Altoprev

Description de Altoprev

Les comprimés à libération prolongée Altoprev® Lovastatine contiennent un agent hypocholestérolémique isolé d'une souche de Aspergillus . Après l'ingestion orale, la lovastatine qui est une lactone inactive est hydrolysée à la forme β-hydroxyacide correspondante. Il s'agit d'un métabolite principal et d'un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme catalyse la conversion de HMGCOA en mévalonate qui est une étape précoce et limitant le taux dans la biosynthèse du cholestérol.

Lovastatine est [1 S - [1α (R *) 3α7β8β (2 S * 4 S *) 8Aβ]] - 123788A-HEXAHYDRO-37-DIMÉTHYL-8- [2- (tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2h-pyranoate. La formule empirique de la lovastatine est C ₂₄ H ₃₆ O ₅ et son poids moléculaire est de 404,55. Sa formule structurelle est:

La lovastatine est une poudre cristalline non hygroscopique blanche qui est insoluble dans l'eau et soluble avec parcimonie dans le méthanol d'éthanol et l'acétonitrile. Soluble dans le méthanol d'éthanol et l'acétonitrile.

Les comprimés Altoprev® à libération étendue sont conçus pour une administration orale une fois par jour et livrer 20 mg 40 mg ou 60 mg de lovastatine. En plus de l'ingrédient actif lovastatine, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: citrate d'acétyltributyle; Hydroxy anisole butylé; cire de candellila; acétate de cellulose; Le sucre du confiseur (contient l'amidon de maïs); F d

Utilisations pour Altoprev

Altoprev est indiqué:

• Pour réduire le risque d'infarctus du myocarde, les procédures de revascularisation coronariennes chez les adultes à haut risque de maladie coronarienne.
• En complément du régime alimentaire pour réduire le cholestérol des lipoprotéines à faible densité (LDL-C) et ralentir la progression de l'athérosclérose coronaire chez les adultes atteints de maladie coronarienne.
• En complément du régime alimentaire pour réduire le LDL-C chez les adultes souffrant d'hyperlipidémie primaire, y compris une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HEFH).

Dosage pour altoprev

Informations sur la dose et l'administration importantes

• Prenez altoprev oralement une fois par jour le soir.
• La dose maximale recommandée d'Altoprev est de 60 mg par voie orale une fois par jour.
• Avalez les comprimés entiers. Ne pas couper ou mâcher les comprimés à libération prolongée [voir Pharmacologie clinique ].
• Si la dose est manquée, prenez la dose manquée dès que possible. Ne doublez pas la dose suivante.
• La dose recommandée d'Altoprev dépend de l'indication d'un patient d'utilisation du niveau LDLC et du risque individuel d'événements cardiovasculaires.
• Pour les patients qui ont besoin d'une statine de haute intensité ou qui ne sont pas en mesure d'atteindre leur objectif LDL-C recevant des traitements altoprev 60 mg par jour prescrivent un traitement alternatif alternatif de LDL-C.
• Évaluez le LDL-C lorsqu'il est cliniquement approprié dès 4 semaines après avoir initié l'altoprev et ajustez la posologie si nécessaire.

Dosage recommandé chez les patients adultes

La plage posologique recommandée d'Altoprev est de 20 à 60 mg une fois par jour le soir.

Dosage recommandé chez les patients souffrant de troubles rénaux

• Chez les patients souffrant de troubles rénaux sévères [Créatinine Clearance (CLCR) <30 mL/min] consider if the benefits of increasing the dosage above 20 mg daily outweighs the increased risk of myopathy et rhabdomyolysis [voir Avertissements et précautions et Utiliser dans des populations spécifiques ].
• Il n'y a pas de recommandations d'ajustement posologique pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Modifications posologiques dues aux interactions médicamenteuses

L'utilisation concomitante de l'altoprev avec les médicaments suivants nécessite une modification du dosage de l'altoprev [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Patients prenant du danazol diliasme dronedarone ou vérapamil

Ne dépassez pas l'altoprev 20 mg par jour.

Patients prenant l'amiodarone

Ne dépassez pas l'altoprev 40 mg par jour.

Comment fourni

Formes et forces posologiques

Altoprev Les comprimés à libération prolongée sont disponibles comme suit:

Force	Description de la tablette
20 mg	comprimés de couleur orange de couleur orange imprimés avec le logo Andrx et 20 d'un côté
40 mg	comprimés de forme de couleur pêche en forme de convex imprimé avec le logo Andrx et 40 d'un côté
60 mg	comprimés de forme ronde de couleur pêche légers imprimés avec le logo Andrx et 60 d'un côté

Stockage et manipulation

Altoprev Les comprimés à libération prolongée sont fournis comme suit:

Force	Comment fourni	NDC	Description de la tablette
20 mg	bouteilles de 30	70515-628-30	comprimés de couleur orange de couleur orange imprimés avec le logo Andrx et 20 d'un côté
40 mg	bouteilles de 30	70515-629-30	comprimés de forme de couleur pêche en forme de convex imprimé avec le logo Andrx et 40 d'un côté
60 mg	bouteilles de 30	70515-630-30	comprimés de forme ronde de couleur pêche légers imprimés avec le logo Andrx et 60 d'un côté

Stockage

Conserver à 20-25 ° C (68-77 ° F) - Excursions autorisées à 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par USP]. Évitez la chaleur et l'humidité excessives.

Fabriqué pour: Covis Pharma Zug 6300 Suisse. Révisé: mars 2024.

Effets secondaires for Altoprev

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Myopathie et rhabdomyolyse [voir Avertissements et précautions ]
• Myopathie nécrosante à médiation immunitaire [voir Avertissements et précautions ]
• Dysfonctionnement hépatique [voir Avertissements et précautions ]
• Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun [voir Avertissements et précautions ]

Essai clinique réactions indésirables

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Dans les essais cliniques, 467 patients ont été traités avec Altoprev avec une exposition moyenne d'environ 11,6 semaines. L'âge moyen de la population était de 56 ans 43% de la population était des femmes 86% étaient blanches que 6% étaient noirs ou afro-américains 1% étaient asiatiques et 7% étaient d'autres races [voir Études cliniques ]. Adverse reactions occurring in ≥5% of patients in any treatment group are shown in Table 2 below.

