Stendra

Description de Stendra

Stendra (Avanafil) est un inhibiteur sélectif du PDE5 spécifique au CGMP.

L'avanafil est désigné chimiquement comme (S) -4 - [(3-chloro-4-méthoxybenzyl) amino] -2- [2- (hydroxyméthyl) -1-pyrrolidinyl] - N (2-pyrimidinylméthyl) -5-pyrimidinecarboxamide et a la formule structurelle suivante:

L'avanafil se produit sous forme de formule moléculaire de poudre cristalline blanche C ₂₃ H ₂₆ CLN ₇ O ₃ et le poids moléculaire de 483,95 et est légèrement soluble dans l'éthanol pratiquement insoluble dans l'eau soluble dans l'acide chlorhydrique de 0,1 mol / L. Stendra pour l'administration orale est fourni comme comprimés ovales jaune pâle contenant 50 mg 100 mg ou 200 mg avanafil débossés avec des forces posologiques. En plus de l'ingrédient actif Avanafil, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: Hydroxypropylcellulose à l'acide fumarique mannitol à faible hydroxypropylcellulose carbonate de carbonate de calcium et jaune d'oxyde ferrique.

Utilisations pour Stendra

Stendra est un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) indiqué pour le traitement de la dysfonction érectile chez les hommes adultes.

Dosage pour Stendra

Dysfonction érectile

La dose de départ recommandée est de 100 mg. Stendra doit être pris par voie orale au besoin dès environ 15 minutes avant l'activité sexuelle.

Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité individuelles, la dose peut être augmentée à 200 mg prise dès environ 15 minutes avant l'activité sexuelle ou diminué à 50 mg pris environ 30 minutes avant l'activité sexuelle. La dose la plus faible qui offre un avantage doit être utilisée.

La fréquence de dosage maximale recommandée est une fois par jour. Une stimulation sexuelle est nécessaire pour une réponse au traitement.

Utiliser avec la nourriture

Stendra peut être pris avec ou sans nourriture.

Médicaments concomitants

Nitrates

L'utilisation concomitante des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée [voir Contre-indications ].

Alpha-blockers

Si Stendra est co-administré avec un alpha-blocker, les patients doivent être stables sur le traitement alphablocker avant de lancer un traitement avec Stendra et Stendra doit être initié à la dose de 50 mg [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs du CYP3A4

• Pour les patients qui prennent des inhibiteurs concomitants forts du CYP3A4 (y compris le kétoconazole ritonavir atazanavir clarithromycine indinavir itraconazole néfazodone nelfinavir saquinavir et télithromycine) n'utilisent pas de stendra [voir [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].
• Pour les patients qui prennent des inhibiteurs concomitants modérés du CYP3A4 (y compris l'érythromycine amprépépitante diltiazem fluconazole fosamprénavir et le vérapamil), la dose maximale recommandée de stendra est de 50 mg pour ne pas dépasser une fois toutes les 24 heures [voir [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Stendra (Avanafil) est fourni comme comprimés ovales jaune pâle contenant 50 mg 100 mg ou 200 mg d'avanafil débossée avec une résistance à la dose.

Stockage et manipulation

Stendra (Avanafil) est fourni sous forme de comprimés ovales jaunes pâles contenant 50 mg 100 mg ou 200 mg d'avanafil débossée avec des forces posologiques.

	50 mg	100 mg	200 mg
Bouteille de 30	NDC 72384-751-30	NDC 72384-752-30	NDC 72384-753-30

Stockage recommandé: stocker à 20-25 ° C (68-77 ° F); Excursions autorisées 15-30 ° C (59-86 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Protéger de la lumière.

Fabriqué pour: Metuchen Pharmaceuticals LLC Freehold NJ 07728. Par: Sanofi Winthrope Industrie Ambares France. Révisé: octobre 2022

Effets secondaires for Stendra

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Stendra was administered to 2215 men during clinical trials. In trials of Stendra for use as needed a total of 493 patients were exposed for greater than or equal to 6 months et 153 patients were treated for greater than or equal to 12 months.

Dans trois essais randomisés contrôlés par placebo en double aveugle qui durent jusqu'à 3 mois, l'âge moyen des patients était de 56,4 ans (de 23 à 88 ans). 83,9% des patients étaient blancs 13,8% étaient noirs 1,4% asiatique et <1% Hispanic. 41,1% were current or previous smokers. 30.6% had diabetes mellitus.

Le taux d'arrêt dû aux effets indésirables des patients traités avec Stendra 50 mg 100 mg ou 200 mg était respectivement de 1,4% 2,0% et 2,0% par rapport à 1,7% pour les patients traités par placebo.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés lorsque Stendra a été pris comme recommandé (selon les besoins) à partir de ces 3 essais cliniques.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées par plus de 2% ou égales à 2% des patients traités avec Stendra à partir de 3 essais cliniques contrôlés par placebo d'une durée de 3 mois pour l'utilisation de Stendra au besoin

Réaction indésirable	Placebo (N = 349)	Stendra 50 mg (N = 217)	Stendra 100 mg (N = 349)	Stendra 200 mg (N = 352)
Mal de tête	1,7%	5,1%	6,9%	10,5%
Bouffée	0,0%	3,2%	4,3%	4,0%
Congestion nasale	1,1%	1,8%	2,9%	2,0%
Nasopharynngite	2,9%	0,9%	2,6%	3,4%
Maux de dos	1,1%	3,2%	2,0%	1,1%

Réactions indésirables rapportées par une plus grande ou égale à 1% mais moins de 2% des patients dans tout groupe de dose de stendra et supérieur au placebo inclus: infection des voies respiratoires supérieures (URI) Bronchite grippe, la constipation et l'immassement de la dypertension de la congestion de la congestion.

Dans une étude d'extension à long terme en plein essor de deux de ces essais randomisés contrôlés par placebo en double aveugle, la durée totale du traitement était jusqu'à 52 semaines. Parmi les 712 patients qui ont participé à cette étude d'extension ouverte, l'âge moyen de la population était de 56,4 ans (varie de 23 à 88 ans). Le taux d'arrêt dû aux effets indésirables pour les patients traités avec du stendra (50 mg 100 mg ou 200 mg) était de 2,8%.

Dans cet essai d'extension, tous les patients éligibles ont été initialement affectés à Stendra 100 mg. À tout moment de l'essai, les patients pourraient demander que leur dose de stendra augmente à 200 mg ou diminuait à 50 mg en fonction de leur réponse individuelle au traitement. Au total, 536 patients (environ 75%) ont augmenté leur dose à 200 mg et 5 (moins de 1%) les patients ont réduit leur dose à 50 mg.

Le tableau 2 présente les effets indésirables rapportés lorsque Stendra a été pris comme recommandé (selon les besoins) dans cet essai d'extension ouvert.

Tableau 2: Réactions indésirables rapportées par une plus grande ou égale à 2% des patients traités par Stendra dans un essai d'extension en plein air

Miconazole 1 jour Traitement Effets secondaires

Réaction indésirable	Stendra (N = 711)
Mal de tête	5,6%
Bouffée	3,5%
Nasopharynngite	3,4%
Congestion nasale	2,1%

Les effets indésirables rapportés par plus ou égaux à 1% mais inférieurs à 2% des patients de l'étude d'extension ouverte comprenaient: les étourdissements de l'infection des voies respiratoires supérieures (URI) de la grippe et la diarrhée de la douleur du dos de l'arrière.

Les événements suivants se sont produits chez moins de 1% des patients des trois essais cliniques de 3 mois contrôlés par placebo et / ou l'étude d'extension à long terme en plein essor qui dure 12 mois. Une relation causale avec Stendra est incertaine. Les événements qui étaient mineurs qui étaient mineurs qui n'ont aucune relation plausible avec la consommation de drogues et les rapports trop imprécis pour être significatifs.

Le corps dans son ensemble - œdème fatigue périphérique

Cardiovasculaire - poitrine d'angine d'angine d'angine de poitrine profonde palpitations de thrombose veine

Digestif - gastrite gastro-œsophage maladie de la maladie hypoglycémie glycémie augmente d'alanine aminotransférase

Musculo-squelettique - spasmes musculaires douleurs musculo-squelettiques myalgie douleur à l'extrémité

Nerveux - dépression insomnie somnolence vertige

Respiratoire - toux dyspnée

Peau et appendices - prurit

Urogénital - Balanite Érection accrue de l'hématurie néphrolithiase Pollakiurie Infection des voies urinaires

Dans une étude supplémentaire randomisée en double aveugle contrôlée par placebo qui dure jusqu'à 3 mois chez 298 hommes qui avaient subi une prostatectomie radicale bilatérale qui épargne le nerf pour le cancer de la prostate, l'âge moyen des patients était de 58,4 ans (extrêmes 40 à 70). Le tableau 3 présente les effets indésirables rapportés dans cette étude supplémentaire.

Tableau 3: Réactions indésirables rapportées par une plus grande ou égale à 2% des patients traités par Stendra dans un essai clinique contrôlé par placebo durée de 3 mois chez les patients qui ont subi une prostatectomie radicale bilatérale de la protection des nerfs (étude 3)

Réaction indésirable	Placebo (N = 100)	Stendra 100 mg (N = 99)	Stendra200 mg (N = 99)
Mal de tête	1,0%	8,1%	12,1%
Bouffée	0,0%	5,1%	10,1%
Nasopharynngite	0,0%	3,0%	5,1%
Infection respiratoire supérieure	0,0%	2,0%	3,0%
Congestion nasale	1,0%	3,0%	1,0%
Maux de dos	1,0%	3,0%	2,0%
Électrocardiogramme anormal	0,0%	1,0%	3,0%
Vertiges	0,0%	1,0%	2,0%

Une étude randomisée en double aveugle sous contrôle du placebo de 2 mois a été menée dans 435 sujets avec un âge moyen de 58,2 ans (extrêmes 24 à 86 ans) pour déterminer le délai de début de l'effet de Stendra défini comme le temps jusqu'à la première occurrence d'une érection suffisante pour les rapports sexuels. Le tableau 4 présente les effets indésirables survenant chez ≥ 2% des sujets traités avec Stendra.

Tableau 4: Réactions indésirables rapportées par ≥ 2% des patients traités par Stendra dans un essai clinique contrôlé par placebo d'une durée de 2 mois pour déterminer le délai de début de l'effet (étude 4)

Réaction indésirable	Placebo (N = 143)	Stendra 100 mg (N = 146)	Stendra 200 mg (N = 146)
Mal de tête	0,7%	1,4%	8,9%
Congestion nasale	0,0%	0,7%	4,1%
Gastro-entérite virale	0,0%	0,0%	2,1%

Dans tous les essais avec un sujet de dose 1 de Stendra 1, a signalé un changement de vision des couleurs.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Stendra. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion soit en raison de leur graverie, le manque de fréquence de causalité alternative claire ou une combinaison de ces facteurs.

