Adcirca

Description d'Adcirca

Adcirca (tadalafil) Un traitement oral de l'hypertension artérielle pulmonaire est un inhibiteur sélectif de la guanosine monophosphate cyclique (CGMP). Phosphodiestérase spécifique de type 5 (PDE5). Tadalafil a la formule empirique C ₂₂ H ₁₉ N ₃ O ₄ représentant un poids moléculaire de 389,41. La formule structurelle est:

La désignation chimique est pyrazino [1’2 ’: 16] pyrido [34.b] indole-14-dione 6- (13-benzodioxol-5-yl) 23671212a-hexahydro-2-méthyl- (6r12ar) -. C'est un solide cristallin qui est pratiquement insoluble dans l'eau et très légèrement soluble dans l'éthanol.

Adcirca est disponible sous forme de tablettes en forme d'amande à un film orange pour l'administration orale. Chaque comprimé contient 20 mg de tadalafil et les ingrédients inactifs suivants: croscarmellose sodium hydroxypropyl-cellulose hypromellose Iron Oxyde lactose lactose monohydraté monohydraté stéarate de magnésium Microcristallins Cellulose Sodium Sulfate TALC TALC TALC DOXYDE ET TRACETINE.

Utilisations pour Adcirca

Hypertension artérielle pulmonaire

Adcirca ^® est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) (groupe 1) pour améliorer la capacité de l'exercice. Des études établissant l'efficacité comprenaient principalement des patients présentant des symptômes et des étiologies et des étiologies de la NYHA Classe II - III et des étiologies de HAP idiopathique ou héréditaire (61%) ou des HAP associés à des maladies du tissu conjonctif (23%).

Dosage pour Adcirca

Hypertension artérielle pulmonaire

La dose recommandée d'AdCirca est de 40 mg (deux comprimés de 20 mg) pris une fois par jour avec ou sans nourriture. Il n'est pas recommandé de diviser la dose (40 mg) au cours de la journée.

Ajustement de la dose dans les troubles rénaux

Autorisation légère (clairance de la créatinine 51 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 ml / min): commencez à doser à 20 mg une fois par jour. Augmenter à 40 mg une fois par jour en fonction de la tolérabilité individuelle.

Gravure (autorisation de créatinine <30 mL/min et on hemodialysis): Avoid use of Adcirca because of increased tadalafil exposure (AUC) limited clinical experience et the lack of ability to influence clearance by dialysis [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Ajustement de la dose dans la déficience hépatique

Léger ou modéré (enfant Pugh classe A ou B): En raison de l'expérience clinique limitée chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée, envisagez une dose de départ de 20 mg une fois par jour.

Grave (Child Pugh classe C): les patients atteints de cirrhose hépatique sévère n'ont pas été étudiés. Évitez l'utilisation d'Adcirca [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Ajustements de dose à utiliser avec du ritonavir

Co-administration de l'adcirca chez les patients sous ritonavir

Chez les patients qui reçoivent du ritonavir pendant au moins une semaine, commencez l'adcirca à 20 mg une fois par jour. Augmenter à 40 mg une fois par jour en fonction de la tolérabilité individuelle [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Co-administration de ritonavir chez les patients sur Adcirca

Évitez l'utilisation d'adcirca lors de l'initiation du ritonavir. Arrêtez Adcirca au moins 24 heures avant de commencer le ritonavir. Après au moins une semaine après l'initiation de Ritonavir Repup Adcirca à 20 mg une fois par jour. Augmenter à 40 mg une fois par jour en fonction de la tolérabilité individuelle [voir Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Comment fourni

Formes et forces posologiques

20 mg de comprimés en forme d'amande enduits d'orange (non marqués) débossés avec 4467.

Stockage et manipulation

Adcirca (Tadalafil) est fourni comme suit:

20 mg de tablettes en forme d'amande en orange (non marquées) débossées avec 4467 bouteilles de 60 NDC 66302-467-60

Stockage

Conserver à 25 ° C (77 ° F): excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par USP].

Restez hors de portée des enfants.

Fabriqué par: Eli Lilly et la société Indianapolis dans 46285 USA. Révisé: septembre 2020.

Effets secondaires for Adcirca

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

• Hypotension [voir Avertissements et précautions ]
• Perte visuelle [voir Avertissements et précautions et Informations sur les patients ]
• Perte auditive [voir Avertissements et précautions ]
• Priapisme [voir Avertissements et précautions ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Le tadalafil a été administré à 398 patients atteints de HAP lors d'essais cliniques dans le monde. Dans les essais d'Adcirca, un total de 311 et 251 sujets ont été traités respectivement depuis au moins 182 jours et 360 jours. Les taux globaux d'arrêt en raison d'un événement indésirable (AE) dans l'essai contrôlé par placebo étaient de 9% pour AdCirca 40 mg et 15% pour le placebo. Les taux d'arrêt en raison des EI autres que ceux liés à l'aggravation des HAP chez les patients traités par ADCirca 40 mg étaient de 4% contre 5% chez les patients traités par placebo.

Dans l'étude contrôlée par placebo, les EI les plus courants étaient généralement transitoires et légers à modérés en intensité. Le tableau 1 présente les événements indésirables émergents du traitement rapportés par ≥9% des patients du groupe AdCirca 40 mg et se produisant plus fréquemment qu'avec un placebo.

