Angeliq

AVERTISSEMENT

Troubles cardiovasculaires du cancer du sein cancer de l'endomètre et démence probable

Thérapie progestative œstrogène plus

Troubles cardiovasculaires et démence probable

Le traitement progestatif œstrogène plus ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires ou de la démence [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'Initiative de santé des femmes (WHI) œstrogènes plus la sous-étude progestative a signalé un risque accru d'embolie pulmonaire (PE) et d'infarctus du myocarde (MI) chez les femmes ménopausées (50 à 79 ans) pendant 5,6 ans de traitement par des œstrères oraux quotidiens (CE) [0,625 MG] combiné avec des œstrères médroxy-arroxy-arroxy-arroxy-oreroxy-orepogènes (CE) [625 MG] avec des œstrons medroxy-arroxyyprees (CE) [625 MG] avec des œstrères médroxy-arrogènes (CE) [625 MG] avec des œstrères médroxysy acétate (MPA) [2,5 mg] par rapport au placebo [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'étude de la mémoire WI (POURMES) ESTROGEN plus une étude acquise progestative de WHI a signalé un risque accru de développer une démence probable chez les femmes ménopausées de 65 ans ou plus pendant 4 ans de traitement avec un CE quotidien (NULL,625 mg) combiné avec du MPA (NULL,5 mg) par rapport au placebo. On ne sait pas si cette constatation s'applique aux jeunes femmes ménopausées [voir avertissements et PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Cancer du sein

La sous-étude progestative whi œstrogène plus a démontré un risque accru de cancer du sein invasif [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

En l'absence de données comparables, ces risques doivent être supposés être similaires pour d'autres doses de CE et de MPA et d'autres combinaisons et des formes posologiques d'œstrogènes et de progestations.

Les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles et pour la durée la plus courte conforme aux objectifs de traitement et aux risques pour la femme individuelle.

Thérapie œstrogène-allonge

Cancer de l'endomètre

Il existe un risque accru de cancer de l'endomètre chez une femme atteinte d'un utérus qui utilise des œstrogènes sans opposition. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie par les œstrogènes réduit le risque d'hyperplasie endométriale qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre. Des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage endométrial dirigé ou aléatoire, lorsque vous êtes indiqué, doivent être entreprises pour exclure la tumeur maligne chez les femmes ménopausées avec des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Troubles cardiovasculaires et démence probable

Le traitement par œstrogène-alone ne doit pas être utilisé pour la prévention des maladies cardiovasculaires ou de la démence [voir avertissements et PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes a signalé des risques accrus d'AVC et de TVP chez les femmes ménopausées (50 à 79 ans) pendant 7,1 ans de traitement avec un CE oral quotidien (NULL,625 mg) par rapport au placebo [voir Avertissement et avertissements PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'étude aux prises avec des œstrogènes sur les WHI a signalé un risque accru de développer une démence probable chez les femmes ménopausées de 65 ans ou plus pendant 5,2 ans de traitement avec un CE quotidien (NULL,625 mg) par rapport au placebo. On ne sait pas si cette constatation s'applique aux jeunes femmes ménopausées [voir avertissements et PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

En l'absence de données comparables, ces risques doivent être supposés être similaires pour d'autres doses de CE et d'autres formes d'œstrogènes. Les œstrogènes avec ou sans progestatifs doivent être prescrits aux doses efficaces les plus faibles et pour la durée la plus courte conforme aux objectifs de traitement et aux risques pour la femme individuelle.

Description d'Angeliq

Les comprimés Angeliq pour l'administration orale fournissent un régime hormonal composé de drospirénone et d'estradiol.

Drospirenone (6R7R8R9S10R13S14S15S16S17S) -13´4´6 6a78910111213141515a16-hexadecahydro1013-dimethylspiro-[17H-dicyclopropa[67:1516]cyclopenta[a]phenanthrene-172´(5H)-furan]-35´(2H)-dione (CAS) is a synthetic progestational compound and has a molecular weight of 366.5 et une formule moléculaire de C ₂₄ H ₃₀ O ₃ .

L'ESTRADIOL USP (Estra-135 (10) -Triene-317-Diol17ß) a un poids moléculaire de 272,39 et la formule moléculaire est C ₁₈ H ₂₄ O ₂ . Les formules structurelles sont les suivantes:

Les ingrédients inactifs dans les comprimés Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 sont: Lactose monohydrate NF Corn Starch NF Starch prégelatinisé NF Povidone 25000 USP Magnésium stéarate NF Hydroxylpropylmethyl Cellulose USP Macrogol 6000 NF Taponde nf.

Les ingrédients inactifs des comprimés Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 sont: Lactose monohydrate NF Corn Starch NF NF Hydroxylpropylméthylmethyl-Cellulose USP Macogol 6000 NF Talc USP Titanium Dioxyde Usp et Plein Nf.

Utilisations pour Angeliq

Utilisez les œstrogènes seuls ou en combinaison avec un progestatif à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte conforme aux objectifs de traitement et aux risques pour la femme individuelle. Réévaluer les femmes ménopausées périodiquement comme cliniquement appropriées pour déterminer si le traitement est toujours nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

• Angeliq 0,25 mg de drospirénone (DRSP) /0,5 mg d'estradiol (E2) est indiqué pour le traitement de symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause chez une femme atteinte d'un utérus.
• Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 est indiqué pour le traitement de symptômes vasomotrices modérés à sévères associés à la ménopause chez une femme atteinte d'un utérus.

Traitement des symptômes modérés à graves d'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause

• Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 est indiqué pour le traitement de symptômes modérés à graves d'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause chez une femme atteinte d'un utérus.

Dosage pour Angeliq

Chaque paquet d'Angeliq couvre 28 jours de traitement. Le traitement est continu, ce qui signifie que le pack suivant suit immédiatement sans interruption. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu de liquide indépendamment de l'apport alimentaire et devraient de préférence être pris à la même heure chaque jour. Dans le cas où une tablette serait oubliée, elle devrait être prise dès que possible. Si plus de 24 heures se sont écoulées, la tablette manquée ne doit pas être prise. Si plusieurs comprimés sont oubliés, des saignements peuvent se produire.

Les femmes qui ne prennent pas les œstrogènes ou les femmes qui changent d'un produit combiné continu peuvent commencer le traitement à tout moment. Les femmes passant d'une hormonothérapie séquentielle ou cyclique continue (HT) devraient terminer le cycle actuel de thérapie avant de lancer une thérapie Angeliq.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Un angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg de comprimé E2 ou un comprimé DRSP / 1 mg Angeliq 0,5 mg de 1 mg pris par la bouche une fois par jour.

Traitement des symptômes modérés à graves d'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause

Un angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg de comprimé E2 pris par la bouche une fois par jour.

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement du traitement des symptômes modérés à graves de l'atrophie vulvaire et vaginale, considérez d'abord l'utilisation de produits vaginaux topiques.

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

Angeliq 0,25 mg DRPS / 0,5 mg de comprimés E2: Round Biconvex Yellow Film en revêtement en relief avec un El à l'intérieur d'un hexagone

Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg de comprimés E2: Biconvex rose rose recouvert de film en relief avec un CK à l'intérieur d'un hexagone

Angeliq est fourni dans des forfaits de trois packs blister:

Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2

Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 Les comprimés sont disponibles en tant que comprimés ronds en revêtement de film jaune biconvexe en relief avec El à l'intérieur d'un hexagone.

3 cloques de 28 comprimés NDC 50419-482-03

Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2

Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 Les tablettes sont disponibles en tant que comprimés ronds en revêtement de film rose biconvexe en relief avec CK à l'intérieur d'un hexagone.

3 cloques de 28 comprimés NDC 50419-483-03

Stockage et manipulation

Stocker à 20 ° à 25 ° C (68 ° à 77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° 30 € (59 ° 86 € F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Fabriqué pour: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Révisé: déc. 2023

Effets secondaires for Angeliq

Les réactions indésirables graves suivantes sont discutées ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Néoplasmes malins [voir Avertissement en boîte AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

D'après les essais cliniques avec différentes formulations de dose d'Angeliq contenant une dose E2 allant de 0,5 mg à 1,0 mg combinée avec une dose DRSP allant de 0,25 mg à 3 mg:

• Les effets indésirables les plus courants ont été la douleur gastro-intestinale et abdominale. Les fréquences des effets indésirables communs en général étaient plus élevés pour la formulation de dose Angeliq contenant E2 1 mg par rapport à Angeliq contenant E2 0,5 mg.
• Les effets indésirables les plus courants conduisant à l'arrêt du médicament dans les essais cliniques contrôlés étaient les maux de tête abdominaux.

Essai contrôlé par placebo:

Dans un essai contrôlé par placebo évaluant Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 183 Les femmes ménopausées ont reçu au moins une dose de DRSP 0,25 mg / 0,5 mg E2 et 180 ont reçu un placebo. Les participants à l'étude ont été traités pendant 3 cycles de 28 jours chacun pour un total de 12 semaines de traitement. L'âge médian était de 53 ans (extrêmes: 40 à 77 ans) et plus de 50% des femmes avaient une hystérectomie 68% étaient du race blanche et 24% étaient noirs. Le tableau 1 résume les effets indésirables rapportés chez au moins 2% des femmes recevant Angeliq 0,25 mg DRS / 0,5 mg E2 et à une incidence plus élevée que les sujets recevant un placebo.

Tableau 1: Réactions indésirables qui se sont produites à une fréquence ≥ 2% avec Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 et à une incidence plus élevée que le placebo

Données groupées des essais cliniques avec différentes formulations de dose d'Angeliq

Les données de 13 essais cliniques chez les femmes ménopausées traitées avec différentes formulations de dose d'Angeliq contenant 1 mg E2 (1 mg E2 0,5 mg - 3,0 mg DRSP; n = 2842) ont été regroupées pour fournir une estimation globale des réactions indésirables. De même, des données de 2 essais cliniques avec Angeliq contenant 0,5 mg E2 (NULL,5 mg E2 DRPS 0,25 mg - 0,5 mg; n = 853) ont été regroupées dans le même but. Le tableau 2 montre les effets indésirables rapportés chez au moins 1% des femmes traitées avec Angeliq.

Tableau 2: réactions indésirables qui se sont produites à une fréquence ≥ 1% dans les essais cliniques

Réaction indésirables in clinical studies were coded using the MedDRA dictionary (version 13.0). Different MedDRA terms representing the same medical phenomenon have been grouped together as single adverse reactions to avoid diluting or obscuring the true sifect.