Combien d'huile de ricin à prendre

Cardiovasculaire et cérébrovasculaire

Des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, notamment l'infarctus du myocarde, accident de mort cardiaque soudaine, accident cérébrovasculaire et hémorragie sous-arachnoïde ont été signalés après le marché en association temporelle avec l'utilisation de Stendra. Tous ces patients avaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. L'occurrence d'activité sexuelle n'a pas été indiquée dans la majorité des rapports, bien que les événements se produisent à la fois avec et sans activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés au stendra à l'activité sexuelle à la maladie cardiovasculaire sous-jacente du patient à une combinaison de ces facteurs ou à d'autres facteurs [voir Avertissements et précautions et Informations de conseil des patients ].

Nerveux: Amnésie mondiale transitoire

Sens spéciaux:

Ophthalmololongic: Détachement vitreux Affaiblissement visuel

La neuropathie optique ischémique antérieure non artérielle (NAION) Une cause de vision diminuée, y compris la perte permanente de vision, a été rapportée rarement après le marché dans l'association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) tels que Stendra. La plupart, mais pas tous ces patients, avaient des facteurs de risque anatomiques ou vasculaires sous-jacents pour le développement de la naïon, y compris, mais pas nécessairement limité à: Age Cup / Disc Ratio (disque encombré) Plus de 50 ans. Avertissements et précautions ].

Otologique : Des cas de diminution soudaine ou de perte d'audience ont été signalés par le marché postal dans l'association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 tels que Stendra. Dans certains des cas, des conditions médicales et d'autres facteurs ont été signalés qui peuvent également avoir joué un rôle dans les événements indésirables otologiques. Dans de nombreux cas, les informations de suivi médical étaient limitées. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements signalés sont directement liés à l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 tels que Stendra aux facteurs de risque sous-jacents du patient pour la perte auditive une combinaison de ces facteurs ou d'autres facteurs [voir Avertissements et précautions et Informations de conseil des patients ].

Interactions médicamenteuses for Stendra

Potentiel d'interactions pharmacodynamiques avec Stendra

Nitrates

L'administration de stendra aux patients qui utilisent une forme de nitrate organique est contre-indiquée. Dans un essai de pharmacologie clinique, Stendra a été avéré potentialiser l'effet hypotensif des nitrates. Chez un patient qui a pris Stendra où l'administration du nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mortelle au moins 12 heures devrait s'écouler après la dernière dose de stendra avant l'administration du nitrate. Dans de telles circonstances, les nitrates ne devraient être administrés que sous surveillance médicale étroite avec une surveillance hémodynamique appropriée [voir Contre-indications Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Alpha-blockers

La prudence est avisée lorsque les inhibiteurs de PDE5 sont co-administrés avec des alpha-bloquants. Les inhibiteurs de PDE5, y compris les agents de blocage alpha-adrénergiques, sont tous deux des vasodilatateurs avec des effets hypotesstratifs. Lorsque des vasodilatateurs sont utilisés en combinaison, un effet additif sur la pression artérielle peut être prévu. Chez certains patients, l'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut abaisser la pression artérielle conduisant de manière significative à une hypotension symptomatique (par exemple, les étourdissements étourdissent l'évanouissement) [voir Avertissements et précautions Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Antihypertensives

Les inhibiteurs de PDE5, y compris les stendra, sont des vasodilatateurs systémiques légers. Un essai de pharmacologie clinique a été mené pour évaluer l'effet du stendra sur la potentialisation des effets hypotesstratifs de la pression artérielle de médicaments antihypertenseurs sélectionnés (amlodipine et énalapril). Des réductions supplémentaires de la pression artérielle de 3 à 5 mmHg se sont produites après la co-administration d'une seule dose de Stendra de 200 mg avec ces agents par rapport au placebo [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Alcool

Les inhibiteurs de l'alcool et de la PDE5, dont Stendra, agissent comme des vasodilatateurs. Lorsque les vasodilatateurs sont pris dans la combinaison des effets de la pression artérielle de chaque composé individuel peuvent être augmentés. La consommation substantielle d'alcool (par exemple supérieure à 3 unités) en combinaison avec Stendra peut augmenter le potentiel de signes et de symptômes orthostatiques, notamment une augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque des étourdissements de la pression artérielle et des maux de tête [voir Pharmacologie clinique ].

Potentiel pour les autres médicaments à affecter Stendra

Stendra is a substrate of et predominantly metabolized by CYP3A4. Studies have shown that drugs that inhibit CYP3A4 can increase avanafil exposure.

Forts inhibiteurs du CYP3A4

Le kétoconazole (400 mg par jour) Un inhibiteur sélectif et fort du CYP3A4 a augmenté l'exposition systémique à dose à dose à 50 mg (ASC) et la concentration maximale (CMAX) égale à 13 fois et 3 fois respectivement et prolongé la demi-vie de l'avanafil à environ 9 heures. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole clarithromycine néfazadone ritonavir saquinavir nelfinavir indinavavir atanazavir et télithromycine) devraient avoir des effets similaires. N'utilisez pas de stendra chez les patients prenant de forts inhibiteurs du CYP3A4 [voir Avertissements et précautions et Posologie et administration ].

Inhibiteur de la protéase du VIH

Ritonavir (600 mg deux fois par jour) Un fort inhibiteur du CYP3A4 qui inhibe également le CYP2C9 a augmenté Stendra 50 mg de CMAX à dose unique et AUC égal à environ 2 fois et 13 fois et a prolongé la demi-vie de l'avanafil à environ 9 heures chez des volontaires sains. N'utilisez pas de stendra chez les patients prenant du ritonavir.

Inhibiteurs modérés du CYP 3A4

L'érythromycine (500 mg deux fois par jour) a augmenté STANDRA 200 mg CMAX à dose unique et AUC égal à environ 2 fois et 3 fois respectivement et a prolongé la demi-vie de l'avanafil à environ 8 heures chez des volontaires sains. Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine amprépérant diltiazem fluconazole fosamprénavir et vérapamil) devraient avoir des effets similaires. Par conséquent, la dose maximale recommandée de stendra est de 50 mg pour ne pas dépasser une fois toutes les 24 heures pour les patients prenant des inhibiteurs concomitants modérés du CYP3A4 [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Bien que des interactions spécifiques n'aient pas été étudiées, d'autres inhibiteurs du CYP3A4, y compris le jus de pamplemousse, devraient augmenter l'exposition à l'avanafil.

Inhibiteurs faibles du CYP3A4

Aucune étude d'interaction médicament-médicament in vivo avec des inhibiteurs faibles du CYP3A4 a été menée.

Substrat du CYP3A4

Lorsqu'il est administré avec Stendra 200 mg d'amlodipine (5 mg par jour), a augmenté le CMAX et l'AUC d'Avanafil d'environ 22% et 70% respectivement. La demi-vie de Stendra a été prolongée à environ 10 heures. Le C et l'AUC de l'amlodipine ont diminué respectivement d'environ 9% et 4% [voir Posologie et administration ].

Inducteurs du cytochrome P450

L'effet potentiel des inducteurs de CYP sur la pharmacocinétique de l'avanafil n'a pas été évalué. L'utilisation concomitante des inducteurs Stendra et CYP n'est pas recommandée.

Avertissements pour Stendra

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Stendra

L'évaluation de la dysfonction érectile (ED) devrait inclure une évaluation médicale appropriée pour identifier les causes sous-jacentes potentielles ainsi que les options de traitement.

Avant de prescrire Stendra, il est important de noter ce qui suit:

Risques cardiovasculaires

Il existe un potentiel de risque cardiaque pendant l'activité sexuelle chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes. Par conséquent, les traitements de la dysfonction érectile, y compris Stendra, ne devraient pas être utilisés chez les hommes pour lesquels l'activité sexuelle est déconseillée en raison de leur statut cardiovasculaire sous-jacent.

Les patients présentant une obstruction de l'écoulement ventriculaire gauche (par exemple sténose aortique sténose idiopathique sténose hypertrophique) et ceux avec un contrôle autonome gravement altéré de la pression artérielle peuvent être particulièrement sensibles aux actions des vasodilatateurs, notamment Stendra.

Les groupes suivants de patients n'ont pas été inclus dans les essais de sécurité et d'efficacité cliniques pour Stendra et, par conséquent, jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles ne sont pas recommandées pour les groupes suivants:

• Les patients qui ont subi un infarctus du myocarde à un AVC sont une arythmie mortelle ou une revascularisation coronarienne au cours des 6 derniers mois;
• Les patients souffrant d'hypotension au repos (pression artérielle inférieure à 90/50 mmHg) ou hypertension (pression artérielle supérieure à 170/100 mmHg);
• Patients atteints d'angine d'angine de poitrine instable avec rapports sexuels ou insuffisance cardiaque congestive de l'Association cardiaque de New York ou plus grande insuffisance cardiaque.

Comme pour les autres inhibiteurs de PDE5, Stendra possède des propriétés vasodilatoires systémiques et peut augmenter l'effet de la pression artérielle d'autres médicaments anti-hypertensifs. Stendra 200 mg a entraîné une diminution transitoire de la pression artérielle assise chez des volontaires sains de 8,0 mmHg systolique et de 3,3 mmHg de diastolique [voir Pharmacologie clinique ] avec la diminution maximale observée à 1 heure après le dosage. Bien que cela devait normalement en avoir peu de conséquence chez la plupart des patients avant de prescrire des médecins de Stendra devraient examiner soigneusement si les patients atteints de maladies cardiovasculaires sous-jacentes pouvaient être affectés négativement par de tels effets vasodilatrices, en particulier en combinaison avec l'activité sexuelle.

Utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP3A4

Stendra metabolism is principally mediated by the CYP450 isoform 3A4 (CYP3A4). Inhibitors of CYP3A4 may reduce Stendra clearance et increase plasma concentrations of avanafil.

Pour les patients qui prennent des inhibiteurs concomitants forts du CYP3A4 (y compris le kétoconazole ritonavir atazanavir clarithromycine indinavir itraconazole néfazodone nelfinavir saquinavir et télithromycine) n'utilisent pas de stendra [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Pour les patients qui prennent des inhibiteurs concomitants modérés du CYP3A4 (y compris l'érythromycine amprépépitante diltiazem fluconazole fosamprénavir et le vérapamil), la dose maximale recommandée de stendra est de 50 mg pour ne pas dépasser une fois toutes les 24 heures [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Érection prolongée

Une érection prolongée supérieure à 4 heures et le priapisme (érections douloureuses supérieures à 6 heures) ont été signalées avec d'autres inhibiteurs de PDE5. En cas d'érection qui persiste plus de 4 heures, le patient devrait demander une aide médicale immédiate. S'il n'est pas traité immédiatement des lésions tissulaires péniennes et une perte de puissance permanente pourrait en résulter.

Stendra should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia).

Effets sur l'œil

Les médecins devraient conseiller aux patients d'arrêter l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Stendra et de consulter un médecin en cas de perte soudaine de vision dans un ou les deux yeux. Un tel événement peut être un signe de neuropathie optique ischémique antérieure non artériale (naïon) une condition rare et une cause de vision diminuée, y compris la perte de vision permanente qui a été rapportée rarement le marché postal dans l'association temporelle avec l'utilisation de tous les inhibiteurs de PDE5. Sur la base de la littérature publiée, l'incidence annuelle de naïon est de 2,5 à 11,8 cas pour 100 000 chez les hommes âgés de ≥ 50.

