Ambisome

Description de l'ambisome

L'ambisome pour l'injection est un produit lyophilisé stérile non pyrogène pour la perfusion intraveineuse. Chaque flacage contient 50 mg d'amphotéricine B USP intercalée dans une membrane liposomale composée d'environ 213 mg de phosphatidylcholine de soja hydrogénée; 52 mg de cholestérol NF; 84 mg de distearoylphosphatidylglycérol; 0,64 mg alpha tocophérol USP; avec 900 mg de saccharose NF; et 27 mg d'hexahydrate de succinate de succinate disodique comme tampon. Après la reconstitution avec de l'eau stérile pour l'injection USP, le pH résultant de la suspension se situe entre 5-6.

Ambisome est un véritable système de livraison de médicaments liposomaux bicouches uniques. Les liposomes sont des vésicules sphériques fermées créées en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphophiles telles que les phospholipides et le cholestérol afin qu'elles s'organisent dans plusieurs membranes bicouches concentriques lorsqu'ils sont hydratés dans des solutions aqueuses. Les liposomes bicouches uniques sont ensuite formés par microémulsification des vésicules multilamellaires à l'aide d'un homogénéisateur. L'ambisome se compose de ces liposomes bicouches unilamellaires avec de l'amphotéricine B intercalés dans la membrane. En raison de la nature et de la quantité de substances amphophiles utilisées et de la fraction lipophile dans la molécule d'amphotéricine B, le médicament fait partie intégrante de la structure globale des liposomes ambisomes. Ambisome contient de vrais liposomes de moins de 100 nm de diamètre. Une représentation schématique du liposome est présentée ci-dessous.

Remarque: L'encapsulation ou l'incorporation liposomale dans un complexe lipidique peut affecter considérablement les propriétés fonctionnelles d'un médicament par rapport à celles du médicament non encapsulé ou du médicament non lipide. De plus, différents produits liposomaux ou lipidiques avec un ingrédient actif commun peuvent varier les uns des autres dans la composition chimique et la forme physique du composant lipidique. De telles différences peuvent affecter les propriétés fonctionnelles de ces médicaments.

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique en polyène macrocyclique produit à partir d'une souche de Streptomyces nodosus . L'amphotéricine b est désignée chimiquement comme: [1r- (1r * 3S * 5r * 6r * 9r * 11r * 15S * 16r * 17r * 18S * 19e.21 e23e25e27e29e31 e33r * 35S * 36r * 37S *)] - 33 - [(3-Amino-36- Didésoxy-β-d-mannopyranosyl) Oxy] -13569111737-Octahydroxy-151618- trimethyl-13-oxo-1439-dioxabicyclo [33.3.1] NONATRIACONTA-19212325272931-3).

L'amphotéricine B a une formule moléculaire de C ₄₇ H ₇₃ NON ₁₇ et un poids moléculaire de 924,09.

La structure de l'amphotéricine B est indiquée ci-dessous:

Utilisations pour Ambisome

L'ambisome est indiqué pour les éléments suivants:

• Thérapie empirique pour une infection fongique présumée chez les patients neutropéniques fébriles.
• Traitement de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH (voir Description des études cliniques ).
• Traitement des patients atteints Aspergillus espèces Candidose espèces et/or Cryptocoque espèces infections (see ci-dessus pour le traitement de la méningite cryptococcique ) Réfractaire à l'amphotéricine B déoxycholate ou chez les patients où une insuffisance rénale ou une toxicité inacceptable empêche l'utilisation de la déoxycholate d'amphotéricine B.
• Traitement de la leishmaniose viscérale. Chez les patients immunodéprimés atteints de leishmaniose viscérale, traités avec des taux de rechute d'ambisome, étaient élevés après la clairance initiale des parasites (voir Description des études cliniques ).

Voir Posologie et administration Pour les doses recommandées par indication.

Dosage pour l'ambisome

L'ambisome n'est pas interchangeable ou substituable sur une base de mg par mg avec d'autres produits amphotéricines B. Différents produits d'amphotéricine B ne sont pas équivalents en termes de pharmacodynamique pharmacodynamique et de dosage.

L'ambisome doit être administré par perfusion intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion contrôlé sur une période d'environ 120 minutes.

Un filtre à membrane en ligne peut être utilisé pour la perfusion intraveineuse de l'ambisome fourni Le diamètre des pores moyens du filtre n'est pas inférieur à 1,0 micron.

NONTE: An existing intravenous line must be flushed with 5% Dextrose Injection prior to infusion of Ambisome. If this is not feasible Ambisome must be administered through a separate line.

Le temps de perfusion peut être réduit à environ 60 minutes chez les patients chez qui le traitement est bien toléré. Si le patient souffre d'inconfort lors de la perfusion, la durée de la perfusion peut être augmentée.

La dose initiale recommandée d'ambisome pour chaque indication pour les patients adultes et pédiatriques est la suivante:

Le dosage et le taux de perfusion doivent être individualisés aux besoins du patient spécifique pour assurer une efficacité maximale tout en minimisant les toxicités systémiques ou les événements indésirables.

Les doses recommandées pour la leishmaniose viscérale sont présentées ci-dessous:

Pour les patients immunocompétents qui n'atteint pas la clairance parasite avec la dose recommandée, un traitement de thérapie peut être utile.

Pour les patients immunodéprimés Qui ne nettoie pas les parasites ou qui subissent des conseils d'experts rechutes concernant un traitement supplémentaire est recommandé. Pour plus d'informations, voir Description des études cliniques .

