Abraxane

AVERTISSEMENT

Neutropénie

N'administrez pas la thérapie abraxane aux patients qui ont un nombre de neutrophiles de base de moins de 1500 cellules / mm³. Afin de surveiller la survenue d'une suppression de la moelle osseuse principalement une neutropénie qui peut être sévère et entraîner une infection, il est recommandé de réaliser fréquemment des introductions par cellules sanguines périphériques sur tous les patients recevant une abraxane [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Remarque: Une forme d'albumine de paclitaxel peut affecter considérablement les propriétés fonctionnelles d'un médicament par rapport à celles du médicament en solution. Ne remplacez pas ou par d'autres formulations de paclitaxel.

Description d'Abraxane

Abraxane pour une suspension injectable (particules liées à la protéine paclitaxel pour une suspension injectable) (albumine) est formulée par paclitaxel comme nanoparticules liées à l'albumine avec une taille moyenne de particules d'environ 130 nanomètres. Le paclitaxel existe dans les particules à l'état amorphe non cristallin. L'abraxane est fournie comme une poudre lyophilisée stérile blanche à jaune pour reconstitution avec 20 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% avant la perfusion intraveineuse. Chaque flacon à usage unique contient 100 mg de paclitaxel (lié à l'albumine humaine) et environ 900 mg d'albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et de l'acétyltryptophanate de sodium). Chaque millilitre (ml) de suspension reconstituée contient 5 mg de paclitaxel formulé en particules liées à l'albumine. Abraxane est exempt de solvants.

L'agent actif de l'abraxane est le paclitaxel un inhibiteur des microtubules. Le nom chimique du paclitaxel est 5β20-epoxy-12α47β10β13α-hexahydroxytax-11-en-9-one 410-diacétate 2-benzoate 13-ESTER avec (2R3S) -N-Benzoyl-3-phénylisosérine.

Paclitaxel a la formule structurelle suivante:

Paclitaxel est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec la formule empirique C ₄₇ H ₅₁ NON ₁₄ et a molecular weight of 853.91. It is highly lipophilic insoluble in water et melts at approximately 216°C to 217°C.

Utilisations pour abraxane

Cancer du sein métastatique

L'abraxane est indiqué pour le traitement du cancer du sein après échec de la chimiothérapie combinée pour une maladie métastatique ou des rechutes dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante. La thérapie antérieure aurait dû inclure une anthracycline à moins que cliniquement contre-indiqué.

Cancer du poumon non à petites cellules

L'abraxane est indiqué pour le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique localement en combinaison avec du carboplatine chez les patients qui ne sont pas candidats à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.

Adénocarcinome du pancréas

L'abraxane est indiqué pour le traitement de première ligne des patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas en combinaison avec la gemcitabine.

Dosage pour abraxane

Instructions d'administration importantes

Ne remplacez pas ou par d'autres formulations de paclitaxel. Abraxane a des instructions de dosage et d'administration différentes provenant d'autres produits Paclitaxel.

Surveillez de près le site de perfusion pour l'extravasation ou l'infiltration de médicament pendant l'administration. Limiter la perfusion d'Abraxane à 30 minutes peut réduire le risque de réactions liées à la perfusion [voir Effets indésirables ].

Considérez la prémédication chez les patients qui ont eu des réactions d'hypersensibilité antérieures à l'abraxane. Ne réprimandez pas les patients qui éprouvent une réaction d'hypersensibilité sévère à l'abraxane [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ].

Dosage recommandé pour le cancer du sein métastatique

Après échec de la chimiothérapie combinée pour le cancer du sein métastatique ou rechute dans les 6 mois suivant la chimiothérapie adjuvante, le régime recommandé pour l'abraxane est de 260 mg / m² administré par voie intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines.

Dosage recommandé pour le cancer du poumon non à petites cellules

La dose recommandée d'Abraxane est de 100 mg / m² administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur 30 minutes les jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. Administrer la carboplatine le jour 1 de chaque cycle de 21 jours immédiatement après Abraxane [voir Études cliniques ].

Dosage recommandé pour l'adénocarcinome du pancréas

La dose recommandée d'Abraxane est de 125 mg / m² administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur 30 à 40 minutes les jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Administrer la gemcitabine immédiatement après Abraxane les jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours [voir Études cliniques ].

Modifications de dosage pour la déficience hépatique

Pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère, réduisez la dose de départ de l'abraxane comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Recommandations pour le démarrage de la dose chez les patients présentant une déficience hépatique modérée et sévère

Modifications posologiques pour les effets indésirables

Cancer du sein métastatique

Les patients qui éprouvent une neutropénie sévère (neutrophiles inférieure à 500 cellules / mm³ pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie sensorielle sévère pendant le traitement par abraxane devraient avoir une posologie réduite à 220 mg / m² pour les cours ultérieurs d'Abraxane. Pour la récidive de neutropénie sévère ou de neuropathie sensorielle sévère, une réduction de dose supplémentaire doit être effectuée à 180 mg / m². Pour la neuropathie sensorielle de grade 3, maintenez le traitement jusqu'à la résolution de grade 1 ou 2 suivi d'une réduction de dose pour tous les cours ultérieurs d'Abraxane [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Cancer du poumon non à petites cellules

• N'administrez pas l'abraxane le jour 1 d'un cycle tant que le nombre absolu de neutrophiles (ANC) est d'au moins 1500 cellules / mm³ et le nombre de plaquettes est d'au moins 100 000 cellules / mm³ [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].
• Chez les patients qui développent une neutropénie sévère ou une thrombocytopénie, retenir le traitement jusqu'à ce que le nombre de dénombrements se remettait d'un nombre absolu de neutrophiles d'au moins 1500 cellules / mm³ et du nombre de plaquettes d'au moins 100000 cellules / mm³ au jour 1 ou à un nombre absolu de neutrophiles d'au moins 500 cellules / mm³ et du nombre de plaquettes d'au moins 50000 cellules / mm³ ourses au moins les jours 8 ou 15 du Cycle. Lors de la reprise de la dosage, réduisez définitivement les doses de l'abraxane et du carboplatine comme indiqué dans le tableau 2.
• Retenir l'abraxane pour la neuropathie périphérique de grade 3-4. Reprendre l'abraxane et la carboplatine à des doses réduites (voir tableau 2) lorsque la neuropathie périphérique s'améliore à la grade 1 ou résout complètement [voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et Effets indésirables ].

Tableau 2: Réductions de dose permanentes pour les réactions indésirables hématologiques et neurologiques dans le CBNPC

Adénocarcinome du pancréas

Des réductions de dose pour les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas telles que référencées dans les tableaux 4 et 5 sont fournies dans le tableau 3.

Tableau 3: Réductions de dose pour les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas

Les modifications de dose recommandées pour la neutropénie et la thrombocytopénie pour les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas sont fournies dans le tableau 4.

Tableau 4: Recommandation de dose et modifications pour la neutropénie et / ou la thrombocytopénie au début d'un cycle d'orwithin un cycle pour les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas

Les modifications de dose recommandées pour d'autres effets indésirables chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas sont fournis dans le tableau 5.

Tableau 5: Modifications de la dose pour d'autres effets indésirables chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas

Préparation de l'administration intraveineuse

Abraxane is a cytotoxic drug. Follow applicABle special hetling et disposal procedures. ¹ L'utilisation de gants est recommandée. Si Abraxane (gâteau lyophilisé ou suspension reconstituée) contacte la peau, lavez la peau immédiatement et soigneusement avec du savon et de l'eau. Après une exposition topique aux événements de paclitaxel, peut inclure des picotements et des rougeurs. Si Abraxane contacte les muqueuses, les membranes doivent être complètement rincées avec de l'eau.

Abraxane is supplied as a sterile lyophilized powder for reconstitution before use.

Lisez toutes les instructions de préparation avant la reconstitution.