An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Ni les rares rapports post-commercialisation ni l'association de l'utilisation des inhibiteurs de PDE5 et de la naïon dans les études observationnelles ne protègent qu'une relation causale entre l'utilisation des inhibiteurs de PDE5 et la naïon [voir Effets indésirables ].

Les médecins devraient se demander si leurs patients avec des facteurs de risque de naïon sous-jacents pourraient être affectés par l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5. Les personnes qui ont déjà éprouvé des naïons courent un risque accru de récidive de naïon. Par conséquent, les inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra, doivent être utilisés avec prudence chez ces patients et uniquement lorsque les avantages prévus l'emportent sur les risques. Les personnes atteintes d'un disque optique surpeuplé sont également considérées comme un plus grand risque de naion par rapport à la population générale; Cependant, les preuves sont insuffisantes pour soutenir le dépistage des utilisateurs potentiels des inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra pour cette condition inhabituelle.

Perte auditive soudaine

L'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 a été associée à une diminution soudaine ou une perte d'audience qui peut être accompagnée d'acouphènes ou d'étourdissements. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 ou à d'autres facteurs [voir Effets indésirables ]. Patients experiencing these symptoms should be advised to stop taking Stendra et seek prompt medical attention.

Alpha-blockers And Other Antihypertensives

Les médecins devraient discuter avec des patients le potentiel de stendra pour augmenter l'effet hypotesur des alpha et autres médicaments antihypertenseurs [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

La prudence est avisée lorsque les inhibiteurs de PDE5 sont co-administrés avec des alpha-bloquants. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, y compris les agents de blocage alpha-adrénergiques, sont tous deux des vasodilatateurs avec des effets hypotesstratifs. Lorsque des vasodilatateurs sont utilisés en combinaison, un effet additif sur la pression artérielle peut être prévu. Chez certains patients, l'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut abaisser la pression artérielle conduisant de manière significative à une hypotension symptomatique (par exemple, les étourdissements étourdissent l'évanouissement).

Une considération doit être accordée aux éléments suivants:

• Les patients doivent être stables en thérapie alpha-bloquante avant de lancer un traitement avec un inhibiteur de PDE5. Les patients qui démontrent une instabilité hémodynamique sur le traitement à l'alpha-bloqueur seul présentent un risque accru d'hypotension symptomatique avec une utilisation concomitante d'inhibiteurs de PDE5.
• Chez les patients qui sont stables sur les inhibiteurs de la thérapie alpha-bloquante, les inhibiteurs de la PDE5 doivent être initiés à la dose la plus faible (stendra 50 mg).
• Chez les patients, prenant déjà une dose optimisée d'un traitement alpha-bloquant inhibiteur de PDE5, il faut être initié à la dose la plus faible. Une augmentation par étapes de la dose d'alpha-bloquants peut être associée à une baisse supplémentaire de la pression artérielle lors de la prise d'un inhibiteur de PDE5.

La sécurité de l'utilisation combinée des inhibiteurs de PDE5 et des alpha peut être affectée par d'autres variables, notamment l'épuisement du volume intravasculaire et d'autres médicaments anti-hypertensifs [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Alcool

Les patients doivent être informés que les inhibiteurs de l'alcool et de la PDE5, y compris Stendra, agissent comme des vasodilatateurs. Lorsque les vasodilatateurs sont pris en combinaison des effets hypochéritilés de la pression sanguine de chaque composé individuel peuvent être augmentés. Par conséquent, les médecins doivent informer les patients qu'une consommation substantielle d'alcool (par exemple plus de 3 unités) en combinaison avec Stendra peut augmenter le potentiel de signes orthostatiques et de symptômes, notamment l'augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque des étourdissements de la pression artérielle et des maux de tête [voir [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Combinaison avec d'autres inhibiteurs de PDE5 ou des thérapies de dysfonction érectile

La sécurité et l'efficacité des combinaisons de stendra avec d'autres traitements pour ED n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de telles combinaisons n'est pas recommandée.

Effets sur les saignements

La sécurité de Stendra est inconnue chez les patients atteints de troubles de saignement et les patients atteints d'ulcération peptique active. In vitro Des études avec des plaquettes humaines indiquent que Stendra potentialise l'effet anti-agrégatoire du nitroprussiate de sodium (un donneur d'oxyde nitrique [non]).

Conseiller les patients sur les maladies transmissibles sexuellement

L'utilisation de Stendra n'offre aucune protection contre les maladies sexuellement transmissibles. Il faut conseiller aux patients des patients sur les mesures de protection nécessaires pour se prémunir contre les maladies sexuellement transmissibles, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Informations de conseil des patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients )

Nitrates

Les médecins devraient discuter avec les patients de la contre-indication de Stendra avec une utilisation régulière et / ou intermittent des nitrates organiques. Les patients doivent être informés que l'utilisation concomitante de stendra avec des nitrates pourrait faire chuter soudainement à un niveau dangereux, entraînant une syncope de vertige ou même une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Les médecins devraient discuter avec les patients de l'action appropriée dans le cas où ils éprouvent des douleurs thoraciques angunes nécessitant une nitroglycérine après la consommation de stendra. Chez un tel patient qui a pris Stendra où l'administration du nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mortelle au moins 12 heures devrait s'écouler après la dernière dose de stendra avant l'administration du nitrate. Dans de telles circonstances, les nitrates ne devraient toujours être administrés que sous surveillance médicale étroite avec une surveillance hémodynamique appropriée. Les patients qui éprouvent des douleurs thoraciques angunes après avoir pris du stendra doivent consulter des soins médicaux immédiats [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Considérations cardiovasculaires

Les médecins devraient discuter avec des patients le risque cardiaque potentiel d'activité sexuelle chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. Il faut conseiller aux patients qui présentent des symptômes lors du début de l'activité sexuelle de s'abstenir d'une nouvelle activité sexuelle et doivent consulter des soins médicaux immédiats [voir Avertissements et précautions ].

Utilisation concomitante avec des médicaments qui abaissent la pression artérielle

Les médecins devraient conseiller aux patients du potentiel de stendra pour augmenter l'effet hypotes -éleux des alpha-bloquants et d'autres médicaments antihypertenseurs [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Potentiel de Interactions médicamenteuses

Il faut conseiller aux patients de contacter le médecin prescripteur si de nouveaux médicaments qui peuvent interagir avec Stendra sont prescrits par un autre fournisseur de soins de santé.

Priapisme

There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Physicians should advise patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not to seek emergency medical attention.

Vision

Les médecins devraient conseiller aux patients d'arrêter l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Stendra et de consulter un médecin en cas de perte soudaine de vision dans un ou les deux yeux. Un tel événement peut être un signe de neuropathie optique ischémique antérieure non artériale (naïon) une cause de vision diminuée, y compris la perte de vision permanente qui a été rapportée rarement en association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5. Les médecins devraient discuter avec les patients le risque accru de naïon chez les personnes qui ont déjà subi une naïon dans un œil. Les médecins devraient également discuter avec les patients le risque accru de naïon parmi la population générale chez les patients atteints d'un disque optique surpeuplé, bien que les preuves soient insuffisantes pour soutenir le dépistage des utilisateurs potentiels de l'inhibiteur de PDE5, y compris Stendra pour ces conditions rares [voir [voir Avertissements et précautions et Expérience de commercialisation de la poste ].

Perte auditive soudaine

Les médecins devraient conseiller aux patients de cesser de prendre des inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra et de consulter des soins médicaux rapides en cas de diminution soudaine ou de perte d'audience. L'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 a été associée à une diminution soudaine ou une perte d'audience qui peut être accompagnée d'acouphènes et d'étourdissements. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 ou à d'autres facteurs [voir Effets indésirables ].

Alcool

Les patients doivent être informés que les inhibiteurs de l'alcool et de la PDE5, y compris Stendra, agissent comme des vasodilatateurs légers. Lorsque des vasodilatateurs légers sont pris dans des effets combinés de la pression artérielle de chaque composé individuel peuvent être augmentés. Par conséquent, les médecins doivent informer les patients qu'une consommation substantielle d'alcool (par exemple plus de 3 unités) en combinaison avec Stendra peut augmenter le potentiel de signes orthostatiques et de symptômes, notamment l'augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque des étourdissements de la pression artérielle et des maux de tête [voir [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Maladie sexuellement transmissible

L'utilisation de Stendra n'offre aucune protection contre les maladies sexuellement transmissibles. Le conseil des patients concernant les mesures de protection nécessaires pour se prémunir contre les maladies sexuellement transmissibles, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), doit être envisagée.

Administration recommandée

Les médecins devraient discuter avec les patients de l'utilisation appropriée de Stendra et ses avantages prévus. Il faut expliquer que la stimulation sexuelle est nécessaire pour qu'une érection se produise après avoir pris Stendra. Les patients doivent être conselés concernant le dosage de Stendra. Informez les patients que la dose de départ recommandée de stendra est de 100 mg prise dès environ 15 minutes avant le début de l'activité sexuelle. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 200 mg prise dès environ 15 minutes avant l'activité sexuelle ou diminué à 50 mg pris environ 30 minutes avant l'activité sexuelle. La dose la plus faible qui offre un avantage doit être utilisée. Les patients doivent être invités à contacter leur fournisseur de soins de santé pour une modification de la dose.

Stimulateurs de guanylate cyclase (GC)

Les médecins devraient discuter avec des patients de la contre-indication de Stendra avec l'utilisation de stimulateurs de guanylate cyclase tels que le riociguat [voir Contre-indications ].

Toxicologie non clinique

Mutagenèse de la carcinogenèse et altération de la fertilité

Cancérogenèse

L'avanafil n'était pas cancérogène aux souris CD-1 lorsqu'il était administré quotidiennement à des doses de 100 200 ou 600 mg / kg / jour par voie orale par gavage pendant au moins 98 semaines (environ 11 fois le MRHD à base d'AUC) ou à Sprague Dawley Rats lorsqu'il est administré quotidien 34 fois pour les femmes au-dessus du MRHD sur une base AUC).

Mutagenèse

L'avanafil n'était pas génotoxique dans une série de tests. Avanafil n'était pas mutagène dans les tests Ames. L'avanafil n'était pas classique dans les tests d'aberration chromosomique utilisant l'ovaire de hamster chinois et les cellules pulmonaires ou en vain dans le test de micronucleus de souris. L'Avanafil n'a pas affecté la réparation de l'ADN lors du test dans le test de synthèse d'ADN non répliquée du rat.

