Avalide

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez l'avalide dès que possible. [Voir avertissements et PRÉCAUTIONS ]
• Les médicaments qui agissent directement sur les angiotens rénines dans le système peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement. [Voir avertissements et PRÉCAUTIONS ]

Description de l'avalide

Les comprimés d'avalide (Irbésartan-hydrochlorothiazide) sont une combinaison d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (AT ₁ sous-type) irbésartan et un hydrochlorothiazide diurétique thiazide (HCTZ).

L'irbesartan est un composé non peptidique décrit chimiquement comme un 2-butyl-3- [p- (O-1H-tétrazol-5- ylphényl) benzyl] -13-diazasaspiro [4.4] non-1-EN-4-one. Sa formule empirique est C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O et sa formule structurelle est:

L'irbésartan est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un poids moléculaire de 428,5. Il s'agit d'un composé non polaire avec un coefficient de partition (octanol / eau) de 10,1 à un pH de 7,4. L'irbésartan est légèrement soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l'eau.

L'hydrochlorothiazide est le 6-chloro-34-dihydro-2h-124-benzothiadiaiazine-7-sulfonamide 11-dioxyde. Sa formule empirique est C ₇ H ₈ CLN ₃ O ₄ S ₂ Et sa formule structurelle est:

L'hydrochlorothiazide est une poudre cristalline blanche ou pratiquement blanche avec un poids moléculaire de 297,7. L'hydrochlorothiazide est légèrement soluble dans l'eau et librement soluble dans une solution d'hydroxyde de sodium.

L'avalide est disponible pour l'administration orale dans des comprimés enrobés de film contenant 150 mg ou 300 mg d'irbesartan combinés avec 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Toutes les forces posologiques contiennent les ingrédients inactifs suivants: cellulose microcristalline monohydrate de lactose croscarmellose sodium hypromellose magnésium stéarate de silicium dioxyde d'oxyde ferrique oxyde de ferrique rouge ferrique jaune polyéthylène glycol en titane dioxyde et carnauba de la cire de carnauba.

Utilisations pour Avalide

AVALIDE ^® (Irbésartan et hydrochlorothiazide) Les comprimés sont indiqués pour le traitement de l'hypertension.

AVALIDE may be used in patients whose blood pressure is not adequately controlled on monotherapy.

AVALIDE may also be used as initial therapy in patients who are likely to need multiple drugs to achieve their blood pressure goals.

Le choix de l'avalide comme traitement initial pour l'hypertension devrait être basé sur une évaluation des avantages et des risques potentiels.

Les patients atteints d'hypertension de stade 2 (modérée ou sévère) présentent un risque relativement élevé d'événements cardiovasculaires (tels que des accidents vasculaires cérébraux et une insuffisance cardiaque) d'insuffisance rénale et de problèmes de vision, le traitement rapide est donc cliniquement pertinent. La décision d'utiliser une combinaison comme traitement initial doit être individualisée et peut être façonnée par des considérations telles que la pression artérielle de base l'objectif cible et la probabilité incrémentale d'atteindre l'objectif avec une combinaison par rapport à la monothérapie.

Données des études V et VI [voir Études cliniques ] Fournissez des estimations de la probabilité d'atteindre un objectif de la pression artérielle avec un avalide par rapport à la monothérapie irbesartan ou hydrochlorothiazide (HCTZ). La relation entre la pression artérielle de base et la réalisation d'un SESBP <140 or <130 mmHg or SeDBP <90 or <80 mmHg in patients treated with AVALIDE compared to patients treated with irbesartan or Hctz monotherapy are shown in Figures 1a through 2b.

Figure 1A: Probabilité d'atteindre SBP ≤ 140 mmHg chez les patients des études de thérapie initiale V (semaine 8) et VI (semaine 7) *

Figure 1B: Probabilité d'atteindre SBP ≤130 mmHg chez les patients des études de thérapie initiale V (semaine 8) et VI (semaine 7) *

Figure 2A: Probabilité d'atteindre DBP ≤90 mmHg chez les patients des études de thérapie initiale V (semaine 8) et VI (semaine 7) *

Figure 2B: Probabilité d'atteindre DBP ≤80 mmHg chez les patients des études de thérapie initiale V (semaine 8) et VI (semaine 7) *

* Pour toutes les courbes de probabilité, les patients sans mesure de la pression artérielle à la semaine 7 (étude VI) et semaine 8 (étude V) ont été comptés comme n'atteignant pas l'objectif (analyse en intention de traiter).

Les graphiques ci-dessus fournissent une approximation approximative de la probabilité d'atteindre un objectif de pression artérielle ciblée (par exemple la semaine 8 de la pression artérielle systolique assis ≤ 140 mmHg) pour les groupes de traitement. La courbe de chaque groupe de traitement dans chaque étude a été estimée par modélisation de régression logistique à partir de toutes les données disponibles de ce groupe de traitement. La probabilité estimée à la queue droite de chaque courbe est moins fiable en raison d'un petit nombre de sujets avec des pressions sanguines élevées.

Par exemple, un patient présentant une tension artérielle de 180/105 mmHg a environ 25% de probabilité d'atteindre un objectif de <140 mmHg (systolic) et 50% likelihood of achieving <90 mmHg (diastolic) on irbesartan alone (et lower still likelihoods on Hctz alone).