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation d'Angeliq. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Troubles du système immunitaire: Réactions d'hypersensibilité, y compris la prurite éruption cutanée et l'urticaire

Système de reproduction et troubles mammaires: Cancer du sein

Troubles vasculaires: Événements thromboemboliques veineux et artériels (thrombose occlusion veineuse profonde et embolie / thrombose d'occlusion vasculaire pulmonaire Embolie et infarctution / infarctus du myocarde / infarctus cérébral et accident vasculaire cérébral non spécifié comme hémorragique)

Interactions médicamenteuses for Angeliq

Interactions métaboliques

Effet de la drospirenone sur d'autres médicaments

L'effet potentiel de DRSP sur l'activité du CYP2C19 a été étudié dans une étude pharmacocinétique clinique utilisant l'oméprazole comme substrat marqueur. Aucun effet significatif de DRSP sur la clairance systémique du produit CYP3A4, l'oméprazole sulfone n'a été trouvé. Ces résultats ont démontré que DRSP n'inhibait pas CYP2C19 et CYP3A4 in vivo. Deux autres études d'interaction de médicaments cliniques utilisant la simvastatine et le midazolam comme substrats marqueurs pour le CYP3A4 respectivement ont été effectuées et les résultats de ces études ont démontré que la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 n'a pas été influencée par les concentrations de DRSP à l'état stable.

Co-administration de DRSP et de médicaments qui peuvent augmenter le potassium sérique: il existe un potentiel pour une augmentation du potassium sérique chez les femmes prenant le DRSP avec d'autres médicaments qui peuvent affecter les électrolytes tels que les inhibiteurs de l'ECA AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Les électrolytes ont été étudiés chez les femmes ménopausées atteints d'hypertension et / ou de diabète sucré nécessitant un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine. Après 28 jours d'exposition à 1 mg E2 et 3 mg DRSP (n = 112) ou placebo (n = 118). Le changement moyen par rapport à la ligne de base dans le potassium sérique était de 0,11 mEq / L pour le groupe E2 / DRSP et 0,08 mEq / L pour le groupe placebo. Aucun des sujets avec des concentrations sériques de potassium ≥5,5 mEq / L n'avait des événements indésirables cardiovasculaires.

Une étude d'interaction médicament-médicament sur DRSP 3 mg / e2 1 mg par rapport au placebo a été réalisée chez des femmes ménopausées légèrement hypertensives prenant un maléate d'énalapril 10 mg deux fois par jour. Des concentrations de potassium ont été obtenues tous les deux jours pendant un total de 2 semaines chez tous les sujets. Les concentrations moyennes de potassium sérique dans le groupe de traitement DRSP / E2 par rapport à la ligne de base étaient de 0,22 mEq / L supérieures à celles du groupe placebo. Le jour 14, les rapports pour le CMAX et l'ASC sériques en potassium dans le groupe DRSP / E2 à ceux du groupe placebo étaient de 0,955 (IC à 90%: 0,914 0,999) et 1,01 (IC à 90%: 0,944 1,08) respectivement. Aucune femme dans les deux groupes de traitement n'a développé une hyperkaliémie (concentrations sériques de potassium> 5,5 mEq / L).

Il convient de noter que l'utilisation occasionnelle ou chronique des médicaments AINS n'a été limitée dans aucun des essais cliniques Angeliq.

Effet d'autres médicaments sur les œstrogènes et les progestatifs

Des études in vitro et in vivo ont montré que les œstrogènes et les progestatifs sont métabolisés partiellement par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme des médicaments œstrogènes. Dans une étude d'interaction médicament-médicament clinique menée chez les femmes préménopausées, une fois par jour, co-administration par jour de DRPS 3 mg / e2 1,5 mg contenant des comprimés avec un fort inhibiteur du CYP3a4 kétoconazole 200 mg deux fois par jour pendant 10 jours a entraîné une augmentation modérée de l'exposition et une légère augmentation de la concentration de pointe pour DRSP. L'exposition E2 et la concentration de pics n'ont pas été affectées par le kétoconazole, bien que l'exposition et la concentration maximale d'œstrone (E1) aient augmenté. Bien qu'aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres de sécurité ou de laboratoire, y compris le potassium sérique, ait été observé que cette étude n'a évalué les femmes que pendant 10 jours. L'impact clinique pour une femme prenant une hormone combinée contenant du DRSP et l'utilisation chronique d'un inhibiteur du CYP3A4 / 5 est inconnue.

Substances diminuant l'exposition et éventuellement diminuer l'efficacité des œstrogènes et des progestatifs (inducteurs enzymatiques)

Les inducteurs du CYP3A4 tels que le moût de St. John's (hypericum perforatum) de la carbamazépine et de la rifampine peuvent réduire les concentrations plasmatiques d'œstrogènes et de progestations, entraînant une diminution des effets thérapeutiques et / ou des changements du profil de saignement utérine.

Substances augmentant l'exposition des œstrogènes et des progestatifs (inhibiteurs enzymatiques)

Administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou forts du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole itraconazole voriconazole fluconazole) macrolides de vérapamil (par exemple, la clarithromycine érythromycine) AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Comment fonctionne l'adénosine dans SVT

Inhibiteurs de protéase VIH / VHC et inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside

Des changements significatifs (augmentation ou diminution) des concentrations plasmatiques d'oestrogène et de progestatif ont été notées dans certains cas de co-administration avec des inhibiteurs de protéase VIH / HCV ou avec des inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléoside.

Interaction avec l'alcool

L'ingestion d'alcool aiguë lors de l'utilisation de l'hormonothérapie peut entraîner des élévations des concentrations circulantes d'E2.

Avertissements pour Angeliq

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Angeliq

Troubles cardiovasculaires

Des risques accrus de l'AVC de PE DVT et de l'IM sont signalés avec l'oestrogène plus un traitement progestatif. Des risques accrus d'AVC et de TVP sont rapportés avec un traitement par œstrogène-alone. Arrêtez immédiatement les œstrogènes avec ou sans traitement progestatif si l'un d'eux se produit ou est suspecté.

Gérer de manière appropriée tous les facteurs de risque de maladie vasculaire artérielle (par exemple l'hypertension diabète sucré, utilisez l'hypercholestérolémie et / ou l'obésité) et / ou la thromboembolie veineuse (TVP) [par exemple les antécédents personnels ou les antécédents familiaux de l'obésité VTE Lupus erythematosus].

Accident vasculaire cérébral

Le Whi Orestrogen plus la sous-étude progestatif a signalé un risque accru statistiquement significatif d'AVC chez les femmes de 50 à 79 ans recevant un CE quotidien (NULL,625 mg) plus le MPA (NULL,5 mg) par rapport aux femmes dans le même groupe d'âge recevant un placebo (33 contre 25 coups pour 10000 ans respectivement) [voir respectivement) [voir Études cliniques ]. The increase in risk was demonstrated after the first year et persisted. ¹ Arrêtez immédiatement les œstrogènes avec ou sans thérapie progestative en cas d'accident vasculaire cérébral ou est suspecté.

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes a signalé un risque accru statistiquement significatif d'AVC chez les femmes de 50 à 79 ans recevant une CE quotidienne (NULL,625 mg) - alone par rapport aux femmes du même groupe d'âge recevant un placebo (45 contre 33 traits pour 10000 femmes-années). L'augmentation du risque a été démontrée au cours de la première année et a persisté ¹ [voir Études cliniques ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a stroke occurs or is suspected.

Les analyses de sous-groupe de femmes de 50 à 59 ans ne suggèrent aucun risque accru d'AVC pour les femmes qui reçoivent CE - ¹

Maladie coronarienne

La sous-étude progestative Whistrogen plus a signalé un risque accru (non statistiquement significatif) des événements de maladie coronarienne (CHD) (définis comme un IM non mortel non mortel ou une moralité de coronarole) chez les femmes recevant un CE quotidien (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (41 contre 34 par 10000 femmes). ¹ Une augmentation du risque relatif a été démontrée au cours de la 1 Études cliniques ].

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes n'a signalé aucun effet global sur les événements CHD chez les femmes recevant des œstrogènes-alone par rapport au placebo ² [voir Études cliniques ].

Analyses de sous-groupes de femmes de 50 à 59 ans qui étaient inférieures à 10 ans depuis la ménopause suggèrent une réduction (pas statistiquement significative) dans les événements de coronaropathie chez les femmes recevant une CE quotidienne (NULL,625 mg) -alone par rapport au placebo (8 contre 16 pour 10000 femmes-années). ¹

Chez les femmes ménopausées atteintes d'une maladie cardiaque documentée (n = 2763) en moyenne 66,7 ans dans un essai clinique contrôlé de prévention secondaire des maladies cardiovasculaires (étude cardiaque et œstrogène / progestatif progestatif; Hers) par un traitement quotidien (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) n'a démontré aucun avantage cardiovasculaire. Au cours d'un suivi moyen de 4,1 ans, le traitement avec CE Plus MPA n'a pas réduit le taux global d'événements de coronaropathie chez les femmes ménopausées avec une maladie coronarienne établie. Il y a eu plus d'événements de CHD dans le groupe traité par CE Plus MPA que dans le groupe placebo en première année mais pas au cours des années suivantes. Deux mille trois cent vingt et un (2321) femmes du procès original ont convenu de participer à une extension de l'étiquette ouverte de la sienne II. Le suivi moyen dans Hers II a été de 2,7 ans supplémentaire pour un total de 6,8 ans dans l'ensemble. Les taux d'événements CHD étaient comparables chez les femmes du groupe CE Plus MPA et du groupe placebo dans Hers II et dans l'ensemble.

Thromboembolie veineuse

La sous-étude progestative Whi Orestrogène plus a rapporté un taux statistiquement significatif 2 fois plus élevé de TEV (TVP et PE) chez les femmes recevant un CE quotidien (NULL,625 mg) plus l'AMP (NULL,5 mg) par rapport aux femmes recevant un placebo (35 contre 17 pour 10000 femmes-années). Des augmentations statistiquement significatives du risque pour la TVP (26 contre 13 pour 10000 femmes-années) et le PE (18 contre 8 pour 10000 femmes-années) ont également été démontrées. L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours de la première année et a persisté ³ [voir Études cliniques ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Dans la sous-étude des œstrogènes-œstrogènes, le risque de TEV a été augmenté pour les femmes recevant une CE quotidienne (NULL,625 mg) - alone par rapport au placebo (30 contre 22 pour 10000 ans-années), bien que seul le risque accru de TVP ait atteint une signification statistique (23 contre 15 pour 10000 femmes-années). L'augmentation du risque de TEV a été démontrée au cours des 2 premières années ⁴ [voir Études cliniques ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

Si la réalisation interrompt les œstrogènes au moins 4 à 6 semaines avant la chirurgie du type associé à un risque accru de thromboembolie ou pendant les périodes d'immobilisation prolongée.

Hyperkaliémie

Angeliq contient le progestatif DRPS qui a une activité antialdostérone, y compris le potentiel d'hyperkaliémie chez les patients à haut risque. Angeliq est contre-indiqué chez les patients présentant des conditions qui prédisposent à l'hyperkaliémie (troubles hépatiques de troubles rénaux et insuffisance surrénalienne).