Directions pour la filtration et la dilution de reconstitution

Lisez attentivement cette section avant de commencer la reconstitution

L'ambisome doit être reconstitué à l'aide de l'eau stérile pour l'injection USP (sans agent bactériostatique). Les flacons d'ambisome contenant 50 mg d'amphotéricine B sont préparés comme suit:

Reconstitution

1. Ajoutez aseptiquement 12 ml d'eau stérile pour l'injection USP à chaque flacon ambisome pour donner une préparation contenant 4 mg d'amphotéricine B / ml. ATTENTION: Ne vous reconstituez pas avec une solution saline ou ne ajoutez pas de solution saline à la concentration reconstituée ou mélangez avec d'autres médicaments. L'utilisation d'une solution autre que celle recommandée ou la présence d'un agent bactériostatique dans la solution peut provoquer une précipitation de l'ambisome.
2. Immédiatement après l'ajout d'eau secouer le flacon vigoureusement pendant 30 secondes pour disperser complètement l'ambisome. Ambisome forme une suspension translucide jaune. Inspectez visuellement le flacon pour les particules et continuez à secouer jusqu'à ce qu'ils soient complètement dispersés.

Filtration et dilution

3. Calculez la quantité d'ambisome reconstitué (4 mg / ml) à diluer davantage.
4. Retirez cette quantité d'ambisome reconstitué dans une seringue stérile.
5. Fixez le filtre à 5 micron fournis à la seringue. Injectez le contenu de la seringue à travers le filtre dans la quantité appropriée de 5% d'injection de dextrose (utilisez un seul filtre par flacon d'ambisome).
6. L'ambisome doit être dilué avec une injection de dextrose à 5% à une concentration finale de 1 à 2 mg / ml avant l'administration. Des concentrations plus faibles (NULL,2 à 0,5 mg / ml) peuvent être appropriées pour que les nourrissons et les jeunes enfants fournissent un volume suffisant pour la perfusion. Jeter les flacons partiellement utilisés.

Stockage de l'ambisome

Les flacons non ouverts de matériau lyophilisé doivent être stockés à des températures allant jusqu'à 25 ° C (77 ° F).

Stockage du concentré de produit reconstitué

Le concentré de produit reconstitué peut être stocké jusqu'à 24 heures à 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F) après reconstitution avec de l'eau stérile pour l'injection USP. Ne congelez pas.

Stockage du produit dilué

L'injection d'ambisome devrait commencer dans les 6 heures suivant la dilution avec une injection de dextrose à 5%.

Comme pour tous les médicaments parentéraux, l'ambisome reconstitué doit être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur. N'utilisez pas de matériel s'il existe des preuves de précipitations ou de matières étrangères. La technique aseptique doit être strictement observée dans toute la manipulation car aucun agent conservateur ou bactériostatique n'est présent dans l'ambisome ou dans les matériaux spécifiés pour la reconstitution et la dilution.

Comment fourni

Ambisome for Injection est disponible en carton individuel ( NDC 0469-3051-30).

Chaque carton contient un filtre stérile jetable pré-emballé pré-emballé.

Commercialisé par: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062. Fabriqué par: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Révisé: novembre 2024

Effets secondaires for Ambisome

Les événements indésirables suivants sont basés sur l'expérience de 592 patients adultes (295 traités par ambisome et 297 traités avec de l'amphotéricine B déoxycholate) et 95 patients pédiatriques (48 traités par ambisome et 47 traités avec de l'amphotéricine B déoxycholate) dans l'étude 94-0-002. L'ambisome et l'amphotéricine B ont été infusés pendant deux heures.

L'incidence des événements indésirables courants (incidence de 10% ou plus) se produisant avec l'ambisome par rapport à l'amphotéricine B déoxycholate quelle que soit la relation avec le médicament d'étude, le tableau suivant:

Étude de thérapie empirique 94-0-002 Événements indésirables communs

Ambisome was well tolerated. Ambisome had a lower incidence of frissons hypertension hypotension tachycardia hypoxia hypokalemia et various events related to decreased kidney function as compared to amphotericin B deoxycholate.

Chez les patients pédiatriques (16 ans ou moins) dans cet ambisome d'étude en double aveugle par rapport à l'amphotéricine B, le déoxycholate a eu une incidence plus faible d'hypokaliémie (37% contre 55%) des chills (29% contre 68%) de vomissements (27% contre 55%) et d'hypertension (10% contre 21%). Des tendances similaires, bien qu'avec une incidence un peu plus faible aient été observée dans l'étude randomisée en ouverture 104-14 impliquant 205 patients pédiatriques neutropéniques fébriles (141 traités avec l'ambisome et 64 traités avec de l'amphotéricine B déoxycholate). Les patients pédiatriques semblent avoir plus de tolérance que les personnes âgées pour les effets néphrotoxiques de l'amphotéricine B déoxycholate.

