Transderme nitro

Description du transderme nitro

La nitroglycérine est 123-propanétriol trinitrate un nitrate organique dont la formule structurelle est

et dont le poids moléculaire est de 227,09. Les nitrates organiques sont des vasodilatateurs actifs sur les artères et les veines.

Le système transdermique transderme-nitro (nitroglycérine) est une unité plate conçue pour fournir une libération continue de nitroglycérine à travers une peau intacte.

Le taux de libération de nitroglycérine dépend linéairement de la zone du système appliqué; Chaque cm² de système appliqué offre environ 0,02 mg de nitroglycérine par heure. Ainsi, les systèmes de 5 à 10 et 30 et 30 cm² fournissent environ 0,1 0,2 0,4 et 0,6 mg de nitroglycérine par heure respectivement.

Le reste de la nitroglycérine dans chaque système sert de réservoir et n'est pas livré en usage normal. Après 12 heures, par exemple, chaque système a livré 10% de son contenu d'origine de nitroglycérine.

Le système Transderm-Nitro comprend quatre couches comme indiqué ci-dessous. Procédant de la surface visible vers la surface attachée à la peau, ces couches sont: 1) une couche de support de couleur bronzée (plastique aluminisé) qui est imperméable à la nitroglycérine; 2) un réservoir de médicament contenant de la nitroglycérine adsorbée sur le dioxyde de silicium colloïdal au lactose et le liquide médical en silicone; 3) une membrane de copolymère d'acétate d'éthylène-vinyle qui est perméable à la nitroglycérine; et 4) une couche d'adhésif en silicone hypoallergénique. Avant d'utiliser, une bande de pelage protectrice est retirée de la surface adhésive.

Section transversale du système

Utilisations pour transderm nitro

La nitroglycérine transdermique est indiquée pour la prévention de l'angine de poitrine en raison d'une maladie coronarienne. Le début de l'action de la nitroglycérine transdermique n'est pas suffisamment rapide pour que ce produit soit utile pour interrompre une attaque aiguë.

Dosage pour transderme nitro

La dose de départ suggérée se situe entre 0,2 mg / h * et 0,4 mg / h *. Des doses comprises entre 0,4 mg / h * et 0,8 mg / h * ont montré une efficacité continue pendant 10 à 12 heures par jour pendant au moins un mois (la période la plus longue étudiée) d'administration intermittente. Bien que l'intervalle minimum sans nitrate n'ait pas été défini, les données montrent qu'un intervalle sans nitrate de 10 à 12 heures est suffisant (voir Pharmacologie clinique ). Ainsi, un calendrier de dosage approprié pour les correctifs de nitroglycérine comprendrait une période de correction quotidienne de 12 à 14 heures et une période quotidienne de 10 à 12 heures.

Bien que certains essais cliniques bien contrôlés utilisant des tests de tolérance à l'exercice aient montré le maintien de l'efficacité lorsque les correctifs sont portés en continu, la grande majorité de ces essais contrôlés ont montré le développement de la tolérance (c'est-à-dire une perte d'effet complète) dans les 24 premières heures suivant le traitement du traitement. L'ajustement de la dose même aux niveaux beaucoup plus élevé que généralement utilisé n'a pas restauré l'efficacité.

Instructions du patient pour l'application du système

Un dépliant patient est fourni avec chaque carton.

Comment fourni

Système transdermique de nitroglycérine 0,1 mg / h-tan rond (transderm-nitro imprimé 0,1 mg / h) fourni dans une poche bordeuse en papier d'aluminium

pilule blanche avec RP 10 325

30 systèmes ......................................... NDC 0078-0332-85

Système transdermique de nitroglycérine 0,2 mg / h-tan oblong (transderm-nitro imprimé 0,2 mg / h) fourni dans une pochette de papier papier d'aluminium

30 systèmes ......................................... NDC 0078-0333-85

Système transdermique de nitroglycérine 0,4 mg / h-tan oblong (transderm-nitro imprimé 0,4 mg / h) fourni dans une poche bordeuse en papier d'aluminium

30 systèmes ......................................... NDC 0078-0334-85

Système transdermique de nitroglycérine 0,6 mg / h-tan oblong (transderm-nitro imprimé 0,6 mg / h) fourni dans une pochette de papier papier d'aluminium

30 systèmes ......................................... NDC 0078-0335-85

* Libération nominale in vivo. Les taux de libération ont été décrits auparavant en termes de médicament délivré par 24 heures. En ces termes, les systèmes transderm-nitro fournis seraient évalués à 2,5 mg / 24 h (NULL,1 mg / h) 5 mg / 24 h (NULL,2 mg / h) 10 mg / 24 h (NULL,4 mg / h) 15 mg / 24 h (NULL,6 mg / h) et 20 mg / 24 h (NULL,8 mg / h).