Altération de la fertilité

Dans une étude de fertilité de rat et de développement embryonnaire précoce a administré 100 300 ou 1000 mg / kg / jour pendant 28 jours avant le couplage et se poursuivre jusqu'à l'euthanasie pour les hommes et 14 jours avant le jugement de la gestation, le jour 7 pour les femelle Environ 11 fois l'exposition humaine à une dose de 200 mg. Les effets modifiés des spermatozoïdes étaient réversibles à la fin d'une période sans médicament de 9 semaines. L'exposition systémique au NOAEL (300 mg / kg / jour) était comparable à l'AUC humaine au MRHD de 200 mg.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Stendra is not indicated for use in females.

Il n'y a pas de données avec l'utilisation de Stendra chez les femmes enceintes pour éclairer les risques associés aux médicaments pour les résultats du développement défavorables. Dans les études de reproduction animale menées chez des rats enceintes et des lapins, aucun résultat de développement défavorable n'a été observé avec l'administration orale d'avanafil pendant l'organogenèse à des expositions pour l'avanafil total à environ 8 et 6 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg sur la base de l'AUC (voir (voir Données ).

Données

Données sur les animaux

Chez les rats enceintes administrés par voie orale à 100 300 ou 1000 mg / kg / jour des jours de gestation 6 à 17, aucune preuve d'embryotoxicité ou de fétotoxicité de la tératogénicité n'a été observée jusqu'à 300 mg / kg / jour. Cette dose est équivalente à des expositions d'environ 8 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg sur la base des ASC pour l'avanafil total. À la dose maternellement toxique (1000 mg / kg / jour), une diminution du poids corporel fœtal s'est produite sans signe de tératogénicité. Chez les lapins enceintes administrés par voie orale au 30 60 120 ou 240 mg / kg / jour des jours de gestation 6 à 18

Dans une étude de développement pré- et postnatal chez des rats donnés par voie orale à 100 300 ou 600 mg / kg / jour les jours de gestation 6 au jour de la lactation 20 de la progéniture et de la maturation ont été réduits lorsque les rats maternels ont reçu des doses d'avanafil ou égales ou égales à 300 mg / kg / jour, ce qui a entraîné des expositions plus importantes que ou 17 fois, l'exposition humaine à Avanalafil total. Il n'y a eu aucun effet sur la performance reproductive des rats maternels ou de la progéniture ou sur le comportement de la progéniture jusqu'à la dose la plus élevée testée. Le niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité du développement (100 mg / kg / jour) a été observé à des expositions à l'avanafil total environ 2 fois supérieur à l'exposition systémique chez l'homme au MRHD.

Lactation

Résumé des risques

Stendra is not indicated for use in females.

Il n'y a aucune information sur la présence d'Avanafil et / ou de ses métabolites dans le lait humain ou animal les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Aucune étude n'a évalué l'effet du stendra sur la fertilité chez les hommes [voir Pharmacologie clinique ]

Sur la base d'études sur les animaux, une diminution de la motilité et de la morphologie des spermatozoïdes anormales de la fertilité et des cycles œstriens altérés ont été observés chez le rat. Les résultats anormaux des spermatozoïdes étaient réversibles à la fin d'une période sans médicament de 9 semaines [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

Stendra is not indicated for use in pediatric patients. Safety et efficacy in patients below the age of 18 years has not been established.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de l'avanafil, environ 23% étaient de 65 et plus. Aucune différence globale d'efficacité et de sécurité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux sujets plus jeunes; Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est justifié en fonction de l'âge seul. Cependant, une plus grande sensibilité aux médicaments chez certaines personnes âgées doit être considérée Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Dans un essai de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de 200 mg d'exposition à la stendra avanafil (AUC ou CMAX) chez des sujets normaux était comparable aux patients avec une légère autorisation (clairance de créatinine supérieure ou égale à 60 à moins de 90 ml / min) ou une alliance modérée (créatinine plus importante que ou égale à 30 à moins de 60 ml / min). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (autorisation de créatinine supérieure ou égale à 30 à moins de 90 ml / min). La pharmacocinétique de l'avanafil chez les patients atteints d'une maladie rénale grave ou de dialyse rénale n'a pas été étudiée; Ne vous utilisez pas chez ces patients [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Dans un essai de pharmacologie clinique, Avanafil AUC et CMAX chez les patients présentant une déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A) était comparable à celle chez des sujets sains lorsqu'une dose de 200 mg a été administrée. Avanafil CMAX était environ 51% plus faible et l'ASC était 11% plus élevée chez les patients présentant une déficience hépatique modérée (Child Pugh classe B) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (enfant Pugh classe A ou B). La pharmacocinétique de l'avanafil chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère n'a pas été étudiée; N'utilisez pas de stendra chez ces patients [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Stendra

Des doses uniques allant jusqu'à 800 mg ont été données à des sujets sains et plusieurs doses allant jusqu'à 300 mg ont été données aux patients. En cas de surdose, des mesures de soutien standard doivent être adoptées au besoin. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance car l'Avanafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas significativement éliminée dans l'urine.

Contre-indications pour Stendra

Nitrates

L'administration de stendra avec toute forme de nitrates organiques est régulièrement et / ou par intermittence est contre-indiqué. Il a été démontré qu'il a démontré que ses effets connus sur les effets connus sur l'oxyde nitrique / la guanosine monophosphate (CGMP) stendra potentialisent les effets hypotendus des nitrates.

Chez un patient qui a pris Stendra où l'administration du nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mortelle au moins 12 heures devrait s'écouler après la dernière dose de stendra avant l'administration du nitrate. Dans de telles circonstances, les nitrates ne devraient être administrés que sous surveillance médicale étroite avec une surveillance hémodynamique appropriée [voir Contre-indications Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Réactions d'hypersensibilité

Stendra is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to any component of the tablet. Hypersensitivity reactions have been reported including pruritis et eyelid swelling.

Stimulateurs concomitants de guanylate cyclase (GC)

N'utilisez pas de stendra chez les patients qui utilisent un stimulateur GC tel que le riociguat ou le vériciguat. Les inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra, peuvent potentialiser les effets hypotensifs des stimulateurs GC.

Pharmacologie clinique for Stendra

Mécanisme d'action

Le mécanisme physiologique d'érection du pénis implique la libération d'oxyde nitrique (NO) dans le corpus cavernosum pendant la stimulation sexuelle. NO active alors l'enzyme Guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des niveaux de CGMP produisant une relaxation des muscles lisses dans le Corpus Cavernosum et permettant un afflux de sang. L'avanafil n'a pas d'effet relaxant direct sur le caverne du corpus humain isolé mais améliore l'effet du NO en inhibant PDE5 qui est responsable de la dégradation du CGMP dans le Corpus cavernosum. Parce que la stimulation sexuelle est nécessaire pour initier la libération locale d'oxyde nitrique, l'inhibition de PDE5 n'a aucun effet en l'absence de stimulation sexuelle.

Des études in vitro ont montré que l'avanafil est sélectif pour PDE5. Son effet est plus puissant sur PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues (supérieures à 100 fois pour PDE6; supérieure à 1000 fois pour PDE4 PDE8 et PDE10; supérieur à 5000 fois pour PDE2 et PDE7; supérieur à 10000 fois pour PDE1 PDE3 PDE9 et PDE11). L'avanafil est supérieur à 100 fois plus puissant pour PDE5 que PDE6 qui se trouve dans la rétine et est responsable de la phototransduction. En plus du caverne du corpus humain, le muscle lisse Le muscle PDE5 se trouve également dans d'autres tissus, y compris les plaquettes, le muscle lisse vasculaire et viscéral du muscle squelettique du cerveau du cerveau du cerveau de foie de rein pancréas pulmonaire de la vessie prostatique et une vésicule séminale. L'inhibition de PDE5 dans ces tissus par Avanafil peut être la base de l'activité anti-agrégatoire plaquettaire améliorée de la vasodilatation in vitro et périphérique in vivo in vitro et périphérique.

Pharmacodynamique

Effets du stendra sur la réponse érectile

Dans un essai à dose unique contrôlé par placebo en un seul aveugle de 82 patients atteints de stimulation sexuelle visuelle organique et / ou psychogène a entraîné une amélioration des érections après l'administration de Stendra par rapport au placebo, comme évalué par une mesure objective de la dureté et de la durée des érections (Rigiscan®). L'efficacité a été évaluée par Rigiscan à des intervalles de temps discrets allant de 20 € 40 € après avoir dosé à 100 pieds 120 € après le dosage.

Effets du stendra sur la pression artérielle

Des doses orales uniques de stendra (200 mg) administrées à des volontaires masculins en bonne santé ont entraîné des changements moyens de la ligne de base en pression artérielle systolique / diastolique de -5,3 / -3,7 mmHg à 1 heure après le dosage par rapport aux changements moyens de la ligne de base dans le groupe placebo de 2,7 / -0,4 mmHg. Les réductions de la pression artérielle systolique / diastolique à 1 heure après le dosage de Stendra 200 mg par rapport au placebo étaient de 8,0 / 3,3 mmHg.

Figure 1: Changement médian par rapport à la base de la pression artérielle systolique en place

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

L'effet des doses simples de 100 ou 800 mg de stendra sur l'intervalle QT a été évalué dans un placebo en double aveugle randomisé et une étude croisée active (moxifloxacine) - contrôlée par rapport à 52 sujets masculins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. Il n'y a eu aucun effet significatif de la dose de 100 mg. La moyenne QTC (Correction Fridericia QT) pour Avanafil 800 mg par rapport au placebo était de 9,4 millisecondes (IC à 90% à deux côtés = 7,2 11,6). Une dose de 800 mg de stendra (4 fois la dose la plus élevée recommandée) a été choisie car cette dose donne des expositions supérieures à celles observées lors de la co-administration de l'avanafil avec de forts inhibiteurs du CYP3A4. Un essai QT / QTC approfondi par placebo et actif (moxifloxacine) en double aveugle (Moxifloxacine) de stendra (100 et 800 mg) chez des sujets masculins en bonne santé a démontré que Stendra n'a provoqué aucun changement significatif dans l'intervalle QTC ou la repolarisation ventriculaire.

Effets du stendra sur la pression artérielle When Administered With Nitrates

Dans un essai de pharmacologie clinique, une dose unique de stendra 200 mg a été démontrée pour potentialiser l'effet hypotensif des nitrates. L'utilisation de stendra chez les patients prenant une forme de nitrates est contre-indiquée [voir Contre-indications ].