Les événements indésirables suivants sont basés sur l'expérience de 244 patients (202 patients adultes et 42 patients pédiatriques), dont 85 patients ont été traités avec un ambisome 3 mg / kg 81 patients avec l'ambisome 5 mg / kg et 78 patients ont été traités avec un complexe lipidique Amphotéricine B 5 mg / kg dans l'étude de l'étude 97-034. L'ambisome et le complexe lipidique de l'amphotérine B ont été infusés pendant deux heures. L'incidence des événements indésirables se produisant dans plus de 10% des sujets dans un ou plusieurs armes indépendamment de la relation avec le médicament à l'étude est résumé dans le tableau suivant:

Étude de thérapie empirique 97-0-034 Événements indésirables communs

Les événements indésirables suivants sont basés sur l'expérience de 267 patients (266 patients adultes et 1 patient pédiatrique) dont 86 patients ont été traités avec l'ambisome 3 mg / kg 94 patients ont été traités avec un ambisome 6 mg / kg et 87 patients Méningite cryptococcique chez les patients séropositifs. L'incidence des événements indésirables se produisant dans plus de 10% des sujets dans un ou plusieurs armes indépendamment de la relation avec le médicament à l'étude est résumé dans le tableau suivant:

Étude de thérapie à la méningite cryptococcique 94-0-013 Événements indésirables communs

Réactions liées à la perfusion

Dans l'étude 94-0-002, la grande étude en double aveugle des patients neutropéniques fébriles pédiatriques et adultes sans prémédication pour prévenir la réaction liée à la perfusion a été administré avant la première dose de médicament à l'étude (jour 1). Les patients traités par l'ambisome avaient une incidence plus faible de fièvre liée à la perfusion (17% contre 44%) des frissons / rigueurs (18% contre 54%) et des vomissements (6% contre 8%) au jour 1 par rapport aux patients traités par l'amphotéricine B désoxycholate.

L'incidence des réactions liées à la perfusion le jour 1 chez les patients pédiatriques et adultes est résumé dans le tableau suivant:

Incidence des réactions liées à la perfusion du jour 1 (TRI) par âge du patient

Les événements cardiorespiratoires à l'exception de la vasodilatation (rinçage) pendant toutes les perfusions de médicament à l'étude étaient plus fréquents chez les patients traités par l'amphotéricine B tel que résumé dans le tableau suivant:

Incidence des événements cardiorespiratoires liés à la perfusion

Le pourcentage de patients qui ont reçu des médicaments pour le traitement ou la prévention des réactions liées à la perfusion (par exemple, l'acétaminophène diphénhydramine mépéridine et l'hydrocortisone) était plus faible chez les patients traités par l'ambisome par rapport aux patients traités par l'amphotéricine B désoxycholate.

Dans l'étude de thérapie empirique 97-0-034 le jour 1 où aucune prémédication n'a été administrée l'incidence globale des événements liés à la perfusion de frissons / rigueurs était significativement plus faible pour les patients administrés par l'ambisome par rapport au complexe lipidique de l'amphotéricine B. Les refroidissements / rigueurs de la fièvre et l'hypoxie étaient significativement plus faibles pour chaque groupe d'ambisomes par rapport au groupe complexe lipidique d'amphotéricine B. L'hypoxie de l'événement lié à la perfusion a été signalée pour 11,5% des patients traités au complexe lipidique de l'amphotéricine B, contre 0% des patients administrés 3 mg / kg par ambisome de jour et 1,2% des patients traités avec 5 mg / kg par ambisome de jour.

Incidence des réactions liées à la perfusion du jour 1 (TRI) Chills / Rigors Thérapie empirique Étude 97-0-034

Jour 1 La température corporelle a augmenté au-dessus de la température prise dans les 1 heure avant la perfusion (température de préinfusion) ou supérieure à la valeur de perfusion la plus faible (aucune température de préinfusion enregistrée). Les patients n'étaient pas administrés par des prémédications pour prévenir les réactions liées à la perfusion avant la perfusion de médicament à l'étude du jour 1.

Dans l'étude 94-0-013, un essai multicentrique en double aveugle randomisé comparant l'ambisome et l'amphotéricine B déoxycholate comme traitement initial pour la prémédications de méningite cryptococcique pour prévenir les réactions liées à la perfusion ont été autorisées. Les patients traités par l'ambisome avaient une incidence plus faible de frissons / rigueurs de fièvre et d'événements indésirables respiratoires comme résumé dans le tableau suivant:

Incidence des réactions liées à la perfusion Étude 94-0-013

Il y a eu quelques rapports de maux de dos avec ou sans étanchéité de la poitrine et des douleurs thoraciques associées à l'administration d'ambisomes; À l'occasion, cela a été grave. Lorsque ces symptômes ont été notés, la réaction s'est développée en quelques minutes après le début de la perfusion et a disparu rapidement lorsque la perfusion a été arrêtée. Les symptômes ne se produisent pas à chaque dose et ne se reproduisent généralement pas sur les administrations ultérieures lorsque le taux de perfusion est ralenti.

Toxicité et arrêt du dosage

Dans l'étude 94-0-002, une incidence significativement plus faible de la toxicité de grade 3 ou 4 a été observée dans le groupe ambisome par rapport au groupe amphotéricine B. De plus, près de trois fois plus de patients administrés par l'amphotéricine B ont nécessité une réduction de la dose due à une toxicité ou à l'arrêt du médicament à l'étude en raison d'une réaction liée à la perfusion par rapport à celles de l'ambisome administré.

Dans l'étude de thérapie empirique 97-0-034, une plus grande proportion de patients dans le groupe complexe lipidique d'amphotéricine B a interrompu le médicament d'étude en raison d'un événement indésirable que dans les groupes d'ambisomes.

Événements indésirables moins courants

Les événements indésirables suivants ont également été signalés chez 2% à 10% des patients traités par l'ambisome recevant une chimiothérapie ou une transplantation de moelle osseuse ou qui avait une maladie VIH dans six essais cliniques comparatifs:

Le corps dans son ensemble

L'abdomen a élargi la réaction allergique de la cellulite à médiation cellulaire réaction immunologique face œdème greffon vers l'hôte de la maladie du malaise de la maladie et de complication procédurale.

Système cardiovasculaire

Arythmie Fibrillation auriculaire Bradycardie Bradycardie Arrêt cardiaque Hémorragalie Hypotension Postural Cœur Valvulaire Trouble vasculaire et vasodilatation (Flushing).

