Tradenta

Description de Tradjenta

Les comprimés Tradjenta (linagliptine) contiennent comme ingrédient actif un inhibiteur oralement actif de l'enzyme Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

La linagliptine est décrite chimiquement comme 1H-purine-26-dione 8 - [(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -7- (2-Butyn-1-yl) -37-dihydro-3-méthyl-1 - (4-méthyl-2quinazolinyl) méthyl] La formule empirique est C est C. ₂₅ H ₂₈ N ₈ O ₂ et le poids moléculaire est de 472,54 g / mol. La formule structurelle est:

La linagliptine est une substance solide blanche à jaunâtre pas ou seulement légèrement hygroscopique. Il est très légèrement soluble dans l'eau (NULL,9 mg / ml). La linagliptine est soluble dans le méthanol (env <1 mg/mL) et very slightly soluble in acetone (ca. 1 mg/mL).

Chaque tablette de Tradjenta recouverte de film contient 5 mg de base sans linagliptine et les ingrédients inactifs suivants: le mannitol prégelatinisé d'amidon d'amidon d'amidon de maïs copovidone et le stéarate de magnésium. De plus, le revêtement de film contient les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose Titane dioxyde de dioxyde de polyéthylène glycol et oxyde ferrique rouge.

Utilisations pour Tradjenta

Tradjenta est indiqué comme un complément du régime et de l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.

Limitations d'utilisation

Tradjenta n'est pas recommandé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 car il ne serait pas efficace.

Tradjenta n'a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents de pancréatite. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite courent un risque accru de développement de la pancréatite lors de l'utilisation de Tradjenta [voir Avertissements et précautions ].

Dosage pour Tradjenta

Dosage et administration recommandés

La dose recommandée de Tradjenta est de 5 mg prise par voie orale une fois par jour avec ou sans nourriture.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Comprimés

5 mg léger rouge rond Round Biconvex Les comprimés enrobées de film à bords biseautés avec D5 sont débossés d'un côté et le symbole de Boehringer Ingelheim a débossé de l'autre côté.

Stockage et manipulation

Tradenta Les comprimés sont disponibles sous forme de comprimés à revêtement de film à bords biconvexes rouge clair contenant 5 mg de linagliptine. Les tablettes Tradjenta sont débossées avec D5 d'un côté et le symbole de Boehringer Ingelheim de l'autre côté.

Ils sont fournis comme suit:

Bouteilles de 30 ( NDC 0597-0140-30)
Bouteilles de 90 ( NDC 0597-0140-90)

Cartons contenant 10 cartes blister de 10 comprimés chacun (10 x 10) ( NDC 0597-0140-61) Pack institutionnel.

Si le reconditionnement est requis, dispensez-vous dans un récipient serré tel que défini dans l'USP.

Stockage

Stocker à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Distribué par: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Ridgefield CT 06877 USA. Révisé: juin 2023

Effets secondaires pour Tradjenta

Les réactions indésirables graves suivantes sont décrites ci-dessous ou ailleurs dans les informations de prescription:

• Pancréatite [voir Avertissements et précautions ]
• Hypoglycémie avec une utilisation concomitante avec les sécrétagogues d'insuline et d'insuline [voir Avertissements et précautions ]
• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Arthralgia sévère et invalidante [voir Avertissements et précautions ]
• Pemphigoïde bulle [voir Avertissements et précautions ]
• Insuffisance cardiaque [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'évaluation de la sécurité de Tradjenta 5 mg une fois par jour chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 est basée sur 14 essais contrôlés par placebo 1 essai contrôlé actif et un essai chez les patients atteints d'une sévère trouble rénal. Dans les 14 études contrôlées par placebo, un total de 3625 patients ont été randomisés et traités avec Tradjenta 5 mg par jour et 2176 avec placebo. L'exposition moyenne chez les patients traitées par Tradjenta à travers les études était de 29,6 semaines. Le suivi maximal était de 78 semaines.

Tradenta 5 mg once daily was studied as monotherapy in three placebo-controlled trials of 18 et 24 weeks’ duration et in five additional placebo-controlled studies lasting ≤18 weeks. The use of Tradenta in combination with other antihyperglycemic agents was studied in six placebo-controlled trials: two with metformine (12 et 24 weeks’ treatment duration); one with a sulfonylurea (18 weeks’ treatment duration); one with metformine et sulfonylurea (24 weeks’ treatment duration); one with pioglitazone (24 weeks’ treatment duration); et one with insulin (primary endpoint at 24 weeks).

Dans un ensemble de données regroupés de 14 essais cliniques contrôlés par placebo, les effets indésirables qui se sont produits chez ≥ 2% des patients recevant des Tradjenta (n = 3625) et plus souvent que chez les patients recevant un placebo (n = 2176) sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées chez ≥ 2% des patients traités par Tradjenta et supérieur au placebo dans les études cliniques contrôlées par placebo sur la monothérapie de Tradjenta ou la thérapie combinée

Tarifs pour d'autres effets indésirables pour Tradjenta 5 mg vs placebo lorsque Tradjenta a été utilisé en combinaison avec des agents antidiabétiques spécifiques était: une infection des voies urinaires (NULL,1% vs 0%) et une hypertriglycéridemie (NULL,4% vs 0%) lorsque Tradjenta a été utilisée comme complément à la sulfonylurée; L'hyperlipidémie (NULL,7% contre 0,8%) et le poids ont augmenté (NULL,3% contre 0,8%) lorsque Tradjenta a été utilisé comme complément à la pioglitazone; et constipation (NULL,1% vs 1%) lorsque Tradjenta a été utilisé comme complément à l'insulinothérapie basale. D'autres effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec le traitement de la Tradjenta étaient l'hypersensibilité (par exemple, l'exfoliation cutanée localisée de l'angio-œdème de l'urticaire ou l'hyperréactivité bronchique) et la myalgie.

Après 104 semaines, un traitement dans un essai contrôlé comparant Tradjenta avec un glimepiride dans lequel tous les patients recevaient également des réactions indésirables de la metformine rapportées chez ≥ 5% des patients traités par Tradjenta (n = 776) et plus fréquemment que chez les patients traités avec une sulfonylurée (n = 775) étaient des douleurs arrière (NULL,1%). Infection des voies (NULL,0% vs 7,6%) Maux de tête (NULL,4% vs 5,2%) toux (NULL,1% vs 4,9%) et douleur à l'extrémité (NULL,3% vs 3,9%).

Dans le programme d'essai cliniques, une pancréatite a été signalée dans 15,2 cas pour 10000 exposition à un an en patient lors de l'exposition à la Tradjenta, contre 3,7 cas pour 10000 exposition à une année de patient tout en étant traité avec le comparateur (placebo et comparateur actif sulfonylurée). Trois cas supplémentaires de pancréatite ont été signalés après la dernière dose administrée de linagliptine.

Autres réactions indésirables

Hypoglycémie

Le tableau 2 résume l'incidence de l'hypoglycémie dans les études contrôlées par placebo de Tradjenta. L'incidence de l'hypoglycémie a augmenté lorsque Tradjenta a été administré avec de la sulfonylurée ou de l'insuline.

Tableau 2: Incidence (%) de l'hypoglycémie dans les études cliniques contrôlées par placebo de Tradjenta chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Dans un essai de sécurité cardiovasculaire à commande active (Glimepiride) avec Tradjenta (Carolina) avec un temps médian sur le traitement de 5,9 ans, l'incidence de l'hypoglycémie sévère était de 0,3% dans le groupe Tradjenta (n = 3014) et de 2,2% dans le groupe Glimépiride (n = 3000).

Utilisation dans la déficience rénale

Tradenta was compared to placebo as add-on to pre-existing antidiabetic therapy over 52 weeks in 133 patients with severe renal impairment (estimated GFR <30 mL/min). Fou the initial 12 weeks of the trial background antidiabetic therapy was kept stable et included insulin sulfonylurea glinides et pioglitazone. Fou the remainder of the trial dosage adjustments in antidiabetic background therapy were allowed.