Un essai a été mené pour évaluer le degré d'interaction entre la nitroglycérine et le stendra si la nitroglycérine devait être requise dans une situation d'urgence après la prise de Stendra. Il s'agissait d'un essai croisé randomisé à 3 voies en double aveugle monocentrique de mâles en bonne santé de 30 à 60 ans. Les sujets ont été divisés entre 5 groupes d'essai, le groupe d'essai étant déterminé par l'intervalle de temps entre le traitement avec le médicament essai et l'administration de trinitrate de glycéryle. Les sujets ont été attribués aux groupes d'essai séquentiellement et les résultats hémodynamiques du groupe précédent ont été examinés pour des événements indésirables graves (ESA) avant le traitement suivant. Chaque sujet a été dosé avec les 3 médicaments d'étude (stendra 200 mg de sildénafil citrate 100 mg et placebo) dans un ordre aléatoire. Les sujets ont été administrés une dose unique de 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale (NTG) à des moments pré-spécifiés après leur dose de médicament d'essai (NULL,5 1 4 8 ou 12 heures). Dans l'ensemble, 14 (15%) sujets traités avec un placebo et 28 (28%) sujets traités par Avanafil avaient des diminutions cliniquement significatives de la SBP debout définie comme supérieure ou égale à 30 mmHg de diminution de la SBP après l'administration de trinitrate de glycéryle. Des diminutions maximales moyennes sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5: Diminées maximales moyennes par rapport à la base de base en assiette et pression artérielle systolique / pression artérielle diastolique (MMHG) après un placebo ou 200 mg de stendra avec 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale

Comme les autres inhibiteurs de PDE5, l'administration de Stendra avec des nitrates est contre-indiqué. Chez un patient qui a pris Stendra où l'administration du nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mortelle au moins 12 heures devrait s'écouler après la dernière dose de stendra avant l'administration de nitrate. Dans de telles circonstances, les nitrates ne devraient toujours être administrés que sous surveillance médicale étroite avec une surveillance hémodynamique appropriée [voir Contre-indications ].

Effets du stendra sur la pression artérielle When Administered With Alpha-blockers

Un essai croisé à deux périodes contrôlé en double centrale à deux centres a été réalisé pour étudier l'interaction potentielle de Stendra avec des agents alphablocker chez des sujets masculins en bonne santé qui se composaient de deux cohortes:

Cohorte A (n = 24): les sujets ont reçu des doses orales de doxazosine une fois par jour le matin à 1 mg pendant 1 jour (jour 1) 2 mg pendant 2 jours (jours 2 € 3 €) 4 mg pendant 4 jours (jours 4 €) et 8 mg pendant 11 jours (jours 8 € 18 €). Les jours 15 et 18, les sujets ont également reçu une dose orale unique de 200 mg stendra ou placebo selon le code de randomisation du traitement. Les doses de stendra ou de placebo ont été administrées 1,3 heures après l'administration de la doxazosine aux jours 15 et 18. La co-administration a été conçue pour que la doxazosine (Tmax ~ 2 heures) et le stendra (Tmax ~ 0,7 heures) atteignent leurs concentrations de plasma maximales en même temps.

Cohorte B (n = 24): les sujets ont reçu 0,4 mg de doses orales de tamsulosine le matin pendant 11 jours consécutifs (jours 1 € 11). Les jours 8 et 11, les sujets ont également reçu une dose orale unique de 200 mg stendra ou placebo selon le code de randomisation du traitement. Les doses de stendra ou de placebo ont été administrées 3,3 heures après l'administration de la tamsulosine aux jours 8 et 11. La co-administration a été conçue pour que la tamsulosine (Tmax ~ 4 heures) et le stendra (Tmax ~ 0,7 heures) atteignent leurs concentrations de plasma maximales en même temps.

itinéraire week-end à Nashville

Des mesures de BP et d'impulsion couchées et assises ont été enregistrées avant et après le dosage de Stendra ou Placebo.

Au total, sept sujets de la cohorte A (doxazosine) ont connu des valeurs absolues ou des changements absolus potentiellement importants par rapport à la ligne de base en SBP ou DBP debout. Trois sujets ont connu des valeurs SBP debout inférieures à 85 mmHg. Un sujet a connu une diminution de la ligne de base dans la SBP debout supérieure à 30 mmHg après Stendra. Deux sujets ont connu des valeurs DBP debout inférieures à 45 mmHg après Stendra. Quatre sujets ont connu une diminution de la ligne de base dans le DBP debout supérieur à 20 mmHg après Stendra. Un sujet a connu de telles diminutions après le placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable sévère lié à l'hypotension signalé lors de l'essai. Il n'y avait aucun cas de syncope.

Au total, cinq sujets de la cohorte B (tamsulosine) ont connu des valeurs absolues ou des changements absolus potentiellement importants par rapport à la ligne de base en SBP ou DBP debout. Deux sujets ont connu des valeurs SBP debout inférieures à 85 mmHg après Stendra. Un sujet a connu une diminution de la ligne de base dans la SBP debout supérieure à 30 mmHg après Stendra. Deux sujets ont connu des valeurs DBP debout inférieures à 45 mmHg après Stendra. Quatre sujets ont connu une diminution de la ligne de base dans le DBP debout supérieur à 20 mmHg après Stendra; Un sujet a connu de telles diminutions après le placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable sévère lié à l'hypotension signalé lors de l'essai. Il n'y avait aucun cas de syncope.

Le tableau 6 présente la diminution maximale moyenne du placebo-soustraite de la ligne de base (IC à 95%) dans les résultats de la pression artérielle systolique pour les 24 sujets qui ont reçu Stendra 200 mg et le placebo correspondant.

Tableau 6: Diminue maximale de moyenne soustraite (IC à 95%) de la ligne de base de la pression artérielle systolique (MMHG) avec une pression artérielle systolique (MMHG) avec 200 mg

Combien de temps dure Humulin n

Les effets de la pression artérielle (SBP debout) chez les hommes normotendaux à la doxazosine à dose stable (8 mg) après l'administration de stendra 200 mg ou de placebo sont illustrés à la figure 2. Effets de la pression artérielle (SBP debout) chez les hommes normotendaux sur la dose stable tamsulosine (NULL,4 mg) après l'administration de stendra 200 mg ou placebo est indiqué dans la figure 3.

Figure 2: Moyenne (SD) Changement par rapport à la base de base dans la pression artérielle systolique debout au fil du temps après l'administration d'une dose unique de 200 mg de stendra avec de la doxazosine

Figure 3: Moyenne (SD) Changement par rapport à la référence dans la pression artérielle systolique debout au fil du temps après l'administration d'une dose unique de 200 mg de stendra avec de la tamsulosine

Effets du stendra sur la pression artérielle When Administered With Enalapril

Un essai a été mené pour évaluer l'interaction de l'énalapril (20 mg par jour) et de Stendra 200 mg. Des doses uniques de 200 mg de stendra co-administrée avec de l'énalapril ont provoqué une diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique / diastolique en décubitus dorsale de 1,8 / 3,5 mmHg (par rapport au placebo) accompagnée d'une augmentation maximale moyenne du taux d'impulsion de 1,0 bpm.

Effets du stendra sur la pression artérielle When Administered With Amlodipine

Un essai a été mené pour évaluer l'interaction de l'amlodipine (5 mg par jour) et de Stendra 200 mg. Des doses uniques de 200 mg de stendra co-administrée avec l'amlodipine ont provoqué une diminution maximale moyenne de la pression artérielle systolique en décubitus dorsale de 1,2 mmHg (par rapport au placebo) accompagnée d'une augmentation maximale moyenne du taux de pouls de 1,0 bpm; La diminution maximale moyenne de la pression artérielle diastolique était inférieure à celle observée dans le groupe placebo. Il n'y a eu aucun effet de stendra sur les concentrations plasmatiques de l'amlodipine. L'amlodipine concomitante était associée à des augmentations de 22% et 70% de l'Avanafil CMAX et AUC respectivement.

Effets du stendra sur la pression artérielle When Administered With Alcool

Alcool et PDE5 inhibitors including Stendra are mild systemic vasodilators. The interaction of Stendra with alcohol was evaluated in a clinical pharmacology trial. Alcool was administered at a dose of 0.5 g/kg which is equivalent to approximately 3 ounces of 80-proof vodka in a 70-kg male et Stendra was administered at a dose of 200 mg. All patients consumed the entire alcohol dose within 15 minutes of starting. Blood alcohol levels of 0.057% were confirmed. There were no reports of orthostatic hypotension or vertiges. Additional maximum supine systolic/diastolic blood pressure decreases of 3.5/4.5 mmHg et additional maximum pulse rate increase of 9.3 bpm were observed when avanafil was taken with alcohol compared to alcohol alone. Avanafil did not affect alcohol plasma concentrations.

Effets du stendra sur la spermatogenèse

L'effet de Stendra sur la spermatogenèse a été évalué chez 181 volontaires de sexe masculin en bonne santé qui ont reçu Stendra 100 mg ou un placebo par jour pendant 26 semaines. Les résultats de cette étude contrôlée par placebo randomisée en double aveugle chez 137 sujets qui ont terminé l'étude pendant la semaine 26 et ont fourni 2 échantillons de sperme au départ et à la semaine 26 n'a montré aucun effet indésirable du stendra sur la concentration de sperme de la concentration totale de sperme de sperme de sperme morphologie du sperme et du volume de sperme.

Effets de Stendra sur la vision

Des doses orales uniques d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 ont démontré une altération transitoire liée à la dose de la discrimination des couleurs (bleu / vert) en utilisant le test de 100 munsell de Farnsworth-Munsell avec des effets de pointe près du temps des taux de plasma maximaux. Cette constatation est cohérente avec l'inhibition de PDE6 qui est impliquée dans la phototransduction dans la rétine.

Pharmacocinétique

Des concentrations plasmatiques de stendra moyennes mesurées après l'administration d'une dose orale unique de 50 ou 200 mg à des volontaires mâles en bonne santé sont représentées dans la figure 4. La pharmacocinétique de Stendra est dose proportionnelle de 12,5 à 600 mg.

Figure 4: Concentrations plasmatiques de l'avanafil (moyenne ± ET) après une seule dose de 50 mg ou 200 mg de stendra

Absorption et distribution

Stendra is rapidly absorbed after oral administration with a median Tmax of 30 to 45 minutes in the fasted state. When Stendra (200 mg) is taken with a high fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 1.12 to 1.25 hours et a mean reduction in Cmax of 39% (200 mg). There was an approximate 3.8% decrease in AUC. The small changes in avanafil Cmax et AUC are considered of minimal clinical significance; therefore Stendra may be administered with or without food. The mean accumulation ratio is approximately 1.2. Avanafil is approximately 99% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations age renal et hepatic function.

Sur la base des mesures de l'avanafil dans le sperme de volontaires sains 45 à 90 minutes après le dosage de moins de 0,0002% de la dose administrée est apparue dans le sperme des patients.

Métabolisme et excrétion

L'avanafil est effacé principalement par le métabolisme hépatique principalement par l'enzyme CYP3A4 et dans une mineure par l'isoforme CYP2C. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites circulants M4 et M16 sont respectivement d'environ 23% et 29% de celle du composé parent. Le métabolite M4 a une puissance inhibitrice in vitro pour PDE5 18% de celle de l'Avanafil et M4 représente environ 4% de l'activité pharmacologique de l'Avanafil. Le métabolite M16 était inactif contre PDE5.

Avanafil a été largement métabolisé chez l'homme. Après l'administration orale, l'avanafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 62% de la dose orale administrée) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 21% de la dose orale administrée). Stendra a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 5 heures.