La probabilité d'atteindre ces objectifs sur l'avalide passe à environ 40% (systolique) ou 70% (diastolique).

Dosage for Avalide

Considérations générales

Les effets secondaires de l'Irbésartan sont généralement rares et apparemment indépendants de la dose; Ceux de l'hydrochlorothiazide sont un mélange de phénomènes dépendants de la dose (principalement d'hypokaliémie) et de la dose (par exemple la pancréatite) les premiers que les seconds. [Voir Effets indésirables ]

Des effets antihypertenseurs maximaux sont atteints dans les 2 à 4 semaines après un changement de dose.

AVALIDE may be administered with or without food.

AVALIDE may be administered with other antihypertensive agents.

Trouble rénal

Les schémas thérapeutiques habituels avec un avalide peuvent être suivis tant que la clairance de la créatinine du patient est> 30 ml / min. Chez les patients présentant des diurétiques en boucle rénale plus sévères, sont préférés aux thiazides, donc l'avalide n'est pas recommandé.

Trouble hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

Thérapie complémentaire

Chez les patients non contrôlés sur la monothérapie avec un irbésartan ou un hydrochlorothiazide, les doses recommandées d'avalide dans l'ordre de l'effet moyen croissant sont (irbésartan et hydrochlorothiazide) 150 / 12,5 mg 300 / 12,5 mg et 300/25 mg. L'effet incrémentiel le plus important sera probablement en transition de la monothérapie à 150 / 12,5 mg. [voir Études cliniques ]

Thérapie de remplacement

AVALIDE may be substituted for the titrated components.

Thérapie initiale

La dose de départ habituelle est l'avalide 150 / 12,5 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée après 1 à 2 semaines de traitement à un maximum de 300/25 mg une fois par jour au besoin pour contrôler la pression artérielle [voir Études cliniques ]. L'avalide n'est pas recommandé comme traitement initial chez les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Dosage Forms And Strengths

AVALIDE ^® (Irbésartan et hydrochlorothiazide) 150/12,5 mg et 300 / 12,5 mg de comprimés enduits de film sont des pêches biconvexes et ovales avec un cardiaque dégivré d'un côté et `` 2875 '' ou `` 2876 '' sur le côté inverse respectivement.

Stockage et manipulation

AVALIDE ^® (Irbesartan et Hydrochlorothiazide) Les comprimés enduits de film ont des marques des deux côtés et sont disponibles dans les forces et forfaits répertoriés dans le tableau suivant:

Stockage

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C - 30 ° C (59 ° F - 86 ° F) [voir la température ambiante contrôlée par l'USP].

Fabriqué par: Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 Une société Sanofi. Révisé: septembre 2021

Effets secondaires for Avalide

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les réactions indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux.

Irbésartan et hydrochlorothiazide

AVALIDE tablets have been evaluated for safety in 1694 patients treated for essential hypertension in 6 clinical trials. In Studies I through IV with AVALIDE no adverse events peculiar to this combination drug product have been observed. Adverse events have been limited to those that were reported previously with irbesartan or hydrochlorothiazide (Hctz). The overall incidence of adverse events was similar with the combination et placebo. In general treatment with AVALIDE was well tolerated. For the most part adverse events have been mild et transient in nature et have not required discontinuation of therapy. In controlled clinical trials discontinuation of AVALIDE therapy due to clinical adverse events was required in only 3.6%. This incidence was significantly less (p=0.023) than the 6.8% of patients treated with placebo who discontinued therapy.

Dans ces essais cliniques contrôlés en double aveugle, les événements indésirables suivants signalés avec un avalide se sont produits chez ≥ 1% des patients et plus souvent sur la combinaison irbésartane et hydrochlorothiazide que sur le placebo quelle que soit leur relation médicamenteuse:

Les événements indésirables suivants ont également été signalés à un taux de 1% ou plus, mais étaient aussi courants dans le groupe placebo: maux de tête d'anomalie du sinus anomalie contre la pharyngite de la toux de la toux diarrhée diarrhée infection des voies urinaires Anxiété / nervosité des éruptions cutanées et crampes musculaires.

Des événements indésirables se sont produits à peu près aux mêmes taux chez les hommes et les femmes plus âgés et les jeunes et les patients noirs et non noirs.

Les événements indésirables dans les études V et VI étaient similaires à ceux décrits ci-dessus dans les études I à IV.

Irbésartan

D'autres événements indésirables qui ont été signalés avec Irbésartan sans égard à la causalité sont répertoriés ci-dessous:

Le corps dans son ensemble: Fièvre Chills Effets orthostatiques œdème facial œdème des membres supérieurs

Cardiovasculaire: Flushing Hypertension cardiaque Murmure Infarctus du myocarde Angine de poitrine Péctoris Hypotension Syncope Arythmique / Conduction Trouble cardiorespiratoire Insuffisance cardiaque Crise hypertensive

Dermatologique: Ecchymose érythème érythème érythème érythème

Déséquilibres endocriniens / métaboliques / électrolytes: Dysfonction sexuelle Changement de libido Goute

Gastro-intestinal: diarrhée constipation gastroentérite flatulence distension abdominale

Musculo-squelettique/Connective Tissue: Musculo-squelettique Truma Extrémité Enflure musculaire Cramp Arthrite Muscle Musculo-squelette Pain thoracique Rigidité de la bursite Muscle Faiblesse