Faire preuve de prudence lors de la prescription d'Angeliq aux femmes qui prennent régulièrement d'autres médicaments qui peuvent augmenter le potassium tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (ANCS) enzyme pour convertisseur de potassium en matière d'angiotensine (ACE) inhibitent les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Envisagez de surveiller les concentrations sériques de potassium au cours du premier mois de dosage chez les patients à haut risque qui prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4 à long terme et concomitante. Les inhibiteurs forts du CYP3A4 incluent les antifongiques azole (par exemple le kétoconazole itraconazole voriconazole) le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) / le virus de l'hépatite C (HCV) inhibiteurs (par exemple l'indivavir boceprevir) et la clarithromycine [voir la clarhromycine [voir Boceprevir inde Interactions médicamenteuses et Pharmacologie clinique ].

Néoplasmes malins

Cancer du sein

Après un suivi moyen de 5,6 ans, la sous-étude du CE quotidien (NULL,625 mg) plus le MPA (NULL,5 mg) a signalé un risque accru de cancer du sein invasif chez les femmes qui ont pris le CE quotidien plus MPA par rapport au placebo. Dans cette sous-étude, l'utilisation antérieure de traitement progestatif œstrogène-œstrogène ou œstrogène plus a été signalée par 26% des femmes. Le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,24 et le risque absolu était de 41 contre 33 cas pour 10000 années pour femmes pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui ont signalé une utilisation antérieure de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,86 et le risque absolu était de 46 contre 25 cas pour 10000 femmes pour les femmes pour CE plus MPA par rapport au placebo. Parmi les femmes qui n'ont signalé aucune utilisation préalable de l'hormonothérapie, le risque relatif de cancer du sein invasif était de 1,09 et le risque absolu était de 40 contre 36 cas pour 10000 femmes pour les femmes pour CE plus MPA par rapport au placebo. Dans la même sous-étude, les cancers du sein invasifs étaient plus importants étaient plus susceptibles d'être positifs et ont été diagnostiqués à un stade plus avancé dans le groupe CE (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) par rapport au groupe placebo. La maladie métastatique était rare sans différence apparente entre les deux groupes. D'autres facteurs pronostiques tels que le statut de grade de sous-type histologique et le statut des récepteurs hormonaux ne différaient pas entre les groupes ⁵ [voir Études cliniques ]

La sous-étude du CE quotidien (NULL,625 mg) a fourni des informations sur le cancer du sein chez les utilisateurs d'oestrogène. Dans la sous-étude des œstrogènes, après un suivi moyen de 7,1 ans, CE par jour (NULL,625 mg) -alone n'a pas été associé à un risque accru de cancer du sein invasif [risque relatif (RR) 0,80] ⁶ par rapport au placebo [voir Études cliniques ].

Conformément aux études d'observation des essais cliniques WHI, ont également signalé un risque accru de cancer du sein avec un traitement à l'œstrogène plus progestatif et une augmentation plus faible du risque de cancer du sein avec un traitement par œstrogène-œlone après plusieurs années d'utilisation. Une grande méta-analyse des études de cohorte prospective a rapporté des risques accrus qui dépendaient de la durée d'utilisation et pourraient durer jusqu'à> 10 ans après l'arrêt de l'œstrogène plus le traitement progestatif et l'estrogénalonhérapie. L'extension des essais WHI a également démontré une augmentation du risque de cancer du sein associée à l'oestrogène plus un traitement progestatif. Les études observationnelles suggèrent également que le risque de cancer du sein était plus élevé et est devenu apparente plus tôt avec l'œstrogène plus un traitement progestatif par rapport au traitement par œstrogènes. Ces études n'ont généralement pas trouvé de variation significative du risque de cancer du sein parmi les différentes doses ou voies d'administration des combinaisons d'œstrogènes plus progestantes.

Il a été rapporté que l'utilisation de progestation œstrogène-œstrogène et œstrogène plus entraînerait une augmentation des mammographies anormales nécessitant une évaluation plus approfondie.

Toutes les femmes devraient recevoir des examens des seins annuels par un fournisseur de soins de santé et effectuer des auto-examinations mensuelles mammaires. De plus, les examens de mammographie devraient être programmés en fonction des facteurs de risque d'âge du patient et des résultats de mammographie antérieurs.

Cancer de l'endomètre

Un risque accru de cancer de l'endomètre a été signalé avec l'utilisation d'une thérapie aux œstrogènes sans opposition chez une femme avec un utérus. Le risque de cancer de l'endomètre signalé chez les utilisateurs d'œstrogènes sans opposition est d'environ 2 à 12 fois supérieur à celui des non-ânes et semble dépendant de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes. La plupart des études ne montrent aucun risque accru significatif associé à l'utilisation d'œstrogènes pendant moins d'un an. Le plus grand risque semble associé à une utilisation prolongée avec des risques accrus de 15 à 24 fois pendant 5 à 10 ans ou plus. Il a été démontré que ce risque persiste pendant au moins 8 à 15 ans après l'arrêt du traitement des œstrogènes.

La surveillance clinique de toutes les femmes utilisant un traitement progestatif à œstrogènes ou œstrogènes plus est importante. Effectuer des mesures de diagnostic adéquates, y compris un échantillonnage endométrial dirigé ou aléatoire, lorsqu'il est indiqué pour exclure la tumeur maligne chez les femmes ménopausées avec des saignements génitaux anormaux persistants ou récurrents non diagnostiqués avec une étiologie inconnue.

Il n'y a aucune preuve que l'utilisation d'œstrogènes naturels se traduit par un profil de risque endométrial différent de celui des œstrogènes synthétiques d'une dose d'œstrogènes équivalente. Il a été démontré que l'ajout d'un progestatif à la thérapie par œstrogènes chez les femmes ménopausées réduisent le risque d'hyperplasie endométriale qui peut être un précurseur du cancer de l'endomètre.

Cancer de l'ovaire

La sous-étude CE Plus MPA de WHI a rapporté que l'œstrogène plus le progestatif augmentait le risque de cancer de l'ovaire. Après un suivi moyen de 5,6 ans, le risque relatif de cancer de l'ovaire pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 1,58 (IC à 95% 0,77-3,24) mais n'était pas statistiquement significatif. Le risque absolu pour CE Plus MPA par rapport au placebo était de 4 contre 3 cas pour 10000 années pour femmes. ⁷

Une méta-analyse de 17 études d'épidémiologie prospectives et 35 rétrospectives a révélé que les femmes qui utilisaient un thérapie hormonale pour les symptômes de la ménopause avaient un risque accru de cancer de l'ovaire. L'analyse principale utilisant des comparaisons cas-témoins comprenait 12110 cas de cancer des 17 études prospectives. Les risques relatifs associés à l'utilisation actuelle de l'hormonothérapie étaient de 1,41 (intervalle de confiance à 95% [IC] 1,32 à 1,50); Il n'y avait aucune différence dans les estimations du risque par durée de l'exposition (moins de 5 ans [médiane de 3 ans] contre plus de 5 ans [médiane de 10 ans] d'utilisation avant le diagnostic du cancer). Le risque relatif associé à une utilisation combinée actuelle et récente (utilisation abandonnée dans les 5 ans avant le diagnostic du cancer) était de 1,37 (IC à 95% 1,27 à 1,48) et le risque élevé était significatif pour les produits à l'œstrogène-œlone et les œstrogènes ainsi que les produits progestatifs. La durée exacte de l'utilisation de l'hormonothérapie associée à un risque accru de cancer de l'ovaire est cependant inconnue.

Démence probable

Dans l'étude de l'étude de la mémoire WHI (POURMES) œstrogènes plus une étude auxiliaire progestative, une population de 4532 femmes ménopausées de 65 à 79 ans a été randomisée pour CE quotidien (NULL,625 mg) plus MPA (NULL,5 mg) ou placebo. Après un suivi moyen de 4 ans, 40 femmes dans le groupe CE Plus MPA et 21 femmes du groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95% 1,21â3.48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA contre placebo était de 45 contre 22 cas pour 10000 années pour femmes ⁸ [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Dans l'étude aux prises avec l'oestrogène, une étude auxiliaire, une population de 2947 femmes hystérectomisées de 65 à 79 ans a été randomisée pour la CE quotidienne (NULL,625 mg) -alone ou le placebo. Après un suivi moyen de 5,2 ans, 28 femmes du groupe œstrogène-œstrogène et 19 femmes dans le groupe placebo ont reçu un diagnostic de démence probable. Le risque relatif de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95% 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10000 années pour femmes ⁸ [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Lorsque les données des deux populations des caprices d'oestrogène-œstrogène et d'œstrogène et d'études progestantes auxiliaires ont été regroupées comme prévu dans le protocole des caprices, le risque relatif global signalé de démence probable était de 1,76 (IC à 95% 1,19-2,60). Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes ⁸ [voir Utiliser dans des populations spécifiques et Études cliniques ].

Maladie de la vésicule biliaire

Une augmentation de 2 à 4 fois du risque de maladie de la vésicule biliaire nécessitant une intervention chirurgicale chez les femmes ménopausées recevant des œstrogènes a été signalée.

Hypercalcémie

L'administration des œstrogènes peut entraîner une hypercalcémie sévère chez les femmes atteintes d'un cancer du sein et des métastases osseuses. Arrêter les œstrogènes plus progestatifs, y compris Angeliq, si l'hypercalcémie se produit et prendre des mesures appropriées pour réduire la concentration de calcium sérique.

Anomalies visuelles

Une thrombose vasculaire rétinienne a été signalée chez les femmes recevant des œstrogènes. Arrêtez l'examen en attente d'Angeliq s'il y a une perte de vision partielle ou complète soudaine ou un début soudain de proptose diplopie ou de migraine. Arrêter en permanence œstrogène plus progestatif, y compris Angeliq, si l'examen révèle un œdème papilleux ou des lésions vasculaires rétiniennes.

Tension artérielle élevée

Dans un petit nombre de rapports de cas, des augmentations substantielles de la pression artérielle ont été attribuées aux réactions idiosyncratiques aux œstrogènes. Dans un grand essai clinique contrôlé par placebo randomisé, un effet généralisé de la thérapie par les œstrogènes sur la pression artérielle n'a pas été observé.

Exacerbation de l'hypertriglycéridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie œstrogénique préexistante, un thérapie par œstrogène peut être associée à des élévations de triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite. Arrêt de l'Angeliq si une pancréatite se produit.

Troubles hépatiques et / ou histoire passée de la jaunisse cholestatique

Les œstrogènes peuvent être mal métabolisés chez les femmes souffrant de troubles hépatiques. Exercer une prudence chez toute femme ayant des antécédents de jaunisse cholestatique associés à une utilisation antérieure des œstrogènes ou à la grossesse. Dans le cas de la récidive de la jaunisse cholestatique, interrompez Angeliq.

La clairance de la drospirénone a été diminuée chez les patients présentant une déficience hépatique modérée.