Tableau 1: Événements indésirables émergents du traitement rapportés par ≥9% des patients en ADCIRCA et plus fréquent que le placebo de 2%

ÉVÉNEMENT	Placebo (%) (N = 82)	Adcirca 20 mg (%) (N = 82)	Adcirca 40 mg (%) (N = 79)
Mal de tête	15	32	42
Myalgie	4	9	14
Nasopharynngite	7	2	13
Bouffée	2	6	13
Infection des voies respiratoires (supérieur et inférieur)	6	7	13
Douleur à l'extrémité	2	5	11
Nausée	6	10	11
Maux de dos	6	12	10
Dyspepsie	2	13	10
Congestion nasale (y compris la congestion des sinus)	1	0	9

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du tadalafil. Ces événements ont été choisis pour l'inclusion, soit en raison de leur gravité, le manque de la fréquence de causalité alternative claire ou une combinaison de ces facteurs. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments. La liste n'inclut pas les événements indésirables signalés dans les essais cliniques et qui sont répertoriés ailleurs dans cette section.

Cardiovasculaire et cérébrovasculaire

Des événements cardiovasculaires graves, notamment un infarctus du myocarde, des palpitations de douleur thoracique de mort cardiaque soudaine et une tachycardie ont été rapportées par la cachet de l'association temporelle avec l'utilisation du tadalafil [voir Contre-indications ]. Most but not all of these patients had preexisting cardiovascular risk factors. Many of these events were reported to occur during or shortly after sexual activity et a few were reported to occur shortly after the use of tadalafil without sexual activity. Others were reported to have occurred hours to days after the use of tadalafil et sexual activity. It is not possible to determine whether these events are related directly to tadalafil to sexual activity to the patient’s underlying cardiovascular disease to a combination of these factors or to other factors.

Le corps dans son ensemble

Réactions d'hypersensibilité, notamment l'urticaire

Nerveux

Récise de migraine et récidive des crises et amnésie mondiale transitoire

Ophtalmololongique

Field visuel défaut de la veine rétinienne Occlusion de l'artère rétinienne et naïon [voir Avertissements et précautions et Informations sur les patients ].

Otologique

Des cas de diminution soudaine ou de perte d'audience ont été signalés par le marché postal dans l'association temporelle avec l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5, y compris le tadalafil. Dans certains des cas, des conditions médicales et d'autres facteurs ont été signalés qui peuvent également avoir joué un rôle dans les événements indésirables otologiques. Dans de nombreux cas, les informations de suivi médical étaient limitées. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements signalés sont directement liés à l'utilisation du tadalafil aux facteurs de risque sous-jacents du patient pour la perte auditive une combinaison de ces facteurs ou d'autres facteurs [voir Avertissements et précautions et Informations sur les patients ].

Urogénital

Priapisme [voir Avertissements et précautions ].

Interactions médicamenteuses for Adcirca

Nitrates

L'administration de nitrates dans les 48 heures suivant la dernière dose d'Adcirca est contre-indiquée [voir Contre-indications ].

Alpha-blockers

Les inhibiteurs de PDE5, y compris les agents de blocage de l'adcirca et de l'alpha-adrénergique, sont tous deux des vasodilatateurs avec des effets hypotesques dans la pression sanguine. Lorsque des vasodilatateurs sont utilisés en combinaison, un effet additif sur la pression artérielle peut être prévu. Des études de pharmacologie clinique ont été menées avec la co-administration du tadalafil avec une doxazosine alfuzosine ou la tamsulosine [voir Pharmacologie clinique ].

Le vinaigre de cidre de pomme a-t-il du potassium

Antihypertensives

Les inhibiteurs de PDE5, y compris l'adcirca, sont des vasodilatateurs systémiques légers. Des études de pharmacologie clinique ont été menées pour évaluer l'effet du tadalafil sur la potentialisation des effets de la pression sanguine de la pression du sang de certains médicaments antihypertenseurs (les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II amlodipine). De petites réductions de la pression artérielle se sont produites après la co-administration du tadalafil avec ces agents par rapport au placebo [voir Pharmacologie clinique ].

Alcool

L'alcool et le tadalafil A inhibiteur de PDE5 agissent comme des vasodilatateurs légers. Lorsque des vasodilatateurs légers sont pris dans la combinaison des effets de la pression artérielle de chaque composé individuel peuvent être augmentés. La consommation substantielle d'alcool (par exemple 5 unités ou plus) en combinaison avec AdCirca peut augmenter le potentiel de signes et de symptômes orthostatiques, notamment une augmentation de la diminution de la fréquence cardiaque des étourdissements de la pression artérielle et des maux de tête. Le tadalafil (10 mg ou 20 mg) n'a pas affecté les concentrations plasmatiques d'alcool et l'alcool n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de tadalafil. [Voir Pharmacologie clinique ].

Inhibiteurs / inducteurs du CYP3A

Ritonavir

Ritonavir initially inhibits et later induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil. At steady state of ritonavir (about 1 week) the exposure to tadalafil is similar as in the absence of ritonavir [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Puissants inhibiteurs du CYP3A

Le tadalafil est métabolisé principalement par le CYP3A dans le foie. Chez les patients prenant de puissants inhibiteurs du CYP3A tels que le kétoconazole et l'itraconazole, évitez l'utilisation de l'adcirca [voir Pharmacologie clinique ].