Système nerveux: anxiété / nervosité du sommeil perturbation engourdissement somnolence vertigo perturbation émotionnelle dépression paresthésie trembleur

Rénal / génito-urinaire: trouble de la prostate

Respiratoire: toux infection des voies respiratoires supérieures épistaxis trachéobronchite congestion de congestion pulmonaire dyspnée sifflante

Sens spéciaux: perturbation de la vision Anomalie de l'oreille Conjonctivite

Hydrochlorothiazide

D'autres événements indésirables qui ont été signalés avec l'hydrochlorothiazide sans égard à la causalité sont répertoriés ci-dessous:

Le corps dans son ensemble: faiblesse

Digestif: ictère de la pancréatite (ictère cholestatique intrahépatique) Irritation gastrique de raccourcisse sialadénite

Hématologique: anémie aplasique agranulocytose leukopénie anémie hémolytique thrombocytopénie

Hypersensibilité: Purpura Photosensibilité urticaire Angiite nécrosante (vascularite et vascularite cutanée) Détresse respiratoire de la fièvre, y compris la pneumonite et les réactions anaphylactiques de l'œdème pulmonaire

Métabolique: hyperglycémie glycosurie hyperuricémie

Musculo-squelettique: spasme musculaire

Système nerveux/Psychiatric: agitation

Rénal: insuffisance rénale dysfonctionnement néphrite interstitielle

Peau: érythème multiforme, y compris la dermatite exfoliative de Stevens-Johnson, y compris la nécrolyse épidermique toxique

Sens spéciaux: Vision floue transitoire xanthopsia

Thérapie initiale

Dans l'étude de l'hypertension modérée V (SEDBP moyenne entre 90 et 110 mmHg), les types et les incidences d'événements indésirables rapportés pour les patients traités par avalide étaient similaires au profil d'événements indésirables chez les patients sur l'irbésartan initial ou la monothérapie HCTZ. Il n'y a eu aucun événement signalé de syncope dans le groupe de traitement des avalides et il y a eu un événement signalé dans le groupe de traitement HCTZ. Les incidences d'événements indésirables prédéfini sur l'irbesartan et HCTZ respectivement étaient respectivement: 0,9% 0% et 0% pour l'hypotension; 3,0% 3,8% et 1,0% pour les étourdissements; 5,5% 3,8% et 4,8% pour les maux de tête; 1,2% 0% et 1,0% pour l'hyperkaliémie; et 0,9% 0% et 0% pour l'hypokaliémie. Les taux d'arrêt dus à des événements indésirables sur l'irbesartan de l'avalide seul et HCTZ seuls étaient de 6,7% 3,8% et 4,8%.

Dans l'étude de l'hypertension sévère (SEDBP ≥110 mmHg) VI, le modèle global des événements indésirables rapportés pendant 7 semaines de suivi était similaire chez les patients traités avec un avalide comme un traitement initial et chez les patients traités par irbesartan comme traitement initial. Les incidences des événements indésirables prédéfinis sur l'avalide et l'irbesartan respectivement étaient: 0% et 0% pour la syncope; 0,6% et 0% pour l'hypotension; 3,6% et 4,0% pour les étourdissements; 4,3% et 6,6% pour les maux de tête; 0,2% et 0% pour l'hyperkaliémie; et 0,6% et 0,4% pour l'hypokaliémie. Les taux d'arrêt dus aux événements indésirables étaient de 2,1% et 2,2%. [voir Études cliniques ]

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'avalide. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition au médicament. Les décisions d'inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basées sur un ou plusieurs des facteurs suivants: (1) la gravité de la réaction (2) la fréquence de rapport ou (3) la force du lien causal à l'avalide.

Les éléments suivants ont été très rarement rapportés avec les monothérapies irbésartanes et hydrochlorothiazide: l'hépatite thrombocytopénie de l'ipatite urticaire et la fonction rénale altérée, y compris l'insuffisance rénale.

Les éléments suivants ont été signalés avec une monothérapie irbésartane: hyperkaliémie d'étaume-acin angio-œdème (impliquant un gonflement des lèvres du visage Pharynx et / ou la langue) réaction anaphylactique, y compris un choc anaphylactique, une anémie CPK accrue et une hypoglycémie chez les patients diabétiques.

Ce qui suit a été signalé avec une monothérapie hydrochlorothiazide: glaucome angleclosure aiguë Myopie aiguë et épanchement choroïdal.

Cancer de la peau non-mélanome

Hydrochlorothiazide is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) et in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year et for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Anomalies de laboratoire

Dans les essais cliniques contrôlés, les changements cliniquement importants dans les paramètres de laboratoire standard étaient rarement associés à l'administration d'avalide.

Créatinine sanguin d'urée d'urée: Des augmentations mineures de l'azote de l'urée sanguine (BUN) ou de la créatinine sérique ont été observées dans 2,3% et 1,1% respectivement de patients atteints d'hypertension essentielle traités avec un avalide seul. Aucun patient n'a cessé de prendre un avalide en raison de l'augmentation du BUN. Un patient a interrompu la prise d'avalide en raison d'une augmentation mineure de la créatinine sérique.