Tableau 2. Réactions indésirables se produisant ≥ 5% chez les patients traités par la lovastatine d'études regroupées

Réaction indésirable	Traitement
Placebo N = 34 %	Altoprev N = 467 %	Lovastatine à libération immédiate N = 329 %
Infection	9	11	16
Mal de tête	6	7	8
Blessure accidentelle	9	6	4
Arthralgie	6	5	6
Syndrome de la grippe	3	5	5
Maux de dos	3	5	5
Sinusite	3	4	6
Diarrhée	6	3	2
Myalgie	15	3	3
Douleur	0	3	2
Asthénie	6	3	2
Vertiges	6	2	2
Infection des voies urinaires	6	2	3

Élévations des tests enzymatiques du foie

Dans l'étude AFCAPS / TEXCAPS, 6605 patients ont été traités avec la lovastatine à libération immédiate (n = 3304) ou un placebo (n = 3301). Les patients présentant des élévations consécutives de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (AST) (> 3 fois uln) sur une médiane de 5,1 ans de suivi n'ont pas été significativement différents entre les groupes à libération immédiate et placebo de la lovastatine. Des transaminases élevées ont entraîné l'arrêt de 6 patients (NULL,2%) du traitement dans le groupe de libération immédiate de la lovastatine et 4 (NULL,1%) dans le groupe placebo.

Dans l'étude Excel, l'incidence des augmentations persistantes des transaminases sériques sur 48 semaines était de 0,1% pour le placebo 0,1% à 20 mg par jour 0,9% à 40 mg par jour et 1,5% à 80 mg par jour chez les patients traités par la lovastatine immédiate (pas à une dose approuvée d'altopev) [voir Posologie et administration ].

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'altoprev. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament.

Squelettique: Rhabdomyolyse des crampes musculaires. Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire associée à l'utilisation des statines.

Neurologique: Dysfonctionnement de certains nerfs crâniens (y compris l'altération de la déficience du goût de la parésie faciale du mouvement extra-oculaire) Tremor Vertigo Paresthésie Neuropathie périphérique Neuropathie périphérique Prévolence psychique du nerf périphérique Anxiété Insomnie Dépression.

Il y a eu de rares rapports post-marketing de déficience cognitive (par exemple, la perte de la perte de mémoire de la perte de mémoire Amnésie Confusion de la mémoire) associée à l'utilisation des statines. Ces problèmes cognitifs ont été signalés pour toutes les statines. Les rapports sont généralement non sérieux et réversibles lors de l'arrêt des statines avec des temps variables à l'apparition des symptômes (1 jour à des années) et une résolution des symptômes (médiane de 3 semaines). Il y a eu de rares rapports sur la nouvelle ou l'exacerbation de la myasthénie grave, y compris la myasthénie oculaire et des rapports de récidive lorsque la même statine ou une statine différente a été administrée.

Réactions d'hypersensibilité: Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rapporté rarement, ce qui comprend une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: Anaphylaxie Angio-œdème lupus érythémateux Syndrome Polymyalgia Rheumatica Dermatomyosite Vasculalite Purpura thrombocytopenia leukopénia anaminesiness ana esra eosinophilia arthreninesiness anae esa esra eSRe La fièvre se refroidit la dyspnée du malaise dyspnée toxique toxique nécrolyse érythème multiforme, y compris le syndrome de Stevens-Johnson.

Gastro-intestinal: pancréatite hépatite, y compris l'hépatite active chronique Changement gras cholestatique dans le foie; et rarement la nécrose hépatique fulminante et l'hépatome fulminant; L'anorexie vomit une insuffisance hépatique mortelle et non mortelle.

Peau : Alopecia pruritus lichen planus. Une variété de changements cutanés (par exemple les nodules décoloration de la sécheresse des changements de peau / muqueuses dans les cheveux / ongles) ont été signalés.

Reproducteur: Gynecomastia Perte de la dysfonction érectile de la libido.

Œil: Progression des cataractes (opacités des lentilles) ophtalmoplégie.

Anomalies de laboratoire: phosphatase alcaline γ-glutamyl transpeptidase et bilirubine; Anomalies de la fonction thyroïdienne.

Respiratoire: maladie pulmonaire interstitielle.

Interactions médicamenteuses for Altoprev

Interactions médicamenteuses That Increase The Risk Of Myopathie et rhabdomyolyse With Altoprev

Tableau 3 Comprend une liste de médicaments qui augmentent le risque de myopathie et de rhabdomyolyse lorsqu'ils sont utilisés concomitamment avec l'altoprev et les instructions pour les prévenir ou les gérer [voir Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Tableau 3: Interactions médicamenteuses that Increase the Risk of Myopathy et Rhabdomyolysis with Altoprev