Gériatrique

La pharmacocinétique d'un seul stendra de 200 mg administrée à quatorze volontaires de personnes âgées en bonne santé (65 à 80 ans) et dix-huit volontaires sains pour hommes en bonne santé (18-43 ans) ont été comparés. Auc0-inf â Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble rénal

La pharmacocinétique d'un seul stendra de 200 mg administrée à neuf patients présentant une légère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 et moins de 90 ml / min) et à dix patients présentant une détérioration modérée (créatinine plus élevée ou égale à 30 à moins de 60 ml / min) des insuffisances rénales rénales ont été évaluées. L'AUC0-INF a diminué de 2,9% et le CMAX a augmenté de 2,8% chez les patients présentant une déficience rénale légère par rapport aux volontaires sains ayant une fonction rénale normale. L'AUC0-INF a augmenté de 9,1% et le CMAX a diminué de 2,8% chez les patients présentant une trouble rénal modéré par rapport aux volontaires sains ayant une fonction rénale normale. Il n'y a pas de données disponibles pour les sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale sur l'hémodialyse [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Trouble hépatique

La pharmacocinétique d'un seul Stendra de 200 mg administrée à huit patients présentant une déficience hépatique légère (Child-Pugh A) et huit patients présentant une déficience hépatique modérée (Child-Pugh B) ont été évaluées. L'AUC0-INF a augmenté de 3,8% et CMAX a diminué de 2,7% chez les patients présentant une déficience hépatique légère par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. L'AUC0-INF a augmenté de 11,2% et CMAX a diminué de 51% chez les patients présentant une déficience hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. Il n'y a pas de données disponibles pour les sujets présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh Class C) [Voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études d'interaction médicamenteuse

Études cliniques

Effet des inhibiteurs du CYP3A4 sur l'avanafil

Des inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 augmentent les concentrations plasmatiques de stendra. L'effet de forts inhibiteurs du CYP3A4 au kétoconazole et au ritonavir et à l'érythromycine modérée du CYP3A4 sur la pharmacocinétique Avanafil a été étudié dans une étude parallèle à trois voies randomisées en Open Babel.

Forts inhibiteurs du CYP3A4

Quinze volontaires masculins en bonne santé ont reçu 400 mg de kétoconazole (2 comprimés contenant 200 mg de kétoconazole) une fois par jour pendant 5 jours (jours 2-6) et un seul Avanafil de 50 mg les jours 1 et 6. Vingt-quatre heures pharmacocinétique d'Avanafil les jours 1 et 6 ont été comparés. La co-administration avec le fort inhibiteur du CYP3A4 kétoconazole a entraîné une augmentation d'environ 13 fois de l'AUC0-INF et une augmentation de 3,1 fois de CMAX. Quatorze volontaires masculins en bonne santé ont reçu 300 mg de ritonavir (3 comprimés contenant 100 mg de ritonavir) deux fois par jour pendant 1 jour (jour 2) 400 mg deux fois par jour pendant 1 jour (jour 3) 600 mg deux fois par jour pendant 5 jours (jours 4-8) et un seul 50 mg Avanafil les jours 1 et 8. Twenty-Four Pharmacokinets of Avanafil les jours 1 et 8. Comparativement. La co-administration avec le fort inhibiteur du CYP3A4 Ritonavir a entraîné une augmentation d'environ 13 fois de l'AUC0-INF et une augmentation de 2,4 fois du CMAX de l'Avanafil.

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Quinze volontaires masculins en bonne santé ont reçu 500 mg d'érythromycine (2 comprimés contenant 250 mg d'érythromycine) toutes les 12 heures pendant 5 jours (jours 2-6) et un seul avanafil de 200 mg (2 comprimés contenant 100 mg d'avanafil les jours 1 et 6. La co-administration avec l'érythromycine modérée de l'inhibiteur du CYP3A4 a entraîné une augmentation d'environ 3,6 fois de l'AUC0-INF et une augmentation de 2,0 fois du CMAX de l'avanafil.

Effet de l'avanafil sur d'autres médicaments

Warfarine

L'effet de l'avanafil sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine a été évalué dans une étude multisegment à double sens contrôlée par placebo en double aveugle. Vingt-quatre volontaires masculins en bonne santé ont été randomisés pour recevoir 200 mg d'avanafil ou un placebo assorti pendant 9 jours. Le jour 3 de chaque période, les volontaires ont reçu un seul 25 mg de warfarine. La pharmacocinétique de la Warfarine R et S et de l'INR avant le dosage de la warfarine et jusqu'à 168 heures après la comparaison de l'administration de warfarine. L'agrégation plaquettaire avant le dosage de la warfarine et jusqu'à 24 heures après la comparaison de l'administration de warfarine. PT INR et l'agrégation plaquettaire n'ont pas changé avec l'administration d'Avanafil: 23,1 sec 2,2 et 75,5% respectivement. La co-administration avec Avanafil a entraîné une augmentation d'environ 1,6% de l'AUC0-INF et une diminution de 5,2% du CMAX de la S-warfarine.

Oméprazole rosiglitazone et desipramine

L'effet de l'avanafil sur la pharmacocinétique de l'oméprazole (un substrat du CYP2C19) rosiglitazone (un substrat CYP2C8) et de la desipramine (un substrat du CYP2D6) a été évalué dans une étude de croisement à trois cohorts en ouverture. Dix-neuf volontaires masculins en bonne santé ont reçu une seule capsule à libération retardée de 40 mg de 40 mg une fois par jour pendant 8 jours (jours 1-8) et un seul avanafil de 200 mg le jour 8. Douze heures de pharmacocinétique d'oméprazole les jours 7 et 8 ont été comparées. La co-administration avec Avanafil a entraîné une augmentation d'environ 5,9% de l'AUC0-INF et une augmentation de 8,6% du CMAX de l'oméprazole. Vingt volontaires masculins en bonne santé ont reçu un seul comprimé de rosiglitazone de 8 mg, puis un seul avanafil de 200 mg. La pharmacocinétique de vingt-quatre heures de la rosiglitazone avec et sans avanafil a été comparée. La co-administration avec Avanafil a entraîné une augmentation d'environ 2,0% de l'AUC0-INF et une diminution de 14% du CMAX de la rosiglitazone. Vingt volontaires masculins en bonne santé ont reçu un seul comprimé de désipramine de 50 mg, puis un seul comprimé d'avanafil de 200 mg 2 heures après la despramine. Quatre-vingt-dix-six heures pharmacocinétique de lasipramine avec et sans avanafil ont été comparées. La co-administration avec Avanafil a entraîné une augmentation d'environ 5,7% de l'AUC0-INF et une augmentation de 5,2% de la CMAX de la desipramine.

In vitro studies

L'avanafil n'a eu aucun effet sur le CYP1A½ 2A6 2B6 et 2E1 (IC50 supérieur à 100 micromolaires) et les effets inhibiteurs faibles vers d'autres isoformes (CYP2C8 2C9 2C19 2D6 3A4). Les métabolites circulants majeurs de l'avanafil (M4 et M16) n'ont eu aucun effet sur les CYP 1A 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 et 3A4. L'avanafil et ses métabolites (M4 et M16) ne provoquent pas une inhibition cliniquement significative des CYPS 1A 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 ou 3A4.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

L'administration orale répétée d'avanafil dans plusieurs espèces a entraîné des signes de toxicité centralement médiée, notamment la récupération de l'hypoactivité des tremblements d'ataxie et / ou la prostration à des doses entraînant des expositions environ 5 à 8 fois le MRHD sur la base de la CMAX et 8-30 fois le MRHD basé sur l'UC.

Études cliniques

Stendra was evaluated in four retomized double-blind placebo-controlled parallel trials of 2 to 3 months in duration. Stendra was taken as needed at doses of 50 mg 100 mg et 200 mg (Study 1) et 100 mg et 200 mg (Study 2 Study 3 et Study 4). Patients were instructed to take 1 dose of study drug approximately 30 minutes (Study 1 et Study 2) or approximately 15 minutes (Study 4) prior to initiation of sexual activity. Food et alcohol intake was not restricted.

De plus, un sous-ensemble de patients de 2 de ces essais a été inscrit dans un essai d'extension en plein essor. Dans l'essai d'extension en plein air, tous les patients éligibles ont été initialement affectés à Avanafil 100 mg. À tout moment de l'essai, les patients pourraient demander à la dose d'avanafil augmentée à 200 mg ou diminué à 50 mg en fonction de leur réponse individuelle au traitement.

Les 3 principales mesures des résultats dans les études 1 2 et 3 étaient le domaine de la fonction érectile de l'indice international de la fonction érectile (IIEF) et des questions 2 et 3 du profil de rencontre sexuel (SEP). L'IEEF est un questionnaire de rappel de 4 semaines qui a été administré au départ et à des intervalles de 4 semaines pendant le traitement. Le domaine de la fonction érectile IIEF a un score total de 30 points où les scores plus élevés reflètent une meilleure fonction érectile. Le SEP comprenait des mesures basées sur le journal de la fonction érectile. Les patients ont enregistré des informations concernant chaque tentative sexuelle faite tout au long de l'essai.

La question 2 des SEP demande si vous êtes en mesure d'insérer votre pénis dans le vagin de vos partenaires? La question 3 du SEP demande votre érection a-t-elle duré assez longtemps pour que vous ayez des rapports sexuels réussis?

Dans l'étude 4, la principale variable d'efficacité était la proportion par sujet de tentatives sexuelles qui ont eu un effet érectogène dans environ 15 minutes suivant le dosage où un effet érectogène a été défini comme une érection suffisante pour la pénétration vaginale et qui a permis de terminer satisfaisant les rapports sexuels.

Les résultats sont présentés à partir des études parallèles en double aveugle randomisées à trois phases 3, une autre étude parallèle dans la population ED générale (étude 1) une autre dans la population diabétique avec ED (étude 2) et une autre dans la population de prostatectomie radicale (étude 3).

Résultats dans la population générale de l'urgence (étude 1)

Stendra was evaluated in 646 men with ED of various etiologies (organic psychogenic mixed) in a retomized double-blinded parallel placebo controlled fixed dose trial of 3 months duration. The mean age was 55.7 years (range 23 to 88 years). The population was 85,6% White 13,2% Black 0,9% Asian et 0.3% of other races. The mean duration of ED was approximately 6.5 years. Stendra at doses of 50 mg 100 mg et 200 mg demonstrated statistically significant improvement in all 3 primary efficacy variables relative to placebo (see Table 7).

Tableau 7: Changement moyen par rapport aux variables d'efficacité primaires dans la population d'urgence générale (étude 1)

Stendra was evaluated in ED patients (n=390) with type 1 or type 2 diabetes mellitus in a retomized double-blind parallel placebo-controlled fixed dose trial of 3 months in duration. The mean age was 58 years (range 30 to 78 years). The population was 80.5% White 17.2% Black 1.5% Asian et 0.8% of other races. The mean duration of ED was approximately 6 years. In this trial Stendra at doses of 100 mg et 200 mg demonstrated statistically significant improvement in all 3 primary efficacy variables as measured by the erectile function domain of the IIEF questionnaire; SEP2 et SEP3 (see Table 8).