1. Reconstituer de manière aseptiquement chaque flacon en injectant 20 ml d'injection de chlorure de sodium à 0,9% USP.
2. Injectez lentement les 20 ml de 0,9% d'injection de chlorure de sodium USP au moins 1 minute en utilisant la seringue stérile pour diriger le flux de solution sur la paroi intérieure du flacon.
3. N'injectez pas l'injection de chlorure de sodium à 0,9% directement sur le gâteau lyophilisé car cela entraînera une moussiation.
4. Une fois l'injection terminée, permettez le flacon de s'asseoir pendant au moins 5 minutes pour assurer un bon mouillage du gâteau / poudre lyophilisé.
5. Tourbillonner doucement et / ou inverser lentement le flacon pendant au moins 2 minutes jusqu'à ce que la dissolution complète de tout gâteau / poudre se produise. Évitez la génération de mousse.
6. Si la mousse ou la tracotage se produit, une solution pendant au moins 15 minutes jusqu'à ce que la mousse se diminue.

Chaque ML de la formulation reconstituée contiendra 5 mg / ml de paclitaxel.

La suspension reconstituée doit être laiteuse et homogène sans particules visibles. Si les particules ou le décantation sont visibles, le flacon doit être à nouveau inversé doucement pour assurer une remise en suspension complète avant utilisation. Jeter la suspension reconstituée si des précipités sont observés. Jeter toute partie inutilisée.

Calculez le volume de dosage total exact de 5 mg / ml de suspension requis pour le patient et retirez lentement le volume de dosage de la suspension reconstituée du (s) (s) dans une seringue: volume de dosage (ml) = dose totale (mg) / 5 (mg / ml).

Injectez la quantité appropriée d'Abraxane reconstitué dans un sac intraveineux stérile vide [récipients de chlorure de polyvinyle (PVC) PVC ou sac intraveineux de type non PVC]. L'utilisation de conteneurs de solutions ou d'administration spécialisés sans DeHP n'est pas nécessaire pour préparer ou administrer des perfusions abraxane. L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (c'est-à-dire des seringues et des sacs intraveineux) pour reconstituer et administrer l'abraxane peut entraîner la formation de brins protéiques.

Inspectez visuellement la suspension abraxane reconstituée dans le sac intraveineux avant l'administration. Jeter la suspension reconstituée si des brins protéiques ou une décoloration sont observés.

Stabilité

Les flacons non ouverts d'Abraxane sont stables jusqu'à la date indiquée sur l'emballage lorsqu'ils sont stockés entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F à 77 ° F) dans l'emballage d'origine. Ni la congélation ni la réfrigération n'affectent négativement la stabilité du produit.

Stabilité Of Reconstituted Suspension In The Vial

L'abraxane reconstitué dans le flacon doit être utilisé immédiatement mais peut être réfrigéré à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) pendant un maximum de 24 heures si nécessaire. S'il n'est pas utilisé immédiatement, chaque flacon de suspension reconstituée doit être remplacé dans le carton d'origine pour le protéger de la lumière vive. Jeter toute partie inutilisée.

Stabilité Of Reconstituted Suspension In The Infusion Bag

La suspension pour la perfusion lorsqu'elle est préparée comme recommandé dans un sac de perfusion doit être utilisée immédiatement mais peut être réfrigérée à 2 ° C à 8 ° C (36 ° F à 46 ° F) et protégé de la lumière vive pendant un maximum de 24 heures.

Le temps de stockage réfrigéré combiné total de l'abraxane reconstitué dans le flacon et dans le sac de perfusion est de 24 heures. Cela peut être suivi d'un stockage dans le sac de perfusion à température ambiante (environ 25 ° C) et des conditions d'éclairage pendant un maximum de 4 heures.

Jeter toute partie inutilisée.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Pour une suspension injectable pour une utilisation intraveineuse: une poudre lyophilisée stérile blanche à jaune contenant 100 mg de paclitaxel formulée sous forme de particules liées à l'albumine dans du flacon à dose unique pour la reconstitution.

Stockage et manipulation

Abraxane for InjectABle Suspension (paclitaxel protein-bound particles for injectABle suspension) (albumin-bound) est une poudre lyophilisée stérile blanche à jaune fournie comme:

NDC : 68817-134-50 100 mg de paclitaxel dans un flacon à dose unique emballé individuellement dans un carton.

Conservez les flacons dans des cartons d'origine à 20 ° C à 25 ° C (68 ° F à 77 ° F). Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de la lumière vive.

L'abraxane est un médicament cytotoxique. Suivez les procédures de gestion et d'élimination spéciales applicables. ¹

Références

1. Médicaments dangereux de l'OSHA. OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Fabriqué pour: Celgene Corporation Summit NJ 07901. Révisé: août 2020

Effets secondaires pour abraxane

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

The most common adverse reactions (≥ 20%) with single-agent use of ABRAXANE in metastatic breast cancer are alopecia neutropenia sensory neuropathy abnormal ECG fatigue/asthenia myalgia/arthralgia AST elevation alkaline phosphatase elevation anemia nausea infections and diarrhea [see Effets indésirables ].

Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 20%) de l'abraxane en combinaison avec le carboplatine pour le cancer du poumon non à petites cellules sont l'anémie neutropénie thrombocytopénie alopécie la neuropathie périphérique nausée et fatigue [voir Effets indésirables ]. The most common serious adverse reactions of Abraxane in combination with carboplatin for non-small cell lung cancer are anemia (4%) et pneumonia (3%). The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of Abraxane are neutropenia (3%) thrombocytopenia (3%) et peripheral neuropathy (1%). The most common adverse reactions resulting in dose reduction of Abraxane are neutropenia (24%) thrombocytopenia (13%) et anemia (6%). The most common adverse reactions leading to withholding or delay in Abraxane dosing are neutropenia (41%) thrombocytopenia (30%) et anemia (16%).

Dans un essai randomisé ouvert d'abraxane en combinaison avec la gemcitabine pour l'adénocarcinome pancréatique [voir Études cliniques ] Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) sélectionnés (avec une incidence ≥ 5% plus élevés) de l'abraxane sont la neutropénie de la fatigue périphérique de nausée alopécie diarrhée de l'œdème périphérique diarrhée Effets indésirables ]. The most common serious adverse reactions of Abraxane (with a ≥ 1% higher incidence) are pyrexia (6%) dehydration (5%) pneumonia (4%) et vomissement (4%). The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of Abraxane are peripheral neuropathy (8%) fatigue (4%) et thrombocytopenia (2%). The most common adverse reactions resulting in dose reduction of Abraxane are neutropenia (10%) et peripheral neuropathy (6%). The most common adverse reactions leading to withholding or delay in Abraxane dosing are neutropenia (16%) thrombocytopenia (12%) fatigue (8%) peripheral neuropathy (15%) anemia (5%) et diarrhée (5%).

Expérience des essais cliniques

Cancer du sein métastatique

Le tableau 6 montre la fréquence des effets indésirables importants dans l'essai comparatif randomisé pour les patientes qui ont reçu une injection abraxane ou paclitaxel à agent unique pour le traitement du cancer du sein métastatique.

Tableau 6: Réactions indésirables dans l'étude randomisée du cancer du sein métastatique sur une schedule toutes les 3 semaines

Autres réactions indésirables

Troubles hématologiques

Neutropénie was dose dependent et reversible. Among patients with metastatic breast cancer in the retomized trial neutrophil counts declined below 500 cells/mm³ (Grade 4) in 9% of the patients treated with a dose of 260 mg/m² compared to 22% in patients receiving paclitaxel injection at a dose of 175 mg/m². Pancytopenia has been observed in clinical trials.

Infections

Des épisodes infectieux ont été signalés chez 24% des patients traités par abraxane. Les infections des voies respiratoires de la candidose orale et la pneumonie étaient les complications infectieuses les plus fréquemment signalées.

Réaction d'hypersensibilités (HSRs)

Les HSR de grade 1 ou 2 sont survenus le jour de l'administration d'Abraxane et consistaient en dyspnée (1%) et en vidange des douleurs thoraciques et arythmie (tous (tous <1%). The use of Abraxane in patients previously exhibiting hypersensitivity to paclitaxel injection or human albumin has not been studied.

Cardiovasculaire

Hypotension during the 30-minute infusion occurred in 5% of patients. Bradycardie during the 30-minute infusion occurred in <1% of patients. These vital sign changes most often caused no symptoms et required neither specific therapy nor treatment discontinuation.