Tests de la fonction hépatique: Des élévations occasionnelles d'enzymes hépatiques et / ou de bilirubine sérique se sont produites. Chez les patients atteints d'hypertension essentielle traités avec un avalide seul, un patient a été interrompu en raison des enzymes hépatiques élevées.

Electrolytes sériques: [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Interactions médicamenteuses for Avalide

Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Irbésartan

Chez les patients qui sont épuisés en volume âgé (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec une co-administration rénale compromise des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris l'irbesartan, peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez donc la fonction rénale et la pression artérielle périodiquement chez les patients recevant un traitement irbesartan et AINS.

Hydrochlorothiazide

L'administration d'un agent anti-inflammatoire non stéroïdien comprenant un inhibiteur sélectif de COX-2 peut réduire les effets diurétiques natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques de loop en potassium et thiazide. Par conséquent, lorsque des comprimés d'avalide (irbésartan et hydrochlorothiazide) et d'agents anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés concomitamment, le patient doit être observé étroitement pour déterminer si l'effet souhaité du diurétique est obtenu.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage de l'AR avec les bloqueurs de récepteurs d'angiotensine ACE inhibiteurs ou ALISKIREN est associé à des risques accrus d'hypotension hyperkaliémie et aux changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. Surveillez de près la fonction rénale de la pression artérielle et les électrolytes chez les patients sous avalide et d'autres agents qui affectent le RAS.

Chez la plupart des patients, aucun avantage n'a été associé à l'utilisation de deux inhibiteurs de RAS concomitante. En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS.

Ne coadministez pas Alikiren avec un avalide chez les patients atteints de diabète. Évitez l'utilisation d'Alikiren avec un avalide chez les patients souffrant de troubles rénaux (DFG <60 mL/min).

Agents augmentant le potassium sérique

La co-administration de l'avalide avec d'autres médicaments qui augmentent les taux sériques de potassium peuvent entraîner une hyperkaliémie parfois sévère. Surveiller le potassium sérique chez ces patients.

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Dosage adjustment of the antidiabetic drug may be required when coadministered with hydrochlorothiazide.

Résines de cholestyramine et de cistipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines d'échange anionique. Étibler la dose de l'hydrochlorothiazide et la résine de telle sorte que l'avalide soit administré au moins 4 heures avant ou 4 à 6 heures après l'administration de la résine.

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et de la toxicité au lithium ont été signalées avec une utilisation concomitante de diurétiques irbésartan ou thiazide. Surveillez les niveaux de lithium chez les patients recevant un avalide et un lithium.

Carbamazépine

L'utilisation concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée au risque d'hyponatrémie symptomatique. Surveillez les électrolytes lors d'une utilisation concomitante.

Avertissements pour l'avalide

Inclus dans le cadre du 'PRÉCAUTIONS' Section

Précautions pour l'avalide

Toxicité fœtale

AVALIDE can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second et third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function et increases fetal et neonatal morbidity et death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia et skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure et death. When pregnancy is detected discontinue AVALIDE as soon as possible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Les thiazides traversent le placenta et l'utilisation de thiazides pendant la grossesse est associée à un risque de thrombocytopénie fœtale ou néonatale et éventuellement d'autres effets indésirables qui se sont produits chez l'adulte.

Hypotension dans le volume ou les patients appauvris en sel

Une réduction excessive de la pression artérielle a été rarement observée chez les patients atteints d'hypertension non compliquée traitée par irbésartan seule ( <0.1%) or with irbesartan et hydrochlorothiazide (approximately 1%). Initiation of antihypertensive therapy may cause symptomatic hypotension in patients with intravascular volume or sodium depletion e.g. in patients treated vigorously with diuretics or in patients on dialysis. Such volume depletion should be corrected prior to administration of antihypertensive therapy.

Si l'hypotension se produit, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, compte tenu d'une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication à un traitement ultérieur qui peut généralement être poursuivi sans difficulté une fois que la pression artérielle s'est stabilisée.

Réaction d'hypersensibilité

Hydrochlorothiazide

Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez les patients atteints ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais sont plus susceptibles chez les patients ayant des antécédents.

Lupus érythémateux systémique

Hydrochlorothiazide

Il a été rapporté que les diurétiques thiazides provoquent une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux systémique.

Electrolyte et déséquilibres métaboliques

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Dans les essais cliniques en double aveugle de diverses doses d'irbésartan et d'hydrochlorothiazide l'incidence des patients hypertendus qui ont développé une hypokaliémie (potassium sérique <3.5 mEq/L) was 7.5% versus 6.0% for placebo; the incidence of hyperkalemia (serum potassium> 5,7 meq / l) était <1.0% versus 1.7% for placebo. No patient discontinued due to increases or decreases in serum potassium. On average the combination of irbesartan et hydrochlorothiazide had no effect on serum potassium. Higher doses of irbesartan ameliorated the hypokalemic response to hydrochlorothiazide.

La co-administration de l'avalide avec des diurétiques épargnants en potassium complète les substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments qui augmentent les taux sériques de potassium peuvent entraîner une hyperkaliémie parfois grave. Surveiller le potassium sérique chez ces patients.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide can cause hypokalemia et hyponatremia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Drugs that inhibit the renin-angiotensin system can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Une hyperuricémie peut se produire ou la goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement au thiazide.

Hydrochlorothiazide may alter glucose tolerance et raise serum levels of cholesterol et triglycerides.