Tableau 8: Changement moyen par rapport à la base pour les variables d'efficacité primaires dans la population ED avec diabète sucré (étude 2)

Résultats dans la population ED après une prostatectomie radicale (étude 3)

L'efficacité de Stendra a été évaluée dans l'étude 3 (NCT00895011) Un essai à dose fixe contrôlée parallèle parallèle en double aveugle randomisé de 3 mois de durée. Pour l'inclusion de l'étude, les patients ont dû avoir été ED après la prostatectomie radicale bilatérale qui épargne le nerf. Les patients ont reçu Stendra 100 mg ou 200 mg une fois par jour. Au total, 286 patients ont été inclus dans la population d'efficacité: âge moyen de 58,4 ans (intervalle de 40 à 70 ans) 81,5% blanc 18,1% noir et 0,3% des autres races. Le traitement à stendra à des doses de 100 mg et 200 mg a démontré une amélioration statistiquement significative dans les 3 variables d'efficacité primaires par rapport au placebo (voir tableau 9).

Tableau 9: Changement moyen par rapport à la base pour les variables d'efficacité primaires dans la population ED après la prostatectomie radicale (étude 3)

Temps de début de l'effet (étude 4)

Stendra was evaluated in 440 subjects with ED including diabetics (16.4%) et subjects with severe ED (NULL,4%) in a retomized double-blind parallel placebocontrolled study of 2 months duration. The mean age was 58.2 years (range 24 to 86 years). The population was 75.7% White 21,4% Black 1.6% Asian et 1,4% of other races. Subjects were encouraged to attempt intercourse approximately 15 minutes after dosing et used a stopwatch for measurement of time to onset of effect defined as the time to the first occurrence of an erection sufficient for sexual intercourse.

Stendra 100 mg et 200 mg demonstrated statistically significant improvements relative to placebo in the primary efficacy variable percentage of all attempts resulting in an erection sufficient for penetration at approximately 15 minutes after dosing followed by successful intercourse (SEP3) (see Table 10).

Tableau 10: Pourcentage de toutes les tentatives, ce qui a entraîné une érection suffisante pour la pénétration vers 15 minutes après le dosage suivi d'un rapport sexuel réussi (SEP3) pendant la période de traitement de 8 semaines dans le temps de début d'effet (étude 4)

Avertissements pour Stendra

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Stendra

L'évaluation de la dysfonction érectile (ED) devrait inclure une évaluation médicale appropriée pour identifier les causes sous-jacentes potentielles ainsi que les options de traitement.

Avant de prescrire Stendra, il est important de noter ce qui suit:

Risques cardiovasculaires

Il existe un potentiel de risque cardiaque pendant l'activité sexuelle chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes. Par conséquent, les traitements de la dysfonction érectile, y compris Stendra, ne devraient pas être utilisés chez les hommes pour lesquels l'activité sexuelle est déconseillée en raison de leur statut cardiovasculaire sous-jacent.

Les patients présentant une obstruction de l'écoulement ventriculaire gauche (par exemple sténose aortique sténose idiopathique sténose hypertrophique) et ceux avec un contrôle autonome gravement altéré de la pression artérielle peuvent être particulièrement sensibles aux actions des vasodilatateurs, notamment Stendra.

Les groupes suivants de patients n'ont pas été inclus dans les essais de sécurité et d'efficacité cliniques pour Stendra et, par conséquent, jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles ne sont pas recommandées pour les groupes suivants:

• Les patients qui ont subi un infarctus du myocarde à un AVC sont une arythmie mortelle ou une revascularisation coronarienne au cours des 6 derniers mois;
• Les patients souffrant d'hypotension au repos (pression artérielle inférieure à 90/50 mmHg) ou hypertension (pression artérielle supérieure à 170/100 mmHg);
• Patients atteints d'angine d'angine de poitrine instable avec rapports sexuels ou de la New York Heart Association Classe 2 ou plus insuffisance cardiaque congestive .

Comme pour les autres inhibiteurs de PDE5, Stendra possède des propriétés vasodilatoires systémiques et peut augmenter l'effet de la pression artérielle d'autres médicaments anti-hypertensifs. Stendra 200 mg a entraîné une diminution transitoire de la pression artérielle assise chez des volontaires sains de 8,0 mmHg systolique et de 3,3 mmHg de diastolique [voir Pharmacologie clinique ] avec la diminution maximale observée à 1 heure après le dosage. Bien que cela devait normalement en avoir peu de conséquence chez la plupart des patients avant de prescrire des médecins de Stendra devraient examiner soigneusement si les patients atteints de maladies cardiovasculaires sous-jacentes pouvaient être affectés négativement par de tels effets vasodilatrices, en particulier en combinaison avec l'activité sexuelle.

Utilisation concomitante des inhibiteurs du CYP3A4

Stendra metabolism is principally mediated by the CYP450 isoform 3A4 (CYP3A4).  Inhibitors of CYP3A4 may reduce Stendra clearance et increase plasma concentrations of avanafil.

Pour les patients qui prennent des inhibiteurs concomitants forts du CYP3A4 (y compris le kétoconazole ritonavir atazanavir clarithromycine indinavir itraconazole néfazodone nelfinavir saquinavir et télithromycine) n'utilisent pas de stendra [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Pour les patients qui prennent des inhibiteurs concomitants modérés du CYP3A4 (y compris l'érythromycine amprépépitante diltiazem fluconazole fosamprénavir et le vérapamil), la dose maximale recommandée de stendra est de 50 mg pour ne pas dépasser une fois toutes les 24 heures [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Érection prolongée

Une érection prolongée supérieure à 4 heures et le priapisme (érections douloureuses supérieures à 6 heures) ont été signalées avec d'autres inhibiteurs de PDE5. En cas d'érection qui persiste plus de 4 heures, le patient devrait demander une aide médicale immédiate. S'il n'est pas traité immédiatement des lésions tissulaires péniennes et une perte de puissance permanente pourrait en résulter.

Stendra should be used with caution in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) or in patients who have conditions which may predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia).

Effets sur l'œil

Les médecins devraient conseiller aux patients d'arrêter l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Stendra et de consulter un médecin en cas de perte soudaine de vision dans un ou les deux yeux. Un tel événement peut être un signe de neuropathie optique ischémique antérieure non artériale (naïon) une condition rare et une cause de vision diminuée, y compris la perte de vision permanente qui a été rapportée rarement le marché postal dans l'association temporelle avec l'utilisation de tous les inhibiteurs de PDE5. Sur la base de la littérature publiée, l'incidence annuelle de naïon est de 2,5 à 11,8 cas pour 100 000 chez les hommes âgés de ≥ 50.

An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Ni les rares rapports post-commercialisation ni l'association de l'utilisation des inhibiteurs de PDE5 et de la naïon dans les études observationnelles ne protègent qu'une relation causale entre l'utilisation des inhibiteurs de PDE5 et la naïon [voir Effets indésirables ].

Les médecins devraient se demander si leurs patients avec des facteurs de risque de naïon sous-jacents pourraient être affectés par l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5. Les personnes qui ont déjà éprouvé des naïons courent un risque accru de récidive de naïon. Par conséquent, les inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra, doivent être utilisés avec prudence chez ces patients et uniquement lorsque les avantages prévus l'emportent sur les risques. Les personnes atteintes d'un disque optique surpeuplé sont également considérées comme un plus grand risque de naion par rapport à la population générale; Cependant, les preuves sont insuffisantes pour soutenir le dépistage des utilisateurs potentiels des inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra pour cette condition inhabituelle.

Les patients atteints de troubles rétiniens héréditaires connus, y compris la rétinite pigmentaire, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques de Stendra et, par conséquent, jusqu'à ce que de plus amples informations soient disponibles ne sont pas recommandées pour une utilisation chez ces patients.

Perte auditive soudaine

L'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 a été associée à une diminution soudaine ou une perte d'audience qui peut être accompagnée d'acouphènes ou d'étourdissements. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 ou à d'autres facteurs [voir Effets indésirables ]. Patients experiencing these symptoms should be advised to stop taking Stendra et seek prompt medical attention.

Alpha-blockers And Other Antihypertensives

Les médecins devraient discuter avec des patients le potentiel de stendra pour augmenter l'effet hypotesur des alpha et autres médicaments antihypertenseurs [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

La prudence est avisée lorsque les inhibiteurs de PDE5 sont co-administrés avec des alpha-bloquants. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, y compris les agents de blocage alpha-adrénergiques, sont tous deux des vasodilatateurs avec des effets hypotesstratifs. Lorsque des vasodilatateurs sont utilisés en combinaison, un effet additif sur la pression artérielle peut être prévu. Chez certains patients, l'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut abaisser la pression artérielle conduisant de manière significative à une hypotension symptomatique (par exemple, étourdissements étourdissements évanouissement ).

Une considération doit être accordée aux éléments suivants:

• Les patients doivent être stables en thérapie alpha-bloquante avant de lancer un traitement avec un inhibiteur de PDE5. Les patients qui démontrent une instabilité hémodynamique sur le traitement à l'alpha-bloqueur seul présentent un risque accru d'hypotension symptomatique avec une utilisation concomitante d'inhibiteurs de PDE5.
• Chez les patients qui sont stables sur les inhibiteurs de la thérapie alpha-bloquante, les inhibiteurs de la PDE5 doivent être initiés à la dose la plus faible (stendra 50 mg).
• Chez les patients, prenant déjà une dose optimisée d'un traitement alpha-bloquant inhibiteur de PDE5, il faut être initié à la dose la plus faible. Une augmentation par étapes de la dose d'alpha-bloquants peut être associée à une baisse supplémentaire de la pression artérielle lors de la prise d'un inhibiteur de PDE5.

La sécurité de l'utilisation combinée des inhibiteurs de PDE5 et des alpha peut être affectée par d'autres variables, notamment l'épuisement du volume intravasculaire et d'autres médicaments anti-hypertensifs [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Alcool

Les patients doivent être informés que les inhibiteurs de l'alcool et de la PDE5, y compris Stendra, agissent comme des vasodilatateurs. Lorsque les vasodilatateurs sont pris en combinaison des effets de pression sanguine de chaque composé individuel peuvent être augmentés. Par conséquent, les médecins doivent informer les patients qu'une consommation substantielle d'alcool (par exemple plus de 3 unités) en combinaison avec Stendra peut augmenter le potentiel de signes orthostatiques et de symptômes, notamment l'augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque des étourdissements de la pression artérielle et des maux de tête [voir [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Combinaison avec d'autres inhibiteurs de PDE5 ou des thérapies de dysfonction érectile

La sécurité et l'efficacité des combinaisons de stendra avec d'autres traitements pour ED n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de telles combinaisons n'est pas recommandée.

Effets sur les saignements

La sécurité de Stendra est inconnue chez les patients atteints de troubles de saignement et les patients atteints d'ulcération peptique active. In vitro Des études avec des plaquettes humaines indiquent que Stendra potentialise l'effet anti-agrégatoire du nitroprussiate de sodium (un donneur d'oxyde nitrique [non]).