En général, l'incidence des événements indésirables, y compris une hypoglycémie sévère, était similaire à celle rapportée dans d'autres essais de Tradjenta. L'incidence observée de l'hypoglycémie était plus élevée (Tradjenta 63% par rapport au placebo 49%) en raison d'une augmentation des événements hypoglycémiques asymptomatiques, en particulier pendant les 12 premières semaines, lorsque les thérapies glycémiques de fond ont été maintenues stables. Dix patients traités au Tradjenta (15%) et 11 patients traités par placebo (17%) ont signalé au moins un épisode d'hypoglycémie symptomatique confirmée (le glucose de bâton de doigt accompagnant ≤54 mg / dl). Pendant la même période, des événements hypoglycémiques graves définis comme un événement nécessitant l'assistance d'une autre personne à administrer activement du glucagon glucidique ou d'autres actions de réanimation ont été signalées chez 3 (NULL,4%) patients traités au tradjenta et 3 (NULL,6%) patients traités par placebo. Des événements qui ont été considérés comme mortels ou ont nécessité une hospitalisation ont été signalés chez 2 (NULL,9%) patients sur Tradjenta et 1 (NULL,5%) patient sur placebo.

La fonction rénale est mesurée par l'EGFR moyen et la clairance de la créatinine n'a pas changé plus de 52 semaines de traitement par rapport au placebo.

Anomalies de test de laboratoire dans les essais cliniques

Les changements dans les résultats de laboratoire étaient similaires chez les patients traités avec Tradjenta 5 mg par rapport aux patients traités par placebo.

Augmentation de l'acide urique

Les changements dans les valeurs de laboratoire qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe Tradjenta et ≥ 1% de plus que dans le groupe placebo augmentaient de l'acide urique (NULL,3% dans le groupe placebo 2,7% dans le groupe Tradjenta).

Augmentation de la lipase

Dans un essai clinique contrôlé par placebo avec Tradjenta chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 atteints de micro- ou de macroalbuminurie, une augmentation moyenne de 30% des concentrations de lipase de la ligne de base à 24 semaines a été observée dans le bras Tradjenta par rapport à une diminution moyenne de 2% dans le bras du placebo. Les niveaux de lipase supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés dans 8,2% contre 1,7% de patients dans les armes Tradjenta et placebo respectivement.

Augmentation de l'amylase

Dans un essai de sécurité cardiovasculaire comparant le Tradjenta contre le glimepiride chez les patients atteints de diabète sucré d'amylase de type 2 supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été observés dans 1,0% contre 0,5% des patients dans les armes Tradjenta et Glimepiride respectivement.

La signification clinique des élévations de la lipase et de l'amylase avec Tradjenta est inconnue en l'absence de signes et de symptômes potentiels de pancréatite [voir Avertissements et précautions ].

Signes vitaux

Aucun changement cliniquement significatif dans les signes vitaux n'a été observé chez les patients traités par Tradjenta.

Expérience de commercialisation de la poste

Des réactions indésirables supplémentaires ont été identifiées lors de l'utilisation post-approbation de Tradjenta. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

• Troubles gastro-intestinaux: Pancréatite aiguë comprenant une pancréatite mortelle [voir Indications ] stomatite d'ulcération buccale
• Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie, l'œdème de l'angio
• Troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: Rhabdomyolyse grave et invalidante arthralgie
• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Éruption de pemphigoïde bulle

Interactions médicamenteuses pour Tradjenta

Indurs des enzymes de glycoprotéine P ou CYP3A4

La rifampine a diminué l'exposition à la linagliptine suggérant que l'efficacité de Tradjenta peut être réduite lorsqu'elle est administrée en combinaison avec un fort inducteur P-gp ou CYP3A4. Par conséquent, l'utilisation de traitements alternatifs est fortement recommandé lorsque la linagliptine doit être administrée avec un fort inducteur P-GP ou CYP3A4 [voir Pharmacologie clinique ].

Sécrétagogues d'insuline ou insuline

Les sécrétagogues d'insuline et d'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque la linagliptine est utilisée en combinaison avec un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou de l'insuline. La co-administration de Tradjenta avec un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou l'insuline peut nécessiter des doses plus faibles du sécrétagogue d'insuline ou de l'insuline pour réduire le risque d'hypoglycémie [voir Avertissements et précautions ].

Avertissements pour Tradjenta

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Tradjenta

Pancréatite

Une pancréatite aiguë comprenant une pancréatite mortelle a été signalée chez les patients traités par Tradjenta. Dans le procès de Carmelina [voir Études cliniques ] Une pancréatite aiguë a été signalée chez 9 patients (NULL,3%) traités par Tradjenta et chez 5 (NULL,1%) patients traités par placebo. Deux patients traités par Tradjenta dans l'essai de Carmelina avaient une pancréatite aiguë avec un résultat mortel. Il y a eu des rapports post-commercialisation de pancréatite aiguë, notamment une pancréatite mortelle chez les patients traités par Tradjenta.

Prenez attentivement les signes et symptômes potentiels de la pancréatite. Si la pancréatite est soupçonnée d'arrêter rapidement Tradjenta et de lancer une gestion appropriée. On ne sait pas si les patients ayant des antécédents de pancréatite courent un risque accru de développement d'une pancréatite lors de l'utilisation de Tradjenta.

Hypoglycémie With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Les sécrétagogues d'insuline et l'insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie est augmenté lorsque Tradjenta est utilisé en combinaison avec un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou d'insuline [voir Effets indésirables ]. The use of Tradenta in combination with insulin in subjects with severe renal impairment was associated with a higher rate of hypoglycemia [see Effets indésirables ]. Therefoue a lower dose of the insulin secretagogue ou insulin may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Tradenta.

Réactions d'hypersensibilité

Il y a eu des rapports post-commercialisation de réactions d'hypersensibilité graves chez les patients traités par Tradjenta. Ces réactions comprennent l'anaphylaxie angio-œdème et les affections cutanées exfoliantes. Le début de ces réactions s'est produit principalement dans les 3 premiers mois après le début du traitement avec Tradjenta avec certains rapports survenant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité grave est suspectée, interrompre le Tradjenta, évaluez les autres causes potentielles de l'événement et instituent un traitement alternatif pour le diabète.

Angio-œdème a également été signalé avec d'autres inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Faire preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'œdème angio-œdème à un autre inhibiteur du DPP-4 car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à l'œdème de l'angio avec Tradjenta.

Arthralgie sévère et invalidante

Il y a eu des rapports post-commercialisation de l'arthralgie sévère et invalidante chez les patients prenant des inhibiteurs du DPP-4. Le délai de début des symptômes après le début de la médicament variait d'un jour à des années. Les patients ont subi un soulagement des symptômes lors de l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients a connu une récidive des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou d'un inhibiteur DPP-4 différent. Considérez les inhibiteurs de DPP-4 comme une cause possible de douleurs articulaires sévères et interrompre le médicament le cas échéant.

Pemphigoïde bulleuse

Le pemphigoïde bulle a été signalé chez 7 patients (NULL,2%) traités par Tradjenta par rapport à aucun chez les patients traités par placebo dans l'essai Carmelina [voir Études cliniques ] et 3 de ces patients ont été hospitalisés en raison du pemphigoïde bulleux. Des cas de commercialisation post-balises de pemphigoïde nécessitant une hospitalisation ont été signalés avec une utilisation des inhibiteurs de DPP-4. Dans les cas signalés, les patients ont généralement récupéré avec un traitement immunosuppresseur topique ou systémique et l'arrêt de l'inhibiteur DPP-4. Dites aux patients de signaler le développement de cloques ou d'érosions tout en recevant Tradjenta. Si le pemphigoïde bulleux est suspecté, Tradjenta doit être interrompu et que la référence à un dermatologue doit être envisagée pour le diagnostic et le traitement approprié.

Insuffisance cardiaque

An association between DPP-4 inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease.

Considérez les risques et les avantages de Tradjenta avant de lancer un traitement chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque tels que ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque et des antécédents de déficience rénale et observer ces patients pour les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque pendant le traitement. Conseiller les patients des symptômes caractéristiques de l'insuffisance cardiaque et à signaler immédiatement ces symptômes. Si l'insuffisance cardiaque se développe, évaluez et gérez selon les normes de soins actuelles et envisagez l'arrêt de la Tradjenta.