Exacerbation de l'hypothyroïdie

L'administration des œstrogènes entraîne une augmentation des concentrations de globuline de liaison à la thyroïde (TBG). Les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale peuvent compenser l'augmentation du TBG en faisant plus d'hormones thyroïdiennes, en maintenant les concentrations sériques T4 et T3 libres dans la plage normale. Les femmes dépendant de l'hormonothérapie de l'hormone thyroïdienne qui reçoivent également des œstrogènes peuvent nécessiter des doses accrues de leur thérapie de remplacement thyroïdienne. Surveillez la fonction thyroïdienne chez ces femmes pendant le traitement par Angeliq pour maintenir leurs concentrations d'hormones thyroïdiennes libres dans une gamme acceptable.

Rétention d'eau

Les œstrogènes plus les progestatifs peuvent provoquer un certain degré de rétention de liquide. Surveillez toute femme ayant une ou des conditions qui pourraient la prédisposer à la rétention des liquides telles qu'une insuffisance cardiaque ou rénale. Arrêtez l'œstrogène plus le traitement progestatif, y compris Angeliq, avec des preuves de rétention de liquide médicale.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie induite par les œstrogènes peut se produire chez les femmes souffrant d'hypoparathyroïdie. Déterminez si les avantages de la thérapie œstrogénique, y compris Angeliq, l'emportent sur les risques chez ces femmes.

Hyponatrémie

Comme un antagoniste de l'aldostérone, la drospirenone peut augmenter la possibilité d'hyponatrémie chez les femmes à haut risque.

Exacerbation de l'endométriose

Quelques cas de transformation maligne d'implants endométriaux résiduels ont été signalés chez les femmes traitées après l'hystérectomie par traitement des œstrogènes.

Œdème héréditaire de l'angio

Les œstrogènes exogènes peuvent exacerber les symptômes de l'œdème de l'angio-œdème chez les femmes atteintes d'œdème héréditaire. Déterminez si les avantages de la thérapie œstrogénique, y compris Angeliq, l'emportent sur les risques chez ces femmes.

Exacerbation d'autres conditions

La thérapie par œstrogène, y compris Angeliq, peut provoquer une exacerbation de l'asthme diabète sucré épilepsie migraine porphyrie lupus érythémateux otosclérose chorée mineure et hémangiomes hépatiques. Déterminez si les avantages de la thérapie œstrogénique l'emportent sur les risques chez les femmes souffrant de telles conditions.

Tests de laboratoire

Les concentrations sériques de stimulation des follicules (FSH) et les concentrations d'estradiol n'ont pas été utiles dans la gestion de symptômes vasomotrices modérés à sévères.

Interférence avec les tests de laboratoire

• Temps de prothrombine accéléré Temps de thromboplastine partielle et temps d'agrégation plaquettaire; Augmentation du nombre de plaquettes; Facteurs accrus II VII Antigène VIII Antigène VIII COAGULANT Activité IX X XII VII - X complexe II VII - X complexe et bêta-thromboglobuline; Une diminution des concentrations de XA anti-facteur et de l'antithrombine III a diminué l'activité antithrombine III; des concentrations accrues d'activité de fibrinogène et de fibrinogène; augmentation de l'antigène du plasminogène et de l'activité.
• Une augmentation des concentrations de TBG conduisant à une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante mesurée par les concentrations de T4 liées aux protéines (PBI) (par colonne ou par radio-immunodosage) ou les concentrations de T3 par radio-immunodosage. L'absorption de la résine T3 est diminuée en reflétant le TBG élevé. Les concentrations T4 libres et T3 libres sont inchangées. Les femmes sous thérapie de remplacement thyroïdienne peuvent nécessiter des doses plus élevées d'hormone thyroïdienne.
• D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple, la globuline de liaison aux corticostéroïdes de la globuline de liaison aux corticostéroïdes (CBG) conduisant respectivement à une augmentation des corticostéroïdes en circulation totale et des stéroïdes sexuels. Les concentrations d'hormones libres telles que la testostérone et l'estradiol peuvent être diminuées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (cérypsine angiotensine / substrat de rénine alpha-L-Antitrypsine).
• Une augmentation des concentrations de lipoprotéines plasmatiques à haute densité (HDL) et de sous-fraction HDL2 a réduit la concentration de cholestérol de lipoprotéines à basse densité (LDL) et une augmentation des concentrations de triglycérides.
• Tolérance altérée au glucose.

Informations de conseil des patients

Conseiller aux patients de lire l'étiquetage des patients approuvé par la FDA ( Informations sur les patients ).

Saignement vaginal anormal

Informez les femmes ménopausées pour signaler tout saignement vaginal à leur fournisseur de soins de santé dès que possible [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables graves possibles avec une thérapie à progestation œstrogène plus

Informer les femmes ménopausées des réactions indésirables graves possibles de l'œstrogène plus une thérapie progestative, y compris les troubles cardiovasculaires, les néoplasmes malins et la démence probable [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Réactions indésirables communes possibles avec une thérapie à progestation œstrogène plus

Informer les femmes ménopausées des réactions indésirables moins graves mais communes d'œstrogènes plus un thérapie progestative tels que les maux de tête de la douleur mammaire et de la sensibilité et des vomissements [voir Effets indésirables ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité orale de 24 mois chez des souris dosées avec 10 mg / kg / jour DRSP seule ou 1 0,01 3 0,03 et 10 0,1 mg / kg / jour de DRPS et d'éthinyle Estradiol 0,24 à 10,3 fois l'exposition (Auc de Droposrenone) de femmes de 1 mg de dose qui a reçu une augmentation du carcinome drospirenone seule. Dans une étude similaire chez le rat, une droprénone de 10 mg / kg / jour seule ou 0,3 0,003 3 0,03 et 10 0,1 mg / kg / jour de la drospirenone et de l'éthinyle estradiol 2,3 à 51,2 fois l'exposition de femmes prenant une dose de 1 mg, il y avait une incidence accrue de bénin et total (bénin et malin) Dose de drospirenone. La drospirénone n'était pas mutagène dans un certain nombre de mutations gènes chinoises chinoises et de dommages chromosomiques dans les lymphocytes humains) et les tests de génotoxicité in vivo (micronucleus de souris). La drospirénone a augmenté la synthèse d'ADN imprévue dans les hépatocytes de rat et a formé des adduits avec l'ADN du foie des rongeurs mais pas avec l'ADN du foie humain.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Angeliq n'est pas indiqué pour une utilisation pendant la grossesse. Il n'y a pas de données avec l'utilisation d'Angeliq chez les femmes enceintes, mais les études épidémiologiques et les méta-analyses n'ont pas trouvé de risque accru de malformations congénitales génitales ou non congénitales (y compris des anomalies cardiaques ou des défauts de réduction des membres) après une exposition à une conception antérieure combinée (œstrogènes et progestines) avant la conception ou au début de la grossesse.

Dans des études de reproduction chez le rat, les lapins et les singes avec administration orale de DRSP en tant que composé unique, soit en combinaison avec EE, aucune tératogénicité non génétique n'a été observée. Les résultats du développement défavorables comme une augmentation de la mortalité fœtale et un retard de maturation fœtale ont été observés chez le rat et les lapins à des expositions à DRSP dépassant l'exposition humaine d'un facteur> 15 (chez le rat) ou> 60 (lapins). Lié à l'activité antiandrogène de la drospirénone Une féminisation des fœtus mâles et une altération de la fertilité masculine a été observée chez le rat (> 150 fois l'exposition humaine à la drospirénone) mais pas chez les singes (jusqu'à plus de 300 fois l'exposition humaine à la drospirenone). En raison des grandes marges de sécurité observées dans les études animales, seule une faible probabilité d'un risque accru de grossesse humaine a été conclue (voir Données ).

Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Données

Données sur les animaux

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez des rats enceintes, DRSP a été donné du jour 6 à 15 de gestation par voie orale à des doses de 5 15 et 45 mg / kg / jour plus de 60 fois l'exposition humaine à partir de la faible dose basée sur l'ASC de DRSP. Une légère augmentation de la perte post-implantationnelle et une légère augmentation du retard du développement fœtal (par exemple l'ossification retardée des os des pieds) ont été observées dans les deux doses plus élevées. Aucune tératogénicité n'a été observée chez le rat.

Dans une étude embryo-fœtale chez les lapins, DRSP a été donné du jour 6 à 18 de la gestation par voie orale à des doses de 10 30 et 100 mg / kg / jour environ 20 60 et 250 fois l'exposition humaine basée sur l'ASC. Cela a entraîné un retard du développement fœtal (ossification retardée de petits os plusieurs fusions de côtes) à la dose élevée uniquement et d'une augmentation de la perte fœtale du niveau de dose moyen. Aucune tératogénicité liée au composé n'a été observée chez le lapin.

Dans une autre étude de toxicité embryon-foetal chez les rats enceintes, le DRSP a été administré par voie orale en combinaison avec l'éthinyle estradiol (100: 1) du jour 6 à 17 de la gestation à des doses de 1 3 et 10 mg / kg / jour DRSP à environ 1 3 et 23 fois l'exposition humaine à DRSP sur la base de l'UC. La toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel et consommation alimentaire) a été observée à partir de la faible dose et une augmentation des résorption précoce au niveau de dose élevé. Des variations squelettiques et des retards ont été observés dans les fœtus à la dose élevée. Aucun fœtus mal formé et aucun effet sur les organes génitaux externes des fœtus n'a été observé.

Le DRPS a été administré avec l'éthinyle estradiol (100: 1) par voie orale aux rats enceintes en fin de grossesse du jour 14 à 21 de la gestation (la période de développement génital) à des doses de 5 15 et 45 mg / kg de DRSP plus de 60 fois l'exposition humaine à partir de la faible dose basée sur le UCR de DRSP. La toxicité maternelle (diminution du gain de poids corporel) et le retard fœtal (diminution des poids corporels fœtaux) ont été observés à partir de la faible dose. Il y a eu une augmentation dépendante de la dose de la féminisation des fœtus de rat mâle commençant au niveau de la dose médiane (soit> 150 fois l'exposition humaine au DRSP).

Le DRSP a été administré avec de l'éthinyle estradiol (100: 1) par voie orale aux singes de cynomolgus enceintes à des doses allant jusqu'à 10 mg / kg DRSP plus de 300 fois l'exposition humaine sur la base de l'ASC du jour 20 à 90 de la gestation. Une augmentation dose-dépendante des avortements a été observée. Aucun effet tératogène ou féminisation n'a été observé dans aucun groupe de dose.

Le DRSP a été administré avec l'éthinyle estradiol (100: 1) dans une étude péri-posstnatale chez le rat du jour 6 à 16 de la gestation et le jour 1 à 22 post-partum à des doses de 5 15 et 45 mg / kg; Plus de 60 fois l'exposition humaine à partir de la faible dose basée sur l'ASC de DRSP. Il y a eu un retard dépendante de la dose dans le développement fœtal et une augmentation de la mortalité de la congénérescence F1 pendant la phase de lactation. La fertilité a été altérée dans la progéniture mâle au niveau de la dose élevée.

