Toprol xl

AVERTISSEMENT

Maladie cardiaque ischémique

Après l'arrêt brusque de la thérapie avec certains agents de blocage bêta, des exacerbations de l'angine de poitrine et dans certains cas, un infarctus du myocarde s'est produit. Lors de l'arrêt de la toprol-xl administré de façon chronique, en particulier chez les patients atteints de maladie cardiaque est chimique, l'âge DOS devrait être progressivement réduit sur une période de 1 à 2 semaines et le patient doit être soigneusement surveillé. Si l'angine de poitrine aggrave nettement ou que l'insuffisance coronarienne aiguë développe l'administration Toprol-XL doit être rétablie rapidement au moins temporairement et d'autres mesures appropriées pour la gestion de l'angine de poitrine instable doivent être prises. Avertissez les patients contre l'interruption ou l'arrêt de la thérapie sans les conseils du médecin. Parce que la maladie coronarienne est courante et peut être méconnue, il peut être prudent de ne pas interrompre brusquement la thérapie Toprol-XL même chez les patients traités uniquement pour l'hypertension (voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ).

Description de Toprol XL

Toprol-xl Metoprolol succinate est une version bêta ₁ -Agent de blocage séquectif (cardiosélectif) pour l'administration orale disponible sous forme de comprimés à libération prolongée. Toprol-XL a été formulé pour fournir une libération contrôlée et prévisible de métoprolol pour l'administration une fois par jour. Les tablettes comprennent un système à unité multiple contenant du succinate de métoprolol dans une multitude de pastilles à libération contrôlée. Chaque culot agit comme une unité de livraison de médicaments séparée et est conçu pour fournir du métoprolol en continu sur l'intervalle de dosage. Les comprimés contiennent 23,75 47,5 95 et 190 mg de succinate de métoprolol équivalent à 25 50 100 et 200 mg de tartrate de métoprolol respectivement. Son nom chimique est (±) 1- (isopropylamino) -3- [p- (2-méthoxyéthyl) phénoxy] -2 succinate-propanol succinate (2: 1) (sel). Sa formule structurelle est:

Le succinate de métoprolol est une poudre cristalline blanche avec un poids moléculaire de 652,8. Il est librement soluble dans l'eau; soluble dans le méthanol; Sortie «soluble dans l'éthanol; légèrement soluble dans le dichlorométhane et le 2-propanol; pratiquement insoluble dans l'acétone d'éthyle-acétate diéthyle et l'heptane. Ingrédients inactifs: composés de cellulose de dioxyde de silicium sodium stéaryle fumarate polyéthylène glycol titane dioxyde de paraffine.

Utilisations pour Toprol XL

Hypertension

Toprol-XL est indiqué pour le traitement de l'hypertension pour abaisser la pression artérielle. La baisse de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels principalement des coups et des infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris le métoprolol.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des lignes directrices publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale de la détection et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Toprol-XL peut être administré avec d'autres agents antihypertenseurs.

Coffre d'angine

Toprol-XL est indiqué dans le traitement à long terme de l'angine de poitrine pour réduire les attaques d'angine et améliorer la tolérance à l'exercice.

Insuffisance cardiaque

Toprol-XL est indiqué pour réduire le risque de mortalité cardiovasculaire et d'hospitalisation cardiaque chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.

Dosage pour Toprol XL

Hypertension

Adultes

La dose initiale habituelle est de 25 à 100 mg par jour en une seule dose. Ajustez la posologie à des intervalles hebdomadaires (ou plus) jusqu'à ce que la réduction optimale de la pression artérielle soit obtenue. En général, l'effet maximum de tout niveau de dose donné sera apparent après 1 semaine de thérapie. Les doses supérieures à 400 mg par jour n'ont pas été étudiées.

Patients hypertendus pédiatriques ≥ 6 ans: La dose de départ recommandée de Toprol-XL est de 1 mg / kg une fois par jour, mais la dose initiale maximale ne doit pas dépasser 50 mg une fois par jour. Ajustez le dosage en fonction de la réponse à la pression artérielle. Des doses supérieures à 2 mg / kg (ou plus de 200 mg) une fois par jour n'ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].

Toprol-XL n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques <6 years of age [see Utiliser dans des populations spécifiques ].

Coffre d'angine

Individualiser la dose de Toprol-XL. La dose initiale habituelle est de 100 mg par jour donnée en une seule dose. Augmentez progressivement la dose à intervalles hebdomadaires jusqu'à ce que une réponse clinique optimale soit obtenue ou qu'il y ait un ralentissement prononcé de la fréquence cardiaque. Les doses supérieures à 400 mg par jour n'ont pas été étudiées. Si le traitement doit être interrompu, réduisez progressivement le dosage sur une période de 1 à 2 semaines [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Insuffisance cardiaque

Dosage must be individualized et closely monitored during up-titration. Prior to initiation of Toprol-xl stabilize the dose of other heart failure drug therapy. The recommended starting dose of Toprol-xl is 25 mg once daily for two weeks in patients with NYHA Class II heart failure et 12.5 mg once daily in patients with more severe heart failure. Double the dose every two weeks to the highest dosage level tolerated by the patient or up to 200 mg of Toprol-xl. Initial difficulty with titration should not preclude later attempts to introduce Toprol-xl. If patients experience symptomatic bradycardia reduce the dose of Toprol-xl. If transient worsening of heart failure occurs consider treating with increased doses of diuretics lowering the dose of Toprol-xl or temporarily discontinuing it. The dose ofToprol-xl should not be increased until symptoms of worsening heart failure have been stabilized.