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Guide des médicaments ).

Pancréatite

Informer les patients que la pancréatite aiguë a été signalée lors de l'utilisation de Tradjenta. Informez les patients selon lesquels des douleurs abdominales sévères persistantes rayonnant parfois vers l'arrière qui peuvent ou non s'accompagner de vomissements est le symptôme caractéristique de la pancréatite aiguë. Demandez aux patients de cesser rapidement Tradjenta et de contacter leur fournisseur de soins de santé si des douleurs abdominales sévères persistantes se produisent [voir Avertissements et précautions ].

Hypoglycémie

Informer les patients que l'incidence de l'hypoglycémie est augmentée lorsque la Tradjenta est utilisée en combinaison avec un sécrétagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou une insuline et qu'une dose plus faible de l'insuline sécréagogue ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie [voir l'insuline Avertissements et précautions ].

Réactions d'hypersensibilité

Informez les patients que de graves réactions allergiques telles que l'anaphylaxie angio-œdème et les affections cutanées exfoliatives ont été signalées lors de l'utilisation post-commercialisation de Tradjenta. Si les symptômes de réactions allergiques (comme l'éruption cutanée s'écaillent ou le pelage de l'enflure de l'urticaire de la peau ou de gonflement des lèvres du visage la langue et la gorge qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler), les patients doivent cesser de prendre Tradjenta et demander des conseils médicaux rapidement [voir Avertissements et précautions ].

Arthralgie sévère et invalidante

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Avertissements et précautions ].

Pemphigoïde bulleuse

Informer les patients que le pemphigoïde bulle a été signalé lors de l'utilisation de Tradjenta. Demandez aux patients de consulter un médecin si des cloques ou des érosions se produisent [voir Avertissements et précautions ].

Insuffisance cardiaque

Informer les patients des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque. Avant de lancer des patients Tradjenta, il faut être interrogé sur des antécédents d'insuffisance cardiaque ou d'autres facteurs de risque d'insuffisance cardiaque, notamment des troubles rénaux modérés à sévères. Demandez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé dès que possible s'ils éprouvent des symptômes d'insuffisance cardiaque, y compris une contrefait croissante augmentation rapide du poids ou de l'enflure des pieds [voir Avertissements et précautions ].

Dose manquée

Demandez aux patients de prendre Tradjenta uniquement comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles dans une étude de 2 ans à des doses de 6 18 et 60 mg / kg. La dose la plus élevée de 60 mg / kg est d'environ 418 fois la dose clinique de 5 mg / jour sur la base de l'exposition à l'ASC. La linagliptine n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez la souris dans une étude de 2 ans à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg (mâles) et 25 mg / kg (femmes) ou environ 35 et 270 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'AUC. Des doses plus élevées de linagliptine chez les souris femelles (80 mg / kg) ont augmenté l'incidence du lymphome à environ 215 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC.

La linagliptine n'était pas mutagène ou clastogène avec ou sans activation métabolique dans le test de mutagénicité bactérienne AMES un test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et un test de micronucléus in vivo.

Dans les études de fertilité chez le rat, la linagliptine n'a eu aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce de la fertilité d'accouplement ou portant des jeunes vivants jusqu'à la dose la plus élevée de 240 mg / kg (environ 943 fois la dose clinique basée sur l'exposition à l'ASC).

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données limitées avec l'utilisation de Tradjenta chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour informer du risque associé aux médicaments pour les principales malformations congénitales et la fausse couche. Il y a des risques pour la mère et le fœtus associés au diabète mal contrôlé pendant la grossesse [voir Considérations cliniques ].

Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse à des doses similaires à la dose clinique maximale recommandée basée sur l'exposition [voir Données ].

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures est de 6% à 10% chez les femmes atteintes de diabète pré-ingestationnel avec un HbA1c> 7 et aurait atteint 20% à 25% chez les femmes atteintes d'HbA1c> 10. Le risque de fond estimé de fausse couche pour la population indiquée est inconnu. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Le diabète mal contrôlé pendant la grossesse augmente le risque maternel de rééclampsie diabétique prééclampsie avortements spontanés et les complications d'administration prématurées. Le diabète mal contrôlé augmente le risque fœtal de malformations congénitales majeures morbidité liée à la mortinaissance et à la macrosomie.

Données

Données sur les animaux

Aucun résultat de développement défavorable n'a été observé lorsque la linagliptine a été administrée à des rats Wistar Han enceintes et à des lapins himalayens pendant la période d'organogenèse à des doses jusqu'à 240 mg / kg / jour et 150 mg / kg / jour respectivement. Ces doses représentent environ 943 fois (rats) et 1943 fois (lapins) la dose clinique maximale de 5 mg basée sur l'exposition. Aucun résultat comportemental ou reproducteur fonctionnel défavorable n'a été observé chez la progéniture après l'administration de linagliptine aux rats Wistar Han du jour 6 de la gestation au jour de lactation 21 à une dose de 49 fois la dose humaine maximale recommandée en fonction de l'exposition.

La linagliptine traverse le placenta dans le fœtus après le dosage oral chez les rats et les lapins enceintes.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a aucune information concernant la présence de linagliptine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cependant, la linagliptine est présente dans le lait de rat. Par conséquent, les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère de Tradjenta et de tout effet négatif potentiel sur l'enfant allaité de Tradjenta ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Tradjenta n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Dans les études de linagliptine, 1085 patients traités en linagliptine étaient âgés de 65 ans et plus et 131 patients étaient âgés de 75 ans et plus. Dans ces études de linagliptine, aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité de la linagliptine n'a été observée entre les patients gériatriques et les patients adultes plus jeunes.

Trouble rénal

Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients souffrant de troubles rénaux [voir Pharmacologie clinique ].

Dans la branche de traitement de Tradjenta de l'essai Carmelina [voir Études cliniques ] 2200 (63%) patients ont eu une déficience rénale (EGFR <60 mL/min/1.73 m²). Approximately 20% of the population had eGFR ≥45 to <60 mL/min/1.73 m² 28% of the population had eGFR ≥30 to <45 mL/min/1.73 m² et 15% had eGFR <30 mL/min/1.73 m². The overall incidence of adverse reactions were generally similar between the Tradenta et placebo treatment arms.

Trouble hépatique

Aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Tradjenta

En cas de surdose avec Tradjenta, envisagez de contacter la ligne d'aide du poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour des recommandations supplémentaires de gestion de surdosage. L'élimination de la linagliptine par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale est peu probable.

Contre-indications pour Tradjenta

Tradenta is contraindicated in patients with hypersensitivity to linagliptine ou any of the excipients in Tradenta reactions such as anaphylaxis angioedema exfoliative skin conditions urticaria ou bronchial hyperreactivity have occurred [see Avertissements et précautions et Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique fou Tradjenta

Mécanisme d'action

La linagliptine est un inhibiteur de DPP-4 une enzyme qui dégrade les hormones incrétine du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Ainsi, la linagliptine augmente les concentrations d'hormones incrétine actives stimulant la libération d'insuline d'une manière dépendante du glucose et diminuant les niveaux de glucagon dans la circulation. Les deux hormones incrétine sont impliquées dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Les hormones incrétine sont sécrétées à un faible niveau basal tout au long de la journée et les niveaux augmentent immédiatement après la consommation de repas. Le GLP-1 et le GIP augmentent la biosynthèse de l'insuline et la sécrétion des cellules bêta pancréatiques en présence de glycémie normale et élevée. De plus, le GLP-1 réduit également la sécrétion de glucagon à partir de cellules alpha pancréatiques entraînant une réduction du débit de glucose hépatique.

Pharmacodynamique

La linagliptine se lie à DPP-4 de manière réversible et augmente ainsi les concentrations d'hormones incrétine. La linagliptine augmente en fonction du glucose la sécrétion d'insuline et abaisse la sécrétion de glucagon, ce qui entraîne une meilleure régulation de l'homéostasie du glucose. La linagliptine se lie sélectivement à DPP-4 et inhibe sélectivement DPP-4 mais pas l'activité DPP-8 ou DPP-9 in vitro Aux concentrations se rapprochant des expositions thérapeutiques.

