Acétate

Description de l'acétadote

L'injection d'acétylcystéine est un antidote intraveineux pour le traitement de la surdose d'acétaminophène. L'acétylcystéine est le nom non propriétaire du dérivé n-acétyl de la L-Cystéine d'acide aminé naturel (N-acétyl-L-cystéine). Le composé est une poudre cristalline blanche qui fond dans la plage de 104 ° à 110 ° C et a une très légère odeur. La formule moléculaire du composé est C ₅ H ₉ NON ₃ S et son poids moléculaire est de 163,2. L'acétylcystéine a la formule structurelle suivante:

L'acétadote est fournie comme une solution stérile dans des flacons contenant 20% W / V (200 mg / ml) de l'acétylcystéine. Le pH de la solution varie de 6,0 à 7,5. L'acétadote contient les ingrédients inactifs suivants: hydroxyde de sodium (utilisé pour le réglage du pH) et l'eau stérile pour l'injection USP.

Utilisations pour l'acétadote

L'acétadote est indiquée pour prévenir ou réduire les lésions hépatiques après ingestion d'une quantité potentiellement hépatotoxique d'acétaminophène chez l'adulte et des patients pédiatriques qui pèsent 5 kg ou plus avec une ingestion aiguë ou d'une ingestion suprhérapeutique répétée (RSI).

Dosage pour l'acétadote

Évaluation et tests de prétraitement après l'ingestion aiguë de l'acétaminophène

Avant de lancer un traitement avec de l'acétadote, décidez si le régime à trois ou deux sacs sera utilisé [voir Posologie et administration ].

Les recommandations suivantes sont liées à l'ingestion aiguë de l'acétaminophène. Pour des recommandations liées à une exposition suprhérapeutique répétée [voir Posologie et administration ].

1. Évaluez l'histoire et le moment de l'ingestion d'acétaminophène comme une surdose.
   • L'histoire rapportée de la quantité d'acétaminophène ingérée sous forme de surdose est souvent inexacte et n'est pas un guide fiable du traitement.
2. Obtenez les tests de laboratoire suivants pour surveiller la fonction hépatique et rénale et l'équilibre électrolytique et fluide: aspartate aminotransférase (AST) alanine aminotransférase (ALT) Bilirubin International Normalized Ratio (INR) Créatinine Blood Urea Nitrogen (BUN) Glucose et électrolytes.
3. Obtenez un échantillon plasmatique ou sérique à doser pour la concentration en acétaminophène au moins 4 heures après l'ingestion. Les concentrations d'acétaminophènes obtenues plus tôt que 4 heures après l'ingrès peuvent être trompeuses car elles peuvent ne pas représenter des concentrations maximales d'acétaminophène.
4. Si le temps de l'ingestion aiguë de l'acétaminophène est inconnu:
   • Administrer une dose de chargement d'acétadote immédiatement [voir Posologie et administration ].
   • Obtenir une concentration d'acétaminophène pour déterminer le besoin de traitement continu [voir Posologie et administration ].
5. Si la concentration d'acétaminophène ne peut pas être obtenue (ou n'est pas disponible ou ininterprétable) dans l'intervalle de temps de 8 ans après une ingestion d'acétaminophène ou il existe des preuves cliniques de toxicité d'acétaminophène:
   • Administrer immédiatement une dose de chargement d'acétadote et poursuivre le traitement pour un total de deux doses sur 20 heures ou trois doses sur 21 heures [voir Posologie et administration ].
6. Si le patient présente plus de 8 heures après l'ingestion et le temps d'ingestion de l'acétaminophène aigu est connu:
   • Administrer une dose de chargement d'acétadote immédiatement [voir Posologie et administration ]
   • Obtenir une concentration d'acétaminophène pour déterminer le besoin de traitement continu [voir Posologie et administration ].
7. Si le patient présente moins de 8 heures après l'ingestion et que le temps d'ingestion aiguë de l'acétaminophène est connu et la concentration d'acétaminophène est connue:
   • Utilisez le nomogramme révisé Rumack-Matthew (figure 1) pour déterminer s'il faut ou non le traitement avec de l'acétadote [voir Posologie et administration ].

Nomogramme pour estimer le potentiel d'hépatoxicité de l'ingestion aiguë de l'acétaminophène et le besoin de traitement de l'acétadote

L'acétadote est un antidote pour une surdose d'acétaminophène. L'intervalle critique du traitement d'ingestion pour une protection maximale contre les lésions hépatiques graves se situe entre 0 et 8 heures. L'efficacité diminue progressivement après 8 heures et l'initiation du traitement entre 15 et 24 heures après l'ingétion de l'acétaminophène donne une efficacité limitée. Cependant, il ne semble pas aggraver l'état des patients et il ne devrait pas être caché car le temps d'ingestion signalé peut ne pas être correct. Si le moment de l'ingestion aiguë de l'acétaminophène est connu et que les résultats du test d'acétaminophène sont disponibles dans les 8 heures:

• Reportez-vous au nomogramme révisé Rumack-Matthew (voir figure 1) pour déterminer s'il faut ou non le traitement avec de l'acétadote.
• L'initiation de l'acétadote dépend de la concentration plasmatique ou sérique d'acétaminophène ainsi que la présentation clinique du patient.