Les effets antihypertenseurs du médicament peuvent être améliorés chez le patient post-sympatmié.

Les thiazides peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire. Les thiazides peuvent provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l'absence de troubles connus de métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être une preuve d'une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent être interrompus avant d'effectuer des tests pour la fonction parathyroïdienne.

Trouble hépatique

Hydrochlorothiazide

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une fonction hépatique altérée ou une maladie hépatique progressive, car des altérations mineures de l'équilibre fluide et électrolytique peuvent précipiter le coma hépatique.

Fonction rénale altérée

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des changements dans la fonction rénale peuvent être anticipés chez les individus sensibles [voir Interactions médicamenteuses ]. In patients whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensinaldosterone system (e.g. patients with severe congestive heart failure) treatment with ACE inhibitors has been associated with oliguria et/or progressive azotemia et (rarely) with acute renal failure et/or death. Irbésartan would be expected to behave similarly.

Dans des études sur les inhibiteurs de l'ECA chez les patients atteints de sténose unilatérale ou bilatérale, une augmentation de la sténose des artères rénales dans la créatinine sérique ou le BUN a été rapportée. Il n'y a eu aucune utilisation connue d'irbésartan chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale, mais un effet similaire devrait être prévu.

Les thiazides doivent être utilisés avec prudence dans une maladie rénale grave. Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazides peuvent précipiter l'azotémie. Les effets cumulatifs du médicament peuvent se développer chez les patients présentant une fonction rénale altérée.

Glaucome d'angle aiguë Myopie aiguë et épanchement choroïdal

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma et elevated intraocular pressure with or without a noticeable acute myopic shift et/or choroidal effusions. Cases of acute angle-closure glaucoma have been reported with hydrochlorothiazide. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain et typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma may result in permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue drug intake as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Aucune étude de cancérogénicité n'a été menée avec l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.

Irbésartan et hydrochlorothiazide was not mutagenic in stetard in vitro Tests (test microbien Ames et test gène de gène de gènes à cellules mammifères chinois). L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide étaient négatifs dans les tests d'induction des aberrations chromosomiques ( in vitro –Ostage des lymphocytes humains; en vain –Sume de micronucléus). La combinaison de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n'a pas été évaluée dans des études définitives sur la fertilité.

Irbésartan

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée lorsque l'irbésartan a été administré à des doses allant jusqu'à 500/1000 mg / kg / jour (hommes / femmes respectivement) chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez la souris jusqu'à 2 ans. Pour les rats mâles et femelles 500 mg / kg / jour ont fourni une exposition systémique moyenne à l'irbésartan (AUC0-24 heures liées plus non liées) environ 3 et 11 fois respectivement l'exposition systémique moyenne chez l'homme recevant la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 300 mg irbesartan / jour alors que 1000 mg / kg / jour (administré à la femme) a fourni un système moyen à un système de mg / kg (day (administré à des femmes uniquement) pour les humains au MRHD. Pour les souris mâles et femelles, 1000 mg / kg / jour ont fourni une exposition à l'irbésartan environ 3 et 5 fois respectivement l'exposition humaine à 300 mg / jour.

Irbésartan was not mutagenic in a battery of in vitro Tests (Ames Microbial Test Rat Rat Hepatocyte ADN Repair Test V79 Mammalian-Cell Forward Gene-Mutation Gene-Mutation). L'irbésartan était négatif dans plusieurs tests d'induction des aberrations chromosomiques ( in vitro –Ostage des lymphocytes humains; en vain –Sume de micronucléus).

Irbésartan had no adverse effects on fertility or mating of male or female rats at oral doses ≤650 mg/kg/day the highest dose providing a systemic exposure to irbesartan (AUC0–24 hours bound plus unbound) about 5 times that found in humans receiving the MRHD of 300 mg/day.

Hydrochlorothiazide

Des études d'alimentation de deux ans chez les souris et les rats menées sous les auspices du programme national de toxicologie (NTP) n'ont révélé aucune preuve d'un potentiel cancérigène de l'hydrochlorothiazide chez des souris femelles (à des doses allant jusqu'à environ 600 mg / kg / jour) ou chez des rats mâles et femelles (à des doses jusqu'à environ 100 mg / kg / kg / jour). Le NTP a cependant trouvé des preuves équivoques de l'hépatocarcinogénicité chez les souris mâles.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro dans le test Ames Mutagénicité de Salmonella typhimurium souches TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 et TA 1538 et dans le test d'ovaire chinois du hamster (CHO) pour les aberrations chromosomiques ou en vain Dans des tests utilisant des chromosomes de cellules germinales de souris Drosophile Gène de trait mortel récessif lié au sexe. Les résultats des tests positifs ont été obtenus uniquement dans le in vitro CHO Sister chromatide Exchange (clastogénicité) et dans les tests de cellules de lymphome de souris (mutagénicité) utilisant des concentrations d'hydrochlorothiazide de 43 à 1300 μg / ml et dans le Aspergillus nidulans Dosage non-disjonction à une concentration non spécifiée.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice et rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 et 4 mg/kg respectively prior to mating et throughout gestation.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

AVALIDE can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second et third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function et increases fetal et neonatal morbidity et death [voir Considérations cliniques ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. When pregnancy is detected discontinue AVALIDE as soon as possible.