Grave cardiovascular events possibly related to single-agent Abraxane occurred in approximately 3% of patients. These events included cardiac ischemia/infarction chest pain cardiac arrest supraventricular tachycardia edema thrombosis pulmonary thromboembolism pulmonary emboli et hypertension. Cases of cerebrovascular attacks (strokes) et transient ischemic attacks have been reported.

Les anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) étaient courantes chez les patients au départ. Les anomalies de l'ECG à l'étude n'ont généralement pas entraîné de symptômes n'étaient pas limitants et ne nécessitaient aucune intervention. Des anomalies de l'ECG ont été notées chez 60% des patients. Parmi les patients atteints d'un ECG normal avant l'entrée de l'étude, 35% de tous les patients ont développé un traçage anormal lors de l'étude. Les modifications ECG les plus fréquemment rapportées étaient les anomalies de repolarisation non spécifiques de la bradycardie et de la tachycardie sinusale.

Respiratoire

Dyspnée (12%) cough (7%) et pneumothorax ( <1%) were reported after treatment with Abraxane.

Neurologique

La fréquence et la gravité de la neuropathie sensorielle ont augmenté avec la dose cumulée. La neuropathie sensorielle était la cause de l'arrêt de l'abraxane chez les patients 7/229 (3%). Vingt-quatre patients (10%) traités par Abraxane ont développé une neuropathie périphérique de grade 3; Parmi ces patients, 14 avaient une amélioration documentée après une médiane de 22 jours; 10 patients ont repris le traitement à une dose réduite d'Abraxane et 2 interrompus en raison de la neuropathie périphérique. Sur les 10 patients sans amélioration documentée, 4 a interrompu l'étude due à la neuropathie périphérique.

Aucune neuropathie sensorielle de grade 4 n'a été signalée. Un seul incident de neuropathie motrice (grade 2) a été observé dans l'un ou l'autre bras de l'essai contrôlé.

Troubles de la vision

Des troubles oculaires / visuels se sont produits chez 13% de tous les patients (n = 366) traités par abraxane et 1% étaient graves. Les cas graves (kératite et vision floue) ont été signalés chez des patients qui ont reçu des doses plus élevées que celles recommandées (300 ou 375 mg / m²). Ces effets ont généralement été réversibles.

Arthralgie / myalgie

Les symptômes étaient généralement transitoires se sont produits deux ou trois jours après l'administration d'Abraxane et résolus en quelques jours.

Hépatique

Des élévations de grade 3 ou 4 du GGT ont été signalées pour 14% des patients traités par abraxane et 10% des patients traités par injection de paclitaxel dans l'essai randomisé.

Rénal

Dans l'ensemble, 11% des patients ont connu une élévation de la créatinine 1% sévère. Aucune interdiction des réductions de dose ou des retards de dose n'a été causée par des toxicités rénales.

Autres événements cliniques

Des changements d'ongle (changements dans la pigmentation ou la décoloration du lit de l'ongle) ont été signalés. L'œdème s'est produit chez 10% des patients; Aucun patient n'avait un œdème sévère. Une déshydratation et une pyrexie ont également été signalées.

Cancer du poumon non à petites cellules

Les effets indésirables ont été évalués chez 514 patients traités par Abraxane / carboplatine et 524 patients traités par injection de paclitaxel / carboplatine recevant un traitement systémique de première intention pour un cancer du poumage non randomécéléralisé localement avancé (stade IIIB) (IV) (NSCLC NSCLC) dans un essai multicentrique aléatoire. Abraxane a été administré sous forme de perfusion intraveineuse en plus de 30 minutes à une dose de 100 mg / m² aux jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. L'injection de paclitaxel a été administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur 3 heures à une dose de 200 mg / m² après prémédication. Dans les deux traitements, les bras carboplatine à une dose d'AUC = 6 mg • min / ml ont été administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours après la fin de la perfusion abraxane / paclitaxel.

Les différences de dose de paclitaxel et de calendrier entre les deux bras limitent la comparaison directe des effets indésirables dose-dépendants. Parmi les patients évaluables pour les effets indésirables, l'âge médian était de 60 ans, 75% étaient des hommes 81% étaient blancs 49% avaient un adénocarcinome 43% avaient un cancer du poumon épidermoïde que 76% étaient ECOG PS 1. Les patients des deux bras de traitement ont reçu une médiane de 6 cycles de traitement.

Les effets indésirables suivants (incidence ≥ 10% ≥ 10%) ont été observés à une incidence similaire chez Abraxane plus les patients atteints de carboplatine: alopécie 56% nausées 27% Fatigue 25% diminué l'appétit 17% asthénie 16% de la constipation 10% dirarhée 15% (Les taux d'incidence concernent le groupe de traitement Abraxane plus carboplatine).

Le tableau 7 fournit la fréquence et la gravité des anomalies détectées en laboratoire qui se sont produites avec une différence ≥ 5% pour tous les grades (1-4) ou ≥ 2% pour la toxicité de grade 3-4 entre les patients traités à la carboplatine et l'injection de paclitaxel plus des carboplatine.

Tableau 7: Anomalies hématologiques sécurisées hématologiques avec une différence ≥ 5% pour les grades (1-4) ou ≥ 2% pour la toxicité de grade 3 à 4 entre les groupes de traitement

Le tableau 8 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables qui se sont produits avec une différence ≥ 5% pour tous les grades (1-4) ou ≥ 2% pour le grade 3-4 entre l'un ou l'autre groupe de traitement pour les patients 514 Abraxane plus les patients traités à la carboplatine par rapport aux 524 patients qui ont reçu l'injection de paclitaxel plus la carboplatine.

Tableau 8: Réactions indésirables sélectionnées avec une différence ≥ 5% pour toute toxicité de grade ou ≥ 2% pour la toxicité de grade 3-4 entre les groupes de traitement

Pour le groupe Abraxane plus le groupe traité au carboplatine 17/514 (3%), les patients ont développé une neuropathie périphérique de grade 3 et aucun patient n'a développé une neuropathie périphérique de grade 4. La neuropathie de grade 3 s'est améliorée à la grade 1 ou a résolu chez 10/17 patients (59%) après une interruption ou un arrêt de l'abraxane.

Adénocarcinome du pancréas

Les effets indésirables ont été évalués chez 421 patients qui ont reçu l'abraxane plus la gemcitabine et 402 patients qui ont reçu de la gemcitabine pour le traitement systémique de première ligne de l'adénocarcinome métastatique du pancréas dans un essai en ouvert contrôlé par multinational multinational multicentrique. Les patients ont reçu une durée médiane de traitement de 3,9 mois dans le groupe abraxane / gemcitabine et 2,8 mois dans le groupe gemcitabine. Pour la population traitée, l'intensité médiane de la dose relative pour la gemcitabine était de 75% dans le groupe abraxane / gemcitabine et 85% dans le groupe Gemcitabine. L'intensité médiane de dose relative de l'abraxane était de 81%.

Le tableau 9 fournit la fréquence et la gravité des anomalies détectées en laboratoire qui se sont produites à une incidence plus élevée pour les grades 14 (≥ 5%) ou pour la toxicité de grade 3 à 4 (≥ 2%) chez les patients traités à l'abraxane plus la gemcitabine.

Tableau 9: Anomalies hématologiques détectées par le laboratoire hématologique avec une incidence plus élevée (≥ 5% pour les classes 1 à 4 ou ≥ 2% pour les événements 3-4) dans le bras abraxane / gemcitabine

Le tableau 10 fournit la fréquence et la gravité des effets indésirables qui se sont produits avec une différence ≥ 5% pour tous les grades ou ≥ 2% pour le grade 3 ou plus dans le groupe traité par Abraxane plus Gemcitabine par rapport au groupe de la gemcitabine.