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude croisée à 4 voies active contrôlée par placebo randomisée, 36 sujets sains ont été administrés une dose orale unique de linagliptine 5 mg de linagliptine 100 mg (20 fois la dose recommandée) de moxifloxacine et de placebo. Aucune augmentation du QTC n'a été observée avec la dose recommandée de 5 mg ou la dose de 100 mg.

À la dose de 100 mg, les concentrations plasmatiques de linagliptine pics étaient environ 38 fois plus élevées que les concentrations de pointe après une dose de 5 mg.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la linagliptine a été caractérisée chez des sujets sains et des patients atteints de diabète sucré de type 2. Après l'administration orale d'une seule dose de 5 mg à des sujets sains, des concentrations plasmatiques maximales de linagliptine se sont produites à environ 1,5 heures après la dose (TMAX); La zone plasmatique moyenne sous la courbe (AUC) était de 139 nmol * h / L et la concentration maximale (CMAX) était de 8,9 nmol / L.

Les concentrations plasmatiques de linagliptine diminuent de manière au moins biphasique avec une demi-vie à long terme (> 100 heures) liée à la liaison saturable de la linagliptine à DPP-4. La phase d'élimination prolongée ne contribue pas à l'accumulation du médicament. La demi-vie effective pour l'accumulation de linagliptine telle que déterminée à partir de l'administration orale de doses multiples de linagliptine 5 mg est d'environ 12 heures. Après une possibilité de dosage une fois par jour, les concentrations plasmatiques de linagliptine 5 mg sont atteintes par la troisième dose et CMAX et AUC ont augmenté d'un facteur de 1,3 à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. Les coefficients de variation intra-sujet et inter-sujets pour la linagliptine AUC étaient petits (NULL,6% et 28,5% respectivement). L'ASC plasmatique de la linagliptine a augmenté de manière moins que proportionnelle à la dose de 1 à 10 mg. La pharmacocinétique de la linagliptine est similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la linagliptine est d'environ 30%. Un repas riche en graisses a réduit le CMAX de 15% et a augmenté l'ASC de 4%; Cet effet n'est pas cliniquement pertinent. Tradjenta peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution à l'état d'équilibre après une seule dose intraveineuse de linagliptine 5 mg à des sujets sains est d'environ 1110 L, ce qui indique que la linagliptine se répand largement aux tissus. La liaison aux protéines plasmatiques de la linagliptine est une diminution dépendante de la concentration d'environ 99% à 1 nmol / L à 75% -89% à ≥30 nmol / L reflétant la saturation de la liaison au DPP-4 avec une concentration croissante de la linagliptine. À des concentrations élevées où le DPP-4 est entièrement saturé de 70% à 80% de la linagliptine reste lié aux protéines plasmatiques et 20% à 30% est non lié dans le plasma. La liaison au plasma n'est pas modifiée chez les patients souffrant de troubles rénaux ou hépatiques.

Élimination

La linagliptine a une demi-vie terminale d'environ 200 heures à l'état d'équilibre, bien que la demi-vie d'accumulation soit d'environ 11 heures. La dégagement rénal à l'état d'équilibre était d'environ 70 ml / min.

Métabolisme

Après l'administration orale, la majorité (environ 90%) de la linagliptine est excrétée inchangée, ce qui indique que le métabolisme représente une voie d'élimination mineure. Une petite fraction de linagliptine absorbée est métabolisée en un métabolite pharmacologiquement inactif qui montre une exposition à l'état d'équilibre de 13,3% par rapport à la linagliptine.

Excrétion

Suivant l'administration d'un oral [ ¹⁴ C] -Linagliptine à des sujets sains, environ 85% de la radioactivité administrée a été éliminée via le système entérohépatique (80%) ou l'urine (5%) dans les 4 jours suivant le dosage.

Populations spécifiques

Patients souffrant de troubles rénaux

Une étude pharmacocinétique ouverte a évalué la pharmacocinétique de la linagliptine 5 mg chez les patients masculins et féminins dont divers degrés de troubles rénaux chroniques. L'étude comprenait 6 sujets sains ayant une fonction rénale normale (autorisation de créatinine [CRCL] ≥ 80 ml / min) 6 patients présentant une insuffisance rénale légère (CRCL 50 à <80 mL/min) 6 patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to <50 mL/min) 10 patients with Diabète de type 2 mellitus et severe renal impairment (CrCl <30 mL/min) et 11 patients with Diabète de type 2 mellitus et noumal renal function. Creatinine clearance was measured by 24-hour urinary creatinine clearance measurements ou estimated from serum creatinine based on the Cockcroft-Gault foumula.

Dans des conditions à l'état d'équilibre, l'exposition à la linagliptine chez les patients ayant une déficience rénale légère était comparable à des sujets sains.

Chez les patients présentant une altération rénale modérée dans des conditions à l'état d'équilibre, l'exposition signifie que la linagliptine a augmenté (AucτSS de 71% et CMAX de 46%) par rapport aux sujets sains. Cette augmentation n'a pas été associée à une demi-vie terminale de demi-vie prolongée ou à un facteur d'accumulation accru. L'excrétion rénale de la linagliptine était inférieure à 5% de la dose administrée et n'a pas été affectée par une diminution de la fonction rénale.

Les patients atteints de diabète sucré de type 2 et une insuffisance rénale sévère ont montré une exposition à l'état d'équilibre environ 40% plus élevé que celle des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de la fonction rénale normale (augmentation de l'AUCQSS de 42% et CMAX de 35%). Pour les deux groupes de diabète sucré de type 2, l'excrétion rénale était inférieure à 7% de la dose administrée.

Ces résultats ont été appuyés en outre par les résultats des analyses pharmacocinétiques de la population.

Patients souffrant de déficience hépatique

In patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) steady-state exposure (AUCτss) of linagliptin was approximately 25% lower and Cmaxss was approximately 36% lower than in healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) AUCss of linagliptin was about 14% lower and Cmaxss was approximately 8% lower than in healthy subjects. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) had comparable exposure of linagliptin in terms of AUC0-24 and approximately 23% lower Cmax compared with healthy subjects. Reductions in the pharmacokinetic parameters seen in patients with hepatic impairment did not result in reductions in DPP-4 inhibition.

Effets de l'indice de masse corporelle de l'âge (IMC) Sexe et race

Sur la base de la population d'analyse pharmacocinétique, l'âge de l'IMC et la race n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la linagliptine [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Études d'interaction médicamenteuse

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

La linagliptine est un inhibiteur faible à modéré de l'isozyme du CYP CYP3A4 mais n'inhibe pas d'autres isozymes CYP et n'est pas un inducteur des isozymes CYP, y compris le CYP1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 et 4A11.

La linagliptine est un substrat de glycoprotéine P (P-gp) et inhibe le transport médié par la digoxine P-gp à des concentrations élevées. Sur la base de ces résultats et en vain Les études d'interaction médicamenteuses Linagliptine sont considérées comme peu susceptibles de provoquer des interactions avec d'autres substrats P-gp à des concentrations thérapeutiques.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

De forts inducteurs du CYP3A4 ou du P-GP (par exemple la rifampine) diminuent l'exposition à la linagliptine aux concentrations subthérapeutiques et probables inefficaces [voir Interactions médicamenteuses ].

En vain Des études ont indiqué des preuves d'une faible propension à provoquer des interactions médicamenteuses avec les substrats du CYP3A4 CYP2C9 CYP2C8 P-gp et du transporteur cationique organique (OCT).

Le tableau 3 décrit l'effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la linagliptine.

Tableau 3: Effet des médicaments co-administrés sur l'exposition systémique de la linagliptine

Le tableau 4 décrit l'effet de la linagliptine sur l'exposition systémique des médicaments co-administrés.

Tableau 4: Effet de la linagliptine sur l'exposition systémique des médicaments coadishiés

Études cliniques

Essais de contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2

Tradenta has been studied as monotherapy et in combination with metformine sulfonylurea pioglitazone et insulin. Tradenta has also been studied in patients with Diabète de type 2 mellitus et severe chronic renal impairment.