Forts inhibiteurs du CYP3A4
Impact clinique:	La lovastatine est un substrat de CYP3A4. L'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 avec Altoprev augmente les taux de plasma de la lovastatine et augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse, en particulier avec des doses d'altoprev plus élevées.
Intervention:	L'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 avec Altoprev est contre-indiqué [voir Contre-indications ]. If treatment with a CYP3A4 inhibitor is unavoidable suspend Altoprev during the course of strong CYP3A4 inhibitor treatment.
Exemples:	Sélectionnez Azole Anti-Fungals (itraconazole Kétoconazole posaconazole et voriconazole) Sélectionnez Sélectionnez des antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine) (Elvitegravir / Cobicistat / Emtricitabine / Tenofovir Disoproxil Fumarate) et la néfazodone.
Cyclosporine ou gemfibrozil
Impact clinique:	Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté avec l'utilisation concomitante de cyclosporine ou de gemfibrozil avec altoprev. Gemfibrozil peut provoquer une myopathie lorsqu'il est donné seul.
Intervention:	L'utilisation concomitante de l'altoprev avec cyclosporine ou gemfibrozil n'est pas recommandée.
Amiodarone danazol diltiazem dronedarone verapamil
Impact clinique:	Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de l'amiodarone danazol diltiazem dronedarone ou de vérapamil avec altoprev.
Intervention:	Pour les patients qui prennent le danazol diltiazem dronedarone ou le vérapamil, ne dépassent pas l'altoprev 20 mg par jour. Pour les patients qui prennent l'amiodarone, ne dépassent pas les altoprev 40 mg par jour [voir Posologie et administration ].
Niacine
Impact clinique:	Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés avec une utilisation concomitante de doses de modification des lipides de produits contenant de la niacine (> 1 gramme / niacine de jour) avec altoprev.
Intervention:	Considérez si l'avantage de l'utilisation de doses de modification des lipides de niacine en même temps avec l'altoprev l'emporte sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse. Si une utilisation concomitante est décidée, surveillez les patients pour les signes et symptômes de myopathie, en particulier lors de l'initiation du traitement et pendant la dose de titrage à la hausse de l'un ou l'autre médicament.
Fibrates (autres que Gemfibrozil)
Impact clinique:	Les fibrates peuvent provoquer une myopathie lorsqu'ils sont donnés seuls. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est augmenté avec l'utilisation concomitante des fibrates avec Altoprev.
Intervention:	Considérez si l'avantage de l'utilisation de fibrates concomitamment avec l'altoprev l'emporte sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse. Si une utilisation concomitante est décidée, surveillez les patients pour les signes et symptômes de myopathie, en particulier lors de l'initiation du traitement et pendant la dose de titrage à la hausse de l'un ou l'autre médicament.
Ranolazine
Impact clinique:	Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration concomitante de ranolazine.
Intervention:	Considérez si l'avantage de l'utilisation de la ranolazine en même temps avec l'altoprev l'emporte sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse. Si une utilisation concomitante est décidée, surveillez les patients pour les signes et symptômes de myopathie, en particulier lors de l'initiation du traitement et pendant la dose de titrage à la hausse de l'un ou l'autre médicament.
Colchicine
Impact clinique:	Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés avec une utilisation concomitante de colchicine avec altoprev
Intervention:	Considérez si l'avantage de l'utilisation de la colchicine concomitamment avec l'altoprev l'emporte sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse. Si une utilisation concomitante est décidée, surveillez les patients pour les signes et symptômes de myopathie, en particulier lors de l'initiation du traitement et pendant la dose de titrage à la hausse de l'un ou l'autre médicament.
Jus de pamplemousse
Impact clinique:	Le jus de pamplemousse peut augmenter les taux plasmatiques de lovastatine et peut augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse.
Intervention:	Le jus de pamplemousse n'est pas recommandé lors de la prise d'altoprev.

Altoprev Effects on Other Médicaments

Le tableau 4 présente l'effet d'Altoprev sur d'autres médicaments et instructions pour les prévenir ou les gérer.

Tableau 4: Effets altoprev sur d'autres médicaments

Warfarine
Impact clinique:	Il existe des rapports post-commercialisation de saignements cliniquement évidents et / ou une augmentation de l'INR chez les patients prenant des statines concomitantes, notamment la lovastatine et la warfarine.
Intervention:	Chez les patients prenant de la warfarine, obtenez un INR avant de démarrer l'altoprev et assez fréquemment après le titrage ou l'arrêt de la dose d'initiation pour garantir qu'aucune altération significative de l'INR ne se produise. Une fois que l'INR est un moniteur stable INR à des intervalles régulièrement recommandés.

Avertissements pour Altoprev

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour Altoprev

Myopathie et rhabdomyolyse

Altoprev may cause myopathy et rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria et rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis with statins including Altoprev.

Facteurs de risque de myopathie

Les facteurs de risque de myopathie comprennent l'âge de 65 ans ou plus d'hypothyroïdie incontrôlable les troubles rénaux Utilisation concomitante avec certains autres médicaments (y compris d'autres thérapies hypolipidémiantes) et une dose d'altoprev plus élevée [voir [voir Interactions médicamenteuses ].

Étapes pour prévenir ou réduire le risque de myopathie et de rhabdomyolyse

L'utilisation concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A4 avec Altoprev est contre-indiqué. Si un traitement à court terme avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 est nécessaire à suspendre temporairement l'altoprev pendant la durée d'un fort traitement d'inhibiteur du CYP3A4. L'utilisation concomitante d'Altoprev avec Gemfibrozil ou Cyclosporine n'est pas recommandée [voir Contre-indications et Interactions médicamenteuses ].

Altoprev dosage modifications are recommended for patients taking amiodarone danazol diltiazem dronedarone et verapamil [voir Posologie et administration et Interactions médicamenteuses ].

Les doses de modification des lipides (> 1 gramme / jour) de fibrates de niacine de colchicine et de ranolazine peuvent également augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse [voir Interactions médicamenteuses ].

L'utilisation de jus de pamplemousse n'est pas recommandée lors de la prise d'altoprev [voir Interactions médicamenteuses ].

Arrêtez l'altoprev si des niveaux de CK nettement élevés se produisent ou si la myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les symptômes musculaires et les élévations CK peuvent se résoudre si l'altoprev est interrompu. Interrompre temporairement l'altoprev chez les patients souffrant d'une maladie aiguë ou grave à haut risque de développer une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse (par exemple septicémie; choc; hypovolémie sévère; chirurgie majeure; traumatisme; épilepsie métabolique sévère ou électrolyte; ou épilepsie incontrôlée).

Informez les patients du risque de myopathie et de rhabdomyolyse lors du démarrage ou de l'augmentation du dosage altoprev. Demandez aux patients de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de la douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre.