Tableau 10: Réactions indésirables sélectionnées avec une incidence plus élevée (≥ 5% pour toute toxicité de grade ou ≥ 2% pour la toxicité de grade 3 ou plus) dans le bras abraxane / gemcitabine

Réactions indésirables cliniquement pertinentes supplémentaires qui ont été signalées dans <10% of the patients with adenocarcinoma of the pancreas who received Abraxane/gemcitABine included:

Infections & infestations: pneumonie de la candidose orale

Troubles vasculaires: hypertension

Troubles cardiaques: tachycardie insuffisance cardiaque congestive

Troubles oculaires: œdème maculaire cystoïde

Neuropathie périphérique

La neuropathie périphérique de grade 3 s'est produite chez 17% des patients qui ont reçu l'abraxane / gemcitabine, contre 1% des patients qui ont reçu la gemcitabine uniquement; Aucun patient n'a développé une neuropathie périphérique de grade 4. Le délai médian de la première occurrence de la neuropathie périphérique de grade 3 dans le bras abraxane était de 140 jours. Lors de la suspension d'Abraxane, le temps médian à l'amélioration de la neuropathie périphérique de grade 3 à ≤ grade 1 était de 29 jours. Des patients traités par abraxane atteints de neuropathie périphérique de grade 3 44% ont repris l'abraxane à une dose réduite.

État septique

État septique occurred in 5% of patients who received Abraxane/gemcitABine compared to 2% of patients who received gemcitABine alone. État septique occurred both in patients with et without neutropenia. Risk factors for sepsis included biliary obstruction or presence of biliary stent.

Pneumonite

Pneumonite occurred in 4% of patients who received Abraxane/gemcitABine compared to 1% of patients who received gemcitABine alone. Two of 17 patients in the Abraxane arm with pneumonitis died.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Abraxane ou avec l'injection de paclitaxel et peuvent se produire avec l'abraxane. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Réaction d'hypersensibilités

Grave et sometimes fatal hypersensitivity reactions. Cross-hypersensitivity between Abraxane et other taxanes has been reported.

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive dysfonctionnement ventriculaire gauche et bloc auriculo-ventriculaire. La plupart des patients étaient auparavant exposés à des médicaments cardiotoxiques tels que les anthracyclines ou avaient des antécédents cardiaques sous-jacents.

Respiratoire

Pneumonite interstitial pneumonia et pulmonary embolism

Radiation pneumonite chez les patients recevant une radiothérapie simultanée. Une fibrose pulmonaire a été signalée avec l'injection de paclitaxel.

Neurologique

Les paralysies du nerf crânien et la parésie du cordon vocal ainsi que la neuropathie autonome entraînant un iléus paralytique.

Troubles de la vision

Acuité visuelle réduite due à l'œdème maculaire cystoïde (CME). Après l'arrêt du traitement, le CME peut s'améliorer et l'acuité visuelle peut revenir à la ligne de base. Des potentiels visuels anormaux évoqués chez les patients traités par injection de paclitaxel suggèrent des lésions du nerf optique persistant.

Hépatique

Hépatique necrosis et hepatic encephalopathy leading to death in patients treated with paclitaxel injection.

Gastro-intestinal (GI)

Obstruction intestinale Perforation intestinale Pancréatite et colite ischémique. Chez les patients traités par une entérocolite neutropénique à injection de paclitaxel (typhlite) malgré la co-administration de G-CSF seule et en combinaison avec d'autres agents chimiothérapeutiques.

Réaction du site d'injection

Extravasation. Surveillez de près le site de perfusion abraxane pour une éventuelle infiltration pendant l'administration du médicament [voir Posologie et administration ].

Grave events such as phlebitis cellulitis induration necrosis et fibrosis have been reported with paclitaxel injection. In some cases the onset of the injection site reaction occurred during a prolonged infusion or was delayed up to ten days. Recurrence of skin reactions at a site of previous extravasation following administration of paclitaxel injection at a different site has been reported.

Troubles métaboliques et nutritionnels

Syndrome de lyse tumorale

Autres événements cliniques

Réactions cutanées, y compris l'érythème et prurit généralisés ou maculopapulaires

Réactions de photosensibilité des radiations Sclérodermie du phénomène de rappel et chez certains patients précédemment exposés à des rapports de capécitabine sur l'érythrodysthésie palmaire-planteuse. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique ont été signalés.

La conjonctivite cellulite et l'augmentation du lacrimation ont été signalées avec l'injection de paclitaxel.

Exposition accidentelle

Lors de l'inhalation de la dyspnée du paclitaxel, une douleur thoracique brûlant les yeux de la gorge et des nausées ont été signalés.

Après une exposition topique, une brûlure et des rougeurs ont été signalées.

Interactions médicamenteuses pour abraxane

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé par CYP2C8 et CYP3A4. La prudence doit être exercée lors de l'administration d'abraxane concomitante avec des médicaments connus pour inhiber ou induire le CYP2C8 ou le CYP3A4.

Avertissements pour abraxane

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour abraxane

Grave Myelosuppression

Grave myelosuppression (primarily neutropenia) is dose-dependent et a dose-limiting toxicity of Abraxane. In clinical studies Grade 3-4 neutropenia occurred in 34% of patients with metastatic breast cancer (MBC) 47% of patients with non-small cell lung cancer (RSCLC) et 38% of patients with pancreatic cancer.

Surveiller la neutropénie sévère et la thrombocytopénie en effectuant des dénombrements complètes des cellules sanguines fréquemment, y compris avant le dosage du jour 1 (pour MBC) et les jours 1 8 et 15 (pour le CBNPC et pour le cancer du pancréas). N'administrez pas l'abraxane aux patients atteints du nombre de neutrophiles absolus de base (ANC) de moins de 1500 cellules / mm³ [Voir Contre-indications ].

Dans le cas de neutropénie sévère ( <500 cells/mm³ for seven days or more) during a course of Abraxane therapy reduce the dose of Abraxane in subsequent courses in patients with either MBC or RSCLC.

Chez les patients atteints de MBC, currissez le traitement avec des cycles toutes les 3 semaines d'abraxane après que l'ANC se rétablit à un niveau> 1500 cellules / mm³ et les plaquettes se récupèrent à un niveau> 100000 cellules / mm³. Chez les patients atteints du NSCLC, currissez le traitement si vous êtes recommandé à des doses réduites en permanence pour l'abraxane hebdomadaire et la carboplatine toutes les 3 semaines après que l'ANC se retire à au moins 1500 cellules / mm³ et au nombre de plaquettes d'au moins 100000 cellules / mm³ le jour 1 ou à un ANC de au moins 500 cellules / mm³ et du nombre de plaquettes [Voir au moins 50000 cellules / mm³ Posologie et administration ].

Chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas, retenir l'abraxane et la gemcitabine si l'ANC est inférieur à 500 cellules / mm³ ou les plaquettes sont inférieures à 50000 cellules / mm³ et le début du cycle suivant si l'ANC est inférieur à 1500 cellules / mm³ ou le nombre de platelettes est inférieur à 100000 cellules / mm³ le jour 1 du cycle. Reprendre le traitement avec une réduction de dose appropriée si vous êtes recommandé [voir Posologie et administration ].

Grave Neuropathy

La neuropathie sensorielle est dépendante de la dose et du calendrier [voir Effets indésirables ]. If ≥ Grade 3 sensory neuropathy develops withhold Abraxane treatment until resolution to Grade 1 or 2 for metastatic breast cancer or until resolution to ≤ Grade 1 for RSCLC et pancreatic cancer followed by a dose reduction for all subsequent courses of Abraxane [see Posologie et administration ].

État septique

État septique occurred in 5% of patients with or without neutropenia who received Abraxane in combination with gemcitABine. Biliary obstruction or presence of biliary stent were risk factors for severe or fatal sepsis.

Si un patient devient fébrile (quel que soit l'ANC), initiez un traitement avec des antibiotiques à large spectre. Pour l'interruption fébrile de neutropénie

Abraxane et gemcitABine until fièvre resolves et ANC ≥ 1500 then resume treatment at reduced dose levels [see Posologie et administration ].

Pneumonite

Pneumonite including some cases that were fatal occurred in 4% of patients receiving Abraxane in combination with gemcitABine.