Système digestif

Anorexie constipation dry mouth/nose dyspepsia dysphagia eructation fecal incontinence flatulence hemorrhoids gum/oral hemorrhage hematemesis hepatocellular damage hepatomegaly liver function test abnormal ileus mucositis rectal disorder stomatitis ulcerative stomatitis et veno-occlusive liver disease.

Hémic

Anémie coagulation disorder ecchymosis fluid overload petechia prothrombin decreased prothrombin increased et thrombocytopenia.

Métabolique

L'acidose amylase a augmenté l'hyperchlorémie hyperkaliémie hypermagnésémie hyperphosphatémie hypophosphatémie hypoprotéinémie lactate déshydrogénase a augmenté l'azote non protéique (NPN) a augmenté l'alcalose et l'alcalose respiratoire.

Système musculo-squelettique

Arthralgia Bone Pain Dystonia myalgie et rigueurs.

Système nerveux

Agitation Coma Convulsion Coux de dépression Dysesthésie Dizzineux Hallucinations Nervance Paresthésie Somnolence Pensoir Anomalie et Tremor.

Système respiratoire

Atélélectasie hémoptysie Hyperventilation Hyperventilation Symptômes de type grippe Pharyngite de l'œdème pulmonaire Pneumonie Insuffisance respiratoire Insuffisance respiratoire et sinusite.

Peau

Alopécie cutanée sèche Herpès simplex Site d'injection inflammation maculopapulaire purpura décoloration du trouble cutané Ulcère de la peau urticaire et éruption cutanée vésiculobullous.

Sens spéciaux

Conjonctivite sèche et hémorragie oculaire.

Système urogénital

Fonction rénale anormale insuffisance rénale aiguë insuffisance rénale aiguë Insuffisance rénale de la dysurie néphropathie toxique incontinence urinaire et hémorragie vaginale.

Expérience post-commercialisation

Les expériences indésirables peu fréquentes suivantes ont été rapportées lors de la surveillance post-marketing en plus de celles mentionnées ci-dessus: Erythème de l'œdème angio-œdème urticaire Bronchospasme Cyanose / hypoventilation œdème pulmonaire Agranulocytose Cystite hémorragique et rhabdomyolyse.

Valeurs de laboratoire clinique

L'effet de l'ambisome sur la fonction rénale et hépatique et sur les électrolytes sériques a été évalué à partir des valeurs de laboratoire mesurées à plusieurs reprises dans l'étude 94-0-002. La fréquence et l'ampleur des anomalies des tests hépatiques étaient similaires dans les groupes ambisomes et amphotéricines B. La néphrotoxicité a été définie comme des valeurs de créatinine augmentant 100% ou plus par rapport aux niveaux de prétraitement chez les patients pédiatriques et les valeurs de créatinine augmentant 100% ou plus sur les niveaux de prétraitement chez les patients adultes à condition que la concentration maximale de créatinine soit> 1,2 mg / dL. L'hypokaliémie a été définie comme des niveaux de potassium ≤ 2,5 mmol / L à tout moment pendant le traitement.

L'incidence de la néphrotoxicité moyenne maximale de la concentration de créatinine sérique du changement de changement par rapport à la référence dans la créatinine sérique et l'incidence de l'hypokaliémie dans l'étude randomisée en double aveugle était plus faible dans le groupe ambisome comme résumé dans le tableau suivant:

Étude 94-0-002 PROVICATION DE LABORATOIRE DE NEPHROTOLICITÉ

L'effet de l'ambisome (3 mg / kg / jour) par rapport à l'amphotéricine B (NULL,6 mg / kg / jour) sur la fonction rénale chez les patients adultes inscrits à cette étude est illustré dans la figure suivante:

Dans l'étude de thérapie empirique 97-0-034, l'incidence de la néphrotoxicité mesurée par l'augmentation de la créatinine sérique à partir de la ligne de base était significativement plus faible pour les patients administrés par l'ambisome (groupes de dose individuels et combinés) par rapport au complexe lipidique de l'amphotéricine B.

Incidence de l'étude de thérapie empirique de néphrotoxicité 97-0-034

Le graphique suivant montre les concentrations de créatinine sérique moyennes dans l'étude d'utilisation de compassion et montre qu'il y a une goutte des concentrations de prétraitement pour tous les patients, en particulier celles avec des concentrations de créatinine élevées (supérieures à 1,7 mg / dL).

L'incidence de la néphrotoxicité dans l'étude 94-0-013, l'essai comparatif dans la méningite cryptococcique était plus faible dans les groupes ambisomes comme indiqué dans le tableau suivant:

Preuve de laboratoire de l'étude de néphrotoxicité 94-0-013

Interactions médicamenteuses for Ambisome

Aucune étude clinique formelle des interactions médicamenteuses n'a été menée avec Ambisome; Cependant, les médicaments suivants sont connus pour interagir avec l'amphotéricine B et peuvent interagir avec l'ambisome:

Agents antinéoplasiques

L'utilisation concomitante d'agents antinéoplasiques peut améliorer le potentiel de bronchospasme de toxicité rénale et d'hypotension. Les agents antinéoplasiques doivent être donnés en même temps que la prudence.

Corticostéroïdes et corticotropine (ACTH)

L'utilisation concomitante de corticostéroïdes et de l'ACTH peut potentialiser une hypokaliémie qui pourrait prédisposer le patient à un dysfonctionnement cardiaque. S'il est utilisé concomitante, les électrolytes sériques et la fonction cardiaque doivent être surveillés étroitement.