Le nomogramme peut sous-estimer le risque d'hépatotoxicité chez les patients atteints de malnutrition chronique de l'alcoolisme ou des médicaments induisant l'enzyme CYP2E1 (par exemple l'isoniazide) et une considération doit être accordée au traitement de ces patients même si les concentrations d'acétaminophène se trouvent dans la plage non toxique.

Dose de chargement

Pour les patients dont les concentrations d'acétaminophène sont à ou au-dessus de la ligne de traitement possible (ligne pointillée dans le nomogramme):

• Administrer une dose de chargement d'acétadote [voir Posologie et administration ].

Pour les patients souffrant d'une surdose aiguë d'un acétaminophène à libération prolongée, si la concentration d'acétaminophène à 4 heures après l'ingestion est inférieure à la ligne de traitement possible, puis obtenez un deuxième échantillon pour la concentration d'acétaminophène 8 à 10 heures après l'ingestion aiguë. Si la deuxième valeur est à ou au-dessus de la ligne de traitement possible (ligne pointillée en nomogramme):

• Administrer une dose de chargement d'acétadote [voir Posologie et administration ].

Pour les patients dont les valeurs sont inférieures à la ligne de traitement possible, mais le temps d'ingestion était inconnu ou un échantillon a été obtenu moins de 4 heures après l'ingestion:

• Administrer une dose de chargement d'acétadote [voir Posologie et administration ].

Pour les patients dont les valeurs sont inférieures à la ligne de traitement possible et au temps d'ingestion, et l'échantillon a été obtenu plus de 4 heures après l'ingestion, n'administration pas de l'acétadote car il existe un risque minimal d'hépatotoxicité.

Figure 1: Nomogramme révisé du Rumack-Matthew pour estimer le potentiel d'hépatoxicité pour le polissage d'acétaminophène - la concentration en acétaminophène du plasma ou du sérum en fonction du temps (heures) d'ingestion post-acétaminophène

Dose d'entretien

Déterminez la nécessité d'un traitement continu avec de l'acétadote après la dose de chargement. Choisissez l'un des éléments suivants en fonction de la concentration d'acétaminophène:

La concentration en acétaminophène est supérieure à la ligne de traitement possible selon le nomogramme (voir figure 1):

• Continuez le traitement à l'acétadote avec la dose d'entretien pour un total de deux ou trois doses distinctes sur un temps de perfusion de 20 ou 21 heures respectivement [voir Posologie et administration ].
• Surveillez la fonction hépatique et rénale et les électrolytes tout au long du traitement.

La concentration en acétaminophène n'a pas pu être obtenue:

• Continuez le traitement à l'acétadote avec la dose d'entretien pour un total de deux ou trois doses distinctes sur un temps de perfusion de 20 ou 21 heures respectivement [voir Posologie et administration ].
• Surveillez la fonction hépatique et rénale et les électrolytes tout au long du traitement.

Pour les patients dont la concentration en acétaminophène est inférieure à la ligne de traitement possible (voir figure 1) et le temps d'ingestion est connu et l'échantillon a été obtenu plus de 4 heures après l'ingestion:

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• Arrêt de l'acétadote.

La concentration en acétaminophène était dans la plage non toxique mais le temps d'ingestion était inconnu ou moins de 4 heures:

• Obtenez un deuxième échantillon pour la concentration d'acétaminophène et considérez le statut clinique du patient pour décider de poursuivre le traitement à l'acétadote ou non.
• S'il y a une incertitude quant au risque du patient de développer une hépatotoxicité, il est recommandé d'administrer un cours de traitement complet.

Thérapie continue après avoir terminé les doses de chargement et d'entretien

En cas de surdose massif suspecté ou avec une ingestion concomitante d'autres substances ou chez des patients atteints d'une maladie hépatique préexistante; L'absorption et / ou la demi-vie de l'acétaminophène peuvent être prolongées. Dans de tels cas, une considération doit être accordée à la nécessité d'un traitement continu avec de l'acétadote au-delà de la dose totale de 300 mg / kg.

Les niveaux d'acétaminophène et ALT / AST et INR doivent être vérifiés après la dernière dose de maintenance. Si les niveaux d'acétaminophène sont toujours détectables ou si l'ALT / AST augmentent toujours ou si l'INR reste élevé; Le dosage doit être poursuivi et le médecin traitant doit contacter un centre de poison régional américain au 1-800-222-1222, alternativement une ligne spéciale d'assistance aux professionnels de la santé pour une surdose d'acétaminophène au 1-800-525-6115 pour obtenir de l'aide sur les recommandations de dosage ou 1-877-484-2700 pour plus d'informations.