Surveiller les patients pour les signes et symptômes de pneumonite et interrompre l'abraxane et la gemcitabine lors de l'évaluation de la pneumonite suspectée. Après avoir exclu l'étiologie infectieuse et lors d'un diagnostic de pneumonite en permanence le traitement avec l'abraxane et la gemcitabine.

Grave Hypersensitivity

Grave et sometimes fatal hypersensitivity reactions including anaphylactic reactions have been reported. Do not rechallenge patients who experience a severe hypersensitivity reaction to Abraxane with this drug [see Contre-indications ].

L'hypersensibilité croisée entre l'abraxane et d'autres produits de taxane a été signalée et peut inclure des réactions graves telles que l'anaphylaxie. Surveillez de près les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres taxanes lors de l'initiation de la thérapie par abraxane.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques

L'exposition et la toxicité du paclitaxel peuvent être augmentées chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Patiens étroitement monito souffrant de troubles hépatiques pour la myélosuppression sévère.

L'abraxane n'est pas recommandé chez les patients qui ont une bilirubine totale> 5 x uln ou AST> 10 x uln. De plus, Abraxane n'est pas recommandé chez les patients atteints d'adénocarcinome métastatique du pancréas qui ont une déficience hépatique modérée à sévère (bilirubine totale> 1,5 x uln et AST ≤10 x uln). Réduire la dose de départ pour les patients présentant une déficience hépatique modérée ou sévère [voir Posologie et administration Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Album (humain)

Abraxane contains albumin (human) a derivative of human blood. Based on effective donor screening et product manufacturing processes it carries a remote risk for transmission of viral diseases. A theoretical risk for transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease (CJD) also is considered extremely remote. No cases of transmission of viral diseases or CJD have ever been identified for albumin.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base du mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, l'abraxane peut causer un dommage fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, l'administration de paclitaxel formulée sous forme de particules liées à l'albumine à des rats pendant la grossesse à des doses inférieures à la dose humaine maximale recommandée à base de surface corporelle a provoqué des toxicités embryonnaires-fœtales, y compris la mortalité intra-utérine, une résorption a réduit le nombre de fœtus et de malformations vivants.

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Conseiller les femmes de potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace et éviter de devenir enceinte pendant le traitement par abraxane et pendant au moins six mois après la dernière dose d'Abraxane [voir Utiliser dans des populations spécifiques Pharmacologie clinique ].

Sur la base des résultats de la toxicité génétique et des études de reproduction animale conseillent aux patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur à utiliser une contraception efficace et à éviter de sectionner un enfant pendant le traitement par abraxane et pendant au moins trois mois après la dernière dose d'Abraxane [voir Utiliser dans des populations spécifiques Toxicologie non clinique ].

Informations de conseil des patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage approuvé du patient ( Informations sur les patients ).

Grave Myelosuppression

• Les patients doivent être informés du risque de faible nombre de cellules sanguines et d'infections sévères et potentiellement mortelles et ont demandé de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé ou de preuves d'infection [voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ].

Grave Neuropathy

• Les patients doivent être informés que la neuropathie sensorielle se produit fréquemment avec l'abraxane et que les patients doivent conseiller leurs prestataires de soins de santé de douleur ou de faiblesse de pédale AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ].

Pneumonite

• Demandez aux patients de contacter immédiatement leur fournisseur de soins de santé pour un début soudain de toux sèche persistante ou d'essoufflement [voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ].

Grave Hypersensitivity

• Demandez aux patients de contacter leur fournisseur de soins de santé pour des signes d'une réaction allergique qui pourrait être sévère et parfois mortelle [voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables courantes

• Expliquez aux patients que la fatigue d'alopécie / asthénie et la myalgie / arthralgie se produisent fréquemment avec l'abraxane.
• Demandez aux patients de contacter leurs prestataires de soins de santé pour des vomissements persistants de la diarrhée ou des signes de déshydratation [voir Effets indésirables ].

Toxicité embryo-fœtale

• Abraxane injection can cause fetal harm. Advise patients to avoid becoming pregnant while receiving this drug. Femelles of reproductive potential should use effective contraception during treatment with Abraxane et for at least six months after the last dose of Abraxane [see AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Conseiller les patients masculins avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace et éviter de sectionner un enfant pendant le traitement par abraxane et pendant au moins trois mois après la dernière dose d'Abraxane [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

• Conseiller aux patients de ne pas allaiter tout en prenant l'abraxane et pendant deux semaines après avoir reçu la dernière dose [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Infertilité

• Conseiller les hommes et les femmes de potentiel reproducteur selon lesquels l'abraxane peut nuire à la fertilité [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Le potentiel cancérigène de l'abraxane n'a pas été étudié.

Le paclitaxel était classique in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test de micronucléus chez la souris). Le paclitaxel n'était pas mutagène dans le test Ames ou le test de mutation du gène CHO / HGPRT.

L'administration de paclitaxel formulée sous forme de particules liées à l'albumine à des rats mâles à 42 mg / m² sur une base hebdomadaire (environ 16% de l'exposition humaine maximale quotidienne recommandée sur une surface corporelle) pendant 11 semaines avant l'accouplement avec des rats femelles non traités, a entraîné une fertilité significativement réduite accompagnée par des taux de grossesse diminués et une perte accrue d'embryons dans des femmes émenées. Une dose de 42 mg / m² a également réduit les poids d'accouplement des organes reproducteurs mâles et la production de spermatozoïdes.

Une atrophie / dégénérescence testiculaire a été observée dans des études de toxicologie à dose unique chez les animaux administrés de paclitaxel formulés sous forme de particules liées à l'albumine à des doses inférieures à la dose humaine recommandée; Les doses étaient de 54 mg / m² de rongeurs et 175 mg / m² chez les chiens. Une dégénérescence testiculaire similaire a été observée chez les singes administrés trois doses hebdomadaires de 108 mg / m² de paclitaxel formulées sous forme de particules liées à l'albumine.

L'administration de paclitaxel avant et pendant l'accouplement a produit une altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles. Le paclitaxel a provoqué une fertilité réduite et des indices de reproduction et une toxicité embryon-foetale accrue.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action et des résultats chez les animaux, Abraxane peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Pharmacologie clinique ]. There are no availABle human data on Abraxane use in pregnant women to inform the drug-associated risk.

Dans les études de reproduction animale, l'administration de paclitaxel formulée sous forme de particules liées à l'albumine à des rats enceintes pendant la période d'organogenèse a entraîné une toxicité embryon-fœtale à des doses d'environ 2% de la dose humaine maximale quotidienne sur une base de mg / m² (voir (voir Données ). Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Le taux de fond des principaux malformations congénitales et des fausses couches est inconnue pour la population indiquée. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

In embryo-fetal development studies intravenous administration of paclitaxel formulated as albumin-bound particles to rats during pregnancy on gestation days 7 to 17 at doses of 6 mg/m² (approximately 2% of the daily maximum recommended human dose on a mg/m² basis) caused embryo-fetal toxicities as indicated by intrauterine mortality increased resorptions (up to 5-fold) reduced numbers of litters et la réduction des fœtus vivants du poids corporel fœtal et l'augmentation des anomalies fœtales. Les anomalies fœtales comprenaient des malformations des tissus mous et des squelettiques tels que la microphtalmie de rétine pliée aux yeux et la dilatation des ventricules cérébraux.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de paclitaxel dans le lait maternel ou son effet sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Dans les études animales, le paclitaxel et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait de rats allaitants (voir Données ). Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed child from Abraxane advise lactating women not to breastfeed during treatment with Abraxane et for two weeks after the last dose.

Données

Données sur les animaux

Après l'administration intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rats aux jours 9 à 10, les concentrations post-partum de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué en parallèle avec les concentrations plasmatiques.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Sur la base des études animales et du mécanisme d'action, l'abraxane peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Grossesse Testing

Vérifiez l'état de la grossesse des femmes de potentiel reproducteur avant de commencer le traitement par abraxane.

Contraception

Femelles

Conseiller les femmes de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace et éviter de devenir enceinte pendant le traitement par abraxane et pendant au moins six mois après la dernière dose d'abraxane.