Conseiller les patients sur les maladies transmissibles sexuellement

L'utilisation de Stendra n'offre aucune protection contre les maladies sexuellement transmissibles. Il faut conseiller aux patients des patients sur les mesures de protection nécessaires pour se prémunir contre les maladies sexuellement transmissibles, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Nitrates

Les médecins devraient discuter avec les patients de la contre-indication de Stendra avec une utilisation régulière et / ou intermittent des nitrates organiques. Les patients doivent être informés que l'utilisation concomitante de stendra avec des nitrates pourrait faire chuter soudainement à un niveau dangereux, entraînant une syncope de vertige ou même crise cardiaque ou un coup.

Les médecins devraient discuter avec les patients de l'action appropriée dans le cas où ils éprouvent des douleurs thoraciques angunes nécessitant une nitroglycérine après la consommation de stendra. Chez un tel patient qui a pris Stendra où l'administration du nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mortelle au moins 12 heures devrait s'écouler après la dernière dose de stendra avant l'administration du nitrate. Dans de telles circonstances, les nitrates ne devraient toujours être administrés que sous surveillance médicale étroite avec une surveillance hémodynamique appropriée. Les patients qui éprouvent des douleurs thoraciques angunes après avoir pris du stendra doivent consulter des soins médicaux immédiats [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Considérations cardiovasculaires

Les médecins devraient discuter avec des patients le risque cardiaque potentiel d'activité sexuelle chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. Il faut conseiller aux patients qui présentent des symptômes lors du début de l'activité sexuelle de s'abstenir d'une nouvelle activité sexuelle et doivent consulter des soins médicaux immédiats [voir Avertissements et précautions ].

Utilisation concomitante avec des médicaments qui abaissent la pression artérielle

Les médecins devraient conseiller aux patients du potentiel de stendra pour augmenter l'effet hypotes -éleux des alpha-bloquants et d'autres médicaments antihypertenseurs [voir Avertissements et précautions Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Potentiel d'interactions médicamenteuses

Il faut conseiller aux patients de contacter le médecin prescripteur si de nouveaux médicaments qui peuvent interagir avec Stendra sont prescrits par un autre fournisseur de soins de santé.

Priapisme

There have been rare reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Physicians should advise patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not to seek emergency medical attention.

Vision

Les médecins devraient conseiller aux patients d'arrêter l'utilisation de tous les inhibiteurs de la PDE5, y compris Stendra et de consulter un médecin en cas de perte soudaine de vision dans un ou les deux yeux. Un tel événement peut être un signe de neuropathie optique ischémique antérieure non artériale (naïon) une cause de vision diminuée, y compris la perte de vision permanente qui a été rapportée rarement en association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5. Les médecins devraient discuter avec les patients le risque accru de naïon chez les personnes qui ont déjà subi une naïon dans un œil. Les médecins devraient également discuter avec les patients le risque accru de naïon parmi la population générale chez les patients atteints d'un disque optique surpeuplé, bien que les preuves soient insuffisantes pour soutenir le dépistage des utilisateurs potentiels de l'inhibiteur de PDE5, y compris Stendra pour ces conditions rares [voir [voir Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Effets secondaires de la simvastatine 5 mg

Perte auditive soudaine

Les médecins devraient conseiller aux patients de cesser de prendre des inhibiteurs de PDE5, y compris Stendra et de consulter des soins médicaux rapides en cas de diminution soudaine ou de perte d'audience. L'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 a été associée à une diminution soudaine ou une perte d'audience qui peut être accompagnée d'acouphènes et d'étourdissements. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 ou à d'autres facteurs [voir Effets indésirables ].

Alcool

Les patients doivent être informés que les inhibiteurs de l'alcool et de la PDE5, y compris Stendra, agissent comme des vasodilatateurs légers. Lorsque des vasodilatateurs légers sont pris dans des effets combinés de la pression artérielle de chaque composé individuel peuvent être augmentés. Par conséquent, les médecins doivent informer les patients qu'une consommation substantielle d'alcool (par exemple plus de 3 unités) en combinaison avec Stendra peut augmenter le potentiel de signes orthostatiques et de symptômes, notamment l'augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque des étourdissements de la pression artérielle et des maux de tête [voir [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Maladie sexuellement transmissible

L'utilisation de Stendra n'offre aucune protection contre les maladies sexuellement transmissibles. Le conseil des patients concernant les mesures de protection nécessaires pour se prémunir contre les maladies sexuellement transmissibles, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), doit être envisagée.

Administration recommandée

Les médecins devraient discuter avec les patients de l'utilisation appropriée de Stendra et ses avantages prévus. Il faut expliquer que la stimulation sexuelle est nécessaire pour qu'une érection se produise après avoir pris Stendra. Les patients doivent être conselés concernant le dosage de Stendra. Informez les patients que la dose de départ recommandée de stendra est de 100 mg prise dès environ 15 minutes avant le début de l'activité sexuelle. Sur la base de l'efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée à 200 mg prise dès environ 15 minutes avant l'activité sexuelle ou diminué à 50 mg pris environ 30 minutes avant l'activité sexuelle. La dose la plus faible qui offre un avantage doit être utilisée. Les patients doivent être invités à contacter leur fournisseur de soins de santé pour une modification de la dose.

Stimulateurs de guanylate cyclase (GC)

Les médecins devraient discuter avec les patients de la contre-indication de Stendra avec l'utilisation de stimulateurs de guanylate cyclase tels que le riociguat ou le vériciguat [voir Contre-indications ].

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse Mutagenèse et Altération de la fertilité

Cancérogenèse

L'avanafil n'était pas cancérogène aux souris CD-1 lorsqu'il était administré quotidiennement à des doses de 100 200 ou 600 mg / kg / jour par voie orale par gavage pendant au moins 98 semaines (environ 11 fois le MRHD à base d'AUC) ou à Sprague Dawley Rats lorsqu'il est administré quotidien 34 fois pour les femmes au-dessus du MRHD sur une base AUC).

Mutagenèse

L'avanafil n'était pas génotoxique dans une série de tests. Avanafil n'était pas mutagène dans les tests Ames. L'avanafil n'était pas classique dans les tests d'aberration chromosomique utilisant l'ovaire de hamster chinois et les cellules pulmonaires ou en vain dans le test de micronucleus de souris. L'Avanafil n'a pas affecté la réparation de l'ADN lors du test dans le test de synthèse d'ADN non répliquée du rat.

Altération de la fertilité

Dans une étude de fertilité de rat et de développement embryonnaire précoce a administré 100 300 ou 1000 mg / kg / jour pendant 28 jours avant le couplage et se poursuivre jusqu'à l'euthanasie pour les hommes et 14 jours avant le jugement de la gestation, le jour 7 pour les femelle Environ 11 fois l'exposition humaine à une dose de 200 mg. Les effets modifiés des spermatozoïdes étaient réversibles à la fin d'une période sans médicament de 9 semaines. L'exposition systémique au NOAEL (300 mg / kg / jour) était comparable à l'AUC humaine au MRHD de 200 mg.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Stendra is not indicated for use in females.

Il n'y a pas de données avec l'utilisation de Stendra chez les femmes enceintes pour éclairer les risques liés à la drogue pour les résultats du développement défavorables. Dans les études de reproduction animale menées chez des rats enceintes et des lapins, aucun résultat de développement défavorable n'a été observé avec l'administration orale d'avanafil pendant l'organogenèse à des expositions pour l'avanafil total à environ 8 et 6 fois respectivement la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg sur la base de l'AUC (voir (voir Données ).

Données

Données sur les animaux

Chez les rats enceintes administrés par voie orale à 100 300 ou 1000 mg / kg / jour des jours de gestation 6 à 17, aucune preuve d'embryotoxicité ou de fétotoxicité de la tératogénicité n'a été observée jusqu'à 300 mg / kg / jour. Cette dose est équivalente à des expositions d'environ 8 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 200 mg sur la base des ASC pour l'avanafil total. À la dose maternellement toxique (1000 mg / kg / jour), une diminution du poids corporel fœtal s'est produite sans signe de tératogénicité. Chez les lapins enceintes administrés par voie orale au 30 60 120 ou 240 mg / kg / jour des jours de gestation 6 à 18

Dans une étude de développement pré- et postnatal chez des rats donnés par voie orale à 100 300 ou 600 mg / kg / jour les jours de gestation 6 au jour de la lactation 20 de la progéniture et de la maturation ont été réduits lorsque les rats maternels ont reçu des doses d'avanafil ou égales ou égales à 300 mg / kg / jour, ce qui a entraîné des expositions plus importantes que ou 17 fois, l'exposition humaine à Avanalafil total. Il n'y a eu aucun effet sur la performance reproductive des rats maternels ou de la progéniture ou sur le comportement de la progéniture jusqu'à la dose la plus élevée testée. Le niveau d'effet indésirable non observé (NOAEL) pour la toxicité du développement (100 mg / kg / jour) a été observé à des expositions à l'avanafil total environ 2 fois supérieur à l'exposition systémique chez l'homme au MRHD.

Lactation

Résumé des risques

Stendra is not indicated for use in females.

Il n'y a aucune information sur la présence d'Avanafil et / ou de ses métabolites dans le lait humain ou animal les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Aucune étude n'a évalué l'effet du stendra sur la fertilité chez les hommes [voir Pharmacologie clinique ]

Sur la base d'études sur les animaux, une diminution de la motilité et de la morphologie des spermatozoïdes anormales de la fertilité et des cycles œstriens altérés ont été observés chez le rat. Les résultats anormaux des spermatozoïdes étaient réversibles à la fin d'une période sans médicament de 9 semaines [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

Stendra is not indicated for use in pediatric patients. Safety et efficacy in patients below the age of 18 years has not been established.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de l'avanafil, environ 23% étaient de 65 et plus. Aucune différence globale d'efficacité et de sécurité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux sujets plus jeunes; Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est justifié en fonction de l'âge seul. Cependant, une plus grande sensibilité aux médicaments chez certaines personnes âgées doit être envisagée [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Dans un essai de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de 200 mg d'exposition à la stendra avanafil (AUC ou CMAX) chez des sujets normaux était comparable aux patients présentant une légère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 à moins de 90 ml / min) ou une alliance modérée (créatinine de créatine. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (autorisation de créatinine supérieure ou égale à 30 à moins de 90 ml / min). La pharmacocinétique de l'avanafil chez les patients atteints d'une maladie rénale grave ou de dialyse rénale n'a pas été étudiée; N'utilisez pas de stendra chez ces patients [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Dans un essai de pharmacologie clinique, Avanafil AUC et CMAX chez les patients présentant une déficience hépatique légère (Child-Pugh classe A) était comparable à celle chez des sujets sains lorsqu'une dose de 200 mg a été administrée. Avanafil CMAX était environ 51% plus faible et l'ASC était 11% plus élevée chez les patients présentant une déficience hépatique modérée (Child Pugh classe B) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour les patients présentant une déficience hépatique légère à modérée (enfant Pugh classe A ou B). La pharmacocinétique de l'avanafil chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère n'a pas été étudiée; N'utilisez pas de stendra chez ces patients [voir Pharmacologie clinique ].