Préparation et stockage de la solution diluée par acétadote avant l'administration

Reportez-vous au tableau 2 et au tableau 3 pour calculer la dose (mg) en fonction du poids du patient en kg; Plusieurs flacons d'acétadote peuvent être nécessaires [voir Posologie et administration ]. Discard any unused portion left in the vial.

Parce que l'acétadote est hyperosmolaire (2600 mosmol / L), l'acétadote doit être diluée dans le volume recommandé d'eau stérile pour l'injection à 0,45% d'injection de chlorure de sodium (½ solution saline normale) ou à 5% de dextrose dans l'eau avant l'administration intraveineuse. Le volume d'injection total variera en fonction du poids du patient et du schéma posologique choisi (c'est-à-dire à trois sacs ou deux sacs) [voir Posologie et administration Avertissements et précautions ].

Le choix du diluant doit être basé sur les conditions médicales cliniques du patient et les protocoles institutionnels. Le clinicien traitant doit évaluer chaque cas individuellement et consulter sa pharmacie en cas de préoccupation concernant le choix du diluant approprié. En général, 0,45% de solution saline normale est le diluant préféré car il fournit un profil d'osmolarité plus cohérent réduit la quantité d'eau libre livrée au patient et approximative des liquides physiologiques à 5% de dextrose dans l'eau ou de l'eau stérile pour l'injection. Cependant, considérez 5% de dextrose dans l'eau ou de l'eau stérile pour l'injection si la charge de sodium est une préoccupation pour le patient.

La dilution de l'acétadote dans chacune de ces trois solutions entraîne une osmolarité différente de la solution d'acétylcystéine pour l'administration intraveineuse (voir le tableau 1 pour des exemples d'osmolarité différente de la solution en fonction du type de solution et de la concentration d'acétadote).

Tableau 1: Exemples de concentration et d'osmolarité de l'acétylcystéine dans trois solutions

Concentration de l'acétylcystéine	Osmolarité
Eau stérile pour l'injection	0,45% d'injection de chlorure de sodium	5% de dextrose dans l'eau (D5W)
4 mg / ml (protocole à 3 sacs à concentration le plus faible)	52 MOSMOL / L *	194 MOSMOL / L	311 MOSMOL / L
54,5 mg / ml (protocole à 3 sac à concentration la plus élevée)	744 MOSMOL / L	855 MOSMOL / L	957 MOSMOL / L
7,9 mg / ml (protocole à 2 sac à 2 sac le plus faible)	105 MOSMOL / L	241 MOSMOL / L	360 MOSMOL / L
18,2 mg / ml (protocole à 2 sac à la plus haute concentration)	239 MOSMOL / L	368 MOSMOL / L	487 MOSMOL / L
* Ajustez l'osmolarité à un niveau physiologiquement sûr (généralement pas moins de 150 mosmol / L chez les patients pédiatriques).

Le choix du diluant doit être basé sur les conditions médicales cliniques du patient et les protocoles institutionnels. Le clinicien traitant doit évaluer chaque cas individuellement et consulter sa pharmacie en cas de préoccupation concernant le choix du diluant approprié. En général, 0,45% de solution saline normale est le diluant préféré car il fournit un profil d'osmolarité plus cohérent réduit la quantité d'eau libre délivrée au patient et approximative des liquides physiologiques à 5% de dextrose dans l'eau ou de l'eau stérile pour l'injection.

Inspectez visuellement une question et une décoloration particulières avant l'administration. La couleur de la solution diluée varie de l'incolorant à un léger rose ou violet une fois que le bouchon est perforé (le changement de couleur n'affecte pas la qualité du produit). La solution diluée peut être stockée pendant 24 heures à température ambiante. Jeter la partie inutilisée. Si un flacon a déjà été ouvert, ne vous utilisez pas pour l'administration intraveineuse.

Considérations générales pour sélectionner le régime à trois ou à deux sacs

La dose totale recommandée d'acétadote est de 300 mg / kg donnée par voie intraveineuse comme un régime à trois sacs ou un régime à deux sacs [voir Posologie et administration ].

On ne sait pas si le régime à deux sacs est comparable au régime à trois sacs pour l'efficacité dans la prévention de l'hépatotoxicité.

Il existe des données insuffisantes pour recommander l'utilisation du régime à deux sacs chez les patients 40 kg ou moins; Ces patients devraient recevoir le régime à trois sacs.

Pour les patients pesant 41 kg ou plus, le clinicien doit prendre en compte les facteurs suivants lorsqu'il décide de sélectionner le schéma à trois ou deux sacs:

• Le régime à trois sacs administre plus d'acétadote au cours des trois premières heures et peut être préféré pour les patients présentant des signes précoces de lésions hépatiques graves ou des antécédents d'une grande ingestion d'acétaminophène; Cependant, il existe un potentiel pour une incidence plus élevée de réactions d'hypersensibilité.
• Le régime à deux sacs offre une quantité plus faible d'acétadote au cours des trois premières heures et peut être associée à moins de réactions d'hypersensibilité que le schéma à trois sacs [voir Effets indésirables Études cliniques ].