Administration

Les tablettes Toprol-XL sont notées et peuvent être divisées; Cependant, n'écrasez pas ou ne mâchent pas la comprimée entière ou la moitié.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

25 mg comprimés : Comprimé de score en revêtement de film biconvexe blanc obligé avec A / β.

50 mg de comprimés : Tablet marqué en revêtement de film blanc rond blanc gravé avec A / MO.

100 mg de comprimés : Tablet marqué en revêtement de film blanc rond blanc gravé avec A / MS.

200 mg comprimés : Tablet marqué à revue Biconvexe OVAL blanc gravé avec A / My.

Stockage et manipulation

Les comprimés contenant du succinate de métoprolol équivalent au poids indiqué du tartrate du métoprolol USP sont enduits de film biconvexe blancs et notés.

Stocker à 25 ° C (77 ° F). Excursions autorisées à 15-30 ° C (59-86 ° F). (Voir la température ambiante contrôlée par l'USP.)

Fabriqué par: AstraZeneca ab Södertälje Suédois de Suède. Révisé: mars 2023.

Effets secondaires for Toprol XL

Les effets indésirables suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Aggraver l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Aggraver l'insuffisance cardiaque [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Aggraver le bloc [voir Contre-indications ].

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les réactions indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux.

Hypertension And Angina

La plupart des effets indésirables ont été légers et transitoires. Les effets indésirables les plus courants (> 2%) sont la fatigue étourdie la dépression de dépression diarrhée à l'essoufflement bradycardie et éruption cutanée.

Insuffisance cardiaque

Dans l'étude Merit-HF comparant Toprol-XL à des doses quotidiennes jusqu'à 200 mg (dose moyenne de 159 mg une fois par jour; n = 1990) au placebo (n = 2001) 10,3% des patients Toprol-XL ont interrompu les effets indésirables contre 12,2% des patients placebo.

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables dans l'étude du mérite-HF qui s'est produit à une incidence ≥ 1% dans le groupe Toprol-XL et supérieur au placebo de plus de 0,5%, quelle que soit l'évaluation de la causalité.

Les effets indésirables se produisant dans l'étude du mérite-HF à une incidence ≥1% dans le groupe Toprol-XL et supérieur au placebo de plus de 0,5%

Événements indésirables postopératoires

Dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle randomisé de 8351 patients présentant ou à risque de maladie athérosclérotique subissant une chirurgie non vasculaire et qui ne prenait pas de thérapie bêta-bloquante TOPROL-XL 100 mg a été lancé 2 à 4 heures avant la chirurgie, puis a continué pendant 30 jours à 200 mg par jour. L'utilisation de Toprol-XL était associée à une incidence plus élevée de bradycardie (NULL,6% contre 2,4%; HR 2,74; IC à 95% 2,19 3,43) hypotension (15% contre 9,7%; HR 1,55; 95% IC 1,37 1,74) AVC (NULL,0% vs 0,5%; HR 2,17; 95% CI 1,26 3.74) et la mort (NULL,17 Vs. 2,3%; HR 1,33; 95% IC 1,03 1,74) par rapport au placebo.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Toprol-XL ou du métoprolol à libération immédiate. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Cardiovasculaire: Extrémités froides Insuffisance artérielle (généralement du type Raynaud) Palpitations Palpitations Périphériques Syncope Pain thoracique Hypotension.

Respiratoire: Dyspnée sifflante (bronchospasme).

Système nerveux central: Confusion Loss de mémoire à court terme Maux de tête Somnolence Nightmars Insomnie Anxiété / Nervance Hallucinations Paresthésie.

Gastro-intestinal: Nausées Dry Mouton Constipation Platulence Grumps d'estomac Hépatite Vomit.

Réactions hypersensives: Prurit.

Divers: Douleur musculo-squelettique L'arthralgie vision floue diminution de la libido impuissance mâle impuissance des acouceurs alopécies réversibles agranulocytose les yeux secs aggravant le psoriasis de la maladie de peyronie transpirant la perturbation du goût de la photosensibilité.

Réactions indésirables potentielles

De plus, il y a des effets indésirables non énumérés ci-dessus qui ont été rapportés avec d'autres agents de blocage bêta-adrénergique et doivent être considérés comme des réactions indésirables potentielles à Toprol-XL.

Système nerveux central: Dépression mentale réversible progressant vers la catatonie; Un syndrome réversible aigu caractérisé par une désorientation pour le temps et la pertes de mémoire à court terme de la labilité émotionnelle du sensorium et une diminution des performances en neuropsychométrie.

Hématologique: Agranulocytosis non thrombocytopénique purpura thrombocytopénique purpura.

Réactions hypersensives: Détresse respiratoire du laryngospasme.

Interactions médicamenteuses for Toprol XL

Médicaments d'épuisement des catécholamine

Les médicaments épuissant les catécholamine (par exemple les inhibiteurs de la reserpine monoamine oxydase (MAO)) peuvent avoir un effet additif lorsqu'ils sont administrés avec des agents de blocage bêta. Observez les patients traités avec Toprol-XL plus un déplecteur de catécholamine pour des preuves d'hypotension ou de bradycardie marquée qui peut produire une syncope vertige ou une hypotension posturale.