Ne stockez pas au-dessus de 30 ° C (86 ° F).

hydrocodone acétaminophène 10-325 t

Ne rangez pas de stopage. Appliquer immédiatement après le retrait de la poche.

Rev: juin 2000. Distribué par: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936.

Effets secondaires pour le transderme nitro

Les effets indésirables à la nitroglycérine sont généralement liés à la dose et presque toutes ces réactions sont le résultat de l'activité de nitroglycérine en tant que vasodilatateur. Les maux de tête qui peuvent être graves sont l'effet secondaire le plus souvent signalé. Les maux de tête peuvent être récurrents à chaque dose quotidienne, en particulier à des doses plus élevées. Des épisodes transitoires d'aspercisses en phase occasionnellement liés à des changements de pression artérielle peuvent également se produire. L'hypotension se produit rarement mais chez certains patients, il peut être suffisamment grave pour justifier l'arrêt du traitement. L'angine de crescendo de syncope et l'hypertension des rebonds ont été signalées mais sont rares.

Les réactions allergiques à la nitroglycérine sont également rares et la grande majorité de celles rapportées ont été des cas de dermatite de contact ou d'éruptions de médicaments fixes chez les patients recevant de la nitroglycérine dans les onguents ou les patchs. Il y a eu quelques rapports de véritables réactions d'anaphylactoïde et ces réactions peuvent probablement se produire chez les patients recevant de la nitroglycérine par n'importe quelle voie.

Des doses extrêmement rarement ordinaires de nitrates organiques ont provoqué une méthémoglobinémie chez les patients à la recherche normale. La méthémoglobinemia est si peu fréquente à ces doses que de plus amples discussions sur son diagnostic et son traitement sont différés (voir Sur-ladosage ).

Une irritation du site d'application peut se produire mais est rarement sévère.

Dans deux essais contrôlés par placebo de thérapie intermittente avec des patchs de nitroglycérine à 0,2 à 0,8 mg / h, les effets indésirables les plus fréquents chez 307 sujets étaient les suivants:

Interactions médicamenteuses pour transderme nitro

Les effets vasodilatants de la nitroglycérine peuvent être additifs avec ceux des autres vasodilatateurs. Il a été constaté que l'alcool en particulier présente des effets additifs de cette variété.

Marked symptomatic orthostatic hypotension has been reported when calcium channel blockers and organic nitrates were used in combination. Dose adjustments of either class of agents may be necessary.

Avertissements for Transderm Nitro

L'amplification des effets vasodilatrices du transderme-nitro par le sildénafil peut entraîner une hypotension sévère. L'évolution du temps et la dépendance à la dose de cette interaction n'ont pas été étudiées. Les soins de soutien appropriés n'ont pas été étudiés, mais il semble raisonnable de traiter cela comme une surdose de nitrate avec une élévation des extrémités et une expansion centrale du volume.

Les avantages de la nitroglycérine transdermique chez les patients atteints d'infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque congestive n'ont pas été établis. Si l'on choisit d'utiliser la nitroglycérine dans ces conditions, une surveillance clinique ou hémodynamique doit être utilisée pour éviter les risques d'hypotension et de tachycardie.

Un cardioverter / défibrillateur ne doit pas être déchargé à travers une électrode à palette qui recouvre un patch transderme-nitro. L'arc qui peut être observé dans cette situation est inoffensif en soi, mais il peut être associé à la concentration de courant locale qui peut endommager les pagaies et les brûlures au patient.

Précautions for Transderm Nitro

Général

Une hypotension sévère, en particulier avec une posture verticale, peut se produire avec même de petites doses de nitroglycérine. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent être épuisés en volume ou qui, pour une raison quelconque, sont déjà hypotendus. L'hypotension induite par la nitroglycérine peut être accompagnée d'une bradycardie paradoxale et d'une augmentation de l'angine de poitrine.

Le thérapie en nitrate peut aggraver la poitrine causée par une cardiomyopathie hypertrophique.

Comme la tolérance aux autres formes de nitroglycérine développe l'effet de la nitroglycérine sublinguale sur la tolérance à l'exercice, bien que toujours observable soit quelque peu émoussée.