Dosage recommandé pour l'ingestion de l'acétaminophène aiguë

L'acétadote est uniquement pour l'administration intraveineuse.

La dose totale recommandée d'acétadote est de 300 mg / kg étant donné par voie intraveineuse en tant que régime à trois sacs administré en tant que deuxième et troisième dose infusée sur un total de 21 heures ou un régime à deux sacs administré comme une charge et une deuxième dose infusée sur un total de 20 heures.

Pour la dose basée sur le poids recommandée et la dilution basée sur le poids chez les patients, voir le tableau 2 pour le schéma à trois sacs (pour les patients 5 kg ou plus) ou le tableau 3 pour le schéma à deux sacs (pour les patients 41 kg ou plus).

Régime à trois sacs

Tableau 2: Dosage et dilution de l'acétadote recommandée à trois sacs pour les patients 5 kg ou plus

Régime à deux sacs

Tableau 3: régime alternatif pour les patients 41 kg ou plus: dosage et dilution recommandées à deux sacs et dilution

Recommandations pour l'ingestion répétée de l'acétaminophène suprathérapeutique

L'ingestion de l'acétaminophène suprathérapeutique répétée (RSI) est une ingestion d'acétaminophène à des doses supérieures à celles recommandées pendant de longues périodes. Le risque d'hépatotoxicité et les recommandations de traitement de l'ingestion aiguë de l'acétaminophène (c'est-à-dire le nomogramme révisé de Rumack-Matthew) ne s'appliquent pas aux patients atteints de RSI. Par conséquent, obtenir les informations suivantes pour guider le traitement par acétadote pour RSI: L'ingestion de l'acétaminophène suprathérapeutique répétée (RSI) est une ingestion d'acétaminophène à des doses supérieures à celles recommandées pendant de longues périodes. Le risque d'hépatotoxicité et les recommandations de traitement de l'ingestion aiguë de l'acétaminophène (c'est-à-dire le nomogramme révisé de Rumack-Matthew) ne s'appliquent pas aux patients atteints de RSI. Par conséquent, obtenir les informations suivantes pour guider le traitement par acétadote pour RSI:

• Concentrations de sérum ou plasmatique d'acétaminophène. Une histoire rapportée de la quantité d'acétaminophène ingérée est souvent inexacte et n'est pas un guide fiable du traitement.
• Tests de laboratoire pour surveiller la fonction hépatique et rénale et l'équilibre électrolytique et fluide: AST alt bilirubin inr créatinine Bun Glucose et électrolytes.

Pour des informations sur la dose et l'administration spécifiques de l'acétadote chez les patients atteints de RSI, envisagez de contacter votre centre de poison régional au 1-800-222-1222 ou alternativement une ligne d'assistance professionnelle spéciale pour une surdose d'acétaminophène au 1-800-525-6115.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Injection : 6000 mg / 30 ml (200 mg / ml) d'acétylcystéine dans un flacon à dose unique.

Stockage et manipulation

Acétate (acétylcystéine) L'injection est disponible sous forme de solution à 20% (200 mg / ml) dans des flacons en verre à dose unique de 30 ml. Chaque flacon à dose unique contient 6 g / 30 ml (200 mg / ml) d'injection d'acétadote. L'acétadote est stérile et peut être utilisé pour l'administration intraveineuse. Il est disponible comme suit:

Carton de flacons de 30 ml de 4 ( NDC 66220-207-30)

N'utilisez pas de flacons précédemment ouverts pour l'administration intraveineuse.

Note: La couleur de l'acétadote peut passer de essentiellement incolore à un léger rose ou violet une fois que le bouchon est perforé. Le changement de couleur n'affecte pas la qualité du produit.

Le bouchon dans le flacon d'acétadote est formulé avec un polymère de base synthétique et ne contient pas de caoutchouc naturel naturel en caoutchouc naturel ou de mélanges de caoutchouc naturel.

Stocker des flacons non ouverts à température ambiante contrôlée de 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ]

Fabriqué pour: Cumberland Pharmaceuticals Inc. Nashville TN 37203. Révisé: novembre 2024

Effets secondaires pour l'acétadote

Études cliniques Experience

Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants sont décrits ailleurs dans l'étiquetage:

• Réactions d'hypersensibilité [voir Avertissements et précautions ]
• Surcharge fluide [voir Avertissements et précautions ]

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans la littérature, les effets indésirables les plus fréquemment signalés attribués à l'administration intraveineuse de l'acétylcystéine étaient l'urticaire et le prurit. La fréquence des effets indésirables a été signalée entre 0,2% et 21% et ils se produisent le plus souvent pendant la dose de charge initiale d'acétylcystéine.