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire

Il y a eu de rares rapports de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) Une myopathie auto-immune associée à l'utilisation de statines, y compris des rapports de récidive lorsque la même statine ou une statine différente a été administrée. L'IMNM se caractérise par une faiblesse musculaire proximale et une crétine sérique élevée qui persistent malgré l'arrêt du traitement des statines; anticorps positif anti-HMGCOA réductase; Biopsie musculaire montrant une myopathie nécrosante; et amélioration avec des agents immunosuppresseurs. Des tests neuromusculaires et sérologiques supplémentaires peuvent être nécessaires. Un traitement avec des agents immunosuppresseurs peut être nécessaire. Arrêtez Altoprev si IMNM est suspecté.

Dysfonctionnement hépatique

Des augmentations des transaminases sériques se sont produites avec altoprev [voir Effets indésirables ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms et resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Persistent increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1.9% of patients receiving Altoprev in clinical studies. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Altoprev. There have been rare post marketing reports of fatal et non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Altoprev.

Les patients qui consomment des quantités substantiels d'alcool et / ou ont des antécédents de maladie du foie peuvent être à risque accru de lésions hépatiques.

Considérez les tests enzymatiques hépatiques avant l'initiation de l'altoprev et lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite. Altoprev est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë ou de cirrhose décompensée [voir Contre-indications ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms et/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs promptly discontinue Altoprev.

Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun

Des augmentations de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun ont été signalés avec des statines telles que l'altoprev. Optimiser les mesures de style de vie, y compris l'exercice régulier en maintenant un poids corporel sain et en faisant des choix alimentaires sains.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude cancérigène de 21 mois chez la souris avec une libération immédiate de la lovastatine, il y a eu une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes chez les hommes et les femmes à 500 mg / kg / jour. Cette dose a produit une exposition totale au médicament plasmatique 3 à 4 fois celle de l'homme étant donné la dose la plus élevée de la division de la divergence de la lovastatine (l'exposition au médicament a été mesurée comme l'activité inhibitrice totale du HMG-CoA réductase dans le plasma extrait). Des augmentations de tumeurs n'ont pas été observées à des doses de 20 et 100 mg / kg / jour qui ont produit des expositions de médicaments de 0,3 à 2 fois celles des humains à la dose de libération immédiate de 80 mg / jour. Une augmentation statistiquement significative des adénomes pulmonaires a été observée chez les souris femelles à environ 4 fois l'exposition au médicament à libération immédiate humaine. [Bien que les souris aient reçu 300 fois la dose humaine (HD) sur une base de poids corporel Mg / kg d'activité inhibitrice totale n'étaient que 4 fois plus élevées chez la souris que chez l'homme étant donné 80 mg de libération immédiate de la lovastatine.

Il y a eu une augmentation de l'incidence du papillome dans la muqueuse non glandiulaire de l'estomac de souris commençant à des expositions de 1 à 2 fois celle des humains, la lovastatine a été immédiate à libération immédiate. La muqueuse glandulaire n'a pas été affectée. L'estomac humain ne contient que la muqueuse glandulaire.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez le rat, il y avait une relation de réponse à la dose positive pour la cancérogénicité hépatocellulaire chez les mâles à des expositions de médicaments entre 2 à 7 fois celles de l'exposition humaine à 80 mg / jour de la lovastatine immédiate (les doses chez le rat étaient de 5 30 et 180 mg / kg / jour).

Une incidence accrue de néoplasmes thyroïdiens chez le rat semble être une réponse qui a été observée avec d'autres inhibiteurs de HMG-CoA réductase.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid-and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid-and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid-and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Aucune preuve de mutagénicité n'a été observée avec une libération immédiate de la lovastatine dans un test de mutagène microbien à l'aide de souches mutantes de Salmonella typhimurium avec ou sans activation métabolique hépatique de rat ou de souris. De plus, aucune preuve de dommages à du matériel génétique n'a été notée dans un in vitro Essai d'élution alcaline utilisant des hépatocytes de rat ou de souris une étude de mutation vers l'avant V-79 mammifère in vitro Étude d'aberration chromosomique dans les cellules CHO ou un en vain Dosage d'aberration chromosomique dans la moelle osseuse de la souris.

L'atrophie testiculaire liée au médicament a diminué la spermatogenèse que la dégénérescence spermatocytaire et la formation de cellules géantes ont été observées chez les chiens commençant à 20 mg / kg / jour 11 fois l'exposition humaine par surface corporelle (mg / m / m ² ) with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight 4 times human exposure by body surface area (mg/m ² ) Bien que cet effet n'ait pas été observé dans une étude de fertilité ultérieure lorsque cette même dose a été administrée pendant 11 semaines (tout le cycle de la spermatogenèse, y compris la maturation épididymaire). Chez le rat traité avec ce même inhibiteur de réductase à 180 mg / kg / jour 29 fois l'exposition humaine par surface corporelle (mg / m ² ) a été observée a été observée. Aucun changement microscopique n'a été observé dans les testicules à partir de rats de l'une ou l'autre étude. La signification clinique de ces résultats n'est pas claire.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Arrêtez l'altoprev lorsque la grossesse est reconnue. Alternativement, considérez les besoins thérapeutiques en cours du patient individuel. L'Altoprev diminue la synthèse du cholestérol et peut-être d'autres substances biologiquement actives dérivées du cholestérol; Par conséquent, l'altoprev peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré aux patients enceintes en fonction du mécanisme d'action [voir Pharmacologie clinique ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Athérosclérose is a chronic process et the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

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Les données disponibles des séries de cas et des études de cohorte d'observation prospectives et rétrospectives au cours des décennies d'utilisation avec des statines chez les femmes enceintes n'ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures. Les données publiées des études de cohorte d'observation prospectives et rétrospectives avec l'utilisation de la lovastatine chez les femmes enceintes sont insuffisantes pour déterminer s'il existe un risque de fausse couche associé au médicament (voir (voir Données ). Dans les études de reproduction animale, aucun effet tératogène n'a été observé chez des souris de rats enceintes ou des lapins administrés par voie orale de la lovastatine à des doses qui ont entraîné jusqu'à 25 5 et 4 fois respectivement l'exposition humaine à la dose humaine maximale de 80 mg de lovastatine à libération immédiate basée sur la surface corporelle (MG / M / m ² ) (voir Données ).