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables, quelle que soit l'exposition au médicament. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon-foetal associé à la maladie

L'hypertension pendant la grossesse augmente le risque maternel de prééclampsie diabétique gestationnel des complications d'administration prématurée (par exemple, besoin d'une césarienne et d'une hémorragie post-partum). L'hypertension augmente le risque fœtal de restriction de croissance intra-utérine et de mort intra-utérine. Les femmes enceintes souffrant d'hypertension doivent être soigneusement surveillées et gérées en conséquence.

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui consomment des médicaments affectant le système rénine-angiotensine dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peuvent entraîner la suivante: réduction de la fonction rénale fœtale conduisant à l'anurie et à l'insuffisance rénale de l'hypotension du poumon fœtal, des déformations squelettes de l'hypoplasie du crâne. Effectuer des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Observez de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à l'avalide pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie et autres symptômes de déficience rénale. Chez les nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à l'avalide si l'oligurie ou l'hypotension survient directement à l'attention vers le soutien à la pression artérielle et à la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou une dialyse peut être nécessaire en tant que moyen de renverser l'hypotension et / ou de substituer à la fonction rénale désordonnée.

Les thiazides traversent le placenta et l'utilisation de thiazides pendant la grossesse est associée à un risque de thrombocytopénie fœtale ou néonatale et éventuellement d'autres effets indésirables qui se sont produits chez l'adulte [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Données

Données sur les animaux

Irbésartan crosses the placenta in rats et rabbits. In female rats given irbesartan prior to mating through gestation et lactation at oral doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (1.6 to 21.1 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area) fetuses examined on Gestation Day 20 showed increased incidences of hydroureter et renal pelvic cavitation et/or absence of renal papilla in all irbesartan-treated groups. Subcutaneous edema also occurred in fetuses at maternal doses ≥180 mg/kg/day (5.8 times the MRHD). These anomalies occurred when female rats received irbesartan from prior to mating through Day 20 of gestation but were not observed in pups postnatally in the same study or when irbesartan was given to pregnant rats only during organogenesis (Gestation Day 6 through Gestation Day 15) at oral doses from 50 to 450 mg/kg/day (up to 14.6 times the MRHD). In addition no adverse effects on kidney development were observed in pups from dams given irbesartan from Gestation Day 15 through Lactation Day 24 at doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (up to 21.1 times the MRHD). The observed effects are believed to be late gestational effects of the drug. Pregnant rabbits given oral doses of irbesartan of 30 mg/kg/day (1.9 times the MRHD based on body surface area) experienced a high rate of maternal mortality et abortion. Surviving females had a slight increase in early resorptions et a corresponding decrease in live fetuses.

La radioactivité était présente dans les fœtus de rat et de lapin lors de la gestation tardive après des doses orales d'irbesartan radiomarquées.

Lorsque des souris et des rats enceintes ont reçu de l'hydrochlorothiazide à des doses allant jusqu'à 3000 et 1000 mg / kg / jour respectivement (environ 600 et 400 fois le MRHD) pendant leurs périodes respectives d'organogenèse majeure, il n'y avait aucune preuve de préjudice fœtal.

Une étude de toxicité de développement a été réalisée chez un rat avec des doses de 50/50 mg / kg / jour et 150/150 mg / kg / jour d'irbesartan et d'hydrochlorothiazide. Bien que la combinaison à forte dose semble être plus toxique pour les barrages que l'un ou l'autre médicament seul, il ne semblait pas être une augmentation de la toxicité pour les embryons en développement.

Lactation

Il n'y a pas de données disponibles sur la présence d'irbésartan dans les effets du lait maternel sur la production de lait ou le nourrisson allaité. L'irbésartan ou un métabolite d'Irbésartan est sécrété dans le lait de rats allaitants. Les thiazides apparaissent dans le lait maternel [voir Pharmacologie clinique ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of AVALIDE in breastfeeding women is not recommended.

Usage pédiatrique

La sécurité et l'efficacité des patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur 1694 patients recevant un avalide dans des études cliniques contrôlées sur l'hypertension 264 (NULL,6%) étaient de 65 ans et plus tandis que 45 (NULL,7%) étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. [voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ]

Informations sur la surdose pour l'avalide

Irbésartan

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne le surdosage chez l'homme. Cependant, les doses quotidiennes de 900 mg pendant 8 semaines ont été bien tolérées. Les manifestations les plus probables de la surdosage devraient être l'hypotension et la tachycardie; La bradycardie pourrait également se produire d'une surdose.

Irbésartan is not removed by hemodialysis.

Pour obtenir des informations à jour sur le traitement de la surdosage, une bonne ressource est un centre de contrôle régional de poison certifié. Les numéros de téléphone des centres de contrôle des poisons certifiés sont répertoriés dans le Référence du bureau des médecins (PDR). Dans la gestion d'une surdose, considérez les possibilités des interactions multiples interactions des interactions médicamenteuses et une cinétique de médicament inhabituelle chez le patient.

Les déterminations en laboratoire des taux sériques d'irbésartan ne sont pas largement disponibles et ces déterminations n'ont en tout cas aucun rôle établi dans la gestion de la surdose irbésartane.

