:
  • Hypertension artérielle (hypertension)
  • Les battements cardiaques lents ou rapides qui provoquent l'essoufflement de la douleur poitrine de la poitrine étale ou des évanouissements
  • histoire crise cardiaque
  • histoire stroke
  • maladie de la valve cardiaque ou insuffisance cardiaque
  • histoire brain injury or any condition where there is augmenterd pressure in the brain
• avoir des problèmes de foie
• ont déjà eu une condition appelée psychose (Voir ressentir ou entendre des choses qui ne sont pas là ou croire aux choses qui ne sont pas vraies).
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Spravato peut nuire à votre bébé à naître. Vous ne devriez pas prendre Spravato si vous êtes enceinte.
  • Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous tombez enceinte pendant le traitement avec Spravato.
  • Si vous êtes en mesure de devenir enceinte, parlez à votre fournisseur de soins de santé des méthodes pour prévenir la grossesse pendant le traitement avec Spravato.
  • Il existe un registre de grossesse pour les femmes exposées à Spravato pendant la grossesse. Le but du registre est de collecter des informations sur la santé des femmes exposées à Spravato et à leur bébé. Si vous tombez enceinte pendant le traitement par Spravato, parlez à votre fournisseur de soins de santé de vous inscrire auprès du National Pregnancy Registry pour les antidépresseurs au 1-844-405-6185 ou en ligne à https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancygistry/antidepressants/.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Spravato passe dans votre lait maternel. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement avec Spravato.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. La prise de spravato avec certains médicaments peut provoquer des effets secondaires.

Parlez surtout de votre fournisseur de soins de santé si vous prenez Système nerveux central (SNC) dépresseurs psychostimulants ou inhibiteurs de monoamine oxydase (MAOI). Demandez à votre fournisseur de soins de santé si vous ne savez pas si vous prenez ces médicaments.

Votre professionnel de la santé peut vous dire s'il est sûr de prendre Spravato avec vos autres médicaments. Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux à montrer à votre fournisseur de soins de santé et à votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment vais-je prendre Spravato?

• Vous prenez Spravato Nasal Spray vous-même sous la supervision d'un fournisseur de soins de santé dans un cadre de soins de santé. Votre fournisseur de soins de santé vous montrera comment utiliser le dispositif de pulvérisation nasal Spravato.
• Votre fournisseur de soins de santé vous dira combien de spravato vous prenerez et quand vous le prendrez.
• Suivez votre programme de traitement Spravato exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous le dit.
• Pendant et après chaque utilisation du dispositif de pulvérisation nasal Spravato, vous serez vérifié par un fournisseur de soins de santé qui décidera quand vous serez prêt à quitter les soins de santé.
• Vous devrez planifier un soignant ou un membre de la famille pour vous ramener à la maison après avoir pris Spravato.
• Si vous manquez un traitement Spravato, votre fournisseur de soins de santé peut modifier votre dose et votre horaire de traitement.
• Certaines personnes prenant Spravato ont des nausées et des vomissements. Vous ne devez pas manger pendant au moins 2 heures avant de prendre Spravato et de ne pas boire de liquides au moins 30 minutes avant de prendre Spravato.
• Si vous prenez un corticostéroïde nasal ou un médicament décongestionnant nasal, prenez ces médicaments au moins 1 heure avant de prendre Spravato.

Que dois-je éviter en prenant Spravato?

• Ne pas Conduisez des machines ou faites quoi que ce soit où vous devez être complètement alerte après avoir pris Spravato. Ne pas Participez à ces activités jusqu'au lendemain après un sommeil reposant. Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Spravato?

Quels sont les effets secondaires possibles de Spravato?

Spravato may cause serious side effects including:

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Spravato?
• Augmentation de la tension artérielle . Spravato peut provoquer une augmentation temporaire de votre tension artérielle qui peut durer environ 4 heures après avoir pris une dose. Votre fournisseur de soins de santé vérifiera votre tension artérielle avant de prendre Spravato et pendant au moins 2 heures après avoir pris Spravato. Dites immédiatement à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez un essoufflement de la douleur thoracique à un changement soudain de maux de tête sévère dans la vision ou les convulsions après avoir pris Spravato.
• Problèmes de réflexion clairement . Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des problèmes à réfléchir ou à vous souvenir.
• Problèmes de vessie . Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous développez des difficultés à uriner comme un besoin fréquent ou urgent d'uriner des douleurs lors de l'uriner ou de l'uriner fréquemment la nuit.

Les effets secondaires les plus courants de Spravato comprennent:

• Se sentir déconnecté de vous-même votre
• ressentir des pensées anxieuses et des choses autour de vous
• manque d'énergie
• vertiges
• augmentation de la tension artérielle
• nausée
• vomissement
• se sentir somnolent
• se sentir ivre
• sensation de rotation
• mal de tête
• diminution de la sensation de sensibilité (engourdissement)
• Se sentir très heureux ou excité

Si ces effets secondaires courants se produisent, ils se produisent généralement juste après avoir pris Spravato et disparu le même jour.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Spravato.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Informations générales sur Spravato.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Spravato qui sont écrits pour les prestataires de soins de santé.

Quels sont les ingrédients de Spravato?

Ingrédient actif : chlorhydrate d'Esketamine

Ingrédients inactifs : monohydrate d'acide citrique monohydraté en éétate de sodium hydroxyde de sodium et eau pour l'injection

Fabriqué pour: Janssen Pharmaceuticals Inc. Titusville NJ 08560 USA Révisé: janvier 2025

Ce guide de médicaments a été approuvé par la U.S. Food and Drug Administration.2025