Le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnue. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données humaines

Une étude de liaison de cohorte Medicaid de 1152 femmes enceintes exposées aux statines par rapport aux témoins 886996 n'a pas trouvé d'effet tératogène significatif à partir de l'utilisation maternelle des statines au cours du premier trimestre de la grossesse après avoir ajusté les facteurs de confusion potentiels - y compris l'âge maternel du diabète sucré, l'obésité et l'alcool et le tabac à usage de la propapsité de la propapsité. Le risque relatif de malformations congénitales entre le groupe avec l'utilisation des statines et le groupe sans utilisation de statines au premier trimestre était de 1,07 (intervalle de confiance à 95% de 0,85 à 1,37) après avoir contrôlé les facteurs de confusion particulièrement préexistants du diabète sucré. Il n'y a également eu aucune augmentation statistiquement significative des malformations spécifiques à l'organe évaluées après avoir pris en compte les facteurs de confusion. Dans la majorité des grossesses, le traitement des statines a été lancé avant la grossesse et a été interrompu à un moment donné au premier trimestre lorsque la grossesse a été identifiée. Les limitations de l'étude incluent la dépendance à l'égard du codage des médecins pour définir la présence d'un manque de contrôle de malformation pour certains facteurs de confusion tels que l'indice de masse corporelle l'utilisation de la distribution de prescription comme vérification pour l'utilisation d'une statine et le manque d'informations sur les naissances non en vie.

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Données sur les animaux

Chez les rats enceintes, les doses de gavage orales de 100 200 400 800 mg / kg / jour de la lovastatine de la gestation Days 6 à 20 pendant la période d'organogenèse ont réduit des poids corporels fœtaux ont été observés à toutes les doses et les malformations squelettiques ont été observées à ≥400 mg / kg / jour correspondant à 50 fois la surface corporelle de 80 mg / day -release ² ).

Chez les souris enceintes, les doses de gavage orales de 8 80 800 mg / kg / jour de la lovastatine des jours 6 à 15 de la gestation pendant la période d'organogenèse ont été réduites des poids fœtaux ont été observés à ≥ 80 mg / kg / jour et les malformations squelettiques ont été observées à 800 mg / kg / jour maximale à la base de la surface du corps à 80 mg / mg (mg / m ² ).

Chez les lapins enceintes, une dose de gavage orale de 15 mg / kg / jour de la lovastatine des jours de gestation 6 à 18 pendant la période d'organogenèse Aucun effet tératogène n'a été observé. Les doses étaient 4 fois la dose humaine maximale à libération immédiate de 80 mg / jour / jour à libération immédiate basée sur la surface corporelle (mg / m ² ).

Chez les rats enceintes, les doses de gavage orales de 2 20 200 mg / kg / jour de la lovastatine par gavage oral du jour de la gestation 15 au jour de la lactation 21 (sevrage) ont augmenté la mortalité de la progéniture ont été observées à ≥20 mg / kg / jour et les retards de développement ont été observés à 200 mg / kg / jour de la maximum et 24 fois par rapport à la maximum de rond de rond 80 mg / jour de rasée de 80 mg / jour de rasée de 80 mg / jour de rasée. basé sur la surface du corps (mg / m ² ).

Lactation

Résumé des risques

There is no information about the presence of lovastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including Altoprev decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez un nourrisson allaité basé sur le mécanisme d'action conseiller aux patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec altoprev [voir Grossesse et Pharmacologie clinique ].

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'altoprev n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur les 467 patients qui ont reçu l'altoprev dans les études cliniques, 18% étaient de 65 ans et plus. Dans les études cliniques menées avec la lovastatine, une libération immédiate (Excel et AFCAPS / Texcaps) 21% (3094/14850) des patients avaient ≥ 65 ans. Dans les études pharmacocinétiques avec la lovastatine à libération immédiate, le taux plasma moyen de l'activité inhibitrice du HMG-CoA réductase s'est avéré être environ 45% plus élevé chez les patients âgés entre 70 et 78 ans par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans [voir [voir Pharmacologie clinique ].

L'âge avancé (≥ 65 ans) est un facteur de risque de myopathie et de rhabdomyolyse associée à l'altoprev. La sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente reconnaissant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique ou de maladie concomitante ou autre médicament et le risque plus élevé de myopathie. Surveiller les patients gériatriques recevant des altoprev pour le risque accru de myopathie [voir Avertissements et précautions ].

Trouble rénal

Dans une étude de patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10 à 30 ml / min), les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs totaux après une seule dose de lovastatine étaient environ deux fois plus élevées que celles des volontaires sains.

La déficience rénale est un facteur de risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Surveillez tous les patients souffrant de troubles rénaux pour le développement de la myopathie. Chez les patients souffrant de troubles rénaux graves, considérez si les avantages de l'augmentation de la posologie supérieure à 20 mg par jour l'emporte sur le risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse [voir Posologie et administration Avertissements et précautions et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Altoprev is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ].

Informations sur la surdose pour Altoprev

Aucun antidote spécifique pour Altoprev n'est connu. En cas de surdose d'altoprev, envisagez de contacter la ligne d'aide du poison (1-800-222-1222) ou un toxicologue médical pour des recommandations supplémentaires de gestion de surdosage.

Contre-indications pour Altoprev

Altoprev is contraindicated in the following conditions:

• Administration concomitante de forts inhibiteurs du CYP3A et d'érythromycine [voir Interactions médicamenteuses ].
• Insuffisance hépatique aiguë ou cirrhose décompensée [voir Avertissements et précautions ].
• Hypersensibilité à la lovastatine ou à tout excipient dans Altoprev. Des réactions d'hypersensibilité, notamment l'anapio-œdème de l'angio-œdème et le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées [voir Effets indésirables ].