Les études de toxicité buccale aiguë avec l'irbésartan chez la souris et les rats indiquaient que les doses mortelles aiguës dépassaient 2000 mg / kg environ 25 fois et 50 fois le MRHD (300 mg) sur la base de la surface du corps.

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus courants de surdose observés chez l'homme sont ceux causés par l'épuisement des électrolytes (hypochlorémie hypochlorémie hyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Si la digitalis a également été administrée, une hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques. Le degré auquel l'hydrochlorothiazide est éliminé par l'hémodialyse n'a pas été établi. Le LD oral ₅₀ de l'hydrochlorothiazide est supérieur à 10 g / kg chez les souris et les rats.

Contre-indications pour l'avalide

• AVALIDE is contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.
• En raison de la composante hydrochlorothiazide, ce produit est contre-indiqué chez les patients atteints d'anurie ou d'hypersensibilité à d'autres médicaments dérivés de sulfonamide.
• Ne coadminister pas Alikiren avec un avalide chez les patients diabétiques [voir Interactions médicamenteuses ].

Pharmacologie clinique for Avalide

Mécanisme d'action

Irbésartan

L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant formé à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE kininase II). L'angiotensine II est le principal agent presseur du RAS et stimule également la synthèse et la sécrétion de l'aldostérone par la résorption rénale rénale du cortex surrénalien de l'activité de sodium du système nerveux sympathique et de la croissance des cellules musculaires lisses. Irbésartan bloque le vasoconstricteur et les effets sécrétant de l'aldostérone de l'angiotensine II en liant sélectivement l'AT ₁ Récepteur de l'angiotensine II. Il y a aussi un AT ₂ Récepteur dans de nombreux tissus mais il n'est pas impliqué dans l'homéostasie cardiovasculaire.

Irbésartan is a specific competitive antagonist of AT ₁ récepteurs avec une affinité beaucoup plus grande (plus de 8500 fois) pour l'AT ₁ récepteur que pour l'AT ₂ récepteur et aucune activité agoniste. Blocus de l'AT ₁ Le récepteur supprime la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité plasmatique de la rénine et la circulation de l'angiotensine II ne surmontent pas les effets de l'irbesartan sur la pression artérielle.

Irbésartan does not inhibit ACE or renin or affect other hormone receptors or ion channels known to be involved in the cardiovascular regulation of blood pressure et sodium homeostasis. Because irbesartan does not inhibit ACE it does not affect the response to bradykinin; whether this has clinical relevance is not known.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium et chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss et decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas entièrement compris.

Pharmacodynamique

Irbésartan

Chez des sujets sains, des doses d'irbésartan orales uniques allant jusqu'à 300 mg ont produit une inhibition dosée à l'effet presseur des perfusions d'angiotensine II. L'inhibition était complète (100%) 4 heures après des doses orales de 150 mg ou 300 mg et l'inhibition partielle a été maintenue pendant 24 heures (60% et 40% à 300 mg et 150 mg respectivement).

Chez les patients hypertendus, l'inhibition des récepteurs de l'angiotensine II après l'administration chronique d'irbésartan provoque une augmentation de 1,5 fois à 2 fois de la concentration plasmatique de l'angiotensine II et une augmentation de 2 fois à 3 fois des taux plasmatiques de rénine. Les concentrations plasmatiques de l'aldostérone diminuent généralement à la suite de l'administration d'irbésartan, mais les taux sériques de potassium ne sont pas significativement affectés aux doses recommandées.

Chez les patients hypertendus, les doses orales chroniques d'irbésartan (jusqu'à 300 mg) n'ont eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire à l'écoulement du plasma rénal ou à la fraction de filtration. Dans les études de dose multiples chez les patients hypertendus, il n'y a eu aucun effet cliniquement important sur les triglycérides à jeun total de cholestérol HDL-cholestérol ou les concentrations de glucose à jeun. Il n'y a eu aucun effet sur l'acide urique sérique pendant l'administration orale chronique et aucun effet uricosurique.

Hydrochlorothiazide

Après l'administration orale de l'hydrochlorothiazide, la diurèse commence dans les 2 heures des pics en environ 4 heures et dure environ 6 à 12 heures.

Interactions médicamenteuses

Hydrochlorothiazide

Barbituriques d'alcool ou stupéfiants

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut se produire. Détendants musculaires squelettiques: Réactivité accrue possible des relaxants musculaires tels que les dérivés de Curare.

Corticostéroïdes ACTH

Épuisement des électrolytes intensifiés en particulier l'hypokaliémie.

Amines de presse (par exemple la norépinéphrine)

Réponse réduite possible aux amines de presseur mais pas suffisantes pour empêcher leur utilisation.

Pharmacocinétique

Irbésartan

Irbésartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active form. The oral absorption of irbesartan is rapid et complete with an average absolute bioavailability of 60% to 80%. Following oral administration of irbesartan peak plasma concentrations of irbesartan are attained at 1.5 to 2 hours after dosing. Food does not affect the bioavailability of irbesartan.

Irbésartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range.

La demi-vie de l'élimination du terminal d'irbésartan était en moyenne de 11 à 15 heures. Des concentrations à l'état d'équilibre sont obtenues dans les 3 jours. Accumulation limitée d'irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing.

Hydrochlorothiazide

Lorsque les taux plasmatiques ont été suivis pendant au moins 24 heures, la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 et 14,8 heures.