Digitalis Glycosides

L'utilisation concomitante peut induire une hypokaliémie et peut potentialiser la toxicité de la numérisation. Lorsqu'il est administré de manière concomitante, les taux de potassium sériques doivent être étroitement surveillés.

Flucytosine

L'utilisation concomitante de la flucytosine peut augmenter la toxicité de la flucytosine en augmentant éventuellement son absorption cellulaire et / ou en altérant son excrétion rénale.

Azoles

(par exemple, kétoconazole miconazole clotrimazole fluconazole, etc.)

Des études animales in vitro et in vivo de la combinaison de l'amphotéricine B et des imidazoles suggèrent que les imidazoles peuvent induire une résistance fongique à l'amphotéricine B. La thérapie combinée devrait être administrée avec prudence, en particulier chez les patients immunodétérisés.

Transfusions de leucocytes

Une toxicité pulmonaire aiguë a été signalée chez les patients recevant simultanément des transfusions intraveineuses d'amphotéricine B et de leucocyte.

Autres médicaments néphrotoxiques

L'utilisation concomitante de l'amphotéricine B et d'autres médicaments néphrotoxiques peut améliorer le potentiel de toxicité rénale induite par le médicament. Une surveillance intensive de la fonction rénale est recommandée chez les patients nécessitant toute combinaison de médicaments néphrotoxiques.

Relaxants musculaires squelettiques

Amphotéricine b-induced hypokalemia may enhance the curariform effect of skeletal muscle relaxants (e.g. tubocurarine) due to hypokalemia. When administered concomitantly serum potassium levels should be closely monitored.

Avertissements pour l'ambisome

L'anaphylaxie a été signalée avec le désoxycholate d'amphotéricine B et d'autres médicaments contenant de l'amphotéricine B, notamment l'ambisome. Si une réaction anaphylactique sévère se produit, la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient ne doit pas recevoir de perfusions supplémentaires d'ambisome.

Précautions pour l'ambisome

Général

Comme pour tout produit contenant de l'amphotéricine B, le médicament doit être administré par du personnel formé médicalement. Pendant la période de dosage initiale, les patients doivent être soumis à une observation clinique étroite. Il a été démontré que l'ambisome est significativement moins toxique que l'amphotéricine b déoxycholate; Cependant, des événements indésirables peuvent encore se produire.

Tests de laboratoire

La gestion des patients devrait inclure l'évaluation en laboratoire de la fonction hépatique et hématopoïétique rénale et des électrolytes sériques (en particulier le magnésium et le potassium).

Interactions médicamenteuses-laboratoire: phosphate sérique fausse élévation

De fausses élévations de phosphate sérique peuvent se produire lorsque des échantillons de patients recevant un ambisome sont analysés en utilisant le test de phosm (par exemple utilisé dans les analyseurs de Beckman Coulter, y compris le synchron LX20). Ce test est destiné à la détermination quantitative du phosphore inorganique dans les échantillons de plasma sérique humain ou d'urine.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune étude à long terme chez les animaux n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène de l'ambisome. L'ambisome n'a pas été testé pour déterminer son potentiel mutagène. Une étude reproductrice du segment I chez le rat a trouvé un cycle œstral anormal (diestrus prolongé) et une diminution du nombre de corpus LUTEA dans les groupes à forte dose (10 et 15 mg / kg de doses équivalentes à des doses humaines de 1,6 et 2,4 mg / kg sur la base des considérations de surface corporelle). L'ambisome n'a pas affecté la fertilité ni les jours de copulation. Il n'y a eu aucun effet sur la fonction reproductive masculine.

Grossesse

Il n'y a eu aucune étude adéquate et bien contrôlée de l'ambisome chez les femmes enceintes. Les infections fongiques systémiques ont été traitées avec succès chez les femmes enceintes atteintes de désoxycholate d'amphotéricine B, mais le nombre de cas signalés a été faible.

Les études du segment II chez les rats et les lapins ont conclu que l'ambisome n'avait pas de potentiel tératogène chez ces espèces. Chez le rat, la dose maternelle non toxique de l'ambisome a été estimée à 5 mg / kg (équivalente à 0,16 à 0,8 fois, la plage de dose clinique humaine recommandée de 1 à 5 mg / kg) et dans les lapins 3 mg / kg (équivalent à 0,2 à 1 fois la plage de dose clinique humaine recommandée) basée sur la corrimentation de la surface corporelle. Les lapins recevant les doses plus élevées (équivalent à 0,5 à 2 fois la dose humaine recommandée) de l'ambisome ont connu un taux plus élevé d'avortements spontanés que les groupes témoins. L'ambisome ne doit être utilisé que pendant la grossesse que si les avantages possibles à dériver l'emportent sur les risques potentiels impliqués.

Mères qui allaitent

De nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel; Cependant, on ne sait pas si l'ambisome est excrété dans le lait maternel. En raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise de l'interrompre des soins infirmiers ou de cesser le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

Les patients pédiatriques âgés de 1 mois à 16 ans avec une infection fongique présumée (thérapie empirique) ont confirmé les infections fongiques systémiques ou avec la leishmaniose viscérale ont été traitées avec succès avec l'ambisome. Dans les études qui comprenaient 302 patients pédiatriques administrés par l'ambisome, il n'y avait aucune preuve de différences d'efficacité ou d'innocuité de l'ambisome par rapport aux adultes. Étant donné que les patients pédiatriques ont reçu un ambisome à des doses comparables à celles utilisées chez les adultes sur une base corporelle par kilogramme, aucun ajustement posologique n'est requis dans cette population. La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques en dessous de l'âge d'un mois n'ont pas été établies (voir Description des études cliniques - Thérapie empirique chez les patients neutropéniques fébriles et posologie et administration ).