Inhibiteurs du CYP2D6

Il a été démontré que les médicaments qui sont de forts inhibiteurs du CYP2D6 tels que la quinidine fluoxétine paroxétine et la propafénone. Bien qu'il n'y ait aucune information sur les inhibiteurs modérés ou faibles, ceux-ci sont également susceptibles d'augmenter la concentration du métoprolol. Les augmentations de la concentration plasmatique diminuent la cardiosélectivité du métoprolol [voir Pharmacologie clinique ]. Monitor patients closely when the combination cannot be avoided.

Digitalis clonidine et bloqueurs de canaux calciques

Digitalis glycosides clonidine diltiazem et vérapamil lent à la conduction autrioventriculaire et diminue la fréquence cardiaque. L'utilisation concomitante avec les bêta-bloquants peut augmenter le risque de bradycardie.

Si la clonidine et un bêta-bloquant comme le métoprolol sont co-administrés, retirez le bêta-bloquant plusieurs jours avant le retrait progressif de la clonidine parce que les bêta-bloquants peuvent exacerber l'hypertension rebond qui peut suivre le retrait de la clonidine. Si le remplacement de la clonidine par une thérapie bêta-bloquants retarde l'introduction de bêta-bloquants pendant plusieurs jours après l'arrêt de l'administration de la clonidine.

Avertissements pour Toprol XL

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Toprol XL

Cessation brusque de la thérapie

Après l'arrêt brusque de la thérapie avec certains agents de blocage bêta, des exacerbations de l'angine de poitrine et dans certains cas, un infarctus du myocarde s'est produit. Lors de l'arrêt de l'administration chronique, TOPROL-XL, en particulier chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique, réduisent progressivement la posologie sur une période de 1 à 2 semaines et surveillez le patient. Si l'angine de poitrine aggrave nettement ou l'ischémie coronarienne aiguë se développe rapidement Toprol-XL et prend des mesures appropriées pour la gestion de l'angine de poitrine instable. Avertir les patients de ne pas interrompre la thérapie sans les conseils de leur médecin. Parce que la maladie coronarienne est courante et peut être non reconnue, évitez brusquement d'arrêter Toprol-XL chez les patients traités uniquement pour l'hypertension.

Insuffisance cardiaque

L'aggravation de l'insuffisance cardiaque peut se produire pendant la transmission de toprol-xl. Si de tels symptômes se produisent augmentent les diurétiques et restaurent la stabilité clinique avant de faire avancer la dose de Toprol-XL [voir Posologie et administration ]. It may be necessary to lower the dose of Toprol-xl or temporarily discontinue it. Such episodes do not preclude subsequent successful titration of Toprol-xl.

Maladie bronchospastique

Les patients atteints de maladies bronchospatiques devraient en général ne pas recevoir de bêta. En raison de sa sélectivité relative bêta1-cardio, mais Toprol-XL peut être utilisé chez les patients atteints d'une maladie bronchospastique qui ne répondent pas ou ne peuvent pas tolérer un autre traitement antihypertenseur. Parce que la sélectivité bêta1 n'est pas absolue à utiliser la dose la plus faible possible de Toprol-XL. Les bronchodilatateurs, y compris les bêta2, doivent être facilement disponibles ou administrés concomitamment [voir Posologie et administration ].

Bradycardie

Bradycardie including sinus pause heart block et cardiac arrest have occurred with the use of Toprol-xl. Patients with first-degree atrioventricular block sinus node dysfunction conduction disorders (including Wolff- Parkinson-White) or on concomitant drugs that cause bradycardia [see Interactions médicamenteuses ] peut être à risque accru. Surveillez la fréquence cardiaque chez les patients recevant Toprol-XL. Si une bradycardie sévère se développe, réduisez ou arrêtez Toprol- xl.

Phéochromocytome

Si Toprol-XL est utilisé dans le cadre de la phéochromocytome, il doit être donné en combinaison avec un alpha-bloqueur et seulement après le lancement de l'alpha-blocker. L'administration de bêta-bloquants seuls dans le cadre du phéochromocytome a été associée à une augmentation paradoxale de la pression artérielle en raison de l'atténuation de la vasodilatation médiée par bêta dans le muscle squelettique.

Chirurgie majeure

Évitez le début d'un régime à forte dose de métoprolol à libération prolongée chez les patients subissant une chirurgie non cardiaque, car une telle utilisation chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire a été associée à un AVC d'hypotension de Bradycardie et à la mort.

La thérapie bêta administrée chronique ne doit pas être systématiquement retirée avant la chirurgie majeure; Cependant, la capacité altérée du cœur à répondre aux stimuli adrénergiques réflexes peut augmenter les risques de l'anesthésie générale et des procédures chirurgicales.

Hypoglycémie

Les bêta-bloquants peuvent prévenir les signes d'alerte précoce d'hypoglycémie tels que la tachycardie et augmenter le risque d'hypoglycémie sévère ou prolongée à tout moment pendant le traitement, en particulier chez les patients atteints de diabète sucré ou les enfants et les patients qui jeûnent (c'est-à-dire la chirurgie ne mange pas régulièrement ou sont des vomissements). Si une hypoglycémie sévère se produit, les patients doivent être invités à demander un traitement d'urgence.

Thyrotoxicose

Le blocage bêta-adrénergique peut masquer certains signes cliniques d'hyperthyroïdie tels que la tachycardie. Un retrait brusque de bêta-blockade peut précipiter une tempête thyroïdienne.