Dose de chargement/Infusion Rate

L'étude dans une étude clinique multicentrique randomisée en ouverture réalisée en Australie chez des patients atteints d'empoisonnement d'acétaminophène les taux de réactions d'hypersensibilité entre une perfusion intraveineuse de 15 minutes et 60 minutes pour la dose de chargement de 150 mg / kg d'acétylcystéine a été comparée.

L'incidence des effets indésirables liés au médicament survenant dans les 2 premières heures suivant l'administration de l'acétylcystéine est présentée dans le tableau 4. Au total, 17% des patients ont développé une réaction d'hypersensibilité aiguë (18% dans le groupe de perfusion de 15 minutes; 14% dans le groupe de perfusion de 60 minutes) [voir Avertissements et précautions Études cliniques ].

Tableau 4: Incidence des effets indésirables liés au médicament se produisant dans les 2 premières heures suivant l'étude de l'administration du médicament par terme de chargement: dose de chargement / taux de perfusion Étude

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Étude de sécurité

Une grande étude multicentrique a été réalisée au Canada où des données ont été collectées auprès de patients traités par de l'acétylcystéine intraveineuse pour une surdose d'acétaminophène entre 1980 et 2005. Cette étude a évalué 4709 cas adultes et 1905 cas pédiatriques. L'incidence des réactions d'hypersensibilité chez les patients adultes (incidence globale 8%) et pédiatriques (incidence globale 10%) est présentée dans le tableau 5 et le tableau 6.

Tableau 5: Distribution des réactions d'hypersensibilité signalées chez les patients adultes recevant de l'acétylcystéine intraveineuse

Tableau 6: Distribution des réactions d'hypersensibilité rapportées chez les patients pédiatriques recevant de l'acétylcystéine intraveineuse

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Réactions indésirables des études d'observation

Les études observationnelles de la littérature publiée ont décrit les taux de réactions d'hypersensibilité identifiés par revue rétrospective des graphiques chez les sujets recevant le régime à deux sacs après adoption de ce régime comme politique institutionnelle en trois contextes non américains et un cadre américain par rapport à un groupe témoin historique qui a reçu le régime à trois bags.

Le tableau 7 présente l'incidence des réactions d'hypersensibilité chez les patients qui ont reçu des schémas à deux sacs ou trois sacs d'acétylcystéine intraveineux admis entre 2009 et 2020.

Tableau 7: Incidence des réactions d'hypersensibilité chez les patients qui ont reçu des schémas de deux sacs ou trois sacs d'acétylcystéine intraveineux dans la littérature publiée

Réactions indésirables des rapports spontanés post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'acétadote. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Troubles du système immunitaire: anaphylaxie fatale

Interactions médicamenteuses pour l'acétadote

Aucune information fournie

Avertissements pour l'acétadote

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour l'acétadote

Réactions d'hypersensibilité

Réactions d'hypersensibilité aiguës graves; y compris les anaphylaxie mortelles ou potentiellement mortelles. ont été observés chez des patients recevant de l'acétylcycystéine intraveineuse pour une surdose d'acétaminophène et se sont produits peu de temps après le début de la perfusion [voir Effets indésirables ]. If a severe hypersensitivity reaction occurs immediately stop the infusion of Acétate and initiate appropriate treatment.

Les patients asthmatiques doivent être surveillés étroitement lors du début de la thérapie par l'acétadote et tout au long du traitement par acétadote.

Le rinçage aigu et l'érythème de la peau peuvent survenir chez les patients recevant de l'acétylcystéine par voie intraveineuse. Ces réactions se produisent généralement 30 à 60 minutes après avoir déclenché la perfusion et se résolvent souvent spontanément malgré une perfusion continue d'acétylcystéine. Si une réaction à l'acétylcystéine implique plus qu'un simple rinçage et l'érythème de la peau, il doit être traité comme une réaction d'hypersensibilité.

La gestion des réactions d'hypersensibilité moins graves doit être basée sur la gravité de la réaction et inclure une interruption temporaire de la perfusion et / ou de l'administration de médicaments antihistaminiques. La perfusion d'acétadote peut être soigneusement redémarrée après que le traitement des symptômes d'hypersensibilité a été initié et que les symptômes aigus ont résolu; Cependant, si la réaction d'hypersensibilité revient lors de la réinitiation du traitement ou de l'augmentation de la gravité de l'acétadote doit être interrompue et une gestion alternative des patients doit être prise en compte.

Surcharge fluide

Le volume total d'acétadote administré doit être ajusté pour les patients inférieurs à 40 kg et pour ceux qui nécessitent une restriction de liquide. Pour éviter la surcharge de fluide, le volume de diluant doit être réduit au besoin [voir Posologie et administration ]. If volume is not adjusted fluid overload can occur potentially resulting in hyponatremia seizure and death.