Inducteurs puissants du CYP3A

Pour les patients, prenant chroniquement de puissants inducteurs de CYP3A comme la rifampin Évitez l'utilisation de l'adcirca [voir Pharmacologie clinique ].

Avertissements pour Adcirca

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Adcirca

Hypotension

Adcirca has vasodilatory properties that may result in transient decreases in blood pressure. Prior to prescribing Adcirca carefully consider whether patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects. Patients with preexisting hypotension with autonomic dysfunction with left ventricular outflow obstruction may be particularly sensitive to the actions of vasodilators.

Aggraver la maladie occlusive vasculaire pulmonaire

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent aggraver de manière significative l'état cardiovasculaire des patients atteints de maladie de veine occlusive pulmonaire (PVOD). Puisqu'il n'y a pas de données cliniques sur l'administration d'AdCirca aux patients atteints d'une maladie veno-occlusive L'administration d'AdCirca à ces patients n'est pas recommandée. Si des signes d'œdème pulmonaire se produisent lorsque AdCirca est administré, la possibilité de PVOD associée doit être envisagée.

Perte visuelle

When used to treat erectile dysfunction non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) a cause of decreased vision including permanent loss of vision has been reported postmarketing in temporal association with the use of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors including tadalafil. Most but not all of these patients had underlying anatomic or vascular risk factors for development of NAION including but not necessarily limited to: low cup to disc ratio (crowded disc) age over 50 diabetes hypertension coronary artery disease hyperlipidemia and smoking. Based on published literature the annual incidence of NAION is 2.5-11.8 cases per 100000 in males aged ≥50 in the general population. An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class typical of erectile dysfunction treatment occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Les patients atteints de troubles rétiniens héréditaires connus, y compris la rétinite pigmentaire, n'ont pas été inclus dans les essais cliniques et l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

Souffrance

Des cas de diminution soudaine ou de perte d'audience qui peuvent être accompagnés d'acouphènes et de vertiges ont été signalés chez les patients prenant du tadalafil. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l'utilisation d'inhibiteurs de PDE5 ou à d'autres facteurs [voir Effets indésirables ].

Combinaison avec d'autres inhibiteurs de PDE5

Le tadalafil est également commercialisé pour une dysfonction érectile. L'innocuité et l'efficacité de la prise d'adcirca avec un autre inhibiteur de PDE5 n'ont pas été étudiées. Informer les patients qui prennent AdCirca pour ne pas prendre d'autres inhibiteurs de PDE5.

Érection prolongée

There have been reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Patients with conditions that might predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia) or in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) are at an increased risk. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not should seek emergency medical attention.

Informations de conseil des patients

Voir l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients )

• Informez les patients de contre-indication de l'adcirca avec toute utilisation de nitrates organiques ou de stimulateurs GC.
• Informez les patients que le tadalafil est également commercialisé sous forme de cialis pour la dysfonction érectile (ed) et pour les signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate (BPH). Conseiller les patients qui prennent AdCirca de ne pas prendre de cialis ou d'autres inhibiteurs de PDE5.
• Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux immédiats en cas de perte soudaine de vision dans un ou deux yeux tout en prenant Adcirca. Un tel événement peut être un signe de naïon. Discutez également avec les patients qu'il existe un risque accru de naïon chez les personnes qui ont déjà éprouvé des naïons dans un œil, notamment si ces personnes pourraient être affectées par l'utilisation de vasodilatateurs tels que les inhibiteurs de PDE5.
• Conseiller aux patients de consulter des soins médicaux rapides en cas de diminution soudaine ou de perte d'audition tout en prenant Adcirca. Ces événements peuvent être accompagnés d'acouphènes et de vertiges.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Cancérogenèse

Le tadalafil n'était pas cancérogène pour les rats ou les souris lorsqu'il était administré quotidiennement pendant 2 ans à des doses allant jusqu'à 400 mg / kg / jour. Les expositions systémiques des médicaments mesurées par l'ASC de tadalafil non lié étaient environ 5 fois pour les souris et 7– et 14 fois pour les rats mâles et femelles respectivement les expositions à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg.

Mutagenèse

Le tadalafil n'était pas mutagène dans le in vitro Les tests bactériens Ames ou le test de mutation vers l'avant dans les cellules de lymphome de souris. Le tadalafil n'était pas classique dans le in vitro Test d'aberration chromosomique dans les lymphocytes humains ou le en vain tests de micronucléus de rat.

Altération de la fertilité

Il n'y a eu aucun effet sur les performances de reproduction de la fertilité ou la morphologie de l'organe reproducteur chez les rats mâles ou femelles étant donné des doses orales de tadalafil jusqu'à 400 mg / kg / jour une dose produisant des AUC pour le tadalafil non lié de 6 pli pour les hommes ou 17 fois pour les femmes les exposires au MRH de 40 mg. Chez les chiens Beagle, étant donné le tadalafil quotidiennement pendant 3 à 12 mois, il y a eu une dégénérescence et une atrophie non réversibles liées au traitement de l'épithélium tubulaire séminifère chez les testicules chez 20 à 100% des chiens qui ont entraîné une diminution de la spermatogenèse chez 40 à 75% des chiens à des doses de ≥ 10 mg / kg / jour. L'exposition systémique (basée sur l'ASC) au niveau des effets à effet inverse (NOAE) NO (10 mg / kg / jour) pour le tadalafil non lié était similaire à celle attendue chez l'homme au MRHD de 40 mg.