Patients âgés

L'expérience de l'ambisome chez les personnes âgées (65 ans ou plus) comprenait 72 patients. Il n'a pas été nécessaire de modifier la dose d'ambisome pour cette population. Comme pour la plupart des autres médicaments, les patients âgés recevant un ambisome doivent être soigneusement surveillés.

Informations sur la surdose pour Ambisome

La toxicité de l'ambisome due à une surdose n'a pas été définie. Des doses quotidiennes répétées allant jusqu'à 10 mg / kg chez les patients pédiatriques et 15 mg / kg chez les patients adultes ont été administrés dans des essais cliniques sans toxicité liée à la dose signalée.

Gestion

Si un surdosage doit se produire, cessez l'administration immédiatement. Des mesures de soutien symptomatiques doivent être instituées. Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la fonction rénale. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne semblent pas affecter de manière significative l'élimination de l'ambisome.

Contre-indications pour l'ambisome

Ambisome is contraindicated in those patients who have demonstrated or have a known hypersensitivity to amphotericin B deoxycholate or any other constituents of the product unless in the opinion of the treating physician the benefit of therapy outweighs the risk.

Pharmacologie clinique for Ambisome

Microbiologie

Mécanisme d'action

Amphotéricine b the active ingredient of Ambisome acts by binding to the sterol component ergosterol of the cell membrane of susceptible fungi. It forms transmembrane channels leading to alterations in cell permeability through which monovalent ions (NA+ K+ H+ et Cl-) leak out of the cell resulting in cell death. While amphotericin B has a higher affinity for the ergosterol component of the fungal cell membrane it can also bind to the cholesterol component of the mammalian cell leading to cytotoxicity. Ambisome the liposomal preparation of amphotericin B has been shown to penetrate the cell wall of both extracellular et intracellular forms of susceptible fungi.

Résistance

Les mutants ayant une diminution de la sensibilité à l'amphotéricine B ont été isolés de plusieurs espèces fongiques après un passage en série dans des milieux de culture contenant le médicament et de certains patients recevant un traitement prolongé. Des études de combinaison de médicaments in vitro et in vivo suggèrent que les imidazoles peuvent induire une résistance à l'amphotéricine B; Cependant, la pertinence clinique de la résistance aux médicaments n'a pas été établie.

Activité antimicrobienne

Ambisome has shown in vitro activity comparable to amphotericin B against the following organisms: Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Candidose albicans Candidose krusei Candidose lusitaniae Candidose parapsilosis Candidose tropicalis Cryptocoque neoformans et Blastomyces dermatitidis.

Test de sensibilité

Pour des informations spécifiques concernant les critères d'interprétation des tests de sensibilité et les méthodes de test associées et les normes de contrôle de la qualité reconnues par la FDA pour ce médicament, veuillez consulter: https://www.fda.gov/stic.

Pharmacocinétique

Le test utilisé pour mesurer l'amphotéricine B dans le sérum après administration de l'ambisome ne distingue pas l'amphotéricine B complexée avec les phospholipides de l'ambisome de l'amphotéricine B qui n'est pas complexé. Le profil pharmacocinétique de l'amphotéricine B après administration de l'ambisome est basé sur des concentrations sériques totales d'amphotéricine B. Le profil pharmacocinétique de l'amphotéricine B a été déterminé dans un cancer neutropénique fébrile et des patients transplantés de moelle osseuse qui ont reçu des perfusions de 1 à 2 heures de 1 à 5 mg / kg / jour d'ambisome pendant 3 à 20 jours.

La pharmacocinétique de l'amphotéricine B après administration de l'ambisome est non linéaire de sorte qu'il y a une augmentation plus que proportionnelle des concentrations sériques avec une augmentation de la dose de 1 à 5 mg / kg / jour. Les paramètres pharmacocinétiques de l'amphotéricine B totale (moyenne ± ET) après la première dose et à l'état d'équilibre sont indiqués dans le tableau ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques de l'ambisome

Distribution

Sur la base des concentrations totales d'amphotéricine B mesurées dans un intervalle de dosage (24 heures) après l'administration de l'ambisome, la demi-vie moyenne était de 7 à 10 heures. Cependant, sur la base de la concentration totale d'amphotéricine B mesurée jusqu'à 49 jours après le dosage de l'ambisome, la demi-vie moyenne était de 100 à 153 heures. La demi-vie à l'élimination des terminaux longue est probablement une redistribution lente des tissus. Les concentrations à l'état d'équilibre ont été généralement atteintes dans les 4 jours suivant le dosage.

Bien que les concentrations de creux moyennes variables de l'amphotéricine B soient restées relativement constantes avec une administration répétée de la même dose sur la plage de 1 à 5 mg / kg / jour indiquant aucune accumulation de médicament significative dans le sérum.

Métabolisme

Les voies métaboliques de l'amphotéricine B après administration de l'ambisome ne sont pas connues.

Excrétion

L'autorisation moyenne à l'état d'équilibre était indépendante de la dose. L'excrétion de l'amphotéricine B après l'administration de l'ambisome n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique In Special Populations

Trouble rénal

L'effet de la déficience rénale sur la disposition de l'amphotéricine B après l'administration de l'ambisome n'a pas été étudié. Cependant, l'ambisome a été administré avec succès aux patients présentant une insuffisance rénale préexistante (voir Description des études cliniques ).