Chez les patients atteints de traitement du diabète sucré de type 2 avec la Tradjenta, des améliorations cliniquement significatives de l'hémoglobine A1C (A1C) à jeun à jeun (FPG) et du glucose post-prandial à 2 heures (PPG) par rapport au placebo.

Monothérapie

Au total, 730 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à 2 études contrôlées par placebo en double aveugle une des 18 semaines et une autre de 24 semaines pour évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie Tradjenta. Dans les deux études de monothérapie, les patients sont actuellement sur un agent antihyperglycémique ont interrompu l'agent et subi un exercice de régime et une période de lavage des médicaments d'environ 6 semaines qui comprenait une séquence de placebo en ouverture au cours des 2 dernières semaines. Les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat (A1C 7% à 10%) après la période de lavage ont été randomisés; Les patients qui ne sont pas actuellement sous des agents antihyperglycémiques (thérapie OFF pendant au moins 8 semaines) avec un contrôle glycémique inadéquat (A1C 7% à 10%) ont été randomisés après avoir terminé la période de recommandation du placebo en plein air de 2 semaines. Dans l'essai de 18 semaines, seuls les patients inéligibles pour la metformine ont été recrutés. Dans l'essai de 18 semaines, 76 patients ont été randomisés dans le placebo et 151 à Tradjenta 5 mg; Dans l'essai de 24 semaines, 167 patients ont été randomisés dans le placebo et 336 à Tradjenta 5 mg. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de l'essai de 18 semaines ont reçu une thérapie de sauvetage avec pioglitazone et / ou insuline; La thérapie de sauvetage de la metformine a été utilisée dans l'essai de 24 semaines.

Le traitement avec Tradjenta 5 mg par jour a fourni des améliorations statistiquement significatives du FPG A1C et du PPG à 2 heures par rapport au placebo (tableau 5). Au cours de l'essai de 18 semaines, 12% des patients recevant Tradjenta 5 mg et 18% qui ont reçu un placebo ont nécessité un traitement de sauvetage. Dans l'essai de 24 semaines, 10,2% des patients recevant Tradjenta 5 mg et 20,9% des patients recevant un placebo ont nécessité un traitement de sauvetage. L'amélioration de l'A1C par rapport au placebo n'a pas été affectée par l'IMC de base antihyperglycémique anhyperglycémique préalable ou un indice standard de résistance à l'insuline (HOMA-IR). Comme cela est typique pour les essais d'agents pour traiter le diabète sucré de type 2, la réduction moyenne de l'A1C avec Tradjenta semble être liée au degré d'élévation d'A1C au départ. Dans ces études de 18 et 24 semaines, les changements par rapport à la ligne de base de l'A1C étaient respectivement de -0,4% et -0,4% pour ceux qui ont reçu le Tradjenta et 0,1% et 0,3% respectivement pour ceux qui ont donné un placebo. Le changement par rapport à la base du poids corporel ne différait pas significativement entre les groupes.

Tableau 5: Paramètres glycémiques dans les essais de monothérapie contrôlés par placebo de Tradjenta *

Thérapie combinée complémentaire avec la metformine

Au total, 701 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines conçu pour évaluer l'efficacité de Tradjenta en combinaison avec la metformine. Les patients déjà sous la metformine (n = 491) à une dose d'au moins 1500 mg par jour ont été randomisés après avoir terminé une période de randonnée placebo en ouverture de 2 semaines. Les patients sous la metformine et un autre agent antihyperglycémique (n = 207) ont été randomisés après une période de rodage d'environ 6 semaines sur la metformine (à un dosage d'au moins 1500 mg par jour) en monothérapie. Les patients ont été randomisés pour l'ajout de Tradjenta 5 mg ou du placebo administré une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec un sauvetage de Glimepiride.

En combinaison avec la metformine Tradjenta, a fourni des améliorations statistiquement significatives dans le FPG A1C et le PPG à 2 heures par rapport au placebo (tableau 6). La thérapie glycémique de sauvetage a été utilisée chez 7,8% des patients traités par Tradjenta 5 mg et chez 18,9% des patients traités par placebo. Une diminution similaire du poids corporel a été observée pour les deux groupes de traitement.

Tableau 6: Paramètres glycémiques en essai contrôlé par placebo pour Tradjenta en combinaison avec la metformine *

Thérapie combinée initiale avec la metformine

Au total, 791 patients atteints de diabète sucré de type 2 et un contrôle glycémique inadéquat sur l'alimentation et l'exercice ont participé à la partie en double aveugle randomisée de 24 semaines de cet essai factoriel contrôlé par placebo conçu pour évaluer l'efficacité de Tradjenta comme thérapie initiale avec la metformine. Les patients d'un agent antihyperglycémique (52%) ont subi une période de lavage de médicament de 4 semaines. Après la période de lavage et après avoir terminé une période de randonnée de placebo en un seul coup de 2 semaines avec un contrôle glycémique inadéquate (A1c ≥ 7,0% à ≤ 10,5%) ont été randomisés. Les patients présentant un contrôle glycémique inadéquat (A1c ≥ 7,5% pour <11.0%) not on antihyperglycemic agents at trial entry (48%) immediately entered the 2-week single-blind placebo run-in period et then were retomized. Retomization was stratified by baseline A1C ( <8.5% vs ≥8.5%) et use of a priou oual antidiabetic drug (none vs monotherapy). Patients were retomized in a 1:2:2:2:2:2 ratio to either placebo ou one of 5 active-treatment arms. Approximately equal numbers of patients were retomized to receive initial therapy with 5 mg of Tradenta once daily 500 mg ou 1000 mg of metformine twice daily ou 2.5 mg of linagliptine twice daily in combination with 500 mg ou 1000 mg of metformine twice daily. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the trial were treated with sulfonylurea thiazolidinedione ou insulin rescue therapy.

La thérapie initiale avec la combinaison de la linagliptine et de la metformine a fourni des améliorations significatives de l'A1C et du glucose plasmatique à jeun (FPG) par rapport au placebo à la metformine seul et à la linagliptine seule (tableau 7).

La différence de traitement moyenne ajustée en A1C de la ligne de base à la semaine 24 (LOCF) était de -0,5% (IC à 95% -0,7 -0,3; P <0.0001) fou linagliptine 2.5 mg/metformine 1000 mg twice daily compared to metformine 1000 twice daily; -1.1% (95% CI -1.4 -0.9; p <0.0001) fou linagliptine 2.5 mg/metformine 1000 mg twice daily compared to Tradenta 5 mg once daily; -0.6% (95% CI -0.8 -0.4; p <0.0001) fou linagliptine 2.5 mg/metformine 500 mg twice daily compared to metformine 500 mg twice daily; et -0.8% (95% CI -1.0 -0.6; p <0.0001) fou linagliptine 2.5 mg/metformine 500 mg twice daily compared to Tradenta 5 mg once daily.

Les effets lipidiques étaient généralement neutres. Aucun changement significatif de poids corporel n'a été noté dans aucun des 6 groupes de traitement.

Tableau 7: Paramètres glycémiques lors de la visite finale (essai de 24 semaines) pour la linagliptine et la metformine seul et en combinaison chez des patients randomisés atteints de diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé sur le régime alimentaire et l'exercice ** **

Essai à commande active vs glimepiride en combinaison avec la metformine

L'efficacité de Tradjenta a été évaluée dans un essai de non-ingérence contrôlé en double aveugle de 104 semaines chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant malgré le traitement par la metformine. Les patients traités avec de la metformine n’ont saisi qu’une durée de 2 semaines de 2 semaines tandis que les patients prétraités avec de la metformine et un agent antihyperglycémique supplémentaire sont entrés dans une période de traitement de 6 semaines avec une monothérapie de metformine (dosage ≥ 1500 mg / jour) et un lavage de l’autre agent. Après une période de placebo supplémentaire de 2 semaines, ceux qui ont un contrôle glycémique inadéquat (A1c 6,5% à 10%) ont été randomisés 1: 1 à l'ajout de Tradjenta 5 mg une fois par jour ou glimepiride. La randomisation a été stratifiée par HbA1c de base ( <8.5% vs ≥8.5%) et the previous use of antidiabetic drugs (metformine alone vs metformine plus one other OAD). Patients receiving glimepiride were given an initial dosage of 1 mg/day et then electively titrated over the next 12 weeks to a maximum dosage of 4 mg/day as needed to optimize glycemic control. Thereafter the glimepiride dosage was to be kept constant except fou down-titration to prevent hypoglycemia.