Il n'y avait pas de résultats testiculaires liés au traitement chez le rat ou les souris traitées avec des doses allant jusqu'à 400 mg / kg / jour pendant 2 ans.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Des données limitées des séries de cas avec une utilisation du tadalafil chez les femmes enceintes n'ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures ou de résultats défavorables maternels ou fœtaux. Dans les études de reproduction animale, aucun effet de développement défavorable n'a été observé avec l'administration orale de tadalafil à des rats ou des souris enceintes pendant l'organogenèse à une exposition 7 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg / jour basée sur l'AUC (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond des principaux malformations congénitales et une fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2 à 4% et 15 à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryonnaire associé à la maladie

Les femmes enceintes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire non traitée sont à risque d'insuffisance cardiaque accident vasculaire cérébral prématuré et de mort maternelle et fœtale.

Données

Données sur les animaux

Le tadalafil et / ou ses métabolites traversent le placenta entraînant une exposition fœtale chez le rat.

Des études de reproduction animale n'ont montré aucune preuve d'embryotoxicité ou de fétotoxicité de la tératogénicité lorsque le tadalafil a été donné à des rats enceintes ou à des souris à des expositions non liées au tadalafil jusqu'à 7 fois l'exposition à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 40 mg / jour pendant l'organogenèse basée sur l'AUC. Dans l'une des deux études de développement périnatales / postnatales chez le rat, une réduction de la survie postnatale du chiot a été observée à des niveaux de dose de 60 200 et 1000 mg / kg. Le niveau d'observation non observe (NOEL) pour la toxicité du développement était de 30 mg / kg, ce qui a fourni une exposition maternelle à des concentrations de tadalafil non liées environ 5 fois l'exposition au MRHD sur la base de l'ASC. Des signes de toxicité maternelle se sont produits à des doses supérieures à 200 mg / kg / jour qui ont produit des AUC supérieurs à 8 fois l'exposition au MRHD. La progéniture survivante avait un développement normal et des performances de reproduction.

Lactation

Résumé des risques

Il n'y a pas de données sur la présence de tadalafil et / ou de ses métabolites dans le lait maternel les effets sur l'enfant allaité ou les effets sur la production de lait. Le tadalafil et / ou ses métabolites sont présents dans le lait de rats allaitants à des concentrations d'environ 2,4 fois que l'on trouve dans le plasma. Lorsqu'un médicament est présent dans le lait animal, il est probable que le médicament soit présent dans le lait maternel.

Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère d'adcirca et tout effet indésirable potentiel sur l'enfant allaité de l'adcirca ou de l'état maternel sous-jacent.

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Infertilité

Hommes

Sur la base des données de 3 études chez les hommes adultes, le tadalafil a diminué les concentrations de spermatozoïdes dans l'étude de 10 mg de tadalafil pendant 6 mois et l'étude de 20 mg de tadalafil pendant 9 mois. Cet effet n'a pas été observé dans l'étude de 20 mg de tadalafil pris pendant 6 mois. Il n'y a eu aucun effet négatif du tadalafil 10 mg ou 20 mg sur les concentrations moyennes d'hormones lutéinisantes de testostérone ou d'hormone stimulant follicule. La signification clinique de la diminution des concentrations de spermatozoïdes dans les deux études est inconnue. Aucune étude n'a évalué l'effet du tadalafil sur la fertilité chez les hommes ou les femmes [voir Pharmacologie clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'ADCirca chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans l'étude clinique du tadalafil pour l'hypertension artérielle pulmonaire, 28% étaient de 65 et plus tandis que 8% étaient de 75 et plus. Aucune différence globale de sécurité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux sujets plus jeunes ou à ceux de plus de 75 ans. Aucun ajustement de dose n'est justifié en fonction de l'âge seul; Cependant, une plus grande sensibilité aux médicaments chez certaines personnes âgées doit être prise en compte. [Voir Pharmacologie clinique ].

Trouble rénal

Pour les patients atteints de troubles rénaux légers ou modérés, commencent l'adcirca à 20 mg une fois par jour. Augmenter la dose à 40 mg une fois par jour en fonction de la tolérabilité individuelle [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Chez les patients souffrant de troubles rénaux graves, évitez l'utilisation de l'adcirca en raison de l'expérience clinique limitée à l'exposition au tadalafil accrue (ASC) et au manque de capacité à influencer la clairance par dialyse [voir Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

En raison de l'expérience clinique limitée chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A ou B), envisagez une dose de départ d'AdCirca 20 mg une fois par jour. Les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh classe C) n'ont pas été étudiés, évitez ainsi l'utilisation de l'addicca chez ces patients [voir Posologie et administration et Pharmacologie clinique ].

Informations sur la surdose pour Adcirca

Des doses uniques allant jusqu'à 500 mg ont été données à des sujets masculins en bonne santé et plusieurs doses quotidiennes allant jusqu'à 100 mg ont été données aux patients masculins souffrant de dysfonction érectile. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire. En cas de surdose, des mesures de soutien standard doivent être adoptées au besoin. L'hémodialyse contribue négligeablement à l'élimination du tadalafil.