Pharmacologie clinique for Altoprev

Mécanisme d'action

La lovastatine est un promédicament lactone qui est hydrolysé en vain À son β-hydroxyacide actif, un inhibiteur de HMG-CoA réductase l'enzyme limitant la vitesse qui convertit HMG-CoA en mévalonate un précurseur du cholestérol.

Pharmacodynamique

L'inhibition de la HMG-CoA réductase par la lovastatine accélère l'expression des récepteurs LDL suivis par l'absorption de LDL-C du sang au foie conduisant à une diminution du LDL-C plasmatique et du cholestérol total. L'inhibition soutenue de la synthèse du cholestérol dans le foie diminue également les niveaux de lipoprotéines de très faible densité. La réduction maximale de LDL-C de la lovastatine est généralement obtenue par 4 semaines et est maintenue après cela.

Pharmacocinétique

Absorption

Une étude pharmacocinétique réalisée avec l'altoprev a impliqué la mesure des concentrations systémiques d'acide de lovastatine de la lovastatine (pro-médicament) et des inhibiteurs totaux et actifs de HMG-CoA réductase. Les paramètres pharmacocinétiques chez 12 sujets atteints d'hypercholestérolémie à l'état d'équilibre après 28 jours de traitement de l'altoprev 40 mg sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 Altoprev ^® vs lovastatine-libération immédiate (IR) (paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre au jour 28)

Les propriétés à libération prolongée de l'ALTOPREV sont caractérisées par une phase d'absorption prolongée qui se traduit par un TMAX plus long et un CMAX inférieur pour la lovastatine (pro-médicament) et ses principaux acides de lovastatine métabolites par rapport à la libération immédiate de la lovastatine.

À la dose de 40 mg, la biodisponibilité de la lovastatine (pro-drogue) telle que mesurée par l'AUC0-24HR était plus grande pour l'altoprev par rapport à la libérabilité immédiate de la lovastatine (mesurée par un test chimique) tandis que la biodisponibilité des inhibiteurs totaux et actifs de HMG-CoA réducteur a été équipé de l'ovastatin test).

Altoprev appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Effet de la nourriture

Lorsque l'altoprev a été donné après un repas plasmatique de repas d'acide de la lovastatine et de la lovastatine était d'environ 0,5 à 0,6 fois ceux trouvés lorsque l'altoprev a été administré dans l'état de jeûne indiquant que la nourriture diminue la biodisponibilité de l'altoprev. Il y avait une association entre la biodisponibilité de l'altoprev et le dosage après les repas. La biodisponibilité a été abaissée dans les conditions suivantes (de la biodisponibilité plus élevée à la baisse de la biodisponibilité) dans l'ordre suivant: Dans des conditions de jeûne de nuit avant le coucher avec le dîner et avec un petit-déjeuner riche en graisses. Dans une étude de groupe parallèle randomisée multicentrique, les patients ont été administrés 40 mg d'altoprev à trois fois différents; Avant le petit déjeuner après le dîner et au coucher. Bien qu'il n'y ait pas eu de différence statistique dans l'étendue du changement lipidique entre les trois groupes, il y a eu une réduction numériquement plus élevée de LDL-C et TG et une augmentation de HDL-C lorsque l'altoprev a été administré au coucher. Les résultats de cette étude sont affichés dans le tableau 6.

Tableau 6 Altoprev 40 mg (les moindres carrés signifient le pourcentage de changements de base au point de base à 4 semaines de traitement *)

Distribution

La lovastatine et son métabolite β-hydroxyacide sont fortement liés (> 95%) aux protéines plasmatiques humaines. Des études animales ont démontré que la lovastatine traverse les barrières du cerveau sanguin et placentaires.

Élimination

Métabolisme

Lovastatine est une lactone qui est facilement hydrolysée en vain au β-hydroxyacide correspondant un inhibiteur de HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est la base d'un essai dans les études pharmacocinétiques des métabolites β-hydroxyacides (inhibiteurs actifs) et après l'hydrolyse de base active plus des inhibiteurs latenus (inhibiteurs totaux) dans le plasma après l'administration de lovastatine.

Les principaux métabolites actifs présents dans le plasma humain sont le β-hydroxyacide de la lovastatine son dérivé 6’hydroxy et deux métabolites supplémentaires.

Excrétion

Dans une étude à dose unique avec Altoprev, les quantités d'acide de la lovastatine et de la lovastatine excrétée dans l'urine étaient inférieures à la limite inférieure de quantification du test (NULL,0 ng / ml) indiquant qu'une excrétion négligeable de l'altoprev se produit par le rein.

La lovastatine subit une vaste extraction de première passe dans le foie son principal site d'action avec une excrétion ultérieure d'équivalents médicamenteux dans la bile.

Populations spécifiques

Patients gériatriques

Dans une étude avec la lovastatine à libération immédiate qui comprenait 16 patients âgés de 70 à 78 ans qui ont reçu la lovastatine à libération immédiate de 80 mg / jour (pas une dose approuvée d'altoprev) [voir Posologie et administration ] Le taux plasma moyen de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase a augmenté d'environ 45% contre 18 patients âgés de 18 à 30 ans [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Patients masculins et féminins

Dans une étude pharmacocinétique à dose unique avec altoprev, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans les paramètres pharmacocinétiques entre les hommes (n = 12) et les femmes (n = 10), bien que l'exposition avait tendance à être plus élevée chez les hommes que les femmes.

Trouble rénal

Dans une étude de patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml / min), les concentrations plasmatiques d'inhibiteurs totaux après une seule dose de lovastatine étaient environ deux fois plus élevées que celles des volontaires sains.