Chez les travailleurs industriels qui ont eu une exposition à long terme à des doses inconnues (vraisemblablement élevées) de tolérance aux nitrates organiques se produit clairement. Douleur thoracique Infarctus du myocarde aigu et même une mort subite se sont produites lors du retrait temporaire des nitrates de ces travailleurs démontrant l'existence d'une véritable dépendance physique.

Plusieurs essais cliniques chez les patients atteints d'angine de poitrine ont évalué les schémas de nitroglycérines qui incorporaient un intervalle sans nitrate de 10 à 12 heures. Dans certains de ces essais, une augmentation de la fréquence des attaques pondéales pendant l'intervalle sans nitrate a été observée chez un petit nombre de patients. Dans un essai, les patients ont démontré une diminution de la tolérance à l'exercice à la fin de l'intervalle sans nitrate. Un rebond hémodynamique n'a été observé que rarement; D'un autre côté, quelques études ont été conçues de manière à ce que le rebond si elle s'était produite aurait été détectée. L'importance de ces observations pour l'utilisation clinique de routine de la nitroglycérine transdermique est inconnue.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Les études de cancérogenèse animale avec une nitroglycérine appliquée topique n'ont pas été réalisées.

Les rats recevant jusqu'à 434 mg / kg / jour de nitroglycérine alimentaire pendant 2 ans ont développé des changements fibrotiques et néoplasiques liés à la dose, y compris les carcinomes et les tumeurs des cellules interstitielles dans les testicules. À forte dose, les incidents des carcinomes hépatocellulaires chez les deux sexes étaient de 52% contre 0% chez les témoins et les incidences des tumeurs testiculaires étaient de 52% contre 8% chez les témoins. L'administration alimentaire à vie de jusqu'à 1058 mg / kg / jour de nitroglycérine n'était pas tumorigénique chez la souris.

La nitroglycérine était faiblement mutagène dans les tests d'Ames effectués dans deux laboratoires différents. Néanmoins, il n'y avait aucune preuve de mutagénicité dans un in vivo dominant Dosage létal avec des rats mâles traités avec des doses jusqu'à environ 363 mg / kg / jour p.o. ou dans des tests cytogénétiques in vitro dans les tissus de rat et de chien.

Dans une étude de reproduction à trois générations, les rats ont reçu une nitroglycérine alimentaire à des doses allant jusqu'à environ 434 mg / kg / jour pendant six mois avant l'accouplement de la génération F0 avec un traitement se poursuivant par des générations F1 et F2 successives. La dose élevée a été associée à une diminution de l'apport alimentaire et à un gain de poids corporel chez les deux sexes à tous les accouplements. Aucun effet spécifique sur la fertilité de la génération F0 n'a été observé. L'infertilité notée dans les générations suivantes a cependant été attribuée à l'augmentation du tissu cellulaire interstitiel et de l'aspermatogenèse chez les mâles à haut dose. Dans cette étude à trois génération, il n'y avait aucune preuve claire de tératogénicité.

Catégorie de grossesse C

Les études sur la tératologie animale n'ont pas été menées avec des systèmes transdermiques de nitroglycérine. Les études de tératologie chez le rat et les lapins ont cependant été menées avec une pommade nitroglycérine appliquée par voie topique à des doses allant jusqu'à 80 mg / kg / jour et 240 mg / kg / jour respectivement. Aucun effet toxique sur les barrages ou les fœtus n'a été observé à toute dose testée. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. La nitroglycérine ne doit être donnée à une femme enceinte uniquement si elle est clairement nécessaire.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si la nitroglycérine est excrétée dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans la prudence du lait maternel doivent être exercés lorsque la nitroglycérine est administrée à une femme allaitée.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Les études cliniques sur la nitroglycérine transdermique n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques signalées n'ont pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Informations sur la surdose pour transderm nitro

Effets hémodynamiques

Les effets néfastes de la surdose de nitroglycérine sont généralement le résultat de la capacité de nitroglycérine. Ces changements hémodynamiques peuvent avoir des manifestations protéiformes, notamment une augmentation de la pression intracrânienne avec une ou une totalité de la confusion de maux de tête persistante et de la fièvre modérée; vertige; palpitations; perturbations visuelles; nausées et vomissements (peut-être avec des coliques et même une diarrhée sanglante); Syncope (en particulier dans la posture verticale); La faim aérienne et la dyspnée suivie plus tard d'un effort ventilatoire réduit; diaphorèse avec la peau rincée ou froide et moite; Bloc cardiaque et bradycardie; paralysie; coma; crises; et la mort.