Contre-indications pour Adcirca

Nitrates organiques concomitants

Adcirca is contraindicated in patients who are using any form of organic nitrate either regularly or intermittently. Do not use nitrates within 48 hours of the last dose of Adcirca. Adcirca potentiates the hypotensive effect of nitrates. This potentiation is thought to result from the combined effects of nitrates et Adcirca on the nitric oxide/cGMP pathway [voir Pharmacologie clinique ].

Stimulateurs concomitants de guanylate cyclase (GC)

La co-administration de stimulateurs GC tels que le riociguat avec AdCirca est contre-indiquée. Adcirca peut potentialiser les effets hypotensifs des stimulateurs GC.

Réactions d'hypersensibilité

Adcirca is contraindicated in patients with a known serious hypersensitivity to tadalafil (Adcirca or CIALIS).

Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées, notamment le syndrome de Stevens-Johnson et la dermatite exfoliative [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Adcirca

Mécanisme d'action

Le tadalafil est un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) L'enzyme responsable de la dégradation du monophosphate de guanosine cyclique (CGMP). L'hypertension artérielle pulmonaire est associée à une libération altérée de l'oxyde nitrique par l'endothélium vasculaire et à une réduction conséquente des concentrations de CGMP dans le muscle lisse vasculaire pulmonaire. PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L'inhibition de PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations de CGMP entraînant la relaxation des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires et la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire.

Études in vitro ont démontré que le tadalafil est un inhibiteur sélectif de PDE5. Le PDE5 se trouve dans le muscle lisse vasculaire pulmonaire lisse du muscle lisse corpus cavernosum des plaquettes du muscle squelettique du cervelet pulmonaire rénal et du pancréas.

In vitro Des études ont montré que l'effet du tadalafil est plus puissant sur PDE5 que sur d'autres phosphodiestérases. Ces études ont montré que le tadalafil est> 10000 - fois plus puissant pour PDE5 que pour les enzymes PDE1 PDE2 PDE4 et PDE7 qui se trouvent dans les vaisseaux sanguins du cerveau cardiaques, les muscle squelettique des vaisseaux sanguins du cerveau. Le tadalafil est> 10000 - fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE3 une enzyme trouvée dans le cœur et les vaisseaux sanguins. De plus, le tadalafil est de 700 fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE6 qui se trouve dans la rétine et est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est> 9000 fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE8 PDE9 et PDE10. Le tadalafil est 14 - fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE11A1 et 40 - fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE11A4 Deux des quatre formes connues de PDE11. Le PDE11 est une enzyme trouvée dans les testicules de la prostate humaine muscle squelettique et dans d'autres tissus. In vitro Le tadalafil inhibe le PDE11A1 recombinant humain et à une moindre mesure des activités PDE11A4 à des concentrations dans la gamme thérapeutique. Le rôle physiologique et les conséquences cliniques de l'inhibition de la PDE11 chez l'homme n'ont pas été définies.

Pharmacodynamique

Effets sur la pression artérielle lorsqu'il est administré avec des nitrates

Dans les études de pharmacologie clinique, le tadalafil (5 à 20 mg) a été avéré potentialiser l'effet hypotensif des nitrates. N'utilisez pas d'adcirca chez les patients prenant une forme de nitrates [voir Contre-indications ].

Une étude de croisement à double souffle sur placebo chez 150 sujets masculins au moins 40 ans (y compris les sujets atteints de diabète sucré et / ou d'hypertension contrôlée) a évalué l'interaction entre la nitroglycérine et le tadalafil. Les sujets ont reçu des doses quotidiennes de tadalafil 20 mg ou un placebo correspondant pendant 7 jours, puis ont reçu une dose unique de 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale (NTG) à des temps de time pré-spécifiés après leur dernière dose de tadalafil (2 4 8 24 48 72 et 96 heures après le tadalafil). Une interaction significative entre le tadalafil et le NTG a été observée à chaque point de calendrier jusqu'à 24 heures. À 48 heures par la plupart des mesures hémodynamiques, l'interaction entre le tadalafil et le NTG n'a pas été observée, bien que quelques sujets de tadalafil supplémentaires par rapport au placebo aient connu des effets de baisse de la pression sanguine plus importants à ce point de cale. Après 48 heures, l'interaction n'était pas détectable. [Voir Contre-indications ].

Effets sur la pression artérielle

Les effets du tadalafil sur la pression artérielle seuls et administrés avec des antihypertensives alcool et alpha-bloquants sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Effets du tadalafil sur la pression artérielle

Effets sur l'électrophysiologie cardiaque

L'effet d'une seule dose de 100 mg de tadalafil (NULL,5 fois la dose recommandée) sur l'intervalle QT a été évalué au moment de la concentration de tadalafil maximale dans une étude de croisement randomisée à double aveugle et de 6 à 53 ans. Le changement moyen de QTC (Correction de Fridericia QT) pour le tadalafil par rapport au placebo était de 3,5 millisecondes (IC à deux côtés à 90% = 1,9 5,1). Le changement moyen de QTC (correction QT individuelle) pour le tadalafil par rapport au placebo était de 2,8 millisecondes (IC à deux côtés à 90% = 1,2 4,4). Dans cette étude, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée à une dose de 100 mg de tadalafil par rapport au placebo était de 3,1 battements par minute.