Trouble hépatique

L'effet de la déficience hépatique sur la disposition de l'amphotéricine B après l'administration de l'ambisome n'est pas connu.

Patients pédiatriques et âgés

La pharmacocinétique de l'amphotéricine B après l'administration d'ambisome chez les patients pédiatriques et âgés n'a pas été étudiée; Cependant, l'ambisome a été utilisé chez les patients pédiatriques et âgés (voir Description des études cliniques ).

Sexe et origine ethnique

L'effet du genre ou de l'ethnicité sur la pharmacocinétique de l'amphotéricine B après l'administration de l'ambisome n'est pas connu.

Description des études cliniques

Onze études cliniques soutenant l'efficacité et l'innocuité de l'ambisome ont été menées. Ce programme clinique comprenait des études contrôlées et incontrôlées.

Ces études qui impliquaient 2171 patients comprenaient des patients atteints de thérapie empirique systémique confirmée et de leishmaniose viscérale.

Dix-neuf cent quarante-six épisodes (1946) ont été évaluables pour l'efficacité dont 1280 (302 pédiatriques et 978 adultes) ont été traités avec Ambisome.

Trois essais de thérapie empirique contrôlés ont comparé l'efficacité et l'innocuité de l'ambisome à l'amphotéricine B. L'une de ces études a été réalisée dans une population pédiatrique chez l'adulte et un troisième chez les patients âgés de 2 ans ou plus. De plus, un essai de thérapie empirique contrôlée comparant la sécurité de l'ambisome à Abelcet® (complexe lipidique d'amphotéricine B) a été réalisée chez des patients âgés de 2 ans ou plus.

Un essai contrôlé a comparé l'efficacité et l'innocuité de l'ambisome à l'amphotéricine B chez les patients VIH atteints de méningite cryptococcique.

Une étude sur l'utilisation de compassion a inscrit des patients qui avaient échoué au traitement par l'amphotéricine B désoxycholate ou qui n'ont pas pu recevoir d'amphotéricine B déoxycholate en raison d'une insuffisance rénale.

Thérapie empirique chez les patients neutropéniques fébriles

Étude 94-0-002 Un essai multicentrique comparatif en double aveugle randomisé a évalué l'efficacité de l'ambisome (NULL,5-6 mg / kg / jour) par rapport à l'amphotéricine b déoxycholate (NULL,3 à 1,2 mg / kg / jour) dans le traitement empirique de 687 heures adultes et aux patients bizarres à un antibriqueux qui ont été fébriles malgré le moins de 96 heures de l'anticorphologie Thérapie. Le succès thérapeutique a nécessité (a) la résolution de la fièvre pendant la période neutropénique (b) l'absence d'une infection fongique émergente (c) la survie du patient pendant au moins 7 jours après le traitement (d) aucune interruption du traitement due à une toxicité ou à un manque d'efficacité et (E) à une résolution d'une infection fongique de l'entrée de l'étude.

Les taux de réussite thérapeutique globaux de l'ambisome et de l'amphotérine B déoxycholate étaient équivalents. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. Remarque: Les catégories présentées ci-dessous ne s'excluent pas mutuellement.

Thérapie empirique chez les patients neutropéniques fébriles: étude en double aveugle randomisée chez 687 patients

Cette équivalence thérapeutique n'avait aucune relation apparente avec l'utilisation d'une prophylaxie antifongique de prestudie ou de facteurs de stimulation de la colonie granulocytaire concomitants.

L'incidence des infections fongiques émergentes confirmées par mycologie et cliniquement diagnostiquées est présentée dans le tableau suivant. L'ambisome et l'amphotéricine B se sont révélés équivalents par rapport au nombre total d'infections fongiques émergentes.

Thérapie empirique chez les patients neutropéniques fébriles: infections fongiques émergentes

Infection fongique confirmée par mycologies at study entry were cured in 8 of 11 patients in the Ambisome group et 7 of 10 in the amphotericin B group.

Étude 97-0-034 Un essai multicentrique comparatif en double aveugle randomisé a évalué la sécurité de l'ambisome (3 et 5 mg / kg / jour) par rapport au complexe lipidique d'amphotéricine B (5 mg / kg / jour) dans le traitement empirique de 202 patients neutropéniques pédiatriques adultes et 42. Cent soixante-six (166) patients ont reçu un ambisome (85 patients ont reçu 3 mg / kg / jour et 81 ont reçu 5 mg / kg / jour) et 78 patients ont reçu un complexe lipidique d'amphotéricine B. Les patients de l'étude étaient fébriles malgré avoir reçu au moins 72 heures de thérapie antibactérienne à large spectre. Le critère d'évaluation principal de cette étude était la sécurité. L'étude n'a pas été conçue pour tirer des conclusions statistiquement significatives liées à l'efficacité comparative et en fait, Abelcet n'est pas étiqueté pour cette indication.

Deux études multi-centres comparatives prospectives randomisées à l'Open de soutien ont examiné l'efficacité de deux dosages de l'ambisome (1 et 3 mg / kg / jour) par rapport à l'amphotéricine B déoxycholate (1 mg / kg / jour) dans le traitement des patients neutropéniques avec infection fongique présumée. Ces patients subissaient une chimiothérapie dans le cadre d'une greffe de moelle osseuse ou avaient une maladie hématologique. L'étude 104-10 a inscrit des patients adultes (n = 134). L'étude 104-14 a inscrit des patients pédiatriques (n = 214). Les deux études soutiennent l'équivalence de l'efficacité de l'ambisome et de l'amphotéricine B en tant que thérapie empirique chez les patients neutropéniques fébriles.