L'administration intraveineuse d'acétadote peut provoquer une surcharge de liquide potentiellement entraînant une saisie et une mort d'hyponatrémie. Pour éviter la surcharge de fluide, utilisez les dilutions recommandées [voir Posologie et administration ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Des études à long terme chez les animaux n'ont pas été réalisées pour évaluer le potentiel cancérigène de l'acétylcystéine.

Mutagenèse

L'acétylcystéine n'était pas génotoxique dans le test Ames ou le test de micronucléus de souris in vivo. Il était cependant positif dans le test de mutation avant de la cellule de lymphome de souris (L5178Y / TK / -).

Altération de la fertilité

Dans une étude de fertilité de l'acétylcystéine chez les rats administration intraveineuse de 1000 mg / kg / jour (NULL,5 fois la dose humaine recommandée de 300 mg / kg basée sur la surface du corps) a provoqué une réduction profonde de la fertilité chez les femmes qui était corrélée avec des changements morphologiques dans les ovytes et les impulsions graves. La réversibilité de cet effet n'a pas été évaluée. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats femelles à des doses intraveineuses jusqu'à 300 mg / kg / jour (NULL,2 fois la dose humaine recommandée à base de surface corporelle) ou chez des rats mâles à des doses intraveineuses jusqu'à 1000 mg / kg / jour. L'accouplement n'a pas été affecté dans cette étude.

Dans une étude de reproduction de l'acétylcystéine, les rats mâles ont été traités par voie orale pendant 15 semaines avant l'accouplement et pendant la période d'accouplement. Une légère réduction non liée à la dose de la fertilité a été observée à des doses orales de 500 et 1000 mg / kg / jour (NULL,3 et 0,5 fois la dose intraveineuse humaine recommandée respectivement en fonction de la surface corporelle). Le traitement des rats mâles avec de l'acétylcystéine à une dose orale de 250 mg / kg / jour pendant 15 semaines (NULL,1 fois la dose intraveineuse humaine recommandée basée sur la comparaison de la surface du corps) n'a pas affecté la fertilité ou les performances de reproduction générales.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Des rapports de cas publiés limitées et des séries de cas de femmes enceintes exposées à l'acétylcystéine au cours de divers trimestres ne sont pas suffisantes pour éclairer le risque associé au médicament. Le retard de traitement de la surdose d'acétaminophène peut augmenter le risque de morbidité et de mortalité maternelles ou fœtales [voir Considérations cliniques ]. Reproduction studies in rats and rabbits following oral administration of acetylcysteine during the period of organogenesis at doses similar to the total intravenous dose (based on the body surface area) did not cause any adverse effects to the fetus. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

L'acétaminophène et l'acétylcystéine traversent le placenta. Le retard de traitement chez les femmes enceintes atteints de surdose d'acétaminophène et de plasma acétaminophène potentiellement toxique peut augmenter le risque de morbidité et de mortalité maternelles et fœtales.

Données

Données sur les animaux

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Des études de reproduction ont été réalisées après l'administration d'acétylcystéine pendant la période d'organogenèse chez le rat à des doses orales jusqu'à 2000 mg / kg / jour (NULL,1 fois la comparaison totale recommandée humaine humaine de 300 mg / kg en fonction de la comparaison de la surface corporelle) et de lapin à des doses totales jusqu'à 1000 mg / kg / jour (NULL,1 fois le TOTAL DOSE RECODUS Mg / kg basé sur la comparaison de la surface corporelle). Aucun résultat de développement défavorable dû à l'acétylcystéine n'a été observé.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence d'acétylcystéine dans le lait maternel les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de l'acétadote de la mère et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de l'acétadote ou de l'état maternel sous-jacent.

Considérations cliniques

Sur la base des données pharmacocinétiques, l'acétylcystéine doit être presque complètement éliminée 30 heures après l'administration. Les femmes qui allaitent peuvent envisager de pomper et de jeter leur lait pendant 30 heures après l'administration.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'acétadote chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies par des études adéquates et bien contrôlées. L'utilisation d'acétadote chez les patients pédiatriques 5 kg et plus est basé sur la pratique clinique [voir Posologie et administration ].

Informations sur la surdose pour l'acétadote

Des événements indésirables mortels et potentiellement mortels ont été signalés après un surdosage de l'acétylcystéine, y compris l'œdème cérébral anaphylaxie et le syndrome hémolytique-urémique (HUS). Arrêtez l'administration de l'acétylcystéine dans le cadre d'un surdosage suspect de l'acétylcystéine et gérez comme indiqué cliniquement.

Anaphylaxie including cases with a fatal outcome has been reported following acetylcysteine overdosage. Patients who experienced anaphylaxis following acetylcysteine overdosage often became symptomatic during the loading dose and experienced hypotension éruption cutanée angioedema bronchospasm or respiratory distress. Cases of anaphylaxis with acetylcysteine overdosage also described coagulopathy renal failure or respiratory failure.