Effets sur les tests de stress de l'exercice

Les effets du tadalafil sur l'hémodynamique de la fonction cardiaque et la tolérance à l'exercice ont été étudiés dans une seule étude de pharmacologie clinique. Dans cet essai croisé en aveugle, 23 sujets atteints d'une maladie coronarienne stable et des preuves d'ischémie cardiaque induite par l'exercice ont été inscrits. Le critère d'évaluation principal était le temps d'ischémie cardiaque. La différence moyenne du temps d'exercice total était de 3 secondes (tadalafil 10 mg moins placebo) qui ne représentait aucune différence cliniquement significative. Une analyse statistique supplémentaire a démontré que le tadalafil était similaire au placebo en ce qui concerne le temps de l'ischémie. Il convient de noter dans cette étude chez certains sujets qui ont reçu du tadalafil suivi d'une nitroglycérine sublinguale dans la période post-exercice des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle ont été observées conformément à l'augmentation par le tadalafil des effets de la pression sanguine des nitrates.

Effets sur la vision

Des doses orales uniques d'inhibiteurs de la PDE ont démontré une altération transitoire liée à la dose de la discrimination des couleurs (bleu / vert) en utilisant le test de 100 hunsel à 100 hunsell avec les effets de pointe près du moment des taux de plasma maximaux. Cette constatation est cohérente avec l'inhibition de PDE6 qui est impliquée dans la phototransduction dans la rétine. Dans une étude pour évaluer les effets d'une seule dose de tadalafil 40 mg sur la vision (n = 59), aucun effet n'a été observé sur la pression intraoculaire ou la pupillométrie intraoculaire de l'acuité visuelle. Dans toutes les études cliniques avec des rapports de tadalafil de changements dans la vision des couleurs étaient rares ( <0.1% of patients).

Effets sur les caractéristiques des spermatozoïdes

Trois études ont été menées chez les hommes pour évaluer l'effet potentiel sur les caractéristiques des spermatozoïdes du tadalafil 10 mg (étude de 6 mois) et 20 mg (un étude de 6 mois et une étude de 9 mois) administré quotidiennement. Il n'y a eu aucun effet négatif sur la morphologie des spermatozoïdes ou la motilité des spermatozoïdes dans aucune des trois études. Dans l'étude de 10 mg de tadalafil pendant 6 mois et l'étude de 20 mg de tadalafil pendant 9 mois a montré une diminution des concentrations moyennes de spermatozoïdes par rapport au placebo, bien que ces différences n'étaient pas cliniquement significatives. Cet effet n'a pas été observé dans l'étude de 20 mg de tadalafil pris pendant 6 mois. De plus, il n'y a eu aucun effet néfaste sur les concentrations moyennes d'hormones reproductrices d'hormones lutéinisantes de testostérone ou d'hormone stimulant follicule avec 10 ou 20 mg de tadalafil par rapport au placebo.

Relation dose-réponse

Des relations dose-réponse entre 20 mg et 40 mg n'ont pas été observées pour une distance de marche de 6 minutes ou une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) chez les sujets atteints de HAP dans l'étude contrôlée par placebo. Le changement médian par rapport à la ligne de base dans la distance de 30 minutes de marche était de 32 mètres et 35 mètres à 16 semaines chez des sujets recevant respectivement 20 mg et 40 mg par jour. Le changement moyen par rapport au PVR de base était de -254 dynes * sec * cm ^-5 et -209 dynes*sec*cm ^-5 à 16 semaines chez les patients recevant respectivement 20 mg et 40 mg par jour.

Pharmacocinétique

Sur une plage de dose de 2,5 à 20 mg, l'exposition au tadalafil (ASC) augmente proportionnellement à la dose chez des sujets sains. Chez les HAP, les patients administrés entre 20 et 40 mg de tadalafil, une ASC d'environ 1,5 fois plus élevée, a été observé, indiquant une augmentation moins que proportionnelle de l'exposition sur toute la plage de dose de 2,5 à 40 mg. Au cours du tadalafil 20 et 40 mg une fois que des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre quotidiennes ont été atteintes dans les 5 jours et l'exposition était environ 1,3 fois plus élevée qu'après une seule dose.

Absorption

Après l'administration d'une seule dose orale, la concentration plasmatique maximale observée (CMAX) du tadalafil est obtenue entre 2 et 8 heures (temps médian de 4 heures). La biodisponibilité absolue du tadalafil après le dosage oral n'a pas été déterminée.

Le taux et l'étendue de l'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par la nourriture; Ainsi, Adcirca peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution après l'administration orale est d'environ 77 L, ce qui indique que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, 94% du tadalafil dans le plasma est lié aux protéines.

Métabolisme

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A à un métabolite de catéchol. Le métabolite du catéchol subit une méthylation et une glucuronidation étendue pour former respectivement le conjugué de méthylcatechol et de méthylcatechol respectivement. Le métabolite circulant majeur est le glucuronide de méthylcatechol. Les concentrations de méthylcatechol représentent moins de 10% des concentrations de glucuronide. In vitro Les données suggèrent que les métabolites ne devraient pas être pharmacologiquement actifs aux concentrations de métabolites observées.

Élimination

Après 40 mg, la clairance orale moyenne pour le tadalafil est de 3,4 L / h et la demi-vie terminale moyenne est de 15 heures chez des sujets sains. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, ne recevant pas de bosentan concomitant, la clairance orale moyenne du tadalafil est de 1,6 L / h et la demi-vie terminale moyenne est de 35 heures. Le tadalafil est excrété principalement sous forme de métabolites principalement dans les excréments (environ 61% de la dose) et dans une moindre mesure dans l'urine (environ 36% de la dose).