Hommes

Sur la base des résultats de la toxicité génétique et des études de reproduction animale conseillent aux hommes avec des partenaires féminins de potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace et éviter la ponction d'un enfant pendant le traitement par abraxane et pendant au moins trois mois après la dernière dose d'Abraxane [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Toxicologie non clinique ].

Infertilité

Femelles And Hommes

Sur la base des résultats des animaux, l'abraxane peut nuire à la fertilité chez les femmes et les hommes de potentiel reproducteur [voir Toxicologie non clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies. La sécurité pharmacocinétique et l'activité antitumorale de l'abraxane ont été évaluées dans une étude d'expansion de dose d'escalade de dose ouverte (NCT01962103) chez 96 patients pédiatriques âgés de 1,4 <17 years with recurrent or refractory pediatric solid tumors. The maximum tolerated dose (MTD) normalized for body surface area (BSA) was lower in pediatric patients compared to adults. No new safety signals were observed in pediatric patients across these studies.

Les expositions liées aux protéines de paclitaxel normalisées par la dose étaient plus élevées chez 96 patients pédiatriques (âgés de 1,4 à <17 years) as compared to those in adults.

Utilisation gériatrique

Sur les 229 patientes de l'étude randomisée qui ont reçu l'abraxane pour le traitement du cancer du sein métastatique, 13% étaient âgés d'au moins 65 ans et <2% were 75 years or older. This study of Abraxane did not include a sufficient number of patients with metastatic breast cancer who were 65 years et older to determine whether they respond differently from younger patients.

Une analyse groupée ultérieure a été réalisée chez 981 patientes recevant une monothérapie abraxane pour un cancer du sein métastatique dont 15% avaient 65 ans ou plus et 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Une incidence plus élevée de la fatigue de déshydratation de l'épistaxis et de l'œdème périphérique a été trouvée chez les patients de 65 ans ou plus.

Sur les 514 patients de l'étude randomisée qui ont reçu l'abraxane et le carboplatine pour le traitement de première intention du cancer du poumon non à petites cellules, 31% étaient 65 ans ou plus et 3,5% étaient de 75 ans ou plus. La neuropathie périphérique et l'arthralgie de la myélosuppression étaient plus fréquentes chez les patients de 65 ans ou plus par rapport aux patients de moins de 65 ans. Aucune différence globale d'efficacité mesurée par des taux de réponse n'a été observée entre les patients de 65 ans ou plus par rapport aux patients de moins de 65 ans.

Sur les 431 patients de l'étude randomisée qui ont reçu l'abraxane et la gemcitabine pour le traitement de première ligne de l'adénocarcinome pancréatique, 41% étaient de 65 ans ou plus et 10% étaient de 75 ans ou plus. Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre des patients âgés de 65 ans ou plus de patients plus âgés et plus jeunes. La diarrhée a diminué la déshydratation de l'appétit et l'épistaxis était plus fréquente chez les patients de 65 ans ou plus par rapport aux patients de moins de 65 ans. Les études cliniques de l'abraxane n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients atteints de cancer du pancréas qui étaient de 75 ans et plus pour déterminer s'ils réagissent différemment des patients plus jeunes.

Rénal Impairment

Aucun ajustement de la dose de départ de l'abraxane n'est requis pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (autorisation de créatinine estimée 30 à <90 mL/min) [see Pharmacologie clinique ]. There are insufficient data to permit dosage recommendations in patients with severe renal impairment or end stage renal disease (estimated creatinine clearance <30 mL/min).

Hépatique Impairment

Aucun ajustement de la dose d'abraxane de démarrage n'est requis pour les patients présentant une déficience hépatique légère (bilirubine totale> ULN et ≤ 1,5 x uln et aspartate aminotransférase [AST] ≤ 10 x uln). Réduire la dose de départ de l'abraxane chez les patients présentant une déficience hépatique modérée à sévère [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ]. L'abraxane n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients atteints de bilirubine totale> 5 x uln ou AST> 10 x uln [voir Posologie et administration AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ]. Abraxane is pas recommandé for use in patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas who have moderate to severe hepatic impairment [see Posologie et administration ].

Informations sur la surdose pour abraxane

Il n'y a pas d'antidote connu pour le surposage de l'abraxane. Les principales complications anticipées du surdosage consisteraient en une neurotoxicité sensorielle et une mucite sensorielle de suppression de la moelle osseuse.

Contre-indications pour abraxane

Abraxane is contraindicated in patients with:

• Le nombre de neutrophiles de base de <1500 cells/mm³[see AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ]
• Une histoire de réactions d'hypersensibilité sévères à l'abraxane [voir AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS ]

Pharmacologie clinique for Abraxane

Mécanisme d'action

Abraxane is a microtubule inhibitor that promotes the assembly of microtubules from tubulin dimers et stABilizes microtubules by preventing depolymerization. This stABility results in the inhibition of the normal dynamic reorganization of the microtubule network that is essential for vital interphase et mitotic cellular functions. Paclitaxel induces ABnormal arrays or bundles of microtubules throughout the cell cycle et multiple asters of microtubules during mitosis.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du paclitaxel total après des infusions de 30 et 180 minutes d'abraxane à des niveaux de dose de 80 à 375 mg / m² (NULL,31 à 1,15 fois la posologie maximale recommandée approuvée) a été déterminée dans les études cliniques. Les niveaux de dose de mg / m² se réfèrent à la mg de paclitaxel dans l'abraxane. Après l'administration intraveineuse d'Abraxane aux patients atteints de tumeurs solides, les concentrations plasmatiques de paclitaxel ont diminué de manière biphasique le déclin rapide initial représentant la distribution du compartiment périphérique et la deuxième phase plus lente représentant l'élimination du médicament.

Après la perfusion abraxane, le paclitaxel a présenté une exposition linéaire à l'exposition au médicament (ASC) à travers des doses cliniques allant de 80 à 300 mg / m² (NULL,31 à 1,15 fois la dose maximale recommandée approuvée). La pharmacocinétique du paclitaxel dans l'abraxane était indépendante de la durée de l'administration intraveineuse.

Les données pharmacocinétiques de 260 mg / m² abraxane administrées sur une perfusion de 30 minutes ont été comparées à la pharmacocinétique de 175 mg / m² d'injection de paclitaxel sur une perfusion de 3 heures. La clairance était plus élevée (43%) et le volume de distribution était plus élevé (53%) pour l'abraxane que pour l'injection de paclitaxel. Il n'y avait aucune différence dans les demi-vies terminales.

Distribution

Après l'administration d'Abraxane aux patients atteints de tumeurs solides, le paclitaxel est uniformément réparti dans les cellules sanguines et le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94%). Le volume total de distribution est d'environ 1741 L; Le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire étendue et / ou une liaison tissulaire du paclitaxel.

Dans une étude de comparaison entre les patients, la fraction du paclitaxel non lié dans le plasma était significativement plus élevée avec l'abraxane (NULL,2%) qu'avec le paclitaxel à base de solvant (NULL,3%). Cela contribue à une exposition significativement plus élevée au paclitaxel non lié avec l'abraxane par rapport au paclitaxel à base de solvant lorsque l'exposition totale est comparable. Des études in vitro de la liaison aux protéines sériques humaines utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 μg / ml ont indiqué que la présence de cimétidine ranitidine dexaméthasone ou de diphenhydramine n'a pas affecté la liaison des protéines du paclitaxel.

Élimination

À la plage de dose clinique de 80 à 300 mg / m² (NULL,31 à 1,15 fois la posologie recommandée maximale approuvée), la clairance totale moyenne du paclitaxel varie de 13 à 30 L / h / m² et la demi-vie terminale moyenne varie de 13 à 27 heures.