Un œdème cérébral, y compris des cas avec un résultat mortel, a été signalé après un surdosage de l'acétylcystéine. Les patients qui ont connu un œdème cérébral après une surdose d'acétylcystéine ont présenté des crises de réponses pupillaires anormales altérées. Certains cas d'œdème cérébral avec un surdosage de l'acétylcystéine ont décrit une hernie cérébrale.

HUS a été signalé après un surdosage de l'acétylcystéine. Les patients qui ont subi du SHI ont présenté une thrombocytopénie hémolytique microangiopathique et une lésion rénale aiguë.

L'élimination de l'acétylcystéine via l'hémodialyse a été rapportée dans la littérature en dehors du contexte du sur-dose de l'acétylcystéine. Les études de l'hémodialyse dans la surdose d'acétaminophène signalent une élimination extracorporelle significative de l'acétylcystéine pendant l'hémodialyse. Contactez le Poison Center (1-800-222-1222) pour des recommandations de gestion des sur-dostage pour l'acétadote, y compris les considérations pour l'hémodialyse.

Contre-indications pour l'acétadote

Acétate is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to acetylcysteine [see Avertissements et précautions ].

Pharmacologie clinique for Acetadote

Mécanisme d'action

Il a été démontré que l'acétylcystéine réduit l'étendue des lésions hépatiques après une surdose d'acétaminophène. Des doses d'acétaminophène de 150 mg / kg ou plus ont été associées à l'hépatotoxicité. L'acétylcystéine protège probablement le foie en maintenant ou en restaurant les niveaux de glutathion ou en agissant comme un substrat alternatif pour la conjugaison avec et donc la détoxification du métabolite réactif de l'acétaminophène.

Pharmacocinétique

Après une seule dose intraveineuse d'acétylcystéine, la concentration plasmatique de l'acétylcystéine totale a diminué d'une manière de désintégration poly-exponentielle avec une demi-vie terminale moyenne (T½) de 5,6 heures. La clairance moyenne (CL) pour l'acétylcystéine était de 0,11 litre / h / kg et le CL rénal constituait environ 30% du CL total.

Distribution

Le volume de distribution (VDSS) à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose intraveineuse d'acétylcystéine était de 0,47 litre / kg. La liaison protéique de l'acétylcystéine varie de 66 à 87%.

Élimination

Métabolisme

L'acétylcystéine (c'est-à-dire la N-acétylcystéine) est postulée pour former de la cystéine et des disulfures (NN-diacétylcystéine et Nâacétylcystéine). La cystéine est en outre métabolisée pour former du glutathion et d'autres métabolites.

Excrétion

Après une seule dose orale de [ ³⁵ S]-acétylcystéine 100 mg entre 13 et 38% de la radioactivité totale administrée a été récupérée dans l'urine dans les 24 heures. Dans une étude distincte, la clairance rénale a été estimée à environ 30% de la clairance totale du corps.

Populations spécifiques

Trouble hépatique

Après une dose intraveineuse intraveineuse de 600 mg d'acétylcystéine à des sujets atteints de classe A légers (classe Child Pugh A n = 1) modérée (enfant-PUGH B n = 4) ou grave (enfant-Pugh classe C; n = 4), une insuffisance hépatique et 6 contrôles judiciaires sains en matière de T½ ont augmenté de 80%. Le CL moyen a également diminué de 30% et l'exposition systémique à l'acétylcystéine (AUC moyen) a augmenté de 1,6 fois chez les sujets souffrant d'atteinte hépatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.

Trouble rénal

L'hémodialyse peut éliminer une partie de l'acétylcystéine totale.

Études cliniques

Dose de chargement/Infusion Rate Étude

Une étude clinique multicentrique randomisée en ouverture a été menée en Australie chez des patients présentant une intoxication à l'acétaminophène pour comparer les taux de réactions d'hypersensibilité entre deux taux de perfusion pour la dose intraveineuse de la charge de l'acétylcycystéine. Cent neuf sujets ont été randomisés pour un taux de perfusion de 15 minutes et soixante et onze sujets ont été randomisés pour un taux de perfusion de 60 minutes. La dose de chargement était de 150 mg / kg suivie d'une dose d'entretien de 50 mg / kg sur 4 heures, puis de 100 mg / kg sur 16 heures. Sur les 180 patients, 27% étaient des hommes et 73% étaient des femmes. Les âges variaient de 15 à 83 ans, l'âge moyen étant de 30 ans (NULL,0).

Un sous-groupe de 58 sujets (33 dans le groupe de perfusion de 15 minutes; 25 dans le groupe de perfusion de 60 minutes) a été traité dans les 8 heures suivant l'ingestion d'acétaminophène. Aucune hépatotoxicité ne s'est produite dans ce sous-groupe; Cependant, avec une confiance à 95%, les véritables taux d'hépatotoxicité pouvaient varier de 0% à 9% pour le groupe de perfusion de 15 minutes et de 0% à 12% pour le groupe de perfusion de 60 minutes.