Pharmacocinétique de la population

Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, ne recevant pas de bosentan concomitant, l'exposition moyenne au tadalafil à l'état d'équilibre après 40 mg était 26% plus élevée par rapport à celles de volontaires sains. Les résultats suggèrent une clairance plus faible du tadalafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire par rapport aux volontaires sains.

Patients gériatriques

Chez des sujets âgés mâles en bonne santé (65 ans ou plus) après une dose de 10 mg, une clairance orale plus faible du tadalafil entraînant une exposition 25% plus élevée (ASC) sans effet sur la CMAX a été observée par rapport à celle chez des sujets sains de 19 à 45 ans.

Trouble rénal

Dans les études de pharmacologie clinique utilisant une exposition au tadalafil à dose (5 à 10 mg), l'exposition au tadalafil (ASC) a doublé chez les sujets présentant une alliance légère (créatinine de 51 à 80 ml / min) ou une détérioration modérée (créatine de 31 à 50 ml / min). Chez les sujets atteints d'une maladie rénale terminale sur l'hémodialyse, il y a eu une augmentation du double de CMAX et une augmentation de 2,7 à 4,1 fois de l'ASC après l'administration à dose unique de 10 ou 20 mg de tadalafil respectivement. L'exposition au méthylcatechol total (non conjuguée plus le glucuronide) était 2 à 4 fois plus élevée chez les sujets souffrant de troubles rénaux par rapport à ceux avec une fonction rénale normale. L'hémodialyse (effectuée entre 24 et 30 heures après la dose) a contribué de manière négligeable à l'élimination du tadalafil ou des métabolites [voir Posologie et administration ].

Trouble hépatique

Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition au tadalafil (ASC) chez les sujets présentant une déficience hépatique légère ou modérée (enfant-Pugh classe A ou B) était comparable à l'exposition chez des sujets sains lorsqu'une dose de 10 mg a été administrée. Il n'y a pas de données disponibles pour des doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients souffrant de troubles hépatiques. Des données insuffisantes sont disponibles pour les sujets présentant une déficience hépatique sévère (Child-Pugh classe C) [voir Posologie et administration ].

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Patients atteints de diabète sucré

Chez les patients masculins atteints de diabète sucré après une exposition à la dose de tadalafil de 10 mg (AUC) a été réduit d'environ 19% et le CMAX était 5% inférieur à celui observé chez des sujets sains. Aucun ajustement de dose n'est justifié.

Course

Des études pharmacocinétiques ont inclus des sujets de différents groupes ethniques et aucune différence dans l'exposition typique au tadalafil n'a été identifiée. Aucun ajustement de dose n'est justifié.

Genre

Chez des sujets féminins et masculins en bonne santé après des doses uniques et multiples de tadalafil, aucune différence cliniquement pertinente dans l'exposition (AUC et CMAX) n'a été observée. Aucun ajustement de dose n'est justifié.

Études d'interaction médicamenteuse

Le tadalafil est un substrat de et principalement métabolisé par le CYP3A.

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Le kétoconazole a augmenté l'exposition au tadalafil par rapport aux valeurs du tadalafil seule (figure 2). Bien que des interactions spécifiques n'aient pas été étudiées, d'autres inhibiteurs du CYP3A tels que l'érythromycine itraconazole et le jus de pamplemousse augmenteraient probablement l'exposition au tadalafil.

Ritonavir

Ritonavir increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits et induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily the exposure of tadalafil is similar in the presence of et absence of ritonavir [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ]. Although specific interactions have not been studied other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Cytochrome P450 3A4 Inducteurs

La rifampine (600 mg par jour) Un inducteur du CYP3A a réduit l'exposition au tadalafil de 10 mg (ASC) par 88% et CMAX par 46% par rapport aux valeurs du tadalafil 10 mg seul [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Bosentan A substrat de CYP2C9 et CYP3A et un inducteur modéré de CYP3A CYP2C9 et éventuellement du CYP2C19 a réduit l'exposition systémique du tadalafil après une co-administration à dose multiple (figure 2). Bien que des interactions spécifiques n'aient pas été étudiées, d'autres inducteurs CYP3A tels que la carbamazépine phénytoïne et le phénobarbital diminueraient probablement l'exposition au tadalafil.

Les changements d'exposition du tadalafil après la co-administration avec d'autres médicaments sont illustrés à la figure 2.

Figure 2: Impact d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du tadalafil

Substrats du cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas provoquer une inhibition ou une induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par les isoformes du cytochrome P450 (CYP).

Les changements d'exposition des médicaments après la co-administration avec le tadalafil sont illustrés à la figure 3.

Figure 3: Impact du tadalafil sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Les études animales ont montré une inflammation vasculaire chez les rats et les chiens traités au tadalafil. Chez les souris et les rats, la nécrose lymphoïde et l'hémorragie ont été observées dans le thymus de la rate et les ganglions lymphatiques mésentériques à l'exposition non liée au tadalafil de 1 à 17 - ont repoussé l'exposition humaine (AUCS) au MRHD de 40 mg. Chez les chiens, une incidence accrue d'artérite disséminée a été observée dans des études de 1 à 6 mois à une exposition non liée au tadalafil de 0,5 à 38 - a repoussé l'exposition humaine (AUC) au MRHD de 40 mg. Dans une étude de chiens de 12 mois, aucune artérite disséminée n'a été observée, mais 2 chiens présentaient une diminution marquée des globules blancs (neutrophiles) et des diminutions modérées des plaquettes avec des signes inflammatoires à des expositions au tadalafil non liées d'environ 4 à 10 - ont repoussé l'exposition humaine à la MRHD de 40 mg. Les résultats anormaux sanguins-cellules ont été réversibles dans les 2 semaines après le retrait du médicament.