Maladie vasculaire périphérique

Les bêta-bloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes de l'insuffisance artérielle chez les patients atteints de maladie vasculaire périphérique.

Réaction anaphylactique

Tout en prenant des bêta-bloquants ayant des antécédents de réactions anaphylactiques graves à une variété d'allergènes peut être plus réactive à un défi répété et peut ne pas répondre aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter une réaction allergique.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Des études à long terme chez les animaux ont été menées pour évaluer le potentiel cancérigène du tartrate du métoprolol. Dans des études sur 2 ans chez le rat à trois niveaux de dose orale allant jusqu'à 800 mg / kg / jour (41 fois sur un mg / m ² Sur la base de la dose quotidienne de 200 mg pour un patient de 60 kg) Il n'y a eu aucune augmentation du développement des néoplasmes bénins ou malins spontanément qui se produisent. Les seuls changements histologiques qui semblaient être liés au médicament étaient une incidence accrue d'une accumulation focale généralement légère de macrophages mousseux dans les alvéoles pulmonaires et une légère augmentation de l'hyperplasie biliaire. Dans une étude de 21 mois chez des souris albinos suisses à trois niveaux de dosage oral allant jusqu'à 750 mg / kg / jour (18 fois sur un mg / m ² Bases La dose quotidienne de 200 mg pour un patient de 60 kg) des tumeurs pulmonaires bénignes (petits adénomes) s'est produite plus fréquemment chez les souris femelles recevant la dose la plus élevée que chez les animaux témoins non traités. Il n'y a eu aucune augmentation des tumeurs pulmonaires malignes ou totales (bénignes plus malignes) ni dans l'incidence globale des tumeurs ou des tumeurs malignes. Cette étude de 21 mois a été répétée chez des souris CD-1 et aucune différence statistiquement ou biologiquement significative n'a été observée entre les souris traitées et témoins de l'un ou l'autre sexe pour tout type de tumeur.

Tous les tests de génotoxicité effectués sur le tartrate du métoprolol (une étude létale dominante dans les études de chromosomes de souris dans les cellules somatiques un test de mutagénicité de Salmonella / Mammian-microsome et un test d'anomalie de noyau dans les noyaux interphases somatique) et le succcination du métoprolol (un test de mutagénicité à la salmone / mammifère-microsoménien) étaient négatifs.

Aucune preuve de fertilité altérée due au tartrate de métoprolol n'a été observée dans une étude réalisée chez le rat à des doses allant jusqu'à 22 fois sur un mg / m ² base la dose quotidienne de 200 mg chez un patient de 60 kg.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

L'hypertension non traitée et l'insuffisance cardiaque pendant la grossesse peuvent entraîner des résultats indésirables pour la mère et le fœtus (voir Considérations cliniques ). Available data from published observational studies have not demonstrated a drug-associated risk of major birth defects miscarriage or adverse maternal or fetal outcomes with metoprolol use during pregnancy. However there are inconsistent reports of intrauterine growth restriction preterm birth et perinatal mortality with maternal use of beta-blockers including metoprolol during pregnancy (see Données ). In animal reproduction studies metoprolol has been shown to increase post-implantation loss et decrease neonatal survival in rats at oral dosages of 500 mg/kg/day approximately 24 times the daily dose of 200 mg in a 60-kg patient on a mg/m ² base.

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considération clinique

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia gestational diabetes premature delivery et delivery complications (e.g. need for cesarean section et post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction et intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored et managed accordingly.

Le volume des AVC et l'augmentation de la fréquence cardiaque pendant la grossesse augmentent le débit cardiaque, en particulier au cours du premier trimestre. Il existe un risque de naissance prématurée avec les femmes enceintes souffrant d'insuffisance cardiaque chronique au 3ème trimestre de la grossesse.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Le métoprolol traverse le placenta. Les nouveau-nés nés de mères qui reçoivent du métoprolol pendant la grossesse peuvent être à risque d'hypotension hypoglycémie bradycardie et dépression respiratoire. Observez les nouveau-nés et gérez en conséquence.

Données

Données humaines

Données from published observational studies did not demonstrate an association of major congenital malformations et use of metoprolol in pregnancy. The published literature has reported inconsistent findings of intrauterine growth retardation preterm birth et perinatal mortality with maternal use of metoprolol during pregnancy; however these studies have methodological limitations hindering interpretation. Methodological limitations include retrospective design concomitant use of other medications et other unadjusted confounders that may account for the study findings including the underlying disease in the mother. These observational studies cannot definitively establish or exclude any drug-associated risk during pregnancy.

Données sur les animaux

Il a été démontré que le métoprolol augmente la perte post-implantation et diminue la survie néonatale chez le rat à des doses orales de 500 mg / kg / jour, c'est-à-dire 24 fois sur un mg / m ² base la dose quotidienne de 200 mg chez un patient de 60 kg.

Aucune anomalie fœtale n'a été observée lorsque des rats enceintes ont reçu du métoprolol par voie orale jusqu'à une dose de 200 mg / kg / jour, soit 10 fois la dose quotidienne de 200 mg chez un patient de 60 kg.

Lactation

Résumé des risques

Données disponibles limitées de la littérature publiée Rapport que le métoprolol est présent dans le lait maternel. La dose quotidienne estimée quotidienne du métoprolol reçu du lait maternel varie de 0,05 mg à moins de 1 mg. La posologie relative estimée du nourrisson était de 0,5% à 2% du dosage ajusté en poids de la mère (voir Données ). No adverse reactions of metoprolol on the breastfed infant have been identified. There is no information regarding the effects of metoprolol on milk production.