Les déterminations de laboratoire des taux sériques de nitroglycérine et de ses métabolites ne sont pas largement disponibles et de telles déterminations n'ont en tout cas aucun rôle établi dans la gestion de la surdose de nitroglycérine.

Aucune donnée n'est disponible pour suggérer des manœuvres physiologiques (par exemple, des manœuvres pour changer le pH de l'urine) qui pourraient accélérer l'élimination de la nitroglycérine et de ses métabolites actifs. De même, on ne sait pas qui, si l'une de ces substances peut utilement être retirée du corps par hémodialyse.

Aucun antagoniste spécifique aux effets vasodilatateurs de la nitroglycérine n'est connu et aucune intervention n'a été soumise à une étude contrôlée en tant que thérapie de la surdose de nitroglycérine. Étant donné que l'hypotension associée à la surdose de nitroglycérine est le résultat de la venodilatation et de l'hypovolémie artérielle que le traitement prudent dans cette situation devrait être dirigée vers une augmentation du volume du liquide central. L'élévation passive du patient. Les jambes peuvent être suffisantes mais une perfusion intraveineuse de solution saline normale ou de liquide similaire peut également être nécessaire.

L'utilisation d'épinéphrine ou d'autres vasoconstricteurs artériels dans ce contexte est susceptible de faire plus de mal que de bien.

Chez les patients atteints d'une maladie rénale ou d'un traitement par insuffisance cardiaque congestive, entraînant une expansion centrale du volume n'est pas sans danger. Le traitement de la surdose de nitroglycérine chez ces patients peut être subtil et difficile et une surveillance invasive peut être nécessaire.

Méthémoglobinémie

Les ions nitrates libérés pendant le métabolisme de la nitroglycérine peuvent oxyder hémoglobine dans la méthémoglobine. Cependant, même chez les patients, totalement sans activité de cytochrome B5 réductase et en supposant même que les fragments de nitrate de nitroglycérine sont appliqués quantitativement à l'oxydation de l'hémoglobine environ 1 mg / kg de nitroglycérine devraient être nécessaires avant que l'un de ces patients manifeste une méthémoglobinémie cliniquement significative (≥ 10%). Chez les patients atteints de fonction réductase normale, une production significative de méthemoglobine devrait nécessiter des doses encore plus importantes de nitroglycérine. Dans une étude dans laquelle 36 patients ont reçu 2 à 4 semaines de thérapie continue de nitroglycérine à 3,1 à 4,4 mg / h, le niveau moyen de méthémoglobine mesuré était de 0,2%; Cela était comparable à celui observé chez les patients parallèles qui ont reçu un placebo.

Nonobstant ces observations, il existe des rapports de cas de méthémoglobinémie significative en association avec des surdoses modérées de nitrates organiques. Aucun des patients touchés n'avait été considéré comme inhabituellement sensible.

Les niveaux de méthémoglobine sont disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients qui présentent des signes d'administration d'oxygène altérée malgré un débit cardiaque adéquat et un PO2 artériel adéquat. Le sang de méthémoglobinémique classique est décrit comme du brun chocolat sans changement de couleur lors de l'exposition à l'air.

Lorsque la méthémoglobinémie est diagnostiquée, le traitement de choix est le bleu de méthylène 1 à 2 mg / kg par voie intraveineuse.

Contre-indications pour transderm nitro

L'utilisation du système transdermique transderme-nitro (nitroglycérine) est contre-indiquée chez les patients utilisant du viagra® (sildénafil) car le sildénafil peut amplifier les effets vasodilatrices du transderme-nitro résultant en une hypotension sévère.

Les réactions allergiques aux nitrates organiques sont extrêmement rares mais elles se produisent. La nitroglycérine est contre-indiquée chez les patients allergiques. Une allergie aux adhésifs utilisés dans les patchs de nitroglycérine a également été signalée et il constitue de la même manière une contre-indication à l'utilisation de ce produit.

Pharmacologie clinique for Transderm Nitro

La principale action pharmacologique de la nitroglycérine est la relaxation du muscle lisse vasculaire et la dilatation conséquente des artères et des veines périphériques, en particulier de ce dernier. La dilatation des veines favorise le regroupement périphérique du sang et diminue le retour veineux dans le cœur, réduisant ainsi la pression de la diastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire (précharge). La relaxation artériolaire réduit la pression artérielle systolique de résistance vasculaire systémique et la pression artérielle moyenne (après-charge). La dilatation des artères coronaires se produit également. L'importance relative de la réduction de la réduction de la réduction de la précharge et de la dilatation coronaire reste non définie.