Études cliniques

Adcirca For Hypertension artérielle pulmonaire

Une étude randomisée en double aveugle de 16 semaines contrôlée par placebo a été menée chez 405 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire définie comme une pression d'artère pulmonaire moyenne au repos (MPAP) ≥25 mm Hg Hg Pression capillaire de la cale capillaire (PCWP) ≤15 mm Hg et une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) ≥3 unites boisées via le cœur du cœur droit. La thérapie de fond autorisée comprenait le bosentan (dosage d'entretien jusqu'à 125 mg deux fois par jour) et l'anticoagulation chronique. L'utilisation de la prostacycline ou de l'inhibiteur analogique de la L - arginine phosphodiestérase ou d'autres médicaments chroniques n'a pas été autorisée.

Les sujets ont été assignés au hasard à 1 des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 10 20 40 mg ou placebo) dans un rapport 1: 1: 1: 1: 1. Les sujets devaient être âgés d'au moins 12 ans et avaient un diagnostic de HAP qui était idiopathique héréditaire lié à l'infection à un virus de l'immunodéficience humaine (VIH) associée à un défaut auriculaire-septal ou associé à la réparation chirurgicale d'une shunt de la forme de Porente de la Patteuse de la partie du défaut séparante de la partie du défaut séparant Les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque gauche, une insuffisance rénale sévère ou une hypertension pulmonaire liée aux conditions autres que spécifiées dans les critères d'inclusion n'étaient éligibles à l'inscription.

L'âge moyen de tous les sujets était de 54 ans (intervalle de 14 à 90 ans), la majorité des sujets étant caucasiens (81%) et des femmes (78%). Les étiologies HAP étaient principalement idiopathiques ou héritables (61%) et liées à la maladie du tissu conjonctif (23%). Plus de la moitié (53%) des sujets de l'étude recevaient un traitement bosentan concomitant. La majorité des sujets avaient une classe fonctionnelle de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (65%) ou II (32%). La distance moyenne de 6 minutes à pied (6 mWD) était de 343 mètres. Des 405 sujets 341 ont terminé l'étude.

Le critère d'évaluation de l'efficacité principale a été le changement par rapport à la ligne de base à la semaine 16 en 6 mWD (voir figure 4). Dans le groupe de traitement AdCirca 40 mg, l'augmentation moyenne ajustée au placebo de 6 mwd était de 33 mètres (95% de C.I.15 à 50 mètres; P = 0,0004). L'amélioration du 6 MWD était apparente à 8 semaines de traitement, puis maintenue à la semaine 12 et à la semaine 16.

Figure 4: Distance de marche de 6 minutes (mètres) Changement moyen par rapport à la ligne de base avec des intervalles de confiance à 95%

Les changements ajustés au placebo dans le 6 MWD à 16 semaines ont été évalués dans des sous-groupes (voir figure 5). Chez les patients, ne prenant que de l'adcirca 40 mg (c'est-à-dire sans bosentan concomitant), le changement moyen ajusté au placebo dans le 6 MWD était de 44 mètres. Chez les patients prenant de l'ADCirca 40 mg et la thérapie bosentane concomitante, le changement moyen ajusté du placebo dans le 6 mWD était de 23 mètres.

Figure 5: Changement moyen ajusté au placebo de la distance de marche de 6 minutes (mètres) d'AdCirca 40 mg avec des intervalles de confiance à 95%

There was less clinical worsening (defined as death lung transplantation atrial septostomy hospitalization because of worsening PAH initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog endothelin receptor antagonist PDE5 inhibitor] or worsening WHO functional class) in the ADCIRCA 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of ADCIRCA.

Tableau 2: Nombre (pour cent) avec une aggravation clinique ^a

	Adcirca
Placebo N = 82	2,5 mg N = 82	10 mg N = 80	20 mg N = 82	40 mg N = 79
Total avec une aggravation clinique	13 (16)	10 (12)	7 (9)	8 (10)	4 (5)
	1	0	1	0	0
	2	2	3	0	1
	0	1	0	2	1
Worsening WHO class	11	10	6	6	3
a Les sujets peuvent être comptés dans plus d'une catégorie

La parcelle des temps de Kaplan-Meier à une aggravation clinique est illustrée ci-dessous dans la figure 6.

Figure 6: Templan Kaplan-Meier pour l'aggravation clinique

Traitement à long terme de l'hypertension artérielle pulmonaire

Les patients (n = 357) de l'étude contrôlée par placebo sont entrés dans une étude d'extension à long terme. Sur ces 311 patients ont été traités avec du tadalafil pendant au moins 6 mois et 182 pendant 1 an (exposition médiane 356 jours; intervalle de 2 jours à 415 jours). Le taux de survie dans l'étude d'extension était de 96,5 pour 100 années de patient. Sans groupe témoin, ces données doivent être interprétées avec prudence.

Informations sur les patients pour Adcirca

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et précautions section.