Considération clinique

Surveillance des effets indésirables

Surveillez le nourrisson allaité pour la bradycardie et d'autres symptômes de bêta comme l'aplétabilité (hypoglycémie).

Données

Sur la base des rapports de cas publiés, la dose quotidienne estimée du nourrisson de métoprolol reçu de l'aire de lait maternel de 0,05 mg à moins de 1 mg. La dose relative estimée du nourrisson était de 0,5% à 2% du dosage ajusté en poids de la mère.

Chez deux femmes qui prenaient une quantité non spécifiée d'échantillons de lait de métoprolol ont été prélevés après une dose de métoprolol. La quantité estimée de métoprolol et de métoprolol alpha-hydroxy dans le lait maternel serait inférieure à 2% du dosage ajusté en poids de la mère.

Dans une petite étude, le lait maternel a été collecté toutes les 2 à 3 heures sur un intervalle de dosage chez trois mères (au moins 3 mois post-partum) qui ont pris du métoprolol d'une quantité non spécifiée. La quantité moyenne de métoprolol présente dans le lait maternel était de 71,5 mcg / jour (intervalle de 17,0 à 158,7). Le dosage relatif moyen relatif était de 0,5% du dosage ajusté en poids de la mère.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Résumé des risques

Sur la base de la littérature publiée, les bêta-bloquants (y compris le métoprolol) peuvent provoquer une dysfonction érectile et inhiber la motilité des spermatozoïdes. Aucune preuve de fertilité altérée due au métoprolol n'a été observée chez le rat [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

Cent quarante-quatre patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans ont été randomisés dans un placebo ou à l'un des trois niveaux de dose de toprol-xl (NULL,2 1 ou 2 mg / kg une fois par jour) et suivis pendant 4 semaines. L'étude n'a pas respecté son critère d'évaluation principal (réponse dose pour la réduction de la SBP). Certains critères d'évaluation secondaires pré-spécifiés ont démontré l'efficacité, notamment:

• Dose-réponse pour la réduction du DBP
• 1 mg / kg par rapport au placebo pour le changement de SBP et
• 2 mg / kg par rapport au placebo pour le changement de SBP et DBP.

Les réductions moyennes corrigées du placebo du SBP variaient de 3 à 6 mmHg et DBP de 1 à 5 mmHg. La réduction moyenne de la fréquence cardiaque variait de 5 à 7 bpm, mais des réductions considérablement plus élevées ont été observées chez certaines personnes [voir Posologie et administration ].

Aucune différence cliniquement pertinente dans le profil d'événements indésirables n'a été observée pour les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans par rapport aux patients adultes.

La sécurité et l'efficacité de Toprol-XL n'ont pas été établies chez les patients <6 years of age.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de Toprol-XL dans l'hypertension n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées chez les patients hypertensives n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Parmi les patients de 1990 souffrant d'insuffisance cardiaque randomisés à Toprol-XL dans l'essai Merit-HF, 50% (990) étaient âgés de 65 ans et plus et 12% (238) étaient âgés de 75 ans et plus. Il n'y avait pas de différences notables dans l'efficacité ou le taux d'effets indésirables entre les patients plus âgés et plus jeunes.

En général, utilisez une faible dose de départ initiale chez les patients âgés, compte tenu de leur plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament.

Trouble hépatique

Aucune étude n'a été réalisée avec Toprol-XL chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Étant donné que Toprol-XL est métabolisé par les taux sanguins du métoprolol hépatique devraient augmenter considérablement avec une mauvaise fonction hépatique. Par conséquent, lancer une thérapie à des doses inférieures à celles recommandées pour une indication donnée; et augmenter les doses progressivement chez les patients présentant une fonction hépatique altérée.

Trouble rénal

La disponibilité systémique et la demi-vie du métoprolol chez les patients atteints d'insuffisance rénale ne diffèrent pas à un degré cliniquement significatif de ceux des sujets normaux. Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Toprol XL

Signes et symptômes

Le surdosage de Toprol-XL peut entraîner une hypotension sévère de bradycardie et un choc cardiogénique. La présentation clinique peut également inclure une insuffisance cardiaque autrioventriculaire de l'insuffisance cardiaque Bronchospasme Hypoxie altération de la conscience / des nausées de coma et des vomissements.

Traitement

Envisagez de traiter le patient avec des soins intensifs. Les patients atteints d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque peuvent être sujets à une instabilité hémodynamique importante. Une surdose bêta-bloquante peut entraîner une résistance significative à la réanimation avec des agents adrénergiques, notamment des bêta-agonistes. Sur la base des actions pharmacologiques du métoprolol, utilisez les mesures suivantes:

L'hémodialyse est peu susceptible d'apporter une contribution utile à l'élimination du métoprolol [voir Pharmacologie clinique ]. Bradycardie: Evaluate the need for atropine adrenergic-stimulating drugs or pacemaker to treat bradycardia et conduction disorders.

Hypotension

Traitez la bradycardie sous-jacente. Considérez la perfusion de vasopresseurs intraveineux tels que la dopamine ou la noradrénaline.

Insuffisance cardiaque And shock

Peut être traité le cas échéant avec une injection d'expansion de volume appropriée de glucagon (si nécessaire, suivie d'une perfusion intraveineuse de glucagon).