Médicament Interaction Studies

Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés d'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase dans le plasma. De forts inhibiteurs du CYP3A peuvent augmenter les taux plasmatiques de l'activité inhibitrice de HMG-CoA réductase et augmenter le risque de myopathie [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Lovastatin est un substrat pour CYP3A4 [voir Interactions médicamenteuses ]. Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A et can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study1 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days et an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with et 30 et 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in mean increases in the concentration of lovastatin et its betahydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold et 5-fold respectively (as measured using a chemical assay – liquid chromatography/tetem mass spectrometry). In a second study 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days et a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active et total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) et after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34fold et 1.36-fold respectively et of lovastatin et its β-hydroxyacid metabolite (measured using a chemical assay – liquid chromatography/tetem mass spectrometry) of 1.94-fold et 1.57-fold respectively. L'effet des quantités de jus de pamplemousse entre ceux utilisés dans ces deux études sur la pharmacocinétique de la lovastatine n'a pas été étudié.

Tableau 7 L'effet d'autres médicaments sur l'exposition à la lovastatine lorsque les deux ont été co-administrés

Médicament coadiste ou jus de pamplemousse	Dosage de médicament ou de jus de pamplemousse	Dosing de lovastatine	Ratio AUC * (avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,00	Ratio CMAX * (avec / sans médicament co-administré) Aucun effet = 1,00
Lovastatine	Lovastatine acid †	Lovastatine	Lovastatine acid †
Contre-indiqué avec la lovastatine [voir Contre-indications et Avertissements et précautions ]
Itraconazole ‡	200 mg QD pendant 4 jours	40 mg on Day 4	§	20	> 25 §	13.0
100 mg QD pendant 4 jours	40 mg on Day 4	> 14.8 §	15.4	14.5	11.5
Pas recommandé avec la lovastatine [voir Avertissements et précautions ]
Cyclosporine	Non décritß	10 mg QD pendant 10 jours le jour 10	3 à 5 fois	Ils	Ils	Ils
Gemfibrozil	600 mg de soumission pendant 3 jours	40 mg on Day 3	0.96	2.80	0.88	2.81
Jus de pamplemousse ¶ (dose élevée)	200 ml de Doublestrength Tid pendant 2 jours	80 mg le jour 3	15.3	5.0	11.8	4.0
Jus de pamplemousse ¶ (faible dose)	8 oz (environ 250 ml) de résistance unique Þ pendant 4 jours	40 mg on Day 3	1.94	1.57	2.26	1.65
Pas recommandé avec> 20 mg de lovastatine [voir Avertissements et précautions ]
Diltiazem	120 mg de soumission pour 14 jours	20 mg on Day 14	3.57	Nd∏	4.33èè	Nd∏
Aucun ajustement de dosage requis pour les éléments suivants:
Propanolol	40 mg BID for 2.5days	20 mg on Day 2	Nd∏	0.87	Nd∏	0.81
* Résultats basés sur un test chimique. † Lovastatine acid refers to the β-hydroxyacid of lovastatin. ‡ Les résultats pourraient être représentatifs de forts inhibiteurs du CYP3A tels que le kétoconazole posaconazole clarithromycine télithromycine les inhibiteurs de protéase du VIH et la néfazodone. § L'AUC total moyen de la lovastatine sans phase d'itraconazole n'a pas pu être déterminée en raison de la limite de détection du dosage. ¶ L'effet des quantités de jus de pamplemousse entre ceux utilisés dans ces deux études sur la pharmacocinétique de la lovastatine n'a pas été étudié. # Double résistance: une boîte de concentré congelé dilué avec une boîte d'eau. Le jus de pamplemousse a été administré Tid pendant 2 jours et 200 ml avec une lovastatine à dose unique et 30 et 90 minutes après la dose unique de la lovastatine le jour 3. Þ Single-Herme: Une boîte de concentré congelé dilué avec 3 boîtes d'eau. Le jus de pamplemousse a été administré avec le petit déjeuner pendant 3 jours et la lovastatine a été administrée le soir le jour 3. Les patients atteints de transplanté rénale traités par la cyclosporine avec une fonction de greffe stable ont transplanté au moins 9 mois avant l'étude. à NR = Analyte not reported. È lactone converti en acide par hydrolyse avant l'analyse. La figure représente l'acide et la lactone non métabolisés totaux. Π analyte non déterminé

Digoxine

Chez les patients souffrant d'hypercholestérolémie, l'administration concomitante de lovastatine et de digoxine n'a entraîné aucun effet sur les concentrations plasmatiques de digoxine.

Agents hypoglycémiques oraux

Dans les études pharmacocinétiques de la libération immédiate de la lovastatine chez les patients diabétiques hypercholestérolémiques non insulines dépendants de l'insuline, il n'y avait pas d'interaction médicamenteuse avec le glipizide ou avec le chlorpropamide.

Études cliniques

Hyperlipidémie primaire chez les adultes

Altoprev has been shown to reduce Total-C LDL-C et Tg et increase Hdl-c in patients with hyperlipidemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment et the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

Dans un essai en double aveugle à double aveugle contrôlé par placebo de 12 semaines chez les hommes et les femmes adultes de 21 à 70 ans avec une hyperlipidémie primaire une fois que l'administration quotidienne d'altoprev de 20 à 60 mg le soir a été comparée au placebo. L'Altoprev a produit des réductions liées à la dose de LDLC et du total-C. Les changements lipidiques avec le traitement Altoprev dans cet essai de la ligne de base au point final sont affichés dans le tableau 8.

Tableau 8 Altoprev vs Placebo (pourcentage moyen de changement par rapport à la ligne de base après 12 semaines) *

La plage de réponses LDL-C est représentée graphiquement dans la figure suivante (figure 2):

Figure 2 Altoprev vs Placebo LDL-C pourcentage de pourcentage par rapport à la ligne de base après 12 semaines

La distribution des réponses LDL-C est représentée graphiquement par les boîtes à boîte de la figure 2. Le résultat net de la boîte représente le 25e centile et la ligne supérieure du 75e centile. La ligne horizontale dans la boîte représente la médiane et la zone grise est l'intervalle de confiance à 95% pour la médiane. La gamme de réponses est représentée par les queues et les valeurs aberrantes.