Étude d'observation

Une base de données d'observation ouverte contenait des informations sur 1749 patients qui ont demandé un traitement pour une surdose d'acétaminophène sur une période de 16 ans. Sur les 1749 patients, 65% étaient des femmes, 34% étaient des hommes et moins de 1% était transgenre. Les âges variaient de 2 mois à 96 ans, 72% des patients tombant dans la tranche d'âge de 16 à 40 ans. Au total, 399 patients ont reçu un traitement d'acétylcystéine. Une analyse post-hoc a identifié 56 patients qui (1) présentaient un risque élevé ou probable d'hépatotoxicité (APAP supérieure à 150 mg / L à la ligne de quatre heures selon le nomogramme australien) et (2) ont subi un test de fonction hépatique. Sur les 53 patients traités avec de l'acétylcystéine intraveineuse (300 mg / kg d'acétylcystéine intraveineuse administrée sur 20-21 heures) dans les 8 heures deux (4%) ont développé une hépatotoxicité (AST ou Alt supérieure à 1000 U / L). Vingt et un des 48 (44%) patients traités par de l'acétylcystéine après 15 heures ont développé une hépatotoxicité. Le nombre réel de résultats d'hépatotoxicité peut être plus élevé que ce qui est rapporté ici. Pour les patients avec plusieurs admissions pour une surdose d'acétaminophène, seule la première surdose traitée avec de l'acétylcystéine intraveineuse a été examinée. L'hépatotoxicité peut avoir eu lieu dans les admissions ultérieures.

Des données évaluables étaient disponibles auprès d'un total de 148 patients pédiatriques (moins de 16 ans) qui ont été admis pour empoisonnement après ingestion d'acétaminophène dont 23 ont été traités avec de l'acétylcystéine intraveineuse. Il n'y a pas eu de décès de patients pédiatriques. Aucun des patients pédiatriques recevant de l'acétylcystéine intraveineuse n'a développé une hépatotoxicité tandis que deux patients ne recevant pas de l'acétylcystéine intraveineuse ont développé une hépatotoxicité. Le nombre de patients pédiatriques est trop petit pour fournir une conclusion statistiquement significative d'efficacité; Cependant, les résultats semblent cohérents pour ceux observés pour les adultes.

Étude d'observation du régime à trois sacs contre deux sacs

Une étude de cohorte rétrospective d'observation multicentrique a étudié les taux de réactions d'hypersensibilité chez 493 patients traités par un schéma acétylcystéine intraveineux à deux sacs par rapport à 274 patients traités par un régime à trois sacs au Danemark entre janvier 2012 et décembre 2014. Le régime à deux sacs consistait à une dose de chargement de 4 heures à 200 mg / kg suivi par un gg de 4 heures. Le régime à trois sacs a utilisé une dose de chargement de 150 mg / kg administrée sur 15 minutes suivi d'une deuxième dose de 50 mg / kg sur 4 heures et d'une dose finale de 100 mg / kg pendant 16 heures. Les patients de cette étude ont été traités avec de l'acétylcystéine, quelle que soit la concentration plasmatique d'acétaminophène. La concentration médiane (plage) de l'acétaminophène sérique à la présentation était <1 mcg/mL (0-353 mcg/mL) in the total study population and only 12/767 patients (NULL,6%) had a serum acetaminophen level that would have warranted acetylcysteine treatment based on the revised Rumack-Mathew nomogram.

L'hépatotoxicité a été définie comme un pic alt> 1000 U / L à tout moment pendant l'hospitalisation. Dans cette population qui était à faible risque pour l'hépatotoxicité basée sur le niveau médian d'acétaminophène à la présentation, aucune différence n'a été observée dans les taux d'hépatotoxicité non ajustés entre les patients qui ont reçu le schéma à deux sacs (4% 20/493) par rapport aux patients qui ont reçu le régime à trois sacs (4% 11/274). Cependant, cette étude a des limites importantes et n'a pas été conçue pour établir la non-infériorité.

Informations sur les patients pour l'acétadote

Réactions d'hypersensibilité

Informer les patients et les soignants que les réactions d'hypersensibilité liées à l'administration et à la perfusion peuvent se produire pendant et après le traitement à l'acétadote, y compris l'hypotension sifflement d'essoufflement et de bronchospasme [voir Avertissements et précautions ].

Nashville, itinéraire de 3 jours

Pour des informations spécifiques sur le traitement concernant la gestion clinique de la surdose d'acétaminophène, veuillez contacter votre centre de poison régional au 1-800-222-1222 ou alternativement une ligne d'assistance professionnelle spéciale pour une surdose d'acétaminophène au 1-800-525-6115.