Traitement de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH

Étude 94-0-013 Un essai multicentrique comparatif en double aveugle randomisé a évalué l'efficacité de l'ambisome à des doses (3 et 6 mg / kg / jour) par rapport au traitement de l'amphotéricine B déoxycholate (NULL,7 mg / kg / jour) pour le traitement de la méningite cryptococcique (le patient pédiatrique et un patient pédiatrique adulte. déoxycholate). Sur les 267 patients traités, 86 ont reçu l'ambisome 3 mg / kg / jour 94 ont reçu 6 mg / kg / jour et 87 ont reçu l'amphotéricine B déoxycholate; La méningite cryptococcique a été documentée par une culture du LCR positive au départ chez 73 85 et 76 patients respectivement. Les patients ont reçu un médicament d'étude une fois par jour pour une période d'induction de 11 à 21 jours. Après l'induction, tous les patients ont été transférés au fluconazole oral à 400 mg / jour pour les adultes et 200 mg / jour pour les patients de moins de 13 ans pour terminer 10 semaines de traitement dirigé par le protocole. Pour les patients mycologiquement évaluables, définis comme tous les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose de médicament d'étude avaient une culture de base de base de base positive et qui a eu au moins un succès de culture de suivi a été évaluée à la semaine 2 (c'est-à-dire 14 ± 4 jours) et a été définie comme une conversion de la culture du LCR. Les taux de réussite à 2 semaines pour l'ambisome et l'amphotérine B désoxycholate sont résumés dans le tableau suivant:

Taux de réussite à 2 semaines (conversion de la culture du LCR) Étude 94-0-013

Le succès à 10 semaines a été défini comme un succès clinique à la semaine 10 plus la conversion de la culture du LCR à ou avant la semaine 10. Les taux de réussite à 10 semaines chez les patients présentant une culture de base positive pour les espèces de Cryptococcus sont résumés dans le tableau suivant et montrent que l'efficacité de l'ambisome 6 mg / kg / jour approximation de l'efficacité de l'amphotéricine B déoxycolate régime. Ces données ne soutiennent pas la conclusion selon laquelle l'ambisome 3 mg / kg / jour est comparable en efficacité à l'amphotéricine b déoxycholate. Le tableau présente également des taux de survie de 10 semaines pour les patients traités dans cette étude.

Taux de réussite et taux de survie à la semaine 10 Étude 94-0-013 (voir texte pour les définitions)

L'incidence des événements indésirables cardiovasculaires et rénaux liés à la perfusion était plus faible chez les patients recevant un ambisome par rapport à la déoxycholate d'amphotéricine B (voir Effets indésirables Section pour plus de détails); Par conséquent, les risques et avantages (avantages et inconvénients) des différentes formulations d'amphotéricine B doivent être pris en considération lors de la sélection d'un schéma thérapeutique du patient.

Traitement des patients atteints Aspergillus Espèces Candidose Espèces et/or Cryptocoque Espèces Infections Refractory to Amphotéricine b Deoxycholate or in Patients Where Trouble rénal or Unacceptable Toxicity Precludes the Use of Amphotéricine b Deoxycholate

Ambisome was evaluated in a compassionate use study in hospitalized patients with systemic fungal infections. These patients either had fungal infections refractory to amphotericin B deoxycholate were intolerant to the use of amphotericin B deoxycholate or had pre-existing renal insufficiency. Patient recruitment involved 140 infectious episodes in 133 patients with 53 episodes evaluable for mycological response et 91 episodes evaluable for clinical outcome. Clinical success et mycological eradication occurred in some patients with documented aspergillosis cetidiasis et cryptococcosis.

Traitement de la leishmaniose viscérale

Ambisome was studied in patients with visceral leishmaniasis who were infected in the Mediterranean basin with documented or presumed Leishmania infantum. Clinical studies have not provided conclusive data regarding efficacy against L. donovani or L. chagasi.

Ambisome achieved high rates of acute parasite clearance in immunocompetent patients when total doses of 12-30 mg/kg were administered. Most of these immunocompetent patients remained relapse-free during follow-up periods of 6 months or longer. While acute parasite clearance was achieved in most of the immunocompromised patients who received total doses of 30-40 mg / kg the majority of these patients were observed to relapse in the 6 months following the completion of therapy. Of the 21 immunocompromised patients studied 17 were coinfected with HIV; approximately half of the HIV-infected patients had AIDS. The following table presents a comparison of efficacy rates among immunocompetent et immunocompromised patients infected in the Mediterranean basin who had no prior treatment or remote prior treatment for visceral leishmaniasis. Efficacy is expressed as both acute parasite clearance at the end of therapy (EOT) et as overall success (clearance with no relapse) during the follow-up period (F/U) of greater than 6 months for immunocompetent et immunocompromised patients:

Ambisome Efficacy in Leishmaniose viscérale

Lorsqu'il est suivi pendant 6 mois ou plus après le traitement, le taux de réussite global chez les patients immunocompétents était de 96,5% et le taux de réussite global chez les patients immunodéprimés était de 11,8% en raison d'une rechute chez la majorité des patients. Bien que les rapports de cas aient suggéré qu'il puisse y avoir un rôle pour le traitement à long terme pour prévenir les rechutes chez les patients co-infectés par le VIH (Lopez-Dupla et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 657-659), il n'y a pas de données pour documenter l'efficacité ou la sécurité des cours répétés d'ambisome ou de thérapie d'entretien avec ce médicament parmi les patients immobilisés parmi les patients immobilisés.

Informations sur les patients pour l'ambisome

Aucune information fournie. Veuillez vous référer au Avertissements et PRÉCAUTIONS sections.