Bronchospasme

Peut généralement être inversé par des bronchodilators.

Contre-indications pour Toprol XL

Toprol-xl is contraindicated in severe bradycardia second- or third-degree heart block cardiogenic shock decompensated heart failure sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place) et in patients who are hypersensitive to any component of this product.

Pharmacologie clinique for Toprol XL

Mécanisme d'action

Le métoprolol est un agent de blocage des récepteurs adrénergiques sélectif (cardiosélectif) BETA1. Cet effet préférentiel n'est cependant pas absolu et à des concentrations plasmatiques plus élevées, le métoprolol inhibe également les adrécepteurs bêta2 principalement situés dans la musculature bronchique et vasculaire.

Le métoprolol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque et l'activité stabilisatrice des membranes n'est détectable qu'aux concentrations plasmatiques beaucoup plus importantes que nécessaire pour la bêta-blockade. Les expériences animales et humaines indiquent que le métoprolol ralentit le taux des sinus et diminue la conduction nodale AV.

La sélectivité bêta1 relative du métoprolol a été confirmée par ce qui suit: (1) Chez les sujets normaux, le métoprolol n'est pas en mesure d'inverser les effets vasodilatants médiés par Beta2 de l'épinéphrine. Cela contraste avec l'effet des bêta-bloquants non sélectifs qui inversent complètement les effets vasodilatants de l'épinéphrine. Chez les patients asthmatiques, le métoprolol réduit le FEV1 et le FVC significativement inférieur à un propranolol bêta-bloquant non sélectif à des doses de blocage des récepteurs bêta1 équivalents. Hypertension: Le mécanisme des effets antihypertenseurs des agents de blocage bêta n'a pas été élucidé. Cependant, plusieurs mécanismes possibles ont été proposés: (1) l'antagonisme compétitif des catécholamines à des sites de neurones adrénergiques périphériques (en particulier cardiaques) conduisant à une diminution du débit cardiaque; un effet central conduisant à une sortie sympathique réduite à la périphérie; et (3) la suppression de l'activité rénine.

Coffre d'angine

En bloquant les augmentations induites par la catécholamine de la fréquence cardiaque de la vitesse et de l'étendue de la contraction myocardique et de la pression artérielle, le métoprolol réduit les exigences d'oxygène du cœur à tout niveau d'effort donné, ce qui l'a rendu utile dans la gestion à long terme de l'angine de poitrine.

Insuffisance cardiaque

Le mécanisme précis des effets bénéfiques des bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque n'a pas été élucidé.

Pharmacodynamique

Des études de pharmacologie clinique ont confirmé l'activité de blocage bêta du métoprolol chez l'homme, comme le montre (1) la réduction de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque au repos et lors de l'exercice de réduction de la pression artérielle systolique lors de l'exercice (3) inhibition de la tachycardie induite par l'isoprotérénol et de la réduction de la tachycardie orthostique réflexe.

La relation entre les taux plasmatiques de métoprolol et la réduction de l'exercice cardiaque est indépendante de la formulation pharmaceutique. Les effets de blocage Beta1 dans la plage de 30 à 80% de l'effet maximal (environ 8 à 23% de réduction de l'exercice cardiaque) correspondent à des concentrations plasmatiques de métoprolol de 30 à 540 nmol / L. La sélectivité bêta1 relative du métoprolol diminue et le blocage des adrénergateurs bêta2 augmente à la concentration plasmatique supérieure à 300 nmol / L.

Dans cinq études contrôlées chez des sujets sains normaux, le succinate de métoprolol à libération étendue administrée une fois par jour et le métoprolol à libération immédiate administrés une fois à quatre fois par jour fournissaient un blocage total de bêta1 comparable sur 24 heures (zone sous le bloc Beta1 contre la courbe de temps) dans la plage de dose de 100 à 400 mg. Dans une autre étude contrôlée, 50 mg une fois par jour pour chaque produit succinate de métoprolol à libération prolongée produisaient un bloc de bêta1 total significativement plus élevé sur 24 heures que le métoprolol à libération immédiate. Pour le succinate de métoprolol à libération prolongée, la réduction en pourcentage de la fréquence cardiaque de l'exercice était relativement stable tout au long de l'intervalle posologique et le niveau de blocage Beta1 a augmenté avec des doses croissantes de 50 à 300 mg par jour.

Une étude croisée contrôlée chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque a comparé les concentrations plasmatiques et les effets de blocage Beta1 de 50 mg de métoprolol à libération immédiate T.I.D. et 100 mg et 200 mg de succinate de métoprolol à libération prolongée une fois par jour. Succinate de métoprolol à libération prolongée 200 mg une fois par jour a produit un effet plus important sur la suppression de la fréquence cardiaque induite par l'exercice et sur le holter sur 24 heures par rapport à 50 mg T.I.D. de métoprolol à libération immédiate.

Dans d'autres études, le traitement par le succinate de métoprolol a produit une amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Il a également été démontré que le succinate de métoprolol retarde l'augmentation des volumes de systolique final ventriculaire gauche et de diastolique terminal après 6 mois de traitement.

Bien que le blocage des récepteurs bêta-adrénergiques soit utile dans le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque de l'angine de poitrine, il existe des situations dans lesquelles la stimulation sympathique est vitale. Chez les patients souffrant de cœurs gravement endommagés, une fonction ventriculaire adéquate peut dépendre d'une campagne sympathique. En présence d'un blocage de bloc AV peut empêcher l'effet de facilitation nécessaire de l'activité sympathique sur la conduction. Le blocage bêta2-adrénergique entraîne une constriction bronchique passive en interférant avec l'activité bronchodilatrice adrénergique endogène chez les patients soumis à un bronchospasme et peut également interférer avec des bronchodilatateurs exogènes chez ces patients.