Après 52 et 104 semaines, Tradjenta et Glimepiride ont tous les deux été réductions par rapport à la ligne de base en A1C (52 semaines: -0,4% pour Tradjenta -0,6% pour le glimepiride; 104 semaines: -0,2% pour Tradjenta -0,4% pour le glimepiride) à partir d'une moyenne de base de 7,7% (tableau 8). La différence moyenne entre les groupes dans la variation d'A1C par rapport à la ligne de base était de 0,2% avec un intervalle de confiance à 97,5% à 2 faces (NULL,1% 0,3%) pour la population en intention de traiter en utilisant la dernière observation reportée. Ces résultats étaient cohérents avec l'analyse des completeurs.

Tableau 8: Paramètres glycémiques à 52 et 104 semaines dans l'essai comparant Tradjenta à GlimePiride en tant que traitement complémentaire chez les patients

Les patients traités par la linagliptine avaient un poids corporel de base moyen de 86 kg et ont été observés pour avoir une diminution moyenne ajustée du poids corporel de 1,1 kg à 52 semaines et 1,4 kg à 104 semaines. Les patients sous glimepiride avaient un poids corporel de base moyen de 87 kg et ont été observés pour avoir une augmentation moyenne ajustée de la ligne de base en poids corporel de 1,4 kg à 52 semaines et 1,3 kg à 104 semaines (différence de traitement P <0.0001 fou both timepoints).

Thérapie combinée complémentaire avec pioglitazone

Au total, 389 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines conçu pour évaluer l'efficacité de Tradjenta en combinaison avec la pioglitazone. Le traitement a été arrêté chez les patients sous traitement antihyperglycémique oral pendant une période de 6 semaines (4 semaines suivis d'une période de rodage de placebo en ouverture de 2 semaines). Les patients naïfs de médicament sont entrés directement dans la période de randonnée du placebo de 2 semaines. Après la période de rodage, les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tradjenta 5 mg ou placebo en plus de la pioglitazone 30 mg par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec le sauvetage de la metformine. Les critères de terminaison glycémique mesurés étaient A1C et FPG.

En combinaison initiale avec la pioglitazone 30 mg Tradjenta 5 mg, a fourni des améliorations statistiquement significatives en A1C et FPG par rapport au placebo avec de la pioglitazone (tableau 9). Le traitement du sauvetage a été utilisé chez 7,9% des patients traités par Tradjenta 5 mg / pioglitazone 30 mg et 14,1% des patients traités par placebo / pioglitazone 30 mg. Le poids du patient a augmenté dans les deux groupes pendant l'essai avec un changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base de 2,3 kg et 1,2 kg dans le Tradjenta 5 mg / pioglitazone 30 mg et les groupes placebo / pioglitazone 30 mg respectivement (p = 0,0141).

Tableau 9: Paramètres glycémiques dans l'essai contrôlé par placebo pour Tradjenta en thérapie combinée avec la pioglitazone *

Combinaison complémentaire avec les sulfonylureas

Un total de 245 patients atteints de type 2 diabète mellitus J'ai participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 18 semaines conçu pour évaluer l'efficacité de Tradjenta en combinaison avec la sulfonylurée (SU). Les patients en monothérapie sulfonylurée (n = 142) ont été randomisés après avoir terminé une période de randonnée placebo à 2 semaines. Les patients sur une sulfonylurée plus un agent antihyperglycémique oral supplémentaire (n = 103) ont été randomisés après une période de lavage de 4 semaines et une période de randonnée de placebo en un seul coup de 2 semaines. Les patients ont été randomisés pour l'ajout de Tradjenta 5 mg ou pour le placebo administré chacun une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours des études ont été traités avec le sauvetage de la metformine. Les critères de terminaison glycémique mesurés comprenaient A1C et FPG.

En combinaison avec une sulfonylurée, Tradjenta a fourni des améliorations statistiquement significatives de l'A1C par rapport au placebo après 18 semaines de traitement; Les améliorations du FPG observées avec Tradjenta n'étaient pas statistiquement significatives par rapport au placebo (tableau 10). Le traitement du sauvetage a été utilisé chez 7,6% des patients traités par Tradjenta 5 mg et 15,9% des patients traités par placebo. Il n'y avait pas de différence significative entre Tradjenta et le placebo en poids corporel.

Tableau 10: Paramètres glycémiques en essai contrôlé par placebo pour Tradjenta en combinaison avec SulfonyLurea *

Thérapie combinée complémentaire avec la metformine And A Sulfonylurea

Au total, 1058 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à un essai contrôlé en double aveugle randomisé de 24 semaines conçu pour évaluer l'efficacité de Tradjenta en combinaison avec une sulfonylurée et une metformine. Les sulfonylures les plus courants utilisés par les patients de l'essai étaient: le glibenclamide Glimepiride (31%) (26%) et le gliclazide (26% non disponible aux États-Unis). Les patients sur une sulfonylurée et la metformine ont été randomisés pour recevoir Tradjenta 5 mg ou placebo administré chacun une fois par jour. Les patients qui n'ont pas atteint des objectifs glycémiques spécifiques au cours de l'essai ont été traités avec un sauvetage de pioglitazone. Les critères de terminaison glycémique mesurés comprenaient A1C et FPG.

En combinaison avec une sulfonylurée et une metformine, Tradjenta a fourni des améliorations statistiquement significatives en A1C et FPG par rapport au placebo (tableau 11).

Dans l'ensemble de la population d'essai (les patients sur Tradjenta en combinaison avec la sulfonylurée et la metformine), une réduction moyenne par rapport à la ligne de base par rapport au placebo dans A1C de -0,6% et en FPG de -13 mg / dL a été observée. Le traitement du sauvetage a été utilisé chez 5,4% des patients traités par Tradjenta 5 mg et chez 13% des patients traités par placebo. Le changement par rapport à la base du poids corporel ne différait pas significativement entre les groupes.

Tableau 11: Paramètres glycémiques en essai contrôlé par placebo pour Tradjenta en combinaison avec la metformine et la sulfonylurée *

Thérapie combinée complémentaire avec l'insuline

Au total, 1261 patients atteints de diabète sucré de type 2 sont mal contrôlés sur l'insuline basale uniquement ou l'insuline basale en combinaison avec des médicaments oraux ont participé à un essai randomisé en double aveugle contrôlé par un placebo conçu pour évaluer l'efficacité de Tradjenta comme traitement ajouté à l'insuline basale sur 24 semaines. La randomisation a été stratifiée par HbA1c de base ( <8.5% vs ≥8.5%) renal function impairment status (based on baseline eGFR) and concomitant use of oral antidiabetic drugs (none metformin only pioglitazone only metformin + pioglitazone). Patients with a baseline A1C of> 7% et <10% were included in the trial including 709 patients with renal impairment (eGFR <90 mL/min) most of whom (n=575) were categouized as mild renal impairment (eGFR 60 to <90 mL/min). Patients entered a 2 week placebo run-in period on basal insulin (e.g. insulin glargine insulin detemir ou NPH insulin) with ou without metformine et/ou pioglitazone background therapy. Following the run-in period patients with inadequate glycemic control were retomized to the addition of either 5 mg of Tradenta ou placebo administered once daily. Patients were maintained on a stable dosage of insulin priou to enrollment during the run-in period et during the first 24 weeks of treatment. Patients who failed to meet specific glycemic goals during the double-blind treatment period were rescued by increasing background insulin dosage.