Lactation

Résumé des risques

Les œstrogènes et les progestatifs sont présents dans le lait maternel et peuvent réduire la production de lait chez les femmes allaitées. Cette réduction peut se produire à tout moment mais est moins susceptible de se produire une fois que l'allaitement est bien établi. Après l'administration d'un contraceptif oral contenant du DRPS, environ 0,02% de la dose de DRSP a été excrété dans le lait maternel des femmes post-partum dans les 24 heures. Il en résulte une dose quotidienne maximale d'environ 3 mcg DRPS chez un nourrisson. Les avantages du développement et de la santé de l'allaitement doivent être pris en compte avec le besoin clinique de la mère pour Angeliq et tout effet négatif potentiel sur le nourrisson allaité d'Angeliq ou de l'état maternel sous-jacent.

Usage pédiatrique

Angeliq n'est pas indiqué pour une utilisation chez les patients pédiatriques. Les études cliniques n'ont pas été menées dans la population pédiatrique.

Utilisation gériatrique

Il n'y a pas eu un nombre suffisant de femmes gériatriques impliquées dans des études cliniques utilisant Angeliq pour déterminer si les personnes âgées de plus de 65 ans diffèrent des femmes plus jeunes dans leur réponse à Angeliq.

Les études de l'initiative de santé des femmes

Dans la sous-étude progestative Whi œstrogène plus (CE quotidien [0,625 mg] plus MPA [2,5 mg] par rapport au placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'AVC non mortel et d'un cancer du sein invasif chez les femmes de plus de 65 ans [voir [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

Dans la sous-étude des œstrogènes (CE quotidien [0,625 mg] par rapport au placebo), il y avait un risque relatif plus élevé d'AVC chez les femmes de plus de 65 ans [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

L'étude de la mémoire de l'initiative de santé des femmes

Dans les caprices, études auxiliaires sur les femmes ménopausées de 65 à 79 ans, il y avait un risque accru de développer une démence probable chez les femmes recevant des œstrogènes plus des progestatifs ou des œstrogènes par rapport au placebo [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

Étant donné que les deux études auxiliaires ont été menées chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes ⁸ [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Études cliniques ].

Trouble rénal

Angeliq est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles rénaux en raison du risque d'hyperkaliémie [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Trouble hépatique

Angeliq est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles hépatiques en raison du risque d'augmentation de l'exposition au DRSP et d'hyperkaliémie subséquente [voir Contre-indications AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Pharmacologie clinique ].

Insuffisance surrénale

Angeliq est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance surrénalienne en raison du risque d'hyperkaliémie [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Références

1. Rossouw Je et al. Hormonothérapie postménopausique et risque de maladie cardiovasculaire par âge et années depuis la ménopause. Jama. 2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Œstrogènes équins conjugués et maladie coronarienne. Arch int med. 2006; 166: 357-365.

3. Cushman M et al. Œstrogène plus progestatif et risque de thrombose veineuse. Jama. 2004; 292: 1573-1580

4. Curb JD et al. Thrombose veineuse et œstrogènes équins conjugués chez les femmes sans utérus. Arch int med. 2006; 166: 772-780.

symptômes de trop de médicaments thyroïdiens

5. Chlebowski RT et al. Influence de l'œstrogène plus progestatif sur le cancer du sein et la mammographie chez les femmes ménopausées saines. Jama. 2003; 289: 3234-3253.

6. Stefanick ML et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le cancer du sein et le dépistage de la mammographie chez les femmes ménopausées atteints d'hystérectomie. Jama. 2006; 295: 1647-1657.

7. Anderson GL et al. Effets de l'œstrogène plus progestatif sur les cancers gynécologiques et les procédures de diagnostic associées. Jama. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker SA et al. Œstrogènes équins conjugués et incidence de la démence probable et des troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker SA et al. Œstrogènes équins conjugués et incidence de la démence probable et des troubles cognitifs légers chez les femmes ménopausées. Jama. 2004; 291: 2947-2958.

Informations sur la surdose pour Angeliq

Le surdosage de l'oestrogène plus le progestatif peut provoquer des nausées et des vomissements de sensibilité abdominale dans les douleurs abdominales et la fatigue et les saignements de sevrage peuvent se produire chez les femmes. Le traitement de la surdose consiste en l'arrêt du traitement Angeliq avec une institution de soins symptomatiques appropriés.

Contre-indications pour Angeliq

Angeliq est contre-indiqué chez les femmes ayant l'une des conditions suivantes:

• Saignements génitaux anormaux non diagnostiqués [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Cancer du sein or a history of breast cancer [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Néoplasie dépendante des œstrogènes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• DVT actif PE ou histoire de ces conditions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple AVC et IM) ou histoire de ces conditions [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Trouble rénal [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].
• Troubles ou maladies hépatiques [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS Utiliser dans des populations spécifiques et Pharmacologie clinique ].
• Insuffisance surrénale [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].
• Protéine C Protéines S ou carence en antithrombine ou autres troubles thrombophiles connus
• Réaction anaphylactique connue ou hypersensibilité à l'angio-angeliq ou à l'un de ses ingrédients [voir Effets indésirables ]

Pharmacologie clinique for Angeliq

Mécanisme d'action

Les œstrogènes endogènes sont largement responsables du développement et du maintien du système reproducteur féminin et des caractéristiques sexuelles secondaires. Bien que les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique des interconversions métaboliques L'œstradiol (E2) est le principal œstrogène humain intracellulaire et est sensiblement plus puissant que ses métabolites œstrone et œstriol au niveau des récepteurs.

La principale source d'oestrogène chez les femmes adultes normalement à vélo est le follicule ovarien qui sécrète 70 à 500 mcg d'estradiol quotidiennement en fonction de la phase du cycle menstruel. Après la ménopause, la plupart des œstrogènes endogènes sont produits par la conversion de l'androstènedione sécrétée par le cortex surrénal en œstrone dans les tissus périphériques. Ainsi, l'estrone et la forme conjuguée au sulfate sulfate d'oestrone sont les œstrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

Les œstrogènes agissent par la liaison aux récepteurs nucléaires dans les tissus sensibles aux œstrogènes. À ce jour, deux récepteurs des œstrogènes ont été identifiés. Ceux-ci varieront en proportion du tissu aux tissus.

Les œstrogènes circulants modulent la sécrétion hypophysaire des gonadotrophines lutéinisantes hormone (LH) et l'hormone stimulante des follicules (FSH) par un mécanisme de rétroaction négative. Les œstrogènes agissent pour réduire les concentrations élevées de ces gonadotrophines observées chez les femmes ménopausées.

Le DRSP est un progestatif synthétique et une spironolactone analogique avec l'activité des antiminéralocorticoïdes. Chez les animaux et la drospirénone in vitro, a une activité antiandrogène mais pas d'activité glucocorticoïde antiglucocorticoïde œstrogénique ou androgène. Les progestatifs contrecarrent les effets œstrogéniques en diminuant le nombre de récepteurs nucléaires de l'estradiol et en supprimant la synthèse de l'ADN épithélial dans le tissu endométrial.

Pharmacodynamique

Généralement, une concentration sérique d'oestrogène ne prédit pas la réponse thérapeutique d'une femme individuelle à Angeliq ni son risque de résultats indésirables. De même, les comparaisons d'exposition dans différents produits d'œstrogènes plus progestatifs pour déduire l'efficacité ou la sécurité pour la femme individuelle peuvent ne pas être valides.

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations sériques de DRSP atteignent des concentrations de pointe environ 1 heure après l'administration d'Angeliq et la biodisponibilité absolue moyenne de DRSP varie de 76%. Après l'administration orale, le Tmax médian de l'estradiol sérique était environ 2 heures après le dosage avec Angeliq et Tmax variait entre 0,3 et 10 heures.

La pharmacocinétique de DRSP est dose proportionnelle dans la plage de dose de 0,25 »4 mg. Après le dosage quotidien des concentrations de DRSP à l'état d'équilibre Angeliq, a été observée après 10 jours. Les rapports d'accumulation moyens pour le DRSP et l'estradiol étaient respectivement de 2,3 et 2,0 après plusieurs doses de 0,5 mg de DRSP / 1 mg E2 et 2,6 et 1,6 respectivement après plusieurs doses de 0,25 mg de DRSP / 0,5 mg E2. Les concentrations moyennes à 2 heures pour le DRSP variaient entre 5,9 et 6,7 ng / ml après traitement avec Angeliq (NULL,5 mg DRSP / 1 mg E2) pendant 365 jours. Les concentrations de DRPS et E2 sériques en régime permanent sont présentées sur la figure 1 et un résumé des paramètres pharmacocinétiques primaires suivant l'administration de 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 ou 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 à l'état stationnaire est présenté dans le tableau 3.

Figure 1: Concentrations moyennes (± ET) à l'état d'équilibre des concentrations de drospirénone et d'estradiol après une administration orale quotidienne de 0,25 ou 0,5 mg de drospirénone et 0,5 ou 1 mg d'estradiol

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) en régime permanent après administration de comprimés contenant 0,25 ou 0,5 mg de drospirénone et 0,5 ou 1 mg d'estradiol

Effet de la nourriture

L'effet de la nourriture sur l'absorption et la biodisponibilité de DRSP et E2 n'a pas été étudié après l'administration d'Angeliq. Cependant, des études cliniques avec différentes formulations contenant DRSP ou E2 ont montré que la biodisponibilité des deux médicaments n'est pas affectée par l'apport alimentaire concomitant.

Distribution

Le volume moyen de distribution de DRSP est de 4,2 L / kg. DRSP ne se lie pas à SHBG ou CBG mais se lie à environ 97% à d'autres protéines sériques. La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celui des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. L'estradiol circule dans le sang lié au SHBG (37%) et à l'albumine (61%) tandis que seulement environ 1% 2% est non lié.

Métabolisme

La clairance moyenne de DRSP est de 1,2 ml / min / kg. DRSP est largement métabolisé après l'administration orale. Les deux métabolites principaux de DRSP trouvés dans le plasma humain ont été identifiés comme étant la forme acide de DRSP générée par l'ouverture de l'anneau lactone et le 45-dihydrodospirenone-3-sulfate formé par réduction et sulfatation ultérieure. Ces métabolites se sont révélés ne pas être pharmacologiquement actifs. Le DRSP est également soumis à un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP 3A4.

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique des interconversions métaboliques. Ces transformations se déroulent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en œstrone et les deux peuvent être convertis en œstriol qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison de sulfate et de glucuronide dans la sécrétion biliaire hépatique de conjugués dans l'intestin et l'hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existent sous forme de conjugués de sulfate, en particulier du sulfate d'oestrone qui sert de réservoir en circulation pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Excrétion

Les concentrations sériques de DRSP sont caractérisées par une demi-vie d'élimination terminale d'environ 36 heures. L'excrétion de DRSP était presque terminée après 10 jours et les quantités excrétées étaient légèrement plus élevées dans les excréments par rapport à l'urine. Le DRSP a été largement métabolisé et seules les traces de DRSP inchangées ont été excrétées dans l'urine et les excréments. Au moins 20 métabolites différents ont été observés dans l'urine et les excréments. Environ 38% à 47% des métabolites dans l'urine étaient des conjugués de glucuronide et de sulfate. Dans les excréments, environ 17% à 20% des métabolites ont été excrétés sous forme de glucuronides et de sulfates. L'estradiol estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine ainsi que les conjugués de glucuronide et de sulfate.

Trouble hépatique

Angeliq est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles hépatiques [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]. The mean exposure to DRSP in women with moderate liver impairment is approximately three times the exposure in women with normal liver function.

Trouble rénal

Angeliq est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles rénaux [voir Contre-indications et AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

L'effet de la déficience rénale sur la pharmacocinétique de DRSP (3 mg par jour pendant 14 jours) et les effets du DRSP sur les concentrations sériques de potassium ont été étudiés chez des sujets féminins (n ​​= 28 ans 30 à 65 ans) avec une clairance de créatinine (CLCR) ≥ 80 ml / min (11 patients) et CLCR de 50-79 ml / min (10 patients) et CLCR de 30-49 ml / 7). Tous les sujets avaient un régime faible en potassium. Au cours de l'étude, 7 sujets ont poursuivi l'utilisation de médicaments d'épargne potassium pour le traitement de la maladie sous-jacente. Le 14e jour (à l'état d'équilibre) du traitement DRSP, les concentrations sériques de DRSP étaient en moyenne 37% plus élevées dans le groupe avec CLCR de 30 à 49 ml / min par rapport à celles du groupe avec une fonction rénale normale (CLCR ≥ 80 ml / min). Les concentrations sériques de DRSP dans le groupe avec CLCR de 50 ml € / min / min étaient comparables à celles du groupe avec CLCR ≥ 80 ml / min. Le traitement DRSP a été bien toléré par tous les groupes. Le traitement DRSP n'a montré aucun effet cliniquement significatif sur la concentration sérique de potassium. Bien que l'hyperkaliémie n'ait pas été observée dans l'étude chez 5 des 7 sujets qui ont continué l'utilisation de médicaments à épaisseur de potassium au cours de l'étude, les concentrations de potassium sériques individuelles ont augmenté jusqu'à 0,33 mEq / L. Par conséquent, il existe un potentiel pour que l'hyperkaliémie se produise chez les sujets ayant une déficience rénale dont le potassium sérique se trouve dans la plage de référence supérieure et qui utilisent concomitablement les médicaments à épaisseur de potassium.

Effets de la drospirenone sur d'autres médicaments

Métabolisme of DRSP et potential sifects of DRSP on hepatic CYP enzymes have been investigated in in vitro et in vivo studies. In in vitro studies DRSP did not affect turnover of model substrates of CYP1A2 et CYP2D6 but had an inhibitory influence on the turnover of model substrates of CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 et CYP3A4 with CYP2C19 being the most sensitive enzyme.

L'effet potentiel de DRSP sur l'activité du CYP2C19 a été étudié dans une étude pharmacocinétique clinique utilisant l'oméprazole comme substrat marqueur. Dans l'étude avec 24 femmes ménopausées post-ménopausées [dont 12 femmes atteintes de génotype CYP2C19 homozygotes (type sauvage) et 12 femmes avec un génotype hétérozygote CYP2C19] L'administration orale quotidienne de 3 mg DRSP pendant 14 jours n'a pas affecté l'autorisation systémique du produit CYP2C19 (40 mg) et du produit CYP2C19 5-hydroxy-oméprazole. De plus, aucun effet significatif de DRSP sur la clairance systémique du produit CYP3A4, l'oméprazole sulfone n'a été trouvé. Ces résultats ont démontré que DRSP n'inhibait pas CYP2C19 et CYP3A4 in vivo.

Deux autres études cliniques d'interaction médicamenteuse utilisant la simvastatine et le midazolam comme substrats marqueurs pour le CYP3A4 ont chacune été réalisées chez 24 femmes ménopausées saines. Les résultats de ces études ont démontré que la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 n'était pas influencée par les concentrations de DRSP à l'état d'équilibre obtenues après l'administration de 3 mg DRSP / jour.

Sur la base des résultats disponibles des études in vivo et in vitro, on peut conclure qu'à la concentration de dose clinique, DRPS est peu susceptible d'inhiber les enzymes CYP significativement.

Il y a un potentiel pour une augmentation du potassium sérique chez les femmes prenant la drospirénone avec d'autres médicaments qui peuvent affecter les électrolytes tels que les inhibiteurs de l'ECA, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine ou les AINS.

Les électrolytes ont été étudiés chez 230 femmes ménopausées atteints d'hypertension et / ou de diabète sucré nécessitant un inhibiteur de l'ECA ou un bloqueur de récepteurs de l'angiotensine. De ces 26 patients avaient un dégagement de créatinine> 50 ml / min pour <80 mL/min. Participants were given 1 mg E2 and 3 mg DRSP (n=112) or placebo (n=118) over 28 days. Non-diabetic women also received ibuprofen 1200 mg/day for 5 days during the study. There was a single case of serum potassium> 6 Meq / L et un seul cas de sodium sérique <130 mEq/L on treatment both occurring following five days of ibuprofen therapy in two women taking E2/DRSP. Serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L were observed in 8 (7.3%) E2/DRSP-treated women (3 diABetic et 5 non-diABetic) et in 3 (2.6%) placebo-treated subjects (2 diABetic et 1 non-diABetic). After 28 days of exposure the mean change from baseline in serum potassium was 0.11 mEq/L for the E2/DRSP group et 0.08 mEq/L for the placebo group. None of the women with serum potassium concentrations ≥5.5 mEq/L had cardiovascular adverse events.

Une étude d'interaction médicament-médicament sur DRSP 3 mg / e2 1 mg par rapport au placebo a été réalisée chez 24 femmes ménopausées légèrement hypertensives prenant un maléate d'énalapril 10 mg deux fois par jour. Des concentrations de potassium ont été obtenues tous les deux jours pendant un total de 2 semaines chez toutes les femmes. Les concentrations moyennes de potassium sérique dans le groupe de traitement DRSP / E2 par rapport à la ligne de base étaient de 0,22 mEq / L supérieures à celles du groupe placebo. Les concentrations sériques de potassium ont également été mesurées à plusieurs points de calendrier sur 24 heures au départ et au jour 14. Le jour 14, les rapports pour le groupe de potassium sérique CMAX et AUC dans le groupe DRSP / E2 à ceux du groupe placebo étaient 0,955 (IC à 90%: 0,914 0,999) et 1,01 (90% IC: 0,944 1,08) respectivement. Aucune femme dans les deux groupes de traitement n'a développé une hyperkaliémie (concentrations sériques de potassium> 5,5 mEq / L).

Il convient de noter que l'utilisation occasionnelle ou chronique des médicaments AINS n'a été limitée dans aucun des essais cliniques Angeliq.

Effets d'autres médicaments sur les œstrogènes et les progestatifs

Des études in vitro et in vivo ont montré que les œstrogènes et les progestatifs sont métabolisés partiellement par CYP3A4. Par conséquent, les inducteurs ou les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent affecter le métabolisme des médicaments œstrogènes et progestatifs [voir Interactions médicamenteuses ]. In a clinical drug-drug interaction study conducted in 18 premenopausal women once daily co-administration of DRSP 3 mg/E2 1.5 mg combination tABlets with strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole 200 mg twice daily for 10 days resulted in a 2.30-fold (90% CI: 2.08-2.54) increase of the AUC (0-24) et a 1.66-fold (90% CI: 1.50-1.84) increase of Cmax for DRSP. The E2 exposure [that is AUC (0-24) et Cmax] was unaffected by ketoconazole although the AUC(0-24) et Cmax for E1 increased 1.39-fold (90% CI: 1.27-1.52) et 1.32-fold (90% CI: 1.23-1.42) respectively.

Études cliniques

Effets sur les symptômes vasomoteurs chez les femmes ménopausées

Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2

L'efficacité de l'angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 pour réduire la fréquence et la gravité des symptômes vasomotrices modérés à sévères a été évalué dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle randomisé. Au total, 735 femmes ménopausiques ≥ 40 ans avec un minimum de 7 à 8 bouffées de chaleur modérées à sévères quotidiennement ou 50 à 60 bouffées de chaleur modérées à sévères ont été randomisées pour l'une des deux doses d'ancytrogène, y compris DRPS 0,25 mg / 0,5 mg de monothérapie d'estrogène E2 ou de placebo. L'âge médian des participants à l'étude était de 53 ans et 68% étaient du Caucasien. L'efficacité des symptômes vasomotrices a été évaluée au cours des 12 semaines de traitement. Comparé aux femmes placebo recevant Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 réduit statistiquement significatif de la fréquence et de la gravité des symptômes vasomotrices modérés à sévères à la semaine 4 et à la semaine 12. La différence moyenne de réduction quotidienne de la fréquence des riches à chaud entre les épisodes de 0,25 mg de la semaine. 12. Le tableau 4 montre le nombre moyen de rinçages à chaud dans les groupes Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 et placebo et la différence de traitement entre le traitement Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 et le traitement placebo à la semaine 4 et à la semaine 12.

Tableau 4: Tabulation sommaire du nombre de bouffées de chaussettes par jour - valeurs moyennes et comparaisons entre le groupe de traitement actif et le groupe placebo dernière observation reportée

Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2

Le soutien au traitement des symptômes vasomotrices et de l'atrophie vaginale et vulvaire a été montré par la bioéquivalence de la composante E2 du produit de combinaison Angeliq avec un produit E2 de 1 mg actuellement commercialisé. L'étude de bioequivalence à dose multiple a évalué la bioéquivalence de E2 à partir d'une tablette contenant du DRSP (2 mg) et E2 (1 mg) par rapport à la comprimée E2 1 mg. Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg Les comprimés E2 répondaient aux critères de bioequivalence au comparateur E2 1 mg.

Effets sur l'endomètre chez les femmes ménopausées

Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2

Dans un essai clinique d'un an, 661 femmes ménopausées ont été traitées avec Angeliq 0,25 mg DRSP / 0,5 mg E2 (n = 489) ou un médicament comparateur (n = 172). Des biopsies de l'endomètre ont été effectuées sur 407 (NULL,2%) femmes dans le groupe Angeliq pendant la période de traitement. Aucune hyperplasie endométriale ne s'est produite pendant ou après un an de traitement. Voir le tableau 5.

Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2

Dans un essai clinique d'un an de 1142 femmes ménopausées traitées avec 1 mg E2 seule ou 1 mg E2 0,5 1 2 ou 3 mg de biopsies endométriales DRSP ont été effectuées sur 966 (NULL,6%) femmes pendant la période de traitement. Huit femmes dans le groupe de monothérapie E2 ont développé une hyperplasie endométriale (4 hyperplasie simple sans hyperplasie complexe cytologique d'atypie 3 sans atypie cytologique et 1 hyperplasie complexe avec atypie cytologique) et une femme dans le groupe DRSP 1 mg E2 2 Mg ont développé une hyperplasie simple sans atypia cytologique. Le tableau 5 montre qu'il n'y a pas eu de diagnostic d'hyperplasie endométriale dans le groupe Angeliq.

Tableau 5: Incidence de l'hyperplasie endométriale après jusqu'à 12 mois de traitement

Effets sur les saignements ou les taches utérins chez les femmes ménopausées

Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 et Angeliq 0.25 mg DRSP /0.5 mg E2 were evaluated in separate one-year clinical trials investigating the endometrial safety in postmenopausal women with an intact uterus.

Plus de 12 mois dans les essais en double aveugle, les proportions des femmes ayant des saignements ou des taches ont diminué au fil du temps. À un an, environ 22% des femmes traitées avec Angeliq 0,5 mg / e2 1,0 mg et 15% des femmes traitées avec Angeliq 0,25 mg / e2 0,5 mg avaient des saignements ou des taches utérins. Voir la figure 2.

Figure 2: Proportion de sujets ayant des saignements / repérations par mois d'utilisation Angeliq

Études d'initiative de santé des femmes

Le Whi a inscrit environ 27 000 femmes ménopausées principalement saines dans deux sous-études pour évaluer les risques et les avantages de la CE orale quotidienne (NULL,625 mg) -alone ou en combinaison avec l'AMP (NULL,5 mg) par rapport au placebo dans la prévention de certaines maladies chroniques. Le critère d'évaluation principal était l'incidence de la maladie coronarienne définie comme un IM non mortel non mortel et une mort CHD] avec un cancer du sein invasif comme principal résultat indésirable. Un indice global comprenait la première occurrence du cancer de l'endomètre du cancer du sein invasif sur la CHD (uniquement dans la fracture ou la mort du cancer colorectal du CE plus de la MPA. Ces sous-études n'ont pas évalué les effets de CE plus MPA ou CE-Alone sur les symptômes de la ménopause.

Whi œstrogène plus substitution progestative

La sous-étude progestative Whistrogène plus a été arrêtée tôt. Selon la règle d'arrêt prédéfinie après un suivi moyen de 5,6 ans de traitement, le risque accru de cancer du sein et d'événements cardiovasculaires a dépassé les avantages spécifiés inclus dans l'indice global. Le risque excédentaire absolu des événements inclus dans l'indice mondial était de 19 pour 10000 années pour femmes.

Pour les résultats inclus dans l'indice mondial qui a atteint une signification statistique après 5,6 ans de suivi, les risques excédentaires absolus pour 10000 années pour femmes dans le groupe traités avec CE Plus MPA étaient 7 autres événements CHD 8 autres coups pour 10000 femmes étaient 6 cancers colorectaux moins invasifs et 5 fractures inférieures à 6 ans moins et 5 canons de chantier inférieurs.

Les résultats de la sous-étude CE Plus MPA qui comprenaient 16608 femmes (moyenne de 63 ans de 50 à 79 ans; 83,9% de 6,8% de Black 5,4% Hispanic 3,9%) sont présentés dans le tableau 6. Ces résultats reflètent les données jugées au centre après un suivi moyen de 5,6 ans.

Tableau 6: Risque relatif et absolu observé dans l'œstrogène plus la substitution progestative de WHI à une moyenne de 5,6 ans ^AB

Le moment de l'initiation de la thérapie œstrogénique par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil global des avantages du risque. La sous-étude progestative Whi œstrogène plus stratifiée par l'âge a montré chez les femmes de 50 à 59 ans une tendance non significative vers une réduction du risque de mortalité globale [HR 0,69 (95% CT 0,44-1,07)].

Whi œstrogène-subdtuse

La sous-étude des œstrogènes-œstrogènes a été arrêtée tôt car un risque accru d'AVC a été observé et il a été jugé qu'aucune autre information ne serait obtenue concernant les risques et les avantages des œstrogènes seuls dans les critères d'évaluation primaires prédéterminés.

apixaban d'autres médicaments dans la même classe

Les résultats de la sous-étude des œstrogènes qui comprenaient 10739 femmes (âge moyen de 63 ans varient de 50 à 79; 75,3% blancs 15,1% noirs 6,1% hispaniques 3,6% autres) après un suivi moyen de 7,1 ans sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7: Risque relatif et absolu observé dans la sous-étude des œstrogènes ^a

Pour les résultats inclus dans l'indice mondial qui a atteint l'importance statistique, le risque excédentaire absolu pour 10000 années de femmes dans le groupe traité avec Ce-Alone était de 12 coups supplémentaires tandis que la réduction absolue du risque pour 10000 années de femmes était de 7 fractures de la hanche de moins. ⁹ Le risque excédentaire absolu des événements inclus dans l'indice mondial était un 5 événements non significatifs pour 10000 années pour femmes. Il n'y avait aucune différence entre les groupes en termes de mortalité toutes causes.

Aucune différence globale pour les événements de CHD primaires (IM non mortel silencieuse MI et CHD de mort) et l'incidence du cancer du sein invasif chez les femmes recevant CE-Alone par rapport au placebo a été rapportée dans les résultats finaux en jugement centralisé de la sous-étude œstrogène-alone après un suivi moyen de 7,1 ans.

Résultats jugés centralisés pour les événements d'AVC de la sous-étude des œstrogènes après un suivi moyen de 7,1 ans n'a signalé aucune différence significative dans la distribution du sous-type de l'AVC ou de la gravité, y compris les accidents vasculaires cérébraux mortels chez les femmes recevant CE-Alone par rapport au placebo. Les œstrogènes a augmenté le risque d'AVC ischémique et ce risque excédentaire était présent dans tous les sous-groupes de femmes examinées. ¹⁰

Le moment de l'initiation de la thérapie œstrogénique par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil global des avantages du risque. La sous-étude des œstrogènes stratifiée par l'âge a montré chez les femmes de 50 à 59 ans une tendance non significative vers une réduction du risque de CHD [HR 0,63 (IC à 95% 0,36-1,09)] et la mortalité globale [HR 0,71 (95% CT 0,46â1,11)].

Étude de la mémoire de l'initiative de santé des femmes

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study of WHI enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age and 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (résultat principal) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 4 ans, le risque relatif de démence probable pour CE plus MPA par rapport au placebo était de 2,05 (IC à 95% 1,21-3,48). Le risque absolu de démence probable pour CE plus MPA était de 45 contre 22 cas pour 10000 années pour femmes. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la maladie d'Alzheimer (démence vasculaire AD (VAD) et type mixte (ayant des caractéristiques de la MA et de la VAD). AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

L'étude aux prises avec les Assrogènes aux œstrogènes sur WHI 2947 femmes de 65 ans à l'âge de 65 ans à l'âge de 65 ans à l'âge de 65 ans et de 75 ans et de 19%) de 65%. résultat) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, le risque relatif de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95% 0,83 - 2,66). Le risque absolu de démence probable pour CE-Alone par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10000 femmes pour femmes. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la AD VAD et le type mixte (ayant des caractéristiques de la MA et de la VAD). La classification la plus courante de la démence probable dans le groupe de traitement et le groupe placebo était AD. Étant donné que l'étude auxiliaire a été menée chez les femmes de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux femmes ménopausées plus jeunes [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Lorsque les données des deux populations ont été regroupées comme prévu dans le protocole WHIMS, le RR global signalé pour la démence probable était de 1,76 (IC à 95% 1,19-2,60). Les différences entre les groupes sont devenues apparentes au cours de la première année de traitement. On ne sait pas si ces résultats s'appliquent aux jeunes femmes ménopausées [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Utiliser dans des populations spécifiques ].

Références

9. Jackson Rd et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur le risque de fractures et de DMO chez les femmes ménopausées atteints d'hystérectomie: résultats de l'essai randomisé de l'initiative de santé des femmes. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817â828.

10. Hendrix SL et al. Effets des œstrogènes équins conjugués sur l'AVC dans l'initiative de santé des femmes. Circulation. 2006; 113: 2425-2434.

Informations sur les patients pour Angeliq

Angeliq®
(Anju - K ')
(dospirenone et œstradiol) comprimés

Lisez ces informations sur les patients avant de commencer à utiliser Angeliq et lisez ce que vous obtenez à chaque fois que vous obtenez une remplissage de prescription Angeliq. Il peut y avoir de nouvelles informations. Ces informations ne prennent pas la place de parler à votre fournisseur de soins de santé de vos symptômes de ménopause ou de votre traitement.

Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Angeliq (une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs)?

• N'utilisez pas d'œstrogènes avec ou sans progestatifs pour prévenir les crises cardiaques cardiaques AVC ou démence (déclins de la fonction cérébrale).
• L'utilisation d'oestrogènes avec des progestatifs peut augmenter vos chances d'obtenir des crises cardiaques contre le cancer du sein ou des caillots sanguins.
• L'utilisation d'oestrogènes avec du progestatif peut augmenter vos chances d'obtenir une démence en fonction d'une étude de femmes de 65 ans et plus
• L'utilisation d'œstrogènes peut augmenter vos chances d'obtenir un cancer de l'utérus (utérus).
• N'utilisez pas les œstrogènes pour prévenir les crises cardiaques de maladie cardiaque AVC ou la démence (baisse de la fonction cérébrale).
• L'utilisation d'oestrogène peut augmenter vos chances d'obtenir des accidents vasculaires cérébraux ou des caillots sanguins
• L'utilisation des œstrogènes peut augmenter vos chances d'obtenir une démence en fonction d'une étude sur les femmes de 65 ans et plus
• Il a été démontré qu'un seul œstrogène avec un produit progestatif et une dose augmente vos chances d'obtenir des critiques cardiaques contre le cancer du sein et la démence. Il a été démontré qu'un seul produit et dose œstrogènes augmentent vos chances d'obtenir des caillots sanguins et de démence.

Parce que d'autres produits et doses n'ont pas été étudiés de la même manière, on ne sait pas comment l'utilisation d'Angeliq affectera vos chances de ces conditions. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler régulièrement de savoir si vous avez toujours besoin d'un traitement avec Angeliq.

Qu'est-ce que Angeliq?

Angeliq est un médicament sur ordonnance qui contient deux types d'hormones un œstrogène et un progestatif.

• Angeliq 0,25 mg de drospirenone (DRSP) /0,5 mg d'estradiol (E2) et Angeliq 0,5 mg DRSP / 1 mg E2 sont tous deux utilisés après la ménopause pour réduire les bouffées de chaleur modérées à sévères.

Les œstrogènes sont des hormones fabriquées par les ovaires d'une femme. Les ovaires cessent normalement de fabriquer des œstrogènes lorsqu'une femme a entre 45 et 55 ans. Cette baisse des niveaux d'oestrogène corporelle provoque le changement de vie ou de ménopause (la fin des périodes menstruelles mensuelles). Parfois, les deux ovaires sont retirés lors d'une opération avant que la ménopause naturelle n'ait lieu. La baisse soudaine des niveaux d'oestrogène provoque une ménopause chirurgicale.

Lorsque les niveaux d'oestrogène commencent à abandonner certaines femmes développent des symptômes très inconfortables tels que des sentiments de chaleur dans le cou et la poitrine ou des sentiments soudains de chaleur et de transpiration (bouffées de chaleur ou bouffées de chauves-souris). Chez certaines femmes, les symptômes sont doux et ils n'auront pas besoin d'utiliser les œstrogènes. Chez d'autres femmes, les symptômes peuvent être plus graves. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler régulièrement de savoir si vous avez toujours besoin d'un traitement avec Angeliq.

• Angeliq 0,5 mg de drospirenone (DRSP) / 1 mg d'estradiol (E2) est utilisé après la ménopause pour traiter les changements ménopausiques dans ou autour du vagin. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler régulièrement de savoir si vous avez toujours besoin d'un traitement avec Angeliq pour contrôler ces problèmes. Si vous utilisez Angeliq uniquement pour traiter vos changements de ménopause dans et autour de votre vagin, discutez avec votre fournisseur de soins de santé si un produit vaginal topique serait meilleur pour vous.

Qui ne devrait pas utiliser Angeliq?

Ne commencez pas à utiliser Angeliq si vous:

• ont fait enlever votre utérus (utérus) (hystérectomie). Angeliq contient un progestatif pour diminuer les chances d'obtenir un cancer de l'utérus. Si vous n'avez pas d'utérus, vous n'avez pas besoin d'un progestatif et vous ne devez pas utiliser Angeliq.
• ont des saignements vaginaux inhabituels. Les saignements vaginaux après la ménopause peuvent être un signe d'avertissement de cancer de l'utérus (utérus). Votre fournisseur de soins de santé doit vérifier tout saignement vaginal inhabituel pour découvrir la cause.
• Ont été diagnostiqués avec un trouble de saignement.
• ont actuellement ou ont eu certains cancers. Les œstrogènes peuvent augmenter les chances d'obtenir certains types de cancers, y compris le cancer du sein ou de l'utérus. Si vous avez un cancer, parlez avec votre fournisseur de soins de santé si vous devez utiliser Angeliq.
• ont actuellement ou ont eu des caillots sanguins.
• A eu un accident vasculaire cérébral ou une crise cardiaque
• avoir une maladie du foie ou une maladie du foie de vos glandes surrénales. Angeliq contient de la drospirenone qui peut augmenter le niveau de potassium dans votre sang. La maladie rein du foie ou la glande surrénale peut également augmenter le taux de potassium dans votre sang.
• sont allergiques à Angeliq ou à l'un de ses ingrédients. Voir la liste des ingrédients à Angeliq à la fin de cette brochure.

Avant d'utiliser Angeliq, dites à votre fournisseur de soins de santé si vous:

• ont ou ont eu des problèmes avec vos glandes surrénales
• ont des niveaux élevés de graisse dans votre sang (triglycérides)
• avoir d'autres conditions médicales qui peuvent s'aggraver pendant que vous utilisez Angeliq Votre professionnel de la santé peut devoir vous vérifier plus attentivement si vous avez certaines conditions telles que:
  • asthme (respiration sifflante)
  • Hypertension (l'hypertension artérielle)
  • épilepsie (convulsions)
  • Problèmes avec votre cœur de foie de thyroïde ou de reins
  • diabète
  • migraine
  • maladie du sein bénin
  • endométriose
  • avoir un calcium élevé dans votre sang
  • lupus
  • ont des niveaux élevés de potassium dans votre
  • ont de faibles niveaux de sodium dans votre sang
• sont enceintes ou pensent que vous pouvez être enceinte Angeliq n'est pas pour les femmes enceintes.
• vont subir une intervention chirurgicale ou seront au repos au lit. Votre fournisseur de soins de santé vous fera savoir si vous devez cesser d'utiliser Angeliq.
• allaitent Les hormones à Angeliq peuvent passer dans votre lait.

Parlez à votre fournisseur de soins de santé de tous les médicaments que vous prenez y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre des vitamines et des suppléments à base de plantes. Certains médicaments peuvent affecter le fonctionnement d'Angeliq. Certains autres médicaments et produits alimentaires peuvent augmenter ou diminuer les concentrations des hormones à Angeliq dans le sang. Angeliq peut également affecter le fonctionnement de vos autres médicaments. Angeliq peut augmenter le taux de potassium dans votre sang et certains médicaments peuvent également augmenter le taux de potassium. Dans certaines situations, votre fournisseur de soins de santé peut recommander de tester votre sang au niveau du potassium.

Gardez une liste de vos médicaments et montrez-le à votre médecin et pharmacien lorsque vous obtenez un nouveau médicament.

Comment dois-je utiliser Angeliq?

• Prenez une tablette Angeliq en même temps chaque jour.
• Prenez des comprimés Angeliq entiers. Ne brisez pas les comprimés de dissolution ou de mâcher des angeliq avant de la dégager. Si vous ne pouvez pas avaler des comprimés Angeliq entiers, dites à votre fournisseur de soins de santé. Vous pouvez avoir besoin d'un médicament différent.
• Si vous manquez une dose d'Angeliq, prenez-le dès que possible.
• Si plus de 24 heures se sont écoulées depuis que vous avez manqué une dose d'Angeliq, vous ne devriez pas prendre la dose manquée.
• Les œstrogènes doivent être utilisés à la dose la plus faible possible pour votre traitement uniquement que nécessaire. Vous et votre fournisseur de soins de santé devriez parler régulièrement (par exemple tous les 3 à 6 mois) si vous avez toujours besoin d'un traitement avec Angeliq.

Quels sont les effets secondaires possibles d'Angeliq?

Les effets secondaires sont regroupés par leur gravité et à quelle fréquence ils se produisent lorsque vous êtes traité.

Les effets secondaires graves mais moins courants comprennent:

• Crise cardiaque
• Accident vasculaire cérébral
• Caillots de sang
• Niveaux élevés de potassium dans votre sang (hyperkaliémie)
• Cancer de la muqueuse de l'utérus (utérus)
• Cancer du sein
• Cancer de l'ovaire
• Démence
• Maladie de la vésicule biliaire
• Calcium sanguin élevé ou bas
• Hypertension artérielle
• Niveaux élevés de graisse (triglycérides) dans votre sang
• Problèmes de foie
• Changements dans vos niveaux d'hormones thyroïdiens
• Rétention d'eau
• Élargissement des tumeurs bénignes de l'utérus (fibromes)
• Aggraver le gonflement du visage et de la langue (œdème angio-œdème) chez les femmes ayant des antécédents d'œdème angio

Appelez votre professionnel de la santé immédiatement si vous avez l'un des panneaux d'avertissement suivants ou tout autre symptôme inhabituel qui vous concerne:

• Nouveaux morceaux mammaires
• Douleurs sévères dans votre poitrine ou les jambes avec ou sans manque de faiblesse et de fatigue
• Changements de vision ou de discours
• Saignement vaginal inhabituel
• Nouveaux maux de tête soudains

Les effets secondaires courants d'Angeliq comprennent:

• Mal de tête
• Diarrhée
• Douleurs au sein
• Infection vaginale par des levures
• Saignement vaginal irrégulier
• Rétention d'eau
• Ventre ou douleurs abdominales
• Humeur maussade
• Nausée

Ce ne sont pas tous les effets secondaires possibles d'Angeliq. Pour plus d'informations, demandez à votre fournisseur de soins de santé ou à votre pharmacien sur les effets secondaires.

Vous pouvez signaler les effets secondaires à Bayer Healthcare Pharmaceuticals au 1-888-842-2937 ou à la FDA au 1-800-FDA-1088.

Comment dois-je stocker Angeliq?

Stockez Angeliq à température ambiante entre 68 ° F à 77 ° F (20 ° C à 25 ° C).

Gardez Angeliq et tous les médicaments hors de portée des enfants.

Que puis-je faire pour réduire mes chances d'un effet secondaire sérieux avec Angeliq?

• Parlez régulièrement avec votre fournisseur de soins de santé si vous devriez continuer à utiliser Angeliq.
• Si vous avez un utérus, parlez avec votre fournisseur de soins de santé de savoir si Angeliq vous convient.
• En général, l'ajout d'un progestatif est recommandé pour une femme avec un utérus afin de réduire les chances d'obtenir un cancer de l'utérus (utérus).
• Consultez immédiatement votre fournisseur de soins de santé si vous obtenez des saignements vaginaux en utilisant Angeliq.
• Passez un examen à l'examen pelvien et une mammographie (radiographie mammaire) à moins que votre fournisseur de soins de santé ne vous dise autre chose. Si les membres de votre famille ont eu un cancer du sein ou si vous avez déjà eu des morceaux de sein ou une mammographie anormale, vous devrez peut-être passer des examens du sein plus souvent.
• Si vous souffrez d'hypertension artérielle élevée en cholestérol (graisse dans le sang) le diabète est en surpoids ou si vous utilisez du tabac, vous pouvez avoir des chances plus élevées d'obtenir une maladie cardiaque. Demandez à votre professionnel de la santé des moyens de réduire vos chances d'obtenir une maladie cardiaque.

Informations générales sur l'utilisation sûre et efficace d'Angeliq.

Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans une brochure d'information du patient. N'utilisez pas Angeliq pour les conditions pour lesquelles il n'a pas été prescrit. Ne donnez pas Angeliq à d'autres personnes même si elles présentent les mêmes symptômes que vous. Cela peut leur faire du mal.

Vous pouvez demander à votre pharmacien ou fournisseur de soins de santé pour des informations sur Angeliq qui sont écrits pour les professionnels de la santé.

Pour plus d'informations, rendez-vous sur www.angeliq-us.com par ou appelez notre numéro gratuit (1-888-842-2937).

Quels sont les ingrédients de Angeliq?

Ingrédients actifs: drospirénone (un progestatif) et estradiol.

Dose normale de la trazodone pour le sommeil

Ingrédients inactifs 0,5 mg de comprimés DRSP / 1 mg E2: Lactose monohydrate NF Corn Starch NF Prégelatinisé Starch NF Povidone 25000 USP Magnésium stéarate NF Hydroxylpropylméthyl-cellulose USP Macrogol 6000 NF TALC TALC Titanium Dioxyde USP et pigment d'oxyde ferrique NF.

Ingrédients inactifs dans 0,25 mg de DRSP / 0,5 mg de comprimés E2: Lactose monohydrate NF Corn Starch NF Prégelatinisé Starch NF Povidone 25000 USP Magnésium Stearate NF Hydroxylpropylméthyl-cellulose USP Macrogol 6000 NF TALC TAUS Titanium Dioxyde USP et pigment d'oxyde ferrique jaune NF.

Ces informations sur les patients ont été approuvées par la Food and Drug Administration des États-Unis.