Évaluation clinique élargie de l'étude de la lovastatine à libération immédiate (EXCEL)

La libération immédiate de la lovastatine a été comparée au placebo chez 8245 patients souffrant d'hyperlipidémie [total-C 240 à 300 mg / dL LDL-C> 160 mg / dl] dans l'essai Excel parallèle en double aveugle randomisé 48 semaines. Tous les changements dans les mesures lipidiques (voir le tableau 9) observés chez les patients administrés par la lovastatine immédiate ont été liés à la dose et significativement différents du placebo (p≤0,001). Ces résultats ont été maintenus tout au long de l'essai.

Tableau 9 Lovastatine à libération immédiate (IR) vs placebo (pourcentage de variation par rapport aux valeurs moyennes entre les semaines 12 et 48)

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les adultes

Lovastatine à libération immédiate has been shown to be effective in reducing Total-C et LDL-C in heterozygous familial et non-familial forms of primary hypercholesterolemia. A response was seen within 2 weeks et the maximum response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy.

Prévention des maladies coronariennes

L'étude de prévention de l'athérosclérose coronaire de l'Air Force / Texas (AFCAPS / TEXCAPS) Un essai de prévention primaire contrôlé par un placebo contrôlé en double aveugle a démontré que le traitement par la lovastatine a diminué le taux de principaux événements coronariens compités (compactage composite d'un infarctus du myocardiale non stoppable et de la mort cardiaque soudaine) comparée à un lieu de placebo pendant un médian de 5,1 années de suivi. Les participants étaient des hommes (45 à 73 ans) et des femmes (âgés de 55 à 73 ans) sans maladie cardiovasculaire symptomatique avec un total-C et LDL-C moyen à modérément modérément élevés en dessous du HDL-C moyen et qui étaient à haut risque basés sur un total-C / HDL élevé élevé. En plus de 63% des participants avaient au moins un autre facteur de risque (HDL-C de base <35 mg/dL hypertension family history smoking et diabetes).

AFCAPS / TexCaps inscrits 6605 participants (5608 hommes 997 femmes) sur la base des critères d'entrée lipidiques suivants: plage totale-C de 180 à 264 mg / dL LDL-C de la gamme de 130 à 190 mg / dl HDL-C de ≤45 mg / dl pour les mâles et ≤47 mg / dl pour les femmes et TG et TG de ≤400 mg / dl. Les participants ont été traités avec des soins standard, y compris le régime alimentaire et la lovastatine à libération immédiate de 20 mg à 40 mg par jour (n = 3304) ou un placebo (n = 3301). Environ 50% des participants traités avec une libération immédiate de la lovastatine ont été titrés à 40 mg par jour lorsque leur LDL-C est resté> 110 mg / dl à la dose de départ de 20 mg.

Lovastatine à libération immédiate reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 3). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) et of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across males et females smokers et non-smokers hypertensives et non-hypertensives et older et younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) et coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Figure 3 Événements coronariens majeurs aigus (critère d'évaluation primaire)

Athérosclérose

Dans l'essai d'intervention canadien de l'athérosclérose coronarienne (CCAIT), l'effet de la thérapie avec la libération immédiate de la lovastatine sur l'athérosclérose coronaire a été évalué par angiographie coronaire chez les patients hyperlipidémiques. Dans ces essais cliniques contrôlés en double aveugle randomisés, les patients ont été traités avec des mesures conventionnelles (généralement un régime et 325 mg d'aspirine tous les deux jours) et soit la division immédiate de la lovastatine de 20 mg à 80 mg par jour ou un placebo (la dose de 80 mg n'est pas approuvée pour l'altoprev [voir Posologie et administration ]). Les angiogrammes ont été évalués au départ et à deux ans par angiographie coronarienne quantitative informatisée (QCA). La libération immédiate de la lovastatine a considérablement ralenti la progression des lésions mesurée par le changement moyen par patient dans le diamètre minimum de la lumière (le critère d'évaluation principal) et le pourcentage de sténose de diamètre et a diminué les proportions des patients catégorisés avec la progression de la maladie (33% contre 50%) et avec de nouvelles lésions (16% VS. 32%).

Informations sur les patients pour Altoprev

Myopathie et rhabdomyolyse

Conseillez les patients que l'altoprev peut provoquer une myopathie et une rhabdomyolyse. Informez les patients que le risque est également augmenté lors de la prise de certains types de médicaments ou de la consommation de jus de pamplemousse et qu'ils devraient discuter de tous les médicaments à la fois sur ordonnance et en vente libre avec leur fournisseur de soins de santé. Demandez aux patients de signaler rapidement toute sensibilité ou faiblesse de douleur musculaire inexpliquée, en particulier si elle est accompagnée de malaise ou de fièvre [voir Avertissements et précautions et Interactions médicamenteuses ].

Dysfonctionnement hépatique

Informer les patients que l'altoprev peut provoquer des élévations enzymatiques hépatiques et peut-être une insuffisance hépatique. Conseiller aux patients de signaler rapidement l'anorexie de la fatigue droite inconfort abdominal d'urine ou d'ictère foncé [voir [voir Avertissements et précautions ].

Augmentation de l'HbA1c et des taux de glucose sérique à jeun

Informer les patients que l'augmentation de l'HbA1c et des taux sériques de glucose à jeun peut se produire avec l'altoprev. Encouragez les patients à optimiser les mesures de style de vie, notamment l'exercice régulier en maintenant un poids corporel sain et en faisant des choix alimentaires sains [voir Avertissements et précautions ].

Grossesse

Conseiller les patients enceintes et les patients qui peuvent devenir enceintes du risque potentiel pour un fœtus. Conseiller aux patients d'informer leur fournisseur de soins de santé d'une grossesse connue ou suspectée pour discuter si l'altoprev doit être interrompu [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lactation

Conseiller les patients que l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement avec altoprev [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Dose manquée

Demandez aux patients de prendre l'altoprev uniquement comme prescrit. Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que possible. Conseiller aux patients de ne pas doubler leur prochaine dose.