Tradenta used in combination with insulin (with ou without metformine et/ou pioglitazone) provided statistically significant improvements in A1C et FPG compared to placebo (Table 12) after 24 weeks of treatment. The mean total daily insulin dosage at baseline was 42 units fou patients treated with Tradenta et 40 units fou patients treated with placebo. Background baseline diabète mellitus therapy included use of: insulin alone (16.1%) insulin combined with metformine only (75.5%) insulin combined with metformine et pioglitazone (7.4%) et insulin combined with pioglitazone only (1%). The mean change from baseline to Week 24 in the daily dosage of insulin was +1.3 IU in the placebo group et +0.6 IU in the Tradenta group. The mean change in body weight from baseline to Week 24 was similar in the two treatment groups.

Tableau 12: Paramètres glycémiques dans l'essai contrôlé par placebo pour Tradjenta en combinaison avec l'insuline *

La différence entre le traitement avec la linagliptine et le placebo en termes de changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base dans l'HbA1c après 24 semaines était comparable pour les patients sans troubles rénaux (EGFR ≥90 ml / min n = 539) avec une légère déficience rénale (EGFR 60 à <90 mL/min n= 565) ou with moderate renal impairment (eGFR 30 to <60 mL/min n=124).

Trouble rénal

Au total, 133 patients atteints de diabète sucré de type 2 ont participé à un essai contrôlé randomisé en double aveugle de 52 semaines conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de Tradjenta chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et d'une sévère insuffisance rénale chronique. Les participants ayant une estimation (basée sur les quatre variables modifiées du régime alimentaire dans l'équation de la maladie rénale [MDRD]) Valeur DFA de <30 mL/min were eligible to participate in the trial. Randomization was stratified by baseline HbA1c (≤8% and> 8%) et la thérapie antidiabétique de fond (insuline ou toute combinaison avec l'insuline SU ou les glinides comme monothérapie et pioglitazone ou tout autre antidiabétique à l'exclusion de tout autre inhibiteur du DPP-4). Pour les 12 semaines initiales de l'essai, la thérapie antidiabétique a été maintenue stable et comprenait des glinides d'insuline sulfonylurée et de la pioglitazone. Pour le reste de l'essai, les ajustements de dosage dans la thérapie antidiabétique ont été autorisés. Au départ de cet essai, 62,5% des patients recevaient de l'insuline seul comme thérapie par le diabète sucré de fond et 12,5% recevaient seule sulfonylurée.

Après 12 semaines de traitement, Tradjenta 5 mg a fourni une amélioration statistiquement significative de l'A1C par rapport au placebo avec un changement moyen ajusté de -0,6% par rapport au placebo (intervalle de confiance à 95% -0,9 à0,3) sur la base de l'analyse en utilisant la dernière observation reportée (LOCF). Avec des ajustements de la thérapie de fond antidiabétique après l'efficacité initiale de 12 semaines, l'efficacité a été maintenue pendant 52 semaines avec un changement moyen ajusté par rapport à la ligne de base dans A1C de -0,7% par rapport au placebo (intervalle de confiance à 95% -1,0 -0,4) basé sur l'analyse utilisant le LOCF.

Essais de sécurité cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète sucré de type 2

Carmelina

Le risque cardiovasculaire de Tradjenta a été évalué à Carmelina un essai de groupe parallèle en double aveugle multi-national contrôlé par placebo comparant Tradjenta (n = 3494) au placebo (n = 3485) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 et des antécédents de maladie macrovasculaire et / ou ou de rénovation. L'essai a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) entre Tradjenta et Placebo lorsque ceux-ci ont été ajoutés aux traitements des normes de soins pour le diabète sucré et d'autres facteurs de risque cardiovasculaires. L'essai a été conduit à des événements, la durée médiane du suivi était de 2,2 ans et l'état vital a été obtenu pour 99,7% des patients.

Les patients étaient éligibles pour entrer dans l'essai s'ils étaient des adultes atteints de diabète sucré de type 2 avec HbA1c de 6,5% à 10% et avaient soit l'albuminurie et une maladie macrovasculaire antérieure (39% de la population inscrite) ou des preuves de la fonction rénale altérée par le REGF et le rapport de créatine d'albumine URINAL (18% de la population (18%).

Au départ, l'âge moyen était de 66 ans et la population était de 63% de mâles à 80% blancs 9% asiatiques 6% noirs ou afro-américains et 36% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine. L'HbA1c moyenne était de 8,0% et la durée moyenne du diabète sucré de type 2 était de 15 ans. La population d'essai comprenait 17% de patients ≥ 75 ans et 62% des patients atteints d'une déficience rénale définie comme l'EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . L'EGFR moyen était de 55 ml / min / 1,73 m ² et 27% of patients had mild renal impairment (eGFR 60 to 90 mL/min/1.73 m ² ) 47% des patients avaient des troubles rénaux modérés (EGFR 30 à <60 mL/min/1.73 m ² ) et 15% des patients avaient une sévère trouble rénal (EGFR <30 mL/min/1.73 m ² ). Patients were taking at least one antidiabetic drug (97%) et the most common were insulin et analogues (57%) metformine (54%) et sulfonylurea (32%). Patients were also taking antihypertensives (96%) lipid lowering drugs (76%) with 72% on statin et aspirine (62%).

La masse principale du critère d'évaluation était le temps de la première occurrence de l'un des trois résultats composites qui comprenaient une infarctus du myocarde non mortel cardiovasculaire ou un AVC non mortel. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité avec une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le rapport de risque de MACE.

Les résultats de Carmelina, y compris la contribution de chaque composant au critère d'évaluation composite primaire, sont présentés dans le tableau 13. Le rapport de risque estimé pour la masse associée à Tradjenta par rapport au placebo était de 1,02 avec un intervalle de confiance à 95% de (NULL,89 1,17). La limite supérieure de cet intervalle de confiance 1.17 a exclu la marge de risque de 1,3. La courbe de Kaplan-Meier représentant le temps pour la première occurrence de masse est illustrée à la figure 1.

Tableau 13: Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) par groupe de traitement dans l'essai Carmelina

Figure 1 Kaplan-Meier: temps pour la première occurrence de masse dans l'essai Carmelina

Caroline

Le risque cardiovasculaire de Tradjenta a été évalué en Caroline un essai multi-national de groupe parallèle en double aveugle multi-national comparant Tradjenta (n = 3023) au glimepiride (n = 3010) chez des patients adultes avec Diabète de type 2 Mellitus et des antécédents de maladies cardiovasculaires établies et / ou de multiples facteurs de risque cardiovasculaires. L'essai a comparé le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) entre Tradjenta et Glimepiride lorsque ceux-ci ont été ajoutés aux traitements de soins pour le diabète sucré et d'autres facteurs de risque cardiovasculaires. L'essai a été conduit à des événements, la durée médiane du suivi était de 6,23 ans et l'état vital a été obtenu pour 99,3% des patients.

Les patients étaient éligibles pour entrer dans l'essai s'ils étaient des adultes atteints de diabète sucré de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant (défini comme l'HbA1c de 6,5% à 8,5% ou 6,5% à 7,5% selon le traitement au traitement sur la monothérapie ou sur la thérapie combinée) et ont été définis à un risque à haut risque avec un risque à un risque de cardiascar et / ou deux facteurs de risque cardiovasculaires (durée du diabète sucré> 10 ans de la pression artérielle systolique> 140 mmHg fumeur de fumeurs LDL cholestérol ≥135 mg / dl).

Au départ, l'âge moyen était de 64 ans et la population était de 60% de mâles à 73% blanc 18% asiatique à 5% noir ou afro-américain et 17% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine. L'HbA1c moyen était de 7,15% et la durée moyenne du diabète sucré de type 2 était de 7,6 ans. La population d'essai comprenait 34% de patients ≥ 70 ans et 19% de patients atteints d'une déficience rénale définie comme l'EGFR <60 mL/min/1.73 m ² . Le EGFR moyen était de 77 ml / min / 1,73 m ² . Les patients prenaient au moins un médicament antidiabétique (91%) et les plus courants étaient la metformine (83%) et la sulfonylurée (28%). Les patients prenaient également des antihypertenseurs (89%) de médicaments abaissant les lipides (70%) avec 65% sur les statines et l'aspirine (47%).