Pharmacocinétique

Absorption

Les taux plasmatiques maximaux après l'administration une fois par jour de Toprol-XL moyen un quart à la moitié des taux plasmatiques maximaux obtenus à la suite d'une dose correspondante de métoprolol conventionnel administré une fois par jour ou à des doses divisées. À l'état d'équilibre, la biodisponibilité moyenne du métoprolol après l'administration de Toprol-XL sur la plage de posologie de 50 à 400 mg une fois par jour à 77% par rapport aux doses uniques ou divisées correspondantes de métoprolol conventionnel.

La biodisponibilité du métoprolol montre une augmentation de la dose liée à la dose, mais pas directement proportionnelle avec la dose et n'est pas significativement affectée par les aliments après l'administration Toprol-XL.

Les taux plasmatiques maximaux après l'administration orale de comprimés de métoprolol conventionnels sont cependant approximativement 50% des niveaux suite à une administration intraveineuse indiquant environ 50% de métabolisme de première passe.

Distribution

Le métoprolol traverse la barrière hémato-encéphalique et a été signalé dans le LCR dans une concentration de 78% de la concentration plasmatique simultanée. Seule une petite fraction du médicament (environ 12%) est liée à l'albumine sérique humaine.

Métabolisme

Le métoprolol est un mélange racémique de r et-enantiomères et est principalement métabolisé par le CYP2D6. Lorsqu'il est administré par voie orale, il présente un métabolisme stéréosélectif qui dépend du phénotype d'oxydation.

Élimination

Élimination is mainly by biotransformation in the liver et the plasma half-life ranges from approximately 3 to 7 hours. Less than 5% of an oral dose of metoprolol is recovered unchanged in the urine; the rest is excreted by the kidneys as metabolites that appear to have no beta-blocking activity.

Après l'administration intraveineuse de métoprolol, la récupération urinaire du médicament inchangé est d'environ 10%.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

La disponibilité systémique et la demi-vie du métoprolol chez les patients atteints d'insuffisance rénale ne diffèrent pas à un degré cliniquement significatif de ceux des sujets normaux.

Patients pédiatriques

Le profil pharmacocinétique de Toprol-XL a été étudié chez 120 patients hypertendus pédiatriques (6-17 ans) recevant des doses allant de 12,5 à 200 mg une fois par jour. La pharmacocinétique du métoprolol était similaire à celle décrite précédemment chez les adultes. La pharmacocinétique du métoprolol n'a pas été étudiée chez les patients <6 years of age.

Âge du poids corporel et race

La clairance orale apparente du métoprolol (Cl / F) a augmenté linéairement avec le poids corporel. Le sexe et la race de l'âge n'ont eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique du métoprolol.

Interactions médicamenteuses

Cyp2d6

Le métoprolol est métabolisé principalement par CYP2D6. Chez des sujets sains atteints du CYP2D6, un métaboliseur étendu coadmination de quinidine 100 mg Un puissant inhibiteur du CYP2D6 et du métoprolol à libération immédiate 200 mg ont triplé la concentration de S-métoprolol et ont doublé la demi-vie d'élimination du métoprolol. Chez quatre patients atteints de la co-administration cardiovasculaire de la propafénone 150 mg T.I.D. avec métoprolol à libération immédiate 50 mg T.I.D. a entraîné une concentration en régime permanent de métoprolol 2 à 5 fois ce qui est observé avec le métoprolol seul. Les métaboliseurs étendus qui utilisent concomitamment les médicaments inhibés du CYP2D6 auront une augmentation des taux sanguins de métoprolol (plusieurs fois) diminuer la cardiosélectivité du métoprolol [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacogénomique

Cyp2d6 is absent in about 8% of Caucasians (poor metabolizers) et about 2% of most other populations. Cyp2d6 can be inhibited by several drugs. Poor metabolizers of Cyp2d6 will have increased (several-fold) metoprolol blood levels decreasing metoprolol's cardioselectivity.

Études cliniques

Hypertension

Dans une étude en double aveugle, 1092 patients atteints d'hypertension légère à modérée ont été randomisés à une fois Toprol-XL quotidien (25 100 ou 400 mg) (comprimés à libération étendue en felodipine) la combinaison ou le placebo. Après 9 semaines, Toprol-XL a diminué seul la pression artérielle assise de 6-8 / 4-7 mmHg (changement corrigé par placebo par rapport à la ligne de base) à 24 heures après la dose. La combinaison de Toprol-XL avec SPENDIL a des effets plus importants sur la pression artérielle.

Dans les études cliniques contrôlées, une forme de dosage à libération immédiate de métoprolol était un agent antihypertenseur efficace lorsqu'il était utilisé seul ou comme traitement concomitant avec les diurétiques de type thiazide à des doses de 100 à 450 mg par jour. Toprol-XL en doses de 100 à 400 mg une fois par jour produit un bloc β1 similaire à celui des comprimés de métoprolol conventionnels administrés deux à quatre fois par jour. De plus, Toprol-XL a été administré à une dose de 50 mg une fois que par jour a abaissé la pression artérielle 24 heures sur 24 après les études contrôlées par placebo. Dans les études cliniques comparatives contrôlées, le métoprolol à libération immédiate est apparu comparable en tant qu'agent antihypertenseur de la méthyldopa au propranolol et des diurétiques de type thiazide et a affecté la pression artérielle en décubitus dorsale et debout. En raison des taux plasmatiques variables atteints avec une dose donnée et l'absence d'une relation cohérente de l'activité antihypertense à la sélection de la concentration plasmatique médicamenteuse de la dose appropriée nécessite un titrage individuel.