Métabolisme

Des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains et des tranches de tissu ont montré que le paclitaxel dans l'abraxane était métabolisé principalement à 6α-hydroxypaclitaxel par CYP2C8; et à deux métabolites mineurs 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6α 3'-p-dihydroxypaclitaxel par le CYP3A4. In vitro, le métabolisme du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel a été inhibé par un certain nombre d'agents (kétoconazole vérapamil diazépam quinidine dexaméthasone cyclosporine teniposide étoposide et vincristine) mais les concentrations utilisées ont dépassé celles trouvées in vivo après le thérapie normale. L'acide rétinoïque et la quercétine de la testostérone 17α-Ethinyl estradiol et la quercétine un inhibiteur spécifique du CYP2C8 ont également inhibé la formation de 6α-hydroxypaclitaxel in vitro. La pharmacocinétique du paclitaxel peut également être modifiée in vivo en raison d'interactions avec des composés qui sont des substrats inducteurs ou inhibiteurs de CYP2C8 et / ou CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses ].

Excrétion

Après une perfusion de 30 minutes de 260 mg / m² des doses d'abraxane, les valeurs moyennes de la récupération urinaire cumulative du médicament inchangé (4%) ont indiqué une clairière non rénale étendue. Moins de 1% de la dose totale administrée a été excrétée dans l'urine en tant que métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3'-p-hydroxypaclitaxel. L'excrétion fécale était d'environ 20% de la dose totale administrée.

Populations spécifiques

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du paclitaxel dans l'abraxane n'a été observée sur la base de la surface corporelle du poids corporel (40 à 143 kg) (NULL,3 à 2,4 m²) Race sexuelle (asiatique vs blanc) Âge (24 à 85 ans) Type de tumeurs solides <90 mL/min) and mild hepatic impairment (total bilirubin> 1 à ≤1,5 ​​x uln et ast ≤10 x uln).

Patients with moderate (total bilirubin > 1.5 to 3 x ULN and AST ≤10 x ULN) or severe (total bilirubin > 3 to 5 x ULN) hepatic impairment had a 22% to 26% decrease in the maximum elimination rate of paclitaxel and approximately 20% increase in mean paclitaxel AUC compared with patients with normal hepatic function (total bilirubin ≤ULN and AST ≤uln) [voir Posologie et administration et Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'effet d'une insuffisance rénale sévère ou d'une maladie rénale de stade terminal (autorisation de créatinine <30 mL/min) on the pharmacokinetics of paclitaxel in Abraxane is unknown.

Études d'interaction médicamenteuse

Carboplatine

L'administration de carboplatine immédiatement après l'achèvement de la perfusion d'abraxane aux patients atteints de CPNPLC n'a pas provoqué de changements cliniquement significatifs dans l'exposition au paclitaxel. L'aucinf moyenne observée de la carboplatine libre était environ 23% plus élevée que la valeur ciblée (6 min * mg / ml), mais sa demi-vie moyenne et sa clairance étaient cohérentes avec celles rapportées en l'absence de paclitaxel.

Études cliniques

Cancer du sein métastatique

Données from 106 patients accrued in two single arm open lABel studies et from 460 patients enrolled in a retomized comparative study were availABle to support the use of Abraxane in metastatic breast cancer.

Études de marque ouverte à bras unique

Dans une étude, Abraxane a été administré en perfusion de 30 minutes à une dose de 175 mg / m² à 43 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Le deuxième essai a utilisé une dose de 300 mg / m² comme perfusion de 30 minutes chez 63 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les cycles ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. Des réponses objectives ont été observées dans les deux études.

Étude comparative randomisée

Cet essai multicentrique a été mené chez 460 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'abraxane à une dose de 260 mg / m² donnée comme perfusion de 30 minutes ou injection de paclitaxel à 175 mg / m² donnée comme perfusion de 3 heures. Soixante-quatre pour cent des patients avaient une altération du statut de performance (ECOG 1 ou 2) à l'entrée de l'étude; 79% avaient des métastases viscérales; et 76% avaient> 3 sites de métastases. Quatorze pour cent des patients n'avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure; 27% avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre adjuvant de 40% dans le cadre métastatique et 19% dans les contextes métastatiques et adjuvants. Cinquante-neuf pour cent ont reçu un médicament d'étude en deuxième ou supérieure à un traitement de deuxième intention. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient été auparavant exposés aux anthracyclines.

Dans cet essai, les patients du bras de traitement Abraxane avaient un taux de réponse à la lésion cible réconcilié statistiquement (le critère d'évaluation de l'essai) de 21,5% (IC à 95%: 16,2% à 26,7%) par rapport à 11,1% (IC à 95%: 6,9% à 15,1%) pour les patients du bras de traitement d'injection de paclitaxel. Voir le tableau 11. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie globale entre les deux bras d'étude.

Tableau 11: L'efficacité résulte d'un essai de cancer du sein randomisé

Cancer du poumon non à petites cellules

Une étude ouverte randomisée multicentrique a été réalisée chez 1052 patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB / IV pour comparer l'abraxane en combinaison avec l'injection de paclitaxel à l'injection de paclitaxel en combinaison avec un carboplatine de carboplatine comme un traitement de première ligne chez des patients atteints d'un cancer du poumon non limonal avancé. Abraxane a été administré sous forme de perfusion intraveineuse en plus de 30 minutes à une dose de 100 mg / m² aux jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. L'injection de paclitaxel a été administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur 3 heures à une dose de 200 mg / m² après prémédication. Dans les deux traitements, les armes carboplatine à une dose d'AUC = 6 mg - min / ml ont été administrées par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours après la fin de la perfusion abraxane / paclitaxel. Le traitement a été administré jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats de l'efficacité était le taux de réponse global tel que déterminé par un comité de révision indépendant central utilisant les directives RECIST (version 1.0).

Dans la population en intention de traiter (polyvalent), l'âge médian était de 60 ans 75% étaient des hommes 81% étaient blancs de 49% avaient un adénocarcinome 43% avaient un cancer du poumon épidermoïde que 76% étaient ECOG PS 1 et 73% étaient des fumeurs actuels ou anciens. Les patients ont reçu une médiane de 6 cycles de traitement dans les deux bras de l'étude.

Les patients du bras abraxane / carboplatine avaient un taux de réponse global statistiquement significativement plus élevé par rapport aux patients du bras d'injection de paclitaxel / carboplatine [(33% contre 25%) voir le tableau 12]. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie globale entre les deux bras d'étude.

Tableau 12: L'efficacité résulte d'un essai de cancer du poumon non à petites cellules randomisé (population en intention de traiter)

Adénocarcinome du pancréas

Une étude ouverte randomisée multinationale multicentrique a été réalisée chez 861 patients comparant l'abraxane plus la gemcitabine contre la monothérapie gémcitabine comme traitement de première intention de l'adénocarcinome métastatique du pancréas. Les critères d'éligibilité clés étaient

Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥70 Niveaux de transaminases de niveau de bilirubine normaux ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ou ≤ 5 fois l'uln pour les patients atteints de métastases hépatiques, aucune chimiothérapie cytotoxique antérieure, dans le cadre de l'adjuvant ou pour une maladie métastatique, aucune infection active continue nécessitant une thérapie systémique et sans antécédents de maladie internet. Les patients présentant une baisse rapide du KPS (≥ 10%) ou de l'albumine sérique (≥20%) pendant la période de dépistage de 14 jours avant la randomisation de l'étude n'étaient pas éligibles.

Au total, 861 patients ont été randomisés (1: 1) au bras abraxane / gemcitabine (n = 431) ou au bras de la gemcitabine (n = 430).

La randomisation a été stratifiée par la région géographique (Australie Europe occidentale Europe de l'Est ou l'Amérique du Nord) KPS (70 à 80 contre 90 à 100) et la présence de métastases hépatiques (oui contre non). Les patients randomisés en abraxane / gemcitabine ont reçu l'abraxane 125 mg / m² sous forme de perfusion intraveineuse en 30 à 40 minutes suivies de la gemcitabine 1000 mg / m² comme perfusion intraveineuse en 30 à 40 minutes les jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Les patients randomisés en gemcitabine ont reçu 1000 mg / m² comme perfusion intraveineuse sur 30 à 40 minutes par semaine pendant 7 semaines, suivie d'une période de repos d'une semaine dans le cycle 1, puis de 1000 mg / m² aux jours 1 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours suivant. Les patients des deux bras ont reçu un traitement jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La principale mesure des résultats de l'efficacité était la survie globale (OS). Des mesures supplémentaires sur les résultats étaient la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR) à la fois évalué par une revue radiologique centrale indépendante en utilisant RECIST (version 1.0).