La masse principale du critère d'évaluation était le temps de la première occurrence de l'un des trois résultats composites qui comprenaient une infarctus du myocarde non mortel cardiovasculaire ou un AVC non mortel. L'essai a été conçu comme un essai de non-infériorité avec une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour la limite supérieure de l'IC à 95% pour le rapport de risque de masse.

Les résultats de la Caroline, y compris la contribution de chaque composant au point d'extrémité composite primaire, sont présentés dans le tableau 14. La courbe de Kaplan-Meier illustrant le temps pour la première occurrence de MACE est illustrée à la figure 2.

Tableau 14: Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) par groupe de traitement dans l'essai Carolina

Figure 2 Temps pour la première occurrence de 3p-Mace en Caroline

Informations sur les patients pour Tradjenta

Tradenta ^®
(TRAD GEN TA)
(comprimés de linagliptine) pour une utilisation orale

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tradjenta?

Tradenta can cause serious side effects including:

• Inflammation du pancréas (pancréatite) ce qui peut être sévère et conduire à la mort. Certains problèmes médicaux vous rendent plus susceptible d'obtenir une pancréatite.

  Avant de commencer à prendre Tradjenta Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu:

  • Inflammation de votre pancréas (pancréatite)
  • Une histoire d'alcoolisme
  • Des pierres dans votre vésicule biliaire ( calculs biliaires )
  • taux de triglycérides sanguins élevés

Arrêtez de prendre Tradjenta et appelez votre prestataire de soins de santé immédiatement si vous avez de la douleur dans votre estomac (abdomen) qui est grave et qui ne disparaîtra pas. La douleur peut être ressentie de votre abdomen à votre dos. La douleur peut se produire avec ou sans vomissements. Il peut s'agir de symptômes de pancréatite.

Qu'est-ce que Tradjenta?

• Tradenta is a prescription medicine used along with diet et exercise to lower blood sugar in adults with Diabète de type 2 Mellitus.
• Tradenta is not fou people with type 1 diabète Mellitus.
• Si vous avez eu une pancréatite dans le passé, on ne sait pas si vous avez plus de chances d'obtenir une pancréatite pendant que vous prenez Tradjenta.
• On ne sait pas si Tradjenta est sûr et efficace chez les enfants.

Qui ne devrait pas prendre Tradjenta?

Ne prenez pas Tradjenta si vous:

• sont allergiques à la linagliptine ou à l'un des ingrédients de Tradjenta. Voir la fin de ce guide de médicaments pour une liste complète des ingrédients à Tradjenta.

  Les symptômes d'une réaction allergique grave à Tradjenta peuvent inclure:

  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche
  • Patchs rouges surélevés sur votre peau (ruches)
  • gonflement de votre visage lèvres langue et gorge qui peuvent causer des difficultés à respirer ou à avaler
  • difficulté à avaler ou à respirer

Si vous avez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre Tradjenta et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche.

Que dois-je dire à mon fournisseur de soins de santé avant de prendre Tradjenta?

Avant de prendre Tradjenta, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• ont ou ont eu une inflammation de votre pancréas (pancréatite).
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. On ne sait pas si Tradjenta nuira à votre bébé à naître. Si vous êtes enceinte, parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de contrôler votre glycémie pendant que vous êtes enceinte.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. On ne sait pas si Tradjenta passe dans votre lait maternel. Parlez avec votre fournisseur de soins de santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous prenez Tradjenta.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Tradenta may affect the way other medicines wouk et other medicines may affect how Tradenta wouks.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste d'entre eux pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Benadryl a-t-il de l'aspirine

Comment devrais-je prendre Tradjenta?

Si vous prenez trop Tradjenta, appelez votre fournisseur de soins de santé ou votre centre de contrôle du poison local ou allez immédiatement aux urgences de l'hôpital le plus proche.

• Prenez Tradjenta exactement comme votre fournisseur de soins de santé vous dit de le prendre.
• Prenez 1 comprimé 1 temps chaque jour avec ou sans nourriture.
• Si vous manquez une dose, prenez-le dès que vous vous en souvenez. Si vous ne vous en souvenez pas tant qu'il n'est pas temps pour votre prochaine dose, sautez la dose manquée et revenez à votre horaire régulier. Ne prenez pas deux doses de Tradjenta en même temps.
• Votre professionnel de la santé peut vous dire de prendre Tradjenta avec d'autres médicaments contre le diabète. La basse glycémie peut se produire plus souvent lorsque Tradjenta est prise avec certains autres médicaments contre le diabète. Voir Quels sont les effets secondaires possibles de Tradjenta?

Quels sont les effets secondaires possibles de Tradjenta?

Tradenta may cause serious side effects including:

Si vous avez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre Tradjenta et appelez votre fournisseur de soins de santé immédiatement ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche.

• Voir Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tradjenta?
• Basse glycémie (hypoglycémie). Si vous prenez Tradjenta avec un autre médicament qui peut provoquer un faible sucre dans le sang tel qu'une sulfonylurée ou une insuline, votre risque d'obtention de la glycémie est plus élevée. La dose de votre médicament ou de votre insuline sulfonylurée peut devoir être abaissée pendant que vous prenez Tradjenta. Les signes et symptômes de la glycémie faible peuvent inclure:
  • mal de tête
  • irritabilité
  • somnolence
  • faim
  • faiblesse
  • rythme cardiaque rapide
  • vertiges
  • transpiration
  • confusion
  • trembler ou se sentir nerveux
• Réactions allergiques (hypersensibilité). Des réactions allergiques graves se sont produites chez des personnes qui prennent Tradjenta. Les symptômes peuvent inclure:
  • gonflement de votre visage lèvres la langue de la langue et d'autres zones sur votre peau
  • des zones rouges surélevées sur votre peau (ruches)
  • difficulté à avaler ou à respirer
  • cutané démangeaissement s'écaillant ou épluche
• Douleurs articulaires. Certaines personnes qui prennent Tradjenta peuvent développer des douleurs articulaires qui peuvent être graves. Appelez votre fournisseur de soins de santé si vous avez des douleurs articulaires intenses.
• Réaction cutanée. Certaines personnes qui prennent des médicaments appelés inhibiteurs du DPP-4 comme Tradjenta peuvent développer une réaction cutanée appelée pemphigoïde bulle qui peut nécessiter un traitement dans un hôpital. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous développez des cloques ou la ventilation de la couche extérieure de votre peau (érosion). Votre professionnel de la santé peut vous dire de cesser de prendre Tradjenta.
• Insuffisance cardiaque. Insuffisance cardiaque signifie que votre cœur ne pompe pas assez bien le sang.

  Avant de commencer à prendre Tradjenta Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez déjà eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez des problèmes avec vos reins. Contactez votre fournisseur de soins de santé immédiatement si vous présentez l'un des symptômes suivants:

  • Un essoufflement croissant ou des difficultés à respirer surtout lorsque vous vous allongez
  • gonflement ou rétention de liquide surtout dans les pieds des chevilles ou des jambes
  • une augmentation inhabituellement rapide du poids
  • fatigue inhabituelle

Il peut s'agir de symptômes d'insuffisance cardiaque.

Les effets secondaires les plus courants de Tradjenta comprennent:

• nez étouffant ou coulant et mal de gorge
• toux
• diarrhée

Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous dérange ou qui ne disparaît pas.

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de Tradjenta. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien.

Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Tradjenta?

• Stockez Tradjenta à température ambiante entre 68 ° F et 77 ° F (20 ° C et 25 ° C).
• Gardez Tradjenta et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace de Tradjenta.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un guide de médicaments. N'utilisez pas Tradjenta pour une condition pour laquelle il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Tradjenta à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Tradjenta qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients de Tradjenta?

Ingrédient actif: linagliptine

Ingrédients inactifs: Copovidone Corn Starch Magnésium Stéarate mannitol et amidon prégelatinisé. Le revêtement de film contient les ingrédients inactifs suivants: Hypromellose polyéthylène glycol rouge ferrique talc et dioxyde de titane.

Ce guide de médicaments a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis.