Aredia

Description d'Aredia

Aredia Pamidronate Disodium (APD) est un bisphosphonate disponible dans des flacons de 30 mg ou 90 mg pour l'administration intraveineuse. Chaque flacon de 30 mg et 90 mg contient respectivement 30 mg et 90 mg de disodium stérile de pamidronate lyophilisé et 470 mg et 375 mg de mannitol USP. Le pH d'une solution à 1% de disodium de pamidronate dans l'eau distillée est d'environ 8,3. Aredia Un membre du groupe de composés chimiques connus sous le nom de bisphosphonates est un analogue du pyrophosphate. Pamidronate Disodium est désigné chimiquement en tant qu'acide phosphonique (3-amino-l-hydroxypropyllidène) bis- Disodium sel pentahydrate (APD) et sa formule structurelle est

Pamidronate Disodium est une poudre blanche à blanc pratialement. Il est soluble dans l'eau et dans l'hydroxyde de sodium 2N avec parcimonie soluble dans l'acide chlorhydrique 0,1 n et dans l'acide acétique 0,1 n et pratiquement insoluble dans les solvants organiques. Sa formule moléculaire est C ₃ H ₉ NON ₇ P ₂ N / A ₂ • 5h ₂ O et son poids moléculaire est de 369.1.

Ingrédients inactifs . Mannitol USP et acide phosphorique (pour ajustement à pH 6,5 avant la lyophilisation).

Utilisations pour Aredia

Hypercalcémie de malignité

L'arredia conjointement avec une hydratation adéquate est indiquée pour le traitement d'une hypercalcémie modérée ou sévère associée à une malignité avec ou sans métastases osseuses. Les patients qui ont des tumeurs épidermoïdes ou non épiderïdes répondent au traitement par Aredia. Hydratation saline vigoureuse Une partie intégrante du traitement par hypercalcémie doit être initiée rapidement et une tentative doit être faite pour restaurer la production d'urine à environ 2 L / jour tout au long du traitement. Une hypercalcémie légère ou asymptomatique peut être traitée avec des mesures conservatrices (c'est-à-dire l'hydratation saline avec ou sans diurétique de boucle). Les patients doivent être hydratés adéquatement tout au long du traitement, mais la surhydratation, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, doit être évitée. La thérapie diurétique ne doit pas être utilisée avant la correction de l'hypovolémie. L'innocuité et l'efficacité de l'Aredia dans le traitement de l'hypercalcémie associée à l'hyperparathyroïdie ou à d'autres conditions non liées aux tumoraux n'ont pas été établies.

Maladie de Paget

Aredia est indiquée pour le traitement des patients atteints de la maladie d'os de Paget modérée à sévère. L'efficacité de l'Aredia a été démontrée principalement chez les patients atteints de phosphatase alcaline sérique ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale. La thérapie Aredia chez les patients atteints de la maladie de Paget a été efficace pour réduire les taux sériques de phosphatase alcaline et d'hydroxyproline urinaire de ≥ 50% chez au moins 50% des patients et de ≥ 30% chez au moins 80% des patients. La thérapie Aredia a également été efficace pour réduire ces marqueurs biochimiques chez les patients atteints de la maladie de Paget qui n'ont pas répondu ou n'ont plus répondu à d'autres traitements.

Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein et des lésions ostéolytiques du myélome multiple

L'Aredia est indiquée conjointement avec un traitement antinéoplasique standard pour le traitement des métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein et des lésions ostéolytiques du myélome multiple. L'effet de traitement Aredia semble être plus faible dans l'étude des patientes atteintes d'un cancer du sein recevant une thérapie hormonale que dans l'étude de ceux qui reçoivent une chimiothérapie, mais des preuves globales de bénéfice clinique ont été démontrées (voir Pharmacologie clinique Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein et des lésions ostéolytiques du myélome multiple Essais cliniques section ).

Dosage pour Aredia

Hypercalcémie de malignité

Une considération doit être accordée à la gravité des symptômes de l'hypercalcémie. L'hydratation saline vigoureuse seule peut être suffisante pour traiter une légère hypercalcémie asymptomatique. La surhydratation doit être évitée chez les patients ayant un potentiel d'insuffisance cardiaque. Dans l'hypercalcémie associée aux tumeurs malignes hématologiques, l'utilisation de la thérapie glucocorticoïde peut être utile.

Hypercalcémie modérée

La dose recommandée d'Aredia dans une hypercalcémie modérée (calcium sérique corrigé * d'environ 12-13,5 mg / dL) est de 60 à 90 mg donnée comme perfusion intraveineuse à dose unique sur 2 à 24 heures. Des perfusions plus longues (c'est-à-dire> 2 heures) peuvent réduire le risque de toxicité rénale, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

Hypercalcémie sévère

La dose recommandée d'Aredia dans une hypercalcémie sévère (calcium sérique corrigé *> 13,5 mg / dL) est de 90 mg donnée comme perfusion intraveineuse à dose unique sur 2 à 24 heures. Des perfusions plus longues (c'est-à-dire> 2 heures) peuvent réduire le risque de toxicité rénale, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

Retraitement

Un nombre limité de patients ont reçu plus d'un traitement par Aredia pour l'hypercalcémie. Le retraitement avec Aredia chez les patients qui présentent initialement une réponse complète ou partielle peuvent être effectués si le calcium sérique ne revient pas à la normale ou reste normal après le traitement initial. Il est recommandé qu'un minimum de 7 jours s'écoule avant le retraitement pour permettre une réponse complète à la dose initiale. La dose et la manière de retraitement sont identiques à celles de la thérapie initiale.

Maladie de Paget

La dose recommandée d'Aredia chez les patients atteints de la maladie d'os de Paget modérée à sévère est de 30 mg par jour, administrée par une perfusion de 4 heures sur 3 jours consécutifs pour une dose totale de 90 mg.

Retraitement

Un nombre limité de patients atteints de la maladie de Paget ont reçu plus d'un traitement de l'Aredia dans les essais cliniques. Lorsque les patients cliniquement indiqués doivent être reculés à la dose du traitement initial.

Lésions osseuses ostéolytiques du myélome multiple

La dose recommandée d'Aredia chez les patients atteints de lésions osseuses ostéolytiques de myélome multiple est de 90 mg administrée comme une perfusion de 4 heures donnée sur une base mensuelle.

Les patients atteints de protéinurie et de déshydratation marqués de Bence devraient recevoir une hydratation adéquate avant la perfusion d'Aredia.

Des informations limitées sont disponibles sur l'utilisation d'Aredia chez plusieurs patients atteints de myélome avec une créatinine sérique> 3,0 mg / dL.

Les patients qui reçoivent Aredia doivent faire évaluer la créatinine sérique avant chaque traitement. Le traitement doit être retenu pour la détérioration rénale. Dans une étude clinique, la détérioration rénale a été définie comme suit:

• Pour les patients présentant une augmentation normale de la créatinine de base de 0,5 mg / dL.
• Pour les patients présentant une augmentation anormale de la créatinine de base de 1,0 mg / dL.

Dans cette étude clinique, le traitement Aredia n'a repris que lorsque la créatinine est revenue à 10% de la valeur de base.

La durée optimale du traitement n'est pas encore connue cependant dans une étude des patients atteints d'analyse finale du myélome après 21 mois a démontré des avantages globaux (voir Essais cliniques section ).

Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein

La dose recommandée d'Aredia chez les patients atteints de métastases osseuses ostéolytiques est de 90 mg administrée sur une perfusion de 2 heures étant donné toutes les 3 à 4 semaines.

L'arredia a été fréquemment utilisée avec la doxorubicine fluorouracile cyclophosphamide méthotrexate mitoxantrone vinblastine dexaméthasone prenisone melphalan vincristine mégesterol et tamoxifène. Il a été donné moins fréquemment avec l'étoposide cisplatine cytarabine paclitaxel et aminoglutéthimide.

Les patients qui reçoivent Aredia doivent faire évaluer la créatinine sérique avant chaque traitement. Le traitement doit être retenu pour la détérioration rénale. Dans une étude clinique, la détérioration rénale a été définie comme suit:

Quels sont les effets secondaires de Buspirone

• Pour les patients présentant une augmentation normale de la créatinine de base de 0,5 mg / dL.
• Pour les patients présentant une augmentation anormale de la créatinine de base de 1,0 mg / dL.

Dans cette étude clinique, le traitement Aredia n'a repris que lorsque la créatinine est revenue à 10% de la valeur de base.

La durée optimale de la thérapie n'est pas connue cependant dans deux analyses finales des études du cancer du sein effectuées après 24 mois de traitement a démontré des avantages globaux (voir Essais cliniques section ).

Supplémentation en calcium et en vitamine D

En l'absence de patients atteints d'hypercalcémie présentant des métastases osseuses à prédominance lytique ou un myélome multiple qui sont à risque de calcium ou de carence en vitamine D et les patients atteints de la maladie de Paget de l'os doivent être accordés par le calcium oral et la supplémentation en vitamine D afin de minimiser le risque d'hypocalcémie.

Préparation de la solution

Reconstitution

L'Aredia est reconstituée en ajoutant 10 ml d'eau stérile pour l'injection USP à chaque flacon, ce qui entraîne une solution de 30 mg / 10 ml ou 90 mg / 10 ml. Le pH de la solution reconstituée est de 6,0-7,4. Le médicament doit être complètement dissous avant le retrait de la solution.

Méthode d'administration

En raison du risque de détérioration cliniquement significative de la fonction rénale, ce qui peut progresser vers l'insuffisance rénale des doses uniques d'Aredia ne devrait pas dépasser 90 mg. (VOIR Avertissements .)

Il doit y avoir un strict adhésion aux recommandations d'administration intraveineuse pour Aredia afin de diminuer le risque de détérioration de la fonction rénale.

Hypercalcémie de malignité

La dose quotidienne doit être administrée sous forme de perfusion intraveineuse sur au moins 2 à 24 heures pour les doses de 60 mg et 90 mg. La dose recommandée doit être diluée dans 1000 ml de chlorure de sodium stérile de 0,45% ou 0,9% ou USP d'injection de dextrose à 5%. Cette solution de perfusion est stable jusqu'à 24 heures à température ambiante.

Maladie de Paget

La dose quotidienne recommandée de 30 mg doit être diluée dans 500 ml de stérile 0,45% ou 0,9% de chlorure de sodium USP ou 5% d'injection de dextrose USP et administrée sur une période de 4 heures pendant 3 jours consécutifs.

Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein

La dose recommandée de 90 mg doit être diluée dans 250 ml de stérile 0,45% ou 0,9% de chlorure de sodium USP ou 5% d'injection de dextrose USP et administrée sur une période de 2 heures toutes les 3 à 4 semaines.

Lésions osseuses ostéolytiques du myélome multiple

La dose recommandée de 90 mg doit être diluée dans 500 ml de stérile 0,45% ou 0,9% de chlorure de sodium USP ou 5% d'injection de dextrose USP et administrée sur une période de 4 heures sur une base mensuelle.

L'Aredia ne doit pas être mélangée avec des solutions de perfusion contenant du calcium telles que la solution de Ringer et doit être donnée dans une seule solution intraveineuse et une ligne distincte de tous les autres médicaments.

Note: Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour participer la matière et la décoloration avant l'administration chaque fois que la solution et le permis de conteneur.

Aredia reconstitué avec de l'eau stérile pour l'injection peut être stockée sous réfrigération à 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) jusqu'à 24 heures.

* Calcium sérique corrigé d'albumine (CCAMG / DL) = calcium MG / DL 0.8 (albumine 4.0-sérum G / DL).

Comment fourni

Flacons -30 mg - Chacun contient 30 mg de disodium stérile de pamidronate lyophilisé et 470 mg de mannitol USP.

Carton de 4 flacons .......................................................... NDC 0078-0463-91

Flacons - 90 mg - Chacun contient 90 mg de disodium stérile de pamidronate lyophilisé et 375 mg de mannitol USP.

Carton de 1 flacon ........................................................... NDC 0078-0464-61

Ne stockez pas au-dessus de 30 ° C (86 ° F).

Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Révisé: 05/2012

Effets secondaires pour Aredia

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique.

Études cliniques

Hypercalcémie de malignité

Une altitude légère transitoire de la température d'au moins 1 ° C a été notée 24 à 48 heures après l'administration d'Aredia chez 34% des patients dans des essais cliniques. Dans l'essai salin, 18% des patients avaient une élévation de la température d'au moins 1 ° C 24 à 48 heures après le traitement.

Les symptômes locaux des tissus mous liés au médicament (gonflement de la rougeur ou induration et douleur à la palpation) sur le site de l'insertion du cathéter étaient les plus fréquents chez les patients traités avec 90 mg d'Aredia. Le traitement symptomatique a entraîné une résolution rapide chez tous les patients.

Des cas rares de la sclérite et de l'épisclérite d'uvéite et de l'épisclérite ont été signalés, notamment un cas de sclérite et un cas d'uvéite lors de reachallies séparées.

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Cinq des 231 patients (2%) qui ont reçu de l'Aredia au cours des quatre études cliniques d'hypercalcémie contrôlée aux États-Unis auraient eu des crises 2 dont des troubles de crise préexistants. Aucune des crises n'a été considérée comme liée à la drogue par les enquêteurs. Cependant, une relation possible entre le médicament et la survenue de crises ne peut être exclue. Il convient de noter que dans le bras salin 1, le patient (4%) a eu une crise.

Il n'y a pas d'essais cliniques contrôlés comparant l'efficacité et l'innocuité des aredia de 90 mg sur 24 heures à 2 heures chez les patients souffrant d'hypercalcémie de tumeurs malignes. Cependant, une comparaison des données provenant d'essais cliniques distincts suggère que le profil de sécurité global chez les patients qui ont reçu 90 mg aredia sur 24 heures est similaire à ceux qui ont reçu des aredia de 90 mg sur 2 heures. Les seules différences notables observées ont été une augmentation de la proportion de patients du groupe Aredia 24 heures qui ont connu une surcharge de liquide et des anomalies électrolytiques / minérales.

Au moins 15% des patients traités par Aredia pour l'hypercalcémie de malignité ont également connu les événements indésirables suivants lors d'un essai clinique:

Général: Douleur de surcharge de fluide généralisée

Cardiovasculaire: Hypertension

Gastro-intestinal: Douleurs abdominales anorexie constipation nausées vomissements

Génito-urinaire: Infection des voies urinaires

Musculo-squelette: Douleur osseuse

Anomalie du laboratoire: ANÉMIE HYPOKALÉMIE Hypomagnésémie Hypophosphatémie

Beaucoup de ces expériences défavorables peuvent avoir été liées à l'état pathologique sous-jacent.

Le tableau suivant répertorie les expériences indésirables considérées comme liées au traitement lors d'essais américains contrôlés par rapport aux États-Unis.

Expériences indésirables liées au traitement rapportées dans trois essais cliniques contrôlés aux États-Unis

Maladie de Paget

Une altitude légère transitoire de la température> 1 ° C au-dessus de la ligne de base de prétraitement a été notée dans les 48 heures suivant la fin du traitement chez 21% des patients traités avec 90 mg d'Aredia dans des essais cliniques.

La douleur musculo-squelettique liée au médicament et les symptômes du système nerveux (étourdissements pour les maux de tête, la paresthésie a augmenté la transpiration) étaient plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Paget traités avec 90 mg d'Aredia que chez les patients atteints d'hypercalcémie de malignité traitée avec la même dose.

Les expériences indésirables considérées comme liées au médicament des essais qui se sont produites chez au moins 5% des patients atteints de la maladie de Paget traités avec 90 mg d'Aredia dans deux essais cliniques américains étaient des nausées de fièvre et des douleurs osseuses.

Au moins 10% de tous les patients traités par Aredia atteints de la maladie de Paget ont également vécu les expériences indésirables suivantes lors des essais cliniques:

Cardiovasculaire: Hypertension

Musculo-squelette: Douleur osseuse de l'arthrose

Système nerveux: Mal de tête

La plupart de ces expériences défavorables peuvent avoir été liées à l'état pathologique sous-jacent.

Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein et des lésions ostéolytiques du myélome multiple

Les expériences indésirables les plus couramment rapportées (> 15%) se sont produites avec des fréquences similaires dans les groupes de traitement de l'Aredia et du placebo et la plupart de ces expériences défavorables peuvent avoir été liées à l'état pathologique sous-jacent ou au traitement du cancer.

Expériences indésirables couramment rapportées dans trois essais cliniques contrôlés aux États-Unis

Parmi les toxicités couramment associées à la chimiothérapie, la fréquence des vomissements d'anorexie et d'anémie était légèrement plus fréquente chez les patients Aredia tandis que la stomatite et l'alopécie se sont produites à une fréquence similaire à celle des patients placebo. Dans les essais sur le cancer du sein, des élévations légères de la créatinine sérique se sont produites chez 18,5% des patients Aredia et 12,3% des patients placebo. Des perturbations minérales et électrolytes, y compris l'hypocalcémie, ont été signalées rarement et en pourcentages similaires de patients traités par Aredia par rapport à ceux du groupe placebo. Les fréquences rapportées d'hypocalcémie hypocalémie hypophosphatémie et hypomagnésémie pour les patients traitées par l'Arédia étaient respectivement de 3,3% 10,5% 1,7% et 4,4% et pour les patients traités par placebo étaient respectivement de 1,2% 12% 1,7% et 4,5%. Dans l'hypercalcémie précédente des essais malignes, les patients traités par Aredia (60 ou 90 mg sur 24 heures) ont développé des anomalies d'électrolyte plus fréquemment (voir (voir Réactions indésirables Hypercalcémie de malignité ).

Les arthralgies et les myalgies ont été signalées légèrement plus fréquemment dans le groupe Aredia que dans le groupe placebo (NULL,6% et 26% contre 10,8% et 20,1% respectivement).

Chez plusieurs patients atteints de myélome, il y a eu cinq expériences indésirables graves et inattendues liées à l'Aredia. Quatre d'entre eux ont été signalés lors de l'extension de 12 mois de l'essai multiple du myélome. Trois des rapports portaient sur l'aggravation de la fonction rénale se développant chez les patients atteints de myélome multiple progressif ou d'amylose associée au myélome multiple. Le quatrième rapport était le syndrome de détresse respiratoire adulte se développant chez un patient se remettant d'une pneumonie et d'une cholécystite gangreneuse aiguë. Un patient traité par Aredia a connu une réaction allergique caractérisée par des yeux gonflés et des démangeaisons qui coulent le nez et la gorge rayé dans les 24 heures suivant la sixième perfusion.

Dans les essais sur le cancer du sein, il y a eu quatre expériences indésirables liées à l'Aredia, toutes modérées en gravité qui ont poussé un patient à interrompre la participation à l'essai. L'un était dû à une pneumonite interstitielle une autre en malaise et dyspnée. Un patient d'Aredia a interrompu l'essai en raison d'une hypocalcémie symptomatique. Un autre patient d'Aredia a interrompu une thérapie due à des douleurs osseuses sévères après chaque perfusion qui a ressentie l'investigateur était liée à l'essai.

Toxicité rénale

Dans une étude de l'innocuité et de l'efficacité d'Aredia 90 mg (perfusion de 2 heures) vs zometa 4 mg (perfusion de 15 minutes) chez les métastases osseuses avec une détérioration rénale du myélome multiple ou du cancer du sein a été définie comme une augmentation de la créatinine sérique de 0,5 mg / dL pour les patientes avec une créatine normale (la créatine normale ( <1.4 mg/dL) or an increase of 1.0 mg/dL for patients with an abnormal baseline creatinine (> 1,4 mg / dl). Les données suivantes sont des données sur l'incidence de la détérioration rénale chez les patients de cet essai. Voir Tableau ci-dessous.

pilules de ballon

Incidence de la détérioration de la fonction rénale chez le myélome multiple et les patientes atteintes d'un cancer du sein avec une créatinine sérique normale et anormale au départ *

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été signalés lors de l'utilisation post-approbation d'Aredia. Étant donné que ces rapports proviennent d'une population de taille incertaine et sont soumis à des facteurs de confusion, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans une utilisation post-commercialisation: Général: réactivation de l'herpès simplex et de l'herpès zoster des symptômes de la grippe; CNS: confusion et hallucinations visuelles parfois en présence de déséquilibre électrolytique; Peau: Rash Tamitus; Sens spéciaux: conjonctivite inflammation orbitale; Troubles rénaux et urinaires: glomérulosclérose segmentaire focale, y compris le syndrome néphrotique variant de l'effondrement; troubles tubulaires rénaux (RTD); Néphrite tubulo-interstitielle et glomérulonéphropathies. Anomalies de laboratoire: Hyperkaliémie Hypernatremia Hématurie. Des exemples rares de manifestations allergiques ont été signalés, notamment une dyspnée d'hypotension ou un œdème angio-œdème et un choc très rarement anaphylactique. Aredia est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à Aredia ou à d'autres bisphosphonates (voir Contre-indications ). Respiratoire thoracic et mediastinal disorders: Syndrome de détresse respiratoire adulte (SDRA) maladie pulmonaire interstitielle (ILD). Musculo-squelettique et connective tissue disorders: Douleurs osseuses osseuses sévères et parfois invalidantes et / ou muscle.

Des cas d'ostéonécrose (principalement impliquant la mâchoire) ont été signalés principalement chez les patients cancéreux traités par des bisphosphonates intraveineux, y compris l'arredia. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes qui peuvent être des facteurs de risque pour l'ONJ. Les données suggèrent une plus grande fréquence de rapports d'ONJ dans certains cancers tels que le cancer du sein avancé et le myélome multiple. La majorité des cas signalés se trouvent chez les patients atteints de cancer à la suite de procédures dentaires invasives telles que l'extraction des dents. Il est donc prudent d'éviter les procédures dentaires invasives car la récupération peut être prolongée. (Voir PRÉCAUTIONS . )

Des fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques ont été signalées avec une thérapie bisphosphonate, y compris l'aredia. (Voir PRÉCAUTIONS . )

Interactions médicamenteuses pour Aredia

L'administration concomitante d'un diurétique de boucle n'a eu aucun effet sur l'action hypochyphone d'Aredia. La prudence est indiquée lorsque l'aredia est utilisée avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.

Chez plusieurs patients atteints de myélome, le risque de détérioration de la fonction rénale peut être augmenté lorsque l'Aredia est utilisé en combinaison avec le thalidomide.

Avertissements for Aredia

Détérioration de la fonction rénale

Les bisphosphonates, y compris l'aredia, ont été associés à une toxicité rénale se manifestant par la détérioration de la fonction rénale et de l'insuffisance rénale potentielle.

En raison du risque de détérioration cliniquement significative de la fonction rénale, ce qui peut progresser vers l'insuffisance rénale des doses uniques d'Aredia ne devrait pas dépasser 90 mg (voir Posologie et administration pour des durées de perfusion appropriées). La progression de la détérioration rénale vers l'insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez les patients après la dose initiale ou une seule dose d'Aredia.

La glomérulosclérose segmentaire focale (y compris la variante de l'effondrement) avec ou sans syndrome néphrotique qui peut entraîner une insuffisance rénale a été signalée chez les patientes traitées par Aredia, en particulier dans le cadre du myélome multiple et du cancer du sein. Certains de ces patients ont eu une amélioration progressive du statut rénal après l'Aredia a été interrompue.

Les patients qui reçoivent Aredia doivent faire évaluer la créatinine sérique avant chaque traitement. Les patients traités par Aredia pour les métastases osseux devraient avoir la dose retenue si la fonction rénale s'est détériorée. (Voir Posologie et administration . )

Grossesse

Des bisphosphonates tels que Aredia sont incorporés dans la matrice osseuse d'où ils sont progressivement libérés sur des périodes de semaines à des années. Aredia peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction chez le rat et les lapins, les doses de pamidronate équivalent à 0,6 à 8,3 fois la dose recommandée par l'homme la plus élevée ont entraîné une toxicité maternelle et des effets d'embryons / fœtaux. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'Aredia chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte tout en prenant ce médicament, informez le patient du risque potentiel pour le fœtus (voir PRÉCAUTIONS Grossesse Category D ).

Précautions for Aredia

Général

Les paramètres métaboliques liés à l'hypercalcémie standard tels que les taux sériques de magnésium de phosphate de calcium et de potassium doivent être soigneusement surveillés après le début de la thérapie avec Aredia. Des cas d'hypophosphatémie asymptomatique (12%) d'hypokaliémie (7%) d'hypomagnésémie (11%) et d'hypocalcémie (5% -12%) ont été signalés chez les patients traités par Aredia. Des cas rares d'hypocalcémie symptomatique (y compris Tetany) ont été signalés en association avec le thérapie Aredia. Si une hypocalcémie survient un traitement au calcium à court terme peut être nécessaire. Dans la maladie d'os de Paget, 17% des patients traités avec 90 mg d'Aredia ont montré des taux de calcium sérique inférieur à 8 mg / dL.

Les patients ayant des antécédents de chirurgie thyroïdienne peuvent avoir une hypoparathyroïdie relative qui peut prédisposer à l'hypocalcémie avec Aredia.

Insuffisance rénale

L'Aredia est excrétée intacte principalement via le rein et le risque de réactions indésirables rénales peut être plus élevée chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Les patients qui reçoivent Aredia doivent faire évaluer la créatinine sérique avant chaque traitement. Chez les patients recevant de l'Aredia pour les métastases osseuses qui montrent des preuves de détérioration de la fonction rénale, le traitement Aredia devrait être retenu jusqu'à ce que la fonction rénale revienne à la ligne de base (voir Avertissements et Posologie et administration ).

Dans les essais cliniques, les patients atteints de troubles rénaux (créatinine sérique> 3,0 mg / dL) n'ont pas été étudiés. Des données pharmacocinétiques limitées existent chez les patients présentant une autorisation de créatinine <30 ml/min (Voir Pharmacologie clinique Pharmacocinétique.) Pour le traitement des métastases osseuses, l'utilisation de l'Aredia chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée. Dans d'autres indications, le jugement clinique devrait déterminer si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel chez ces patients.

Ostéonécrose de la mâchoire

L'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) ​​a été signalée principalement chez les patients cancéreux traités par des bisphosphonates intraveineux, notamment Aredia. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes qui peuvent être des facteurs de risque pour l'ONJ. L'expérience post-commercialisation et la littérature suggèrent une plus grande fréquence de rapports d'ONJ basée sur le type tumoral (myélome multiple du cancer du sein avancé) et l'état dentaire (traumatisme local de la maladie parodontale de l'extraction dentaire, y compris les prothèses dentaires peu adaptées). De nombreux rapports d'ONJ impliquaient des patients ayant des signes d'infection locale, y compris l'ostéomyélite.

Les patients cancéreux doivent maintenir une bonne hygiène buccale et devraient avoir un examen dentaire avec une dentisterie préventive avant le traitement avec des bisphosphonates.

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter les procédures dentaires invasives si possible. Pour les patients qui développent l'ONJ en cas de chirurgie dentaire de thérapie par bisphosphonate peuvent exacerber la maladie. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n'y a pas de données disponibles pour suggérer si l'arrêt du traitement du bisphosphonate réduit le risque d'ONJ. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de gestion de chaque patient en fonction de l'évaluation des avantages / risques individuels (voir Effets indésirables ).

Musculo-squelettique Pain

Dans une expérience post-marketing, des douleurs articulées et / ou musculaires graves et parfois invalidantes ont été signalées chez des patients prenant des bisphosphonates. Cette catégorie de médicaments comprend de l'Aredia (pamidronate disodium pour l'injection). Le délai de début des symptômes variait d'un jour à plusieurs mois après le début du médicament. La plupart des patients présentaient un soulagement des symptômes après l'arrêt. Un sous-ensemble avait une récidive de symptômes lorsqu'il est rechargé avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques ont été rapportées chez les patients recevant un traitement bisphosphonate, y compris l'aredia. Ces fractures peuvent se produire n'importe où dans la tige fémorale juste en dessous du moindre trochanter à juste au-dessus de la fusée supracondylaire et sont transversales ou courtes dans l'orientation sans signe de commiss. Ces fractures se produisent après un minimum ou pas de traumatisme. Les patients peuvent éprouver des douleurs aux cuisses ou de l'aine des semaines à des mois avant de présenter une fracture fémorale terminée. Les fractures sont souvent bilatérales; Par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités au bisphosphonate qui ont subi une fracture de la tige fémorale. Une mauvaise guérison de ces fractures a également été signalée. Un certain nombre de rapports de cas ont noté que les patients recevaient également un traitement avec des glucocorticoïdes (tels que la prednisone ou la dexaméthasone) au moment de la fracture. La causalité avec une thérapie bisphosphonate n'a pas été établie.

Tout patient ayant des antécédents d'exposition au bisphosphonate qui présente des douleurs aux cuisses ou à l'aine en l'absence de traumatisme devrait être soupçonné d'avoir une fracture atypique et doit être évalué. L'arrêt de la thérapie Aredia chez les patients soupçonnés d'avoir une fracture du fémur atypique doit être considéré comme une évaluation en attente du patient sur la base d'une évaluation des risques de prestations individuelles. On ne sait pas si le risque de fracture atypique du fémur se poursuit après l'arrêt du traitement.

Tests de laboratoire

Les patients qui reçoivent Aredia doivent faire évaluer la créatinine sérique avant chaque traitement. Electrolytes de calcium sérique phosphate magnésium et différentiel CBC et hématocrite / hémoglobine doivent être étroitement surveillés chez les patients traités par Aredia. Les patients qui ont une anémie préexistante ou une thrombocytopénie doivent être surveillés soigneusement au cours des 2 premières semaines suivant le traitement. Les patients recevant de l'Aredia peuvent être à risque d'anémie leukopénie ou de thrombocytopénie et devraient avoir des évaluations d'hématologie régulières.

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines avec l'administration orale quotidienne de pamidronate chez le rat, il y avait une relation de réponse à la dose positive pour le phéochromocytome adrénal bénin chez les hommes (PO.00001). Bien que cette condition ait également été observée chez les femmes, l'incidence n'était pas statistiquement significative. Lorsque les calculs de dose ont été ajustés pour tenir compte de la biodisponibilité orale limitée du pamidronate chez l'exposition systémique des rats avec la dose quotidienne la plus faible associée au phéochromocytome surrénalien a entraîné des expositions systémiques similaires à l'exposition systémique obtenue à la dose clinique prévue. Le phéochromocytome surrénal a également été observé en faible nombre chez les animaux témoins et est considéré comme un néoplasme spontané relativement commun chez le rat. Le pamidronate donné quotidiennement par l'administration orale n'était pas cancérigène dans une étude de 80 semaines chez la souris.

Le pamidronate était non mutagénique dans six tests de mutagénicité, notamment: le test de mutagénicité bactérienne AMES (avec et sans activation métabolique) test de noyau-anomalie-chromatide-échange de test de point de mutation et de micronucléus chez le rat.

Chez le rat, une diminution de la fertilité s'est produite dans la progéniture de première génération des parents qui avaient reçu 150 mg / kg de pamidronate par voie orale; Cependant, cela ne s'est produit que lorsque les animaux étaient accouplés avec des membres du même groupe de dose. Le pamidronate n'a pas été administré par voie intraveineuse dans une telle étude.

Grossesse Category D

(Voir Avertissements )

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Aredia peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Des bisphosphonates tels que Aredia sont incorporés dans la matrice osseuse d'où ils sont progressivement libérés sur des périodes de semaines à des années. L'étendue de l'incorporation du bisphosphonate dans l'os adulte et donc la quantité disponible pour la libération dans la circulation systémique est directement liée à la dose totale et à la durée de l'utilisation du bisphosphonate. Bien qu'il n'y ait pas de données sur le risque fœtal chez l'homme les bisphosphonates causent des dommages fœtaux chez les animaux et les données animales suggèrent que l'absorption des bisphosphonates dans l'os fœtal est supérieure à celle de l'os maternel. Par conséquent, il existe un risque théorique de préjudice fœtal (par exemple, squelettique et d'autres anomalies) si une femme tombe enceinte après avoir terminé un cours de thérapie bisphosphonate. L'impact des variables tels que le temps entre l'arrêt du traitement du bisphosphonate à la conception du bisphosphonate particulier utilisé et de la voie d'administration (intraveineuse versus orale) sur ce risque n'a pas été établie. Si Aredia est utilisée pendant la grossesse ou si le patient tombe enceinte pendant la prise ou après avoir pris ce médicament, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Le dosage intraveineux du bolus de rats et de lapins enceintes atteints de pamidronate a entraîné une toxicité maternelle et des effets embryonnaires / fœtaux lorsqu'il est donné pendant l'organogenèse à des doses de 0,6 à 8,3 fois la dose humaine recommandée la plus élevée pour une seule perfusion intraveineuse. Le pamidronate peut traverser le placenta chez le rat et a produit des effets d'embryons / fœtaux maternels et non teratogènes marqués chez les rats et les lapins.

Mères qui allaitent

On ne sait pas si le pamidronate est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel de réactions indésirables graves chez les nourrissons en soins infirmiers de l'Aredia, une décision doit être prise pour interrompre les soins infirmiers ou pour interrompre le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'Aredia chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques de l'Aredia, environ 20% étaient de 65 et plus tandis que environ 15% étaient de 75 et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes et d'autres expériences cliniques signalées n'a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être prudente qui commence généralement à l'extrémité inférieure de la plage de dosage reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale ou cardiaque hépatique et de maladie concomitante ou autre médicament.

Informations sur la surdose pour Aredia

Il y a eu plusieurs cas de mauvaise administration médicamenteuse d'Aredia intraveineuse chez les patients atteints d'hypercalcémie avec des doses totales de 225 mg à 300 mg étant donné plus de 2 1a à 4 jours. Tous ces patients ont survécu, mais ils ont connu une hypocalcémie qui nécessitait une administration intraveineuse et / ou orale de calcium. Les doses uniques d'Aredia ne doivent pas dépasser 90 mg et la durée de la perfusion intraveineuse ne doit pas être inférieure à 2 heures. (Voir Avertissements .)

De plus, une femme obèse (95 kg) qui a été traitée avec 285 mg d'Aredia / jour pendant 3 jours a connu une fièvre élevée (NULL,5 ° C) l'hypotension (de 170/90 mmHg à 90/60 mmHg) et une perversion de goût transitoire noté environ 6 heures après la première perfusion. La fièvre et l'hypotension ont été rapidement corrigées avec les stéroïdes.

Si un surdosage se produit une hypocalcémie symptomatique pourrait également en résulter; Ces patients doivent être traités avec du calcium intraveineux à court terme.

Contre-indications pour Aredia

L'Aredia est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative à Aredia ou à d'autres bisphosphonates.

Pharmacologie clinique for Aredia

La principale action pharmacologique de l'Aredia est l'inhibition de la résorption osseuse. Bien que le mécanisme de l'action antirégratique ne soit pas complètement compris, plusieurs facteurs contribuent à cette action. Aredia adsorbes au phosphate de calcium (hydroxyapatite) cristaux dans l'os et peut bloquer directement la dissolution de ce composant minéral de l'os. In vitro Des études suggèrent également que l'inhibition de l'activité des ostéoclastes contribue à l'inhibition de la résorption osseuse. Dans les études animales à des doses recommandées pour le traitement de l'hypercalcémie arédia, inhibe apparemment la résorption osseuse sans inhiber la formation osseuse et la minéralisation. La pertinence du traitement de l'hypercalcémie de la malignité est la constatation selon laquelle Aredia inhibe la résorption osseuse accélérée qui résulte de l'hyperactivité des ostéoclastes induite par diverses tumeurs dans les études animales.

Pharmacocinétique

Les patients atteints de cancer (n = 24) qui ont eu une atteinte minimale ou sans osseuse ont reçu une perfusion intraveineuse de 30 60 ou 90 mg d'Aredia sur 4 heures et 90 mg d'Aredia sur 24 heures (tableau 1).

Distribution

La rétention moyenne du corps SD du pamidronate a été calculée à 54 ± 16% de la dose sur 120 heures.

Métabolisme

Le pamidronate n'est pas métabolisé et est exclusivement éliminé par excrétion rénale.

Excrétion

Après administration de 30 60 et 90 mg d'Aredia sur 4 heures et 90 mg d'Aredia sur 24 heures par moyenne globale ± ET de 46 ± 16% du médicament a été excrété inchangé dans l'urine en 120 heures. L'excrétion urinaire cumulée était linéairement liée à la dose. La demi-vie moyenne d'élimination SD est de 28 ± 7 heures. Les autorisations totales et rénales moyennes du pamidronate étaient de 107 ± 50 ml / min et 49 ± 28 ml / min. Le taux d'élimination de l'os n'a pas été déterminé.

Populations spéciales

Il n'y a pas de données disponibles sur les effets de l'âge de sexe ou de race sur la pharmacocinétique du pamidronate.

Pédiatrique

Le pamidronate n'est pas étiqueté pour une utilisation dans la population pédiatrique.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients cancéreux (n = 19) avec des degrés normaux et variables de troubles rénaux. Chaque patient a reçu une seule dose de 90 mg d'Aredia infusée pendant 4 heures. La clairance rénale du pamidronate chez les patients s'est avérée étroitement corrélée avec la clairance de la créatinine (voir Figure 1 ). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose 90 mg infused over 4 heures excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if Aredia is administered on a monthly basis.

Figure 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal et impaired renal function. The lines are the mean prediction line et 95% confidence intervals.

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Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients atteints de cancer masculin à risque de métastases osseuses avec une fonction hépatique normale (n = 6) et un dysfonctionnement hépatique léger à modéré (n = 7). Chaque patient a reçu une seule dose de 90 mg d'Aredia infusée pendant 4 heures. Bien qu'il y ait eu une différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique entre les patients ayant une fonction hépatique normale et altérée, la différence n'était pas considérée comme cliniquement pertinente. Les patients atteints de troubles hépatiques présentaient des valeurs moyennes de l'ASC moyenne (53%) et de CMAX (29%) et une diminution des valeurs du plasma (33%). Néanmoins, le pamidronate était encore rapidement éliminé du plasma. Les niveaux de médicament n'étaient pas détectables chez les patients de 12 à 36 heures après la perfusion de médicament. Parce qu'Aredia est administrée sur une base mensuelle, une accumulation de médicaments n'est pas attendue. Aucun changement dans le schéma posologique Aredia n'est recommandé pour les patients présentant une fonction hépatique anormale légère à modérée. L'Aredia n'a pas été étudiée chez des patients souffrant de troubles hépatiques graves.

Interactions médicament-médicament

Il n'y a pas de données pharmacocinétiques humaines pour les interactions médicamenteuses avec Aredia.

Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques Pamidronate moyens (SD CV%) Pamidronate chez les patients cancéreux (n = 6 pour chaque groupe)

Après l'administration intraveineuse de pamidronate radiomarqué chez le rat, environ 50% -60% du composé a été rapidement adsorbé par l'os et lentement éliminé du corps par les reins. Chez le rat, des injections de bolus de 10 mg / kg d'Aredia radiomarquées, environ 30% du composé ont été trouvées dans le foie peu de temps après l'administration et ont ensuite été redistribuées en os ou éliminées par les reins sur 24 à 48 heures. Des études chez le rat injecté avec des Aredia radiomarquées ont montré que le composé était rapidement éliminé de la circulation et repris principalement par les dents de la rate du foie des os et le cartilage trachéal. La radioactivité a été éliminée de la plupart des tissus mous en 1 à 4 jours; a été détectable dans le foie et la rate pendant 1 et 3 mois respectivement; et est resté élevé dans les os de la trachée et des dents pendant 6 mois après le dosage. L'absorption osseuse s'est produite préférentiellement dans les zones de renouvellement osseux élevé. La phase terminale de la demi-vie d'élimination dans l'os a été estimée à environ 300 jours.

Pharmacodynamique

Il a été noté que les taux sériques de phosphate diminuent après l'administration d'Aredia vraisemblablement en raison d'une diminution de la libération de phosphate des os et d'une augmentation de l'excrétion rénale en tant que niveaux d'hormones parathyroïdiens qui sont généralement supprimés dans l'hypercalcémie associée à la malignité à la normale. Le traitement au phosphate a été administré chez 30% des patients en réponse à une diminution des taux sériques de phosphate. Les niveaux de phosphate sont généralement revenus vers la normale dans les 7 à 10 jours.

Les rapports urinaires de calcium / créatinine et d'hydroxyproline / créatinine urinaire diminuent et reviennent généralement à l'intérieur ou en dessous de la normale après le traitement par Aredia. Ces changements se produisent au cours de la première semaine après le traitement, tout comme la diminution des taux de calcium sérique et sont cohérents avec une action pharmacologique antiréorptive.

Hypercalcémie de malignité

L'hyperactivité ostéoclastique entraînant une résorption osseuse excessive est le dérangement physiopathologique sous-jacent dans la maladie osseuse métastatique et l'hypercalcémie de malignité. Une libération excessive de calcium dans le sang car l'os est résorbée entraîne la polyurie et les perturbations gastro-intestinales avec une déshydratation progressive et une diminution du taux de filtration glomérulaire. Cela entraîne à son tour une augmentation de la résorption rénale du calcium mettant en place un cycle d'aggravation de l'hypercalcémie systémique. La correction de la résorption osseuse excessive et de l'administration de liquide adéquate pour corriger les déficits de volume sont donc essentielles à la gestion de l'hypercalcémie.

La plupart des cas d'hypercalcémie associés à une malignité se produisent chez les patientes atteintes d'un cancer du sein; tumeurs épidermoïdes du poumon ou de la tête et du cou; carcinome à cellules rénales; et certaines tumeurs malignes hématologiques telles que le myélome multiple et certains types de lymphomes. Quelques tumeurs malignes moins communes, y compris les tumeurs productrices de peptides intestinales vasoactives et le cholangiocarcinome, ont une incidence élevée d'hypercalcémie comme complication métabolique. Les patients souffrant d'hypercalcémie de malignité peuvent généralement être divisés en deux groupes selon le mécanisme physiopathologique impliqué.

Dans l'hypercalcémie humorale, les ostéoclastes sont activés et la résorption osseuse est stimulée par des facteurs tels que la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne qui sont élaborées par la tumeur et circulent systémiquement. L'hypercalcémie humorale se produit généralement dans les tumeurs malignes squameux des poumons ou du cou ou du cou ou dans des tumeurs génito-urinaires telles que le carcinome rénal-cellule ou le cancer de l'ovaire. Les métastases squelettiques peuvent être absentes ou minimes chez ces patients.

Une invasion approfondie de l'os par les cellules tumorales peut également entraîner une hypercalcémie en raison de produits tumoraux locaux qui stimulent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Les tumeurs généralement associées à une hypercalcémie à médiation locale comprennent le cancer du sein et le myélome multiple.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose et follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see Posologie et administration ).

Essais cliniques

Dans un essai clinique en double aveugle, 52 patients souffrant d'hypercalcémie de tumeurs malignes ont été inscrits pour recevoir 30 mg 60 mg ou 90 mg d'Aredia en tant que perfusion intraveineuse de 24 heures si leur taux de calcium sérique corrigé était ≥ 12,0 mg / dL après 48 heures de hydratation saline.

Le calcium sérique corrigé de base moyen pour les groupes de 30 mg 60 mg et 90 mg était de 13,8 mg / dl 13,8 mg / dl et 13,3 mg / dL respectivement.

La majorité des patients (64%) ont eu une diminution des taux de calcium sérique corrigé d'albumine par 24 heures après le début du traitement. Les taux de calcium sérique corrigées moyens aux jours 2 à 7 après le début du traitement par Aredia ont été significativement réduits par rapport à la ligne de base dans les trois groupes posologiques. En conséquence, 7 jours après le début du traitement avec Aredia 40% 61% et 100% des patients recevant 30 mg 60 mg et 90 mg d'Aredia avaient respectivement des taux de calcium sérique corrigé normal. De nombreux patients (33% -53%) dans les groupes posologiques de 60 mg et 90 mg ont continué d'avoir des taux de calcium sérique corrigées normaux ou une réponse partielle (≥ 15% de diminution du calcium sérique corrigé de la ligne de base) au jour 14.

Dans un deuxième essai clinique contrôlé en double aveugle, 65 patients atteints de cancer qui avaient corrigé des taux sériques de calcium ≥ 12,0 mg / dL après au moins 24 heures d'hydratation saline ont été randomisés pour recevoir 60 mg d'Aredia en tant que perfusion intraveineuse de 24 heures ou 7,5 mg / kg de disodium d'étidronate. Trente patients ont été randomisés pour recevoir Aredia et 35 pour recevoir l'étidronate de disodium.

Le calcium sérique corrigé de base moyen pour les groupes Aredia 60-mg et étironate disodium était respectivement de 14,6 mg / dl et 13,8 mg / dL.

Au jour 7, 70% des patients du groupe Aredia et 41% des patients du groupe d'étidronate Disodium avaient des taux de calcium sérique corrigées normaux (P <0.05). When partial responders ( ≥ 15% decrease of serum calcium from baseline) were also included the response rates were 97% for the Aredia group et 65% for the etidronate disodium group (P < 0.01). Mean-corrected serum calcium for the Aredia et etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 et 11.2 mg/dL respectively on Day 7. At Day 14 43% of patients in the Aredia group et 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders in the Aredia et etidronate disodium groups the median duration of response was similar (7 et 5 days respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table.

Changement du calcium sérique corrigé par le temps de l'initiation du traitement

Dans un troisième essai en double aveugle parallèle randomisé multicentrique, un groupe de 69 patients cancéreux atteints d'hypercalcémie a été inscrit pour recevoir 60 mg d'Aredia sous forme de perfusion de 4 ou 24 heures qui a été comparée à un groupe de traitement salin. Les patients qui avaient un taux de calcium sérique corrigé ≥ 12,0 mg / dL après 24 heures d'hydratation saline étaient éligibles à cet essai.

Les taux de calcium sérique corrigées de base moyens pour la perfusion de 60 mg à 4 heures Aredia de 60 mg de perfusion de 60 mg de 60 mg étaient respectivement de 14,2 mg / dl 13,7 mg / dl et 13,7 mg / dL.

Au jour 7, après le début du traitement, 78% 61% et 22% des patients avaient des taux de calcium sérique corrigées normaux pour la perfusion de 60 mg de perfusion de 60 mg de 60 mg respectivement. Au jour 14, 39% des patients du groupe de perfusion de 60 mg de 60 mg Aredia et 26% des patients du groupe de perfusion de 60 mg d'Aredia avaient des taux de calcium sérique corrigées normaux ou le maintien d'une réponse partielle.

Pour les répondants, la durée médiane des réponses complètes était de 4 jours et 6,5 jours pour la perfusion de 60 mg d'Aredia et une perfusion Aredia de 60 mg respectivement.

Dans les trois essais, les patients traités par Aredia avaient des taux de réponse similaires en présence ou en l'absence de métastases osseuses. L'administration concomitante de furosémide n'a pas affecté les taux de réponse.

Trente-deux patients qui avaient une hypercalcémie récurrente ou réfractaire de malignité ont reçu un deuxième cours de 60 mg d'Aredia sur une période de 4 ou 24 heures. Parmi ces 41% ont montré une réponse complète et 16% ont montré une réponse partielle au retraitement et ces répondeurs avaient environ une baisse de 3 mg / dL dans les taux de calcium sérique corrigé moyens 7 jours après le retraitement.

Dans un quatrième essai multicentrique en double aveugle randomisé, 103 patients atteints de cancer et d'hypercalcémie (calcium sérique corrigé ≥ 12,0 mg / dL) ont reçu 90 mg d'Aredia comme perfusion de 2 heures. La ligne de base moyenne corrigée du calcium était de 14,0 mg / dl. Les patients n'étaient pas tenus de recevoir une hydratation IV avant l'administration du médicament, mais tous les sujets ont reçu au moins 500 ml d'hydratation de solution saline IV en même temps que la perfusion de pamidronate. Au jour 10 après la perfusion de médicament, 70% des patients avaient des taux de calcium sérique corrigées normales ( <10.8 mg/dL).

Maladie de Paget

La maladie de Paget de l'os (ostéite déformans) est une maladie idiopathique caractérisée par des zones focales chroniques de destruction osseuse compliquée par une réparation osseuse excessive simultanée affectant un ou plusieurs os. Ces changements entraînent des os épaissis mais affaiblis qui peuvent se fracturer ou se plier sous le stress. Les signes et les symptômes peuvent être la déformation de la douleur osseuse fracture les troubles neurologiques résultant du piégeage du nerf crânien et de la colonne vertébrale et de la compression de la moelle épinière et du tronc cérébral augmenté le débit cardiaque à l'os impliquée accrue des taux sériques de la phosphatase alcaline (reflétant une augmentation de la formation osseuse) et / ou l'excrétion d'hydroxyproline accrue (reflétant une augmentation du résorption osseuse).

Essais cliniques

Dans un essai clinique en double aveugle, 64 patients atteints de la maladie d'os de Paget modérée à sévère ont été inscrits pour recevoir 5 mg 15 mg ou 30 mg d'Aredia en tant que perfusion de 4 heures sur 3 jours consécutifs pour des doses totales de 15 mg 45 mg et 90 mg d'Aredia.

Les taux de phosphatase alcaline sérique de base moyenne étaient de 1409 U / L 983 U / L et 1085 U / L et les rapports hydroxyprolines / créatinine urines moyennes moyennes étaient respectivement de 0,25 0,19 et 0,19 pour les groupes de 15 mg 45 mg et 90 mg.

Les effets de l'Aredia sur la phosphatase alcaline sérique (SAP) et les rapports d'hydroxyproline / créatinine urinaire (UOHP / C) sont résumés dans le tableau suivant.

Pourcentage de patients avec un% significatif diminution de SAP et UOHP / C

Le pourcentage maximum médian diminue par rapport à la référence dans les rapports sériques de phosphatase alcaline et d'hydroxyproline / créatinine d'urine était de 25% 41% et 57% et 25% 47% et 61% pour les groupes de 15 mg 45 mg et 90 mg respectivement. Le délai médian de réponse (≥ 50% de diminution) pour la phosphatase alcaline sérique était d'environ 1 mois pour le groupe de 90 mg et la durée de réponse variait de 1 à 372 jours.

Aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement ou les changements statistiquement significatifs par rapport à la ligne de base n'a été observée pour la mobilité de la réponse à la douleur osseuse et l'évaluation globale dans les groupes 45 mg et 90 mg. L'amélioration des lésions radiologiques s'est produite chez certains patients du groupe 90 mg.

Vingt-cinq patients atteints de la maladie de Paget ont été reculés avec 90 mg d'Aredia. Parmi ces 44% avaient une diminution ≥ 50% de la phosphatase alcaline sérique par rapport à la ligne de base après le traitement et 39% avaient une diminution ≥ 50% du rapport hydroxyproline / créatinine urinaire par rapport à la ligne de base après le traitement.

Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein et des lésions ostéolytiques du myélome multiple

Les métastases osseuses ostéolytiques se produisent généralement chez les patientes atteintes de myélome multiple ou de cancer du sein. Ces cancers démontrent un phénomène connu sous le nom d'ostéotropisme, ce qui signifie qu'ils possèdent une affinité extraordinaire pour l'os. La distribution des métastases osseuses ostéolytiques dans ces cancers est principalement dans le squelette axial, en particulier le bassin de la colonne vertébrale et les côtes plutôt que le squelette appendiculaire bien que les lésions du fémur proximal et de l'humérus ne soient pas rares. Cette distribution est similaire à la moelle osseuse rouge dans laquelle le flux sanguin lent aide peut-être la fixation des cellules métastatiques. Le rapport surface / volume de l'os trabéculaire est beaucoup plus élevé que l'os cortical et les processus pathologiques ont donc tendance à se produire plus fleuris dans l'os trabéculaire qu'à des sites de tissu cortical.

Ces changements osseux peuvent entraîner des preuves de preuves de destruction squelettique ostéolytique entraînant une douleur osseuse sévère qui nécessite une radiothérapie ou des analgésiques narcotiques (ou les deux) pour un soulagement symptomatique. Ces changements provoquent également des fractures pathologiques d'os dans le squelette axial et appendiculaire. Les fractures squelettiques axiales des corps vertébraux peuvent entraîner une compression de la moelle épinière ou un effondrement du corps vertébral avec des complications neurologiques significatives. Les patients peuvent également ressentir des épisode (s) d'hypercalcémie.

Essais cliniques

Dans un essai contrôlé randomisé en double aveugle, 392 patients atteints de myélome multiple avancé ont été inscrits pour recevoir de l'arédia ou du placebo en plus de leur traitement antimyélome sous-jacent pour déterminer l'effet de l'aredia sur la survenue d'événements liés au squelettique (SRES). Les SRES ont été définis comme des épisodes de radiothérapie des fractures pathologiques à la chirurgie osseuse en compression osseuse et de la moelle épinière. Les patients ont reçu 90 mg d'Aredia ou de placebo comme perfusion intraveineuse mensuelle de 4 heures pendant 9 mois. Sur les 392 patients 377 ont été évaluables pour l'efficacité (196 Aredia 181 placebo). La proportion de patients développant n'importe quel SRE était significativement plus faible dans le groupe Aredia (24% vs 41% PO.001) et le taux de morbidité squelettique moyen ( <.02). The times to the first SRE occurrence pathologic fracture et radiation to bone were significantly longer in the Aredia group (P=.001 .006 et .046 respectively). Moreover fewer Aredia patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30% P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22% P=.049).

En outre, une diminution des scores de douleur de la ligne de base s'est produite lors de la dernière mesure pour les patients atteints d'Aredia souffrant de douleur au départ (p = 0,026) mais pas dans le groupe placebo. Lors de la dernière mesure, une aggravation de la ligne de base a été observée dans le groupe placebo pour la variable de qualité de vie Spitzer (P <.001) et ECOG performance status (P < .011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in Aredia-treated patients.*

Après 21 mois, la proportion de patients ayant subi un événement squelettique est resté significativement plus faible dans le groupe Aredia que dans le groupe placebo (P = 0,015). De plus, le taux de morbidité squelettique moyen (

Two double-blind randomized placebo-controlled trials compared the safety and efficacy of 90 mg of Aredia infused over 2 hours every 3 to 4 weeks for 24 months to that of placebo in preventing SREs in breast cancer patients with osteolytic bone metastases who had one or more predominantly lytic metastases of at least 1 cm in diameter: one in patients being treated with antmeoplastic chemotherapy and the second in patients being treated avec une thérapie antinéoplasique hormonale à l'entrée de l'essai.

382 patients recevant une chimiothérapie ont été randomisés 185 en Aredia et 197 au placebo. 372 patients recevant un thérapie hormonale ont été randomisés 182 à Aredia et 190 au placebo. Tous les patients sauf trois étaient évaluables pour l'efficacité. Les patients ont été suivis pendant 24 mois de thérapie ou jusqu'à ce qu'ils sortent d'études. La durée médiane du suivi était de 13 mois chez les patients recevant une chimiothérapie et 17 mois chez les patients recevant une hormonothérapie. Vingt-cinq pour cent des patients de l'étude de chimiothérapie et 37% des patients de l'étude de l'hormonothérapie ont reçu de l'Aredia pendant 24 mois. Les résultats de l'efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous:

La réponse des lésions osseuses a été évaluée radiographiquement au départ et à 3 6 et 12 mois. Le taux de réponse partiel complet était de 33% chez les patients Aredia et 18% chez les patients placebo traités par chimiothérapie (p = 0,001). Aucune différence n'a été observée entre Aredia et le placebo chez les patients traités hormonalement.

Les scores de la douleur et des analgésiques ECOG Le performance du statut et de l'indice de qualité de vie de Spitzer ont été mesurés au départ et périodiquement pendant les essais. Les modifications de la ligne de base à la dernière mesure reportée sont présentées dans le tableau suivant:

Changement moyen (Δ) par rapport à la mesure en dernière mesure

Toxicologie animale

Chez les rats et les chiens, la néphropathie a été associée à l'administration intraveineuse (bolus et perfusion) de pamidronate.

Effets secondaires à long terme de Seroquel

Deux études de perfusion intraveineuses de 7 jours ont été menées chez le chien où le pamidronate a été donné pendant 1 4 ou 24 heures à des doses de 1 à 20 mg / kg pendant 7 jours. Dans la première étude, le composé a été bien toléré à 3 mg / kg (NULL,7 x dose humaine recommandée la plus élevée [HRHD] pour une seule perfusion intraveineuse) lorsqu'il est administré pendant 4 ou 24 heures, mais les résultats rénaux tels que les niveaux de chignon et de créatinine élevés et la nécrose tubulaire rénale se sont produits lorsque 3 mg / kg ont été infusés pendant 1 heure et à des doses de ≥ 10 mg / kg. Dans la deuxième étude, une légère nécrose tubulaire rénale a été observée chez 1 mâle à 1 mg / kg lorsqu'il est infusé pendant 4 heures. Les résultats supplémentaires comprenaient des niveaux élevés de BUN chez plusieurs animaux traités et une dilatation tubulaire rénale et / ou une inflammation à ≥ 1 mg / kg après chaque temps de perfusion.

Le pamidronate a été administré à des rats à des doses de 2 6 et 20 mg / kg et à des chiens à des doses de 2 4 6 et 20 mg / kg comme une perfusion d'une heure une fois par semaine pendant 3 mois, suivie d'une période de récupération d'un mois. Chez le rat, une néphrotoxicité a été observée à ≥ 6 mg / kg et comprenait une augmentation des niveaux de pun et de créatinine et une dégénérescence tubulaire et une nécrose. Ces résultats étaient toujours présents à 20 mg / kg à la fin de la période de récupération. Chez les chiens, la moribondie / la mort et la toxicité rénale se sont produites à 20 mg / kg, tout comme les résultats rénaux de niveaux de BUN et de créatinine élevés à ≥ 6 mg / kg et une dégénérescence tubulaire rénale à ≥ 4 mg / kg. Les changements rénaux étaient partiellement réversibles à 6 mg / kg. Dans les deux études, le niveau de dose qui n'a produit aucun effet rénal défavorable a été considéré comme 2 mg / kg (NULL,1 x HRHD pour une seule perfusion intraveineuse).

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