Dans la population en intention de traiter (toutes randomisées), l'âge médian était de 63 ans (extrêmes de 27 à 88 ans) avec 42% ≥ 65 ans; 58% étaient des hommes; 93% étaient blancs et le KPS était de 90-100 dans 60%. Les caractéristiques de la maladie comprenaient 46% des patients avec 3 sites métastatiques ou plus; 84% des patients avaient des métastases hépatiques; et l'emplacement de la lésion pancréatique primaire était dans la tête du pancréas (43%) (31%) ou de la queue (25%).

Les résultats pour la survie globale de survie sans progression et le taux de réponse global sont présentés dans le tableau 13.

Tableau 13: L'efficacité résulte d'une étude randomisée chez les patients atteints d'adénocarcinome du pancréas (population ITT)

Dans les analyses exploratoires effectuées dans des sous-groupes cliniquement pertinents avec un nombre suffisant de sujets, les effets du traitement sur la survie globale étaient similaires à ceux observés dans la population globale de l'étude.

Figure 1: Courbe Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)

Informations sur les patients pour abraxane

Abraxane®
(Ah-braks-ne)
(particules liées à la protéine Paclitaxel pour suspension injectable) (liée à l'albumine)

Qu'est-ce qu'Abraxane?

Abraxane is a prescription medicine used to treat:

• Cancer du sein avancé chez les personnes qui ont déjà reçu certains autres médicaments pour leur cancer.
• Le cancer du poumon non à petites cellules avancé (NSCLC) en combinaison avec du carboplatine chez les personnes qui ne peuvent pas être traitées par chirurgie ou radiation.
• Cancer du pancréas avancé lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la gemcitabine comme premier médicament pour le cancer du pancréas avancé.

On ne sait pas si Abraxane est sûr ou efficace chez les enfants.

Ne recevez pas abraxane si:

• Votre nombre de globules blancs est inférieur à 1500 cellules / mm³.
• Vous avez eu une réaction allergique sévère à l'abraxane.

Avant de recevoir Abraxane, dites à votre fournisseur de soins de santé de toutes vos conditions médicales, y compris si vous:

• avoir des problèmes de foie ou de rein.
• avait une réaction allergique antérieure à un taxane.
• sont enceintes ou prévoient de devenir enceintes. Abraxane peut nuire à votre bébé à naître.
  Femelles who are ABle to become pregnant:
  • Votre professionnel de la santé vérifiera si vous êtes enceinte avant de commencer le traitement avec Abraxane.
  • Vous ne devez pas tomber enceinte pendant votre traitement et pendant au moins six mois après la dernière dose d'Abraxane.
  • Vous devez utiliser un contraception efficace (contraception) pendant votre traitement et pendant au moins six mois après la dernière dose d'Abraxane. Parlez à votre fournisseur de soins de santé des méthodes de contraception que vous pouvez utiliser pendant cette période.

Hommes with a female sexual partner who can become pregnant:

• • Abraxane can harm the unborn bABy of your partner.
  • Vous ne devriez pas faire plaisir à un enfant pendant votre traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose d'Abraxane.
  • Vous devez utiliser un contraception efficace (contraception) pendant votre traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose d'Abraxane.
• allaitent ou prévoient d'allaiter. Ne pas allaiter pendant votre traitement et pendant deux semaines après la dernière dose d'Abraxane.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes.

Connaissez les médicaments que vous prenez. Gardez une liste pour montrer votre fournisseur de soins de santé et votre pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment vais-je recevoir Abraxane?

• Votre fournisseur de soins de santé prescrira Abraxane dans un montant qui vous convient.
• Votre fournisseur de soins de santé peut vous donner certains médicaments pour prévenir les réactions allergiques si vous avez eu une réaction allergique à l'abraxane dans le passé.
• Abraxane will be given to you by intravenous (IV) infusion into your vein.
• Votre fournisseur de soins de santé doit effectuer des tests sanguins régulièrement pendant le traitement par abraxane.
• Votre fournisseur de soins de santé peut empêcher votre traitement de retarder votre traitement ou modifier votre dose d'abraxane si vous avez certains effets secondaires.

Quels sont les effets secondaires possibles de l'abraxane?

Abraxane may cause serious side effects including:

• une baisse grave réduite des cellules sanguines. Abraxane can cause a severe decrease in neutrophils a type of white blood cell which helps fight infections et blood cells called platelets which help to clot blood. Your healthcare provider will check your blood cell count during your treatment with Abraxane.
• Problèmes nerveux graves (neuropathie). Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un engourdissement de la douleur picotée ou de la faiblesse dans vos mains ou vos pieds.
• infection sévère (septicémie). Si vous recevez l'abraxane en combinaison avec les infections à la gemcitabine peut être grave et entraîner la mort. Dites immédiatement votre professionnel de la santé si vous avez de la fièvre (température supérieure à 100,4 ° F) ou développez des signes d'infection.
• Problèmes pulmonaires ou respiratoires. Si vous recevez l'abraxane en combinaison avec des poumons de gemcitabine ou des problèmes respiratoires peuvent être graves et peut entraîner la mort. Dites tout de suite à votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez soudainement une toux sèche qui ne disparaîtra pas ou ne s'essoufflera pas.
• Réactions allergiques graves. Grave allergic reactions are medical emergencies that can happen in people who receive Abraxane et can lead to death. You may have an increased risk of having an allergic reaction to Abraxane if you are allergic to other taxane medicines. Your healthcare provider will monitor you closely for allergic reactions during your infusion of Abraxane. Tell your healthcare provider right away if you get any of these signs of a serious allergic reaction: trouble breathing sudden swelling of your face lips tongue throat or trouble swallowing hives (raised bumps) éruption cutanée or redness all over your body.

Les effets secondaires les plus courants de l'abraxane chez les personnes atteintes d'un cancer du sein comprennent:

• perte
• engourdissement de la douleur ou de la faiblesse des picotements dans les mains ou les pieds
• fatigue
• Modifications dans vos tests de fonction hépatique
• nausée
• diarrhée
• infections
• diminution du nombre de globules blancs
• ABnormal heartbeat
• Douleurs articulaires et musculaires
• Nombre de globules rouges faible (anémie). Les globules rouges transportent de l'oxygène dans vos tissus corporels. Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous vous sentez faible ou essouffle.

Les effets secondaires les plus courants de l'abraxane chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules comprennent:

• faible nombre de globules rouges (anémie)
• diminution du nombre de cellules plaquettaires
• engourdissement de la douleur ou de la faiblesse des picotements dans les mains ou les pieds
• fatigue
• diminution du nombre de globules blancs
• perte
• nausée

Les effets secondaires les plus courants de l'abraxane chez les personnes atteintes d'un cancer du pancréas comprennent:

• diminution du nombre de globules blancs
• engourdissement de la douleur ou de la faiblesse des picotements dans les mains ou les pieds
• perte
• diarrhée
• vomissement
• éruption cutanée
• fatigue
• nausée
• gonflement dans les mains ou les pieds
• fièvre
• diminution de l'appétit
• Les signes de déshydratation, y compris la bouche sèche, l'urine jaune foncé diminuaient les maux de tête d'urine ou les crampes musculaires indiquent à votre fournisseur de soins de santé si vous avez des vomissements de diarrhée ou des signes de déshydratation qui ne disparaissent pas. L'abraxane peut causer des problèmes de fertilité chez les hommes et les femmes qui peuvent affecter votre capacité à avoir un enfant.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé si cela vous préoccupe. Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles de l'abraxane. Appelez votre médecin pour des conseils médicaux sur les effets secondaires. Vous pouvez signaler les effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Abraxane.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. Vous pouvez demander à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien pour obtenir des informations sur Abraxane qui est écrit pour les professionnels de la santé.

Quels sont les ingrédients d'Abraxane?

Ingrédient actif: Paclitaxel (lié à l'albumine humaine).

Autre ingredient: Albumine humaine (contenant du caprylate de sodium et de l'acétyltryptophanate de sodium).

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.