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Les régimes de dosage pour la plupart des médicaments utilisés par chronique sont conçus pour fournir des concentrations plasmatiques qui sont en continu supérieures à une concentration mini-efficace. Cette stratégie est inappropriée pour les nitrates organiques. Plusieurs essais cliniques bien contrôlés ont utilisé des tests d'exercice pour évaluer l'efficacité antianginale des nitrates en continu. Dans la grande majorité de ces essais, les agents actifs étaient indiscernables du placebo après 24 heures (ou moins) de thérapie continue. Les tentatives de surmonter la tolérance au nitrate par escalade de dose même à des doses bien supérieures à celles utilisées de manière aiguë ont constamment échoué. Ce n'est qu'après que les nitrates ont été absents du corps pendant plusieurs heures que leur efficacité antianginale a été restaurée.

Pharmacocinétique

Le volume de distribution de nitroglycérine est d'environ 3 L / kg et la nitroglycérine est éliminée de ce volume à des taux extrêmement rapides avec une demi-vie sérique résultante d'environ 3 minutes. Les taux de dégagement observés (près de 1 l / kg / min) dépassent considérablement le flux sanguin hépatique. Les sites connus de métabolisme extrahépatique comprennent les globules rouges et les parois vasculaires.

Les premiers produits du métabolisme de la nitroglycérine sont le nitrate inorganique et les 1 2 et 1 3-dinitroglycérols. Les dinitrates sont des vasodilatateurs moins efficaces que la nitroglycérine, mais ils sont plus à vivre dans le sérum et leur contribution nette à l'effet global des schémas de nitroglycérine chronique n'est pas connu. Les dinitrates sont en outre métabolisés en mononitrates (non vasoactifs) et finalement au glycérol et au dioxyde de carbone.

Pour éviter le développement de la tolérance aux intervalles sans drogue de nitroglycérine de 10 à 12 heures, il est connu pour être suffisant; Les intervalles plus courts n'ont pas été bien étudiés. Dans un essai clinique bien contrôlé, des sujets recevant de la nitroglycérine semblaient présenter un rebond ou un effet de sevrage afin que leur tolérance d'exercice à la fin de l'intervalle quotidien sans médicament soit inférieure à celle présentée par le groupe parallèle recevant un placebo.

Chez des volontaires sains, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de nitroglycérine sont atteintes d'environ deux heures après l'application d'un patch et sont maintenues pendant la durée du port (les observations ont été limitées à 24 heures). Lors du retrait du patch, la concentration plasmatique diminue avec une demi-vie d'environ une heure.

Essais cliniques

Les régimes dans lesquels les patchs de nitroglycérines ont été portés pendant 12 heures par jour ont été étudiés dans des essais bien contrôlés jusqu'à 4 semaines de durée. À partir d'environ 2 heures après l'application et de se poursuivre jusqu'à 10-12 heures après que les patchs d'application qui fournissent au moins 0,4 mg de nitroglycérine par heure ont constamment démontré une plus grande activité antianginale que le placebo. Les patchs à faible dose n'ont pas été aussi bien étudiés, mais dans un grand essai bien contrôlé dans lequel des patchs à dose plus élevée ont également été étudiés des patchs offrant 0,2 mg / h avaient une activité antianginale significativement moins que le placebo.

Il est raisonnable de croire que le taux d'absorption de la nitroglycérine à partir des patchs peut varier selon le site d'application, mais cette relation n'a pas été suffisamment étudiée.

L'apparition de l'action de la nitroglycérine transdermique n'est pas suffisamment rapide pour que ce produit soit utile pour interrompre un épisode anginal aigu.

Informations sur les patients pour transderm nitro

Les maux de tête quotidiens accompagnent parfois le traitement de nitroglycérine. Chez les patients qui obtiennent ces maux de tête, les maux de tête peuvent être un marqueur de l'activité du médicament. Les patients doivent résister à la tentation d'éviter les maux de tête en modifiant le calendrier de leur traitement par la nitroglycérine, car la perte de maux de tête peut être associée à une perte simultanée d'efficacité antianginale.

Le traitement par la nitroglycérine peut être associé à des étourdissements sur debout, surtout juste après avoir atteint une position couchée ou assise. Cet effet peut être plus fréquent chez les patients qui ont également consommé de l'alcool.

Après une utilisation normale, il y a suffisamment de nitroglycérine résiduelle dans des patchs jetés pour que ce soit un danger potentiel pour les enfants et les animaux de compagnie.

Une brochure de patient est fournie avec les systèmes.