Coffre d'angine

Dans les essais cliniques contrôlés, une formulation à libération immédiate du métoprolol s'est avérée être un agent antianginal efficace réduisant le nombre d'attaques d'angine de poitrine et augmentant la tolérance à l'exercice. La posologie utilisée dans ces études variait de 100 à 400 mg par jour. Toprol-XL en doses de 100 à 400 mg une fois que par jour, il a été démontré par la bêta-blockade similaire aux comprimés de métoprolol conventionnels administrés deux à quatre fois par jour.

Insuffisance cardiaque

Le mérite-HF était une étude randomisée à double aveugle contrôlée par placebo de Toprol-XL dans laquelle 3991 patients atteints de fraction d'éjection ≤0,40 et de la NYHA Classe II-IV insuffisance cardiaque attribuable à l'hypertension ou à la cardiomyopathie de l'ischémie ont été randomisées 1: 1 à Toprol XL ou Placebo. Le protocole a exclu les patients présentant des contre-indications à des bêta-bloquants à utiliser ceux qui devraient subir une chirurgie cardiaque et ceux dans les 28 jours suivant l'infarctus du myocarde ou l'angine de poitrine instable. Les principaux critères d'évaluation de l'essai étaient (1) la mortalité toutes causes de causes plus l'hospitalisation toutes causes de causes (délai de premier événement) et la mortalité toutes causes. Les patients ont été stabilisés sur un traitement concomitant optimal pour l'insuffisance cardiaque, y compris les inhibiteurs de diurétiques ACE, les glycosides cardiaques et les nitrates. À la randomisation, 41% des patients étaient de la classe II de NYHA; 55% NYHA CLASSE III; 65% des patients avaient une insuffisance cardiaque attribuée à une maladie cardiaque ischémique; 44% avaient des antécédents d'hypertension; 25% avaient un diabète sucré; 48% avaient des antécédents d'infarctus du myocarde. Parmi les patients de l'essai, 90% étaient sur les diurétiques, 89% étaient sur les inhibiteurs de l'ECA, 64% étaient sur des numériques 27% étaient sur un agent hypolipidéal, 37% étaient sur un anticoagulant oral et la fraction d'éjection moyenne était de 0,28. La durée moyenne du suivi était d'un an. À la fin de l'étude, la dose quotidienne moyenne de Toprol-XL était de 159 mg.

ziprasidone d'autres médicaments dans la même classe

The trial was terminated early for a statistically significant reduction in all-cause mortality (34% nominal p= 0.00009). The risk of all-cause mortality plus all-cause hospitalization was reduced by 19% (p= 0.00012). The trial also showed improvements in heart failure-related mortality and heart failure-related hospitalizations and NYHA functional class.

Le tableau ci-dessous montre les principaux résultats de la population d'étude globale. La figure ci-dessous illustre les résultats principaux pour une grande variété de comparaisons de sous-groupe, y compris les populations américaines par rapport aux non-US (ce dernier n'a pas été prédéfini). Les critères d'évaluation combinés de la mortalité toutes causes confondues plus l'hospitalisation toutes causes toutes les causes et de la mortalité plus l'hospitalisation de l'insuffisance cardiaque ont montré des effets cohérents dans la population d'étude globale et les sous-groupes. Néanmoins, les analyses de sous-groupe peuvent être difficiles à interpréter et on ne sait pas si celles-ci représentent de véritables différences ou des effets de hasard.

Points d'évaluation cliniques dans l'étude du mérite-HF

États-Unis = États-Unis; Nyha = New York Heart Association; EF = fraction d'éjection; MI = infarctus du myocarde; HR = fréquence cardiaque.

Informations sur les patients pour Toprol XL

Conseiller aux patients de prendre Toprol-XL régulièrement et en continu comme indiqué de préférence avec ou immédiatement après les repas. Si une dose est manquée, le patient ne doit prendre que la prochaine dose prévue (sans le doubler). Les patients ne doivent pas interrompre ou interrompre Toprol-XL sans consulter le médecin.

Conseiller aux patients (1) d'éviter de faire fonctionner les automobiles et les machines ou de s'engager dans d'autres tâches nécessitant une vigilance jusqu'à ce que la réponse du patient à la thérapie avec Toprol-XL ait été déterminée; contacter le médecin si une difficulté à respirer se produit; (3) Informer le médecin ou le dentiste avant tout type de chirurgie qu'il prend Toprol-XL.

Les patients atteints d'insuffisance cardiaque doivent être invités à consulter leur médecin s'ils présentent des signes ou des symptômes d'aggravation d'insuffisance cardiaque tels que la prise de poids ou l'augmentation de l'essoufflement.

Risque d'hypoglycémie

Informer les patients ou les soignants qu'il existe un risque de hypoglycémie Lorsque Toprol-XL est donné aux patients à jeun ou qui vomissent. Instruisez les patients ou les soignants comment surveiller les signes d'hypoglycémie. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].