Métabolisme et élimination

Irbésartan

Irbésartan is metabolized via glucuronide conjugation et oxidation. Following oral or intravenous administration of ¹⁴ L'irbésartan marqué en C Plus de 80% de la radioactivité plasmatique circulante est attribuable à l'irbesartan inchangé. Le métabolite circulant primaire est le conjugué inactif du glucuronide irbésartan (environ 6%). Les métabolites oxydatifs restants n’ajoutent pas sensiblement à l’activité pharmacologique d’Irbésartan.

Irbésartan et its metabolites are excreted by both biliary et renal routes. Following either oral or intravenous administration of ¹⁴ L'irbésartan marqué en C, environ 20% de la radioactivité est récupéré dans l'urine et le reste dans les excréments en tant qu'irbesartan ou glucuronide irbesartan.

In vitro Les études de l'oxydation irbésartane par les isoenzymes du cytochrome P450 indiqué que l'irbésartan a été oxydée principalement par 2C9; Le métabolisme de 3A4 était négligeable. L'irbésartan n'a été ni métabolisé par ni induit considérablement induit ou inhibé les isoenzymes couramment associées au métabolisme du médicament (1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1). Il n'y avait aucune induction ou inhibition de 3A4.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours.

Distribution

Irbésartan

Irbésartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin et α ₁ -Chycoprotéine acide) avec une liaison négligeable aux composantes cellulaires du sang. Le volume moyen de distribution est de 53 à 93 litres. Le plasma total et les dégagements rénaux se situent entre 157 et 176 ml / min et 3,0 à 3,5 ml / min respectivement. Avec un dosage répétitif, l'irbésartan s'accumule dans une étendue cliniquement pertinente.

Des études sur les animaux indiquent que l'irbésartan radiomarqué traverse faiblement la barrière hémato-encéphalique et le placenta. L'irbésartan est excrété dans le lait de rats allaitants.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide crosses the placental but not the blood-brain barrier et is excreted in breast milk.

Populations spécifiques

Pédiatrique

Irbésartan et hydrochlorothiazide pharmacokinetics have not been investigated in patients <18 years of age.

Genre

Aucune différence liée au genre dans la pharmacocinétique n'a été observée chez des personnes âgées en bonne santé (65 à 80 ans) ou chez des jeunes en bonne santé (18 à 40 ans). Dans les études sur des patients hypertendus, il n'y avait pas de différence de sexe dans la demi-vie ou l'accumulation, mais des concentrations plasmatiques un peu plus élevées d'irbesartan ont été observées chez les femmes (11% à 44%). Aucun ajustement de dosage lié au genre n'est nécessaire.

Gériatrique

Chez les sujets âgés (65 à 80 ans), l'élimination de l'Irbésartane, la demi-vie, n'a pas été significativement modifiée, mais les valeurs AUC et CMAX étaient d'environ 20% à 50% plus élevées que celles des jeunes sujets (18 à 40 ans). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Course

Chez des sujets noirs en bonne santé, les valeurs AUC irbesartanes étaient environ 25% supérieures à celles des Blancs; Il n'y avait aucune différence dans les valeurs CMAX.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d'irbésartan n'a pas été modifiée chez les patients souffrant de troubles rénaux ou chez les patients sous hémodialyse. L'irbésartan n'est pas éliminé par l'hémodialyse. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à sévère à moins qu'un patient souffrant de troubles rénaux ne soit également épuisé en volume. [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d'irbésartan après l'administration orale répétée n'a pas été significativement affectée chez les patients atteints de cirrhose légère à modérée du foie. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Interactions médicament-médicament

Aucune interaction pharmacocinétique (ou pharmacodynamique) significative n'a été trouvée dans les études d'interaction avec l'hydrochlorothiazide digoxine warfarine et nifédipine. In vitro Des études montrent une inhibition significative de la formation de métabolites d'irbésartan oxydés avec les substrats / inhibiteurs du cytochrome CYP2C9 connu Cependant, dans les études cliniques, les conséquences de l'irbésartan concomitante sur la pharmacodynamique de la warfarine étaient négligeables. La nifédipine ou l'hydrochlorothiazide concomitante n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique irbesartane. Basé sur in vitro Données qu'aucune interaction ne serait attendue avec des médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes du cytochrome P450 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 ou 3A4.

Dans des études distinctes sur les patients recevant des doses d'entretien de l'hydrochlorothiazide de warfarine ou de la digoxine irbésartan pendant 7 jours n'a eu aucun effet sur la pharmacodynamique de la warfarine (temps de prothrombine) ou la pharmacocinétique de la digoxine. La pharmacocinétique d'irbésartan n'a pas été affectée par la co-administration de nifédipine ou d'hydrochlorothiazide.

Études cliniques

Irbésartan Monotherapy

Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan ont été examinés dans 7 essais majeurs contrôlés par un placebo de 8 à 12 semaines chez les patients présentant des pressions sanguines diastoliques de base de 95 à 110 mmHg. Des doses de 1 à 900 mg ont été incluses dans ces essais afin d'explorer pleinement la gamme de dose d'irbésartan. Ces études ont permis une comparaison des régimes une ou deux fois par jour à 150 mg / jour de comparaison des effets de pointe et de creux et des comparaisons de la réponse par âge et race entre les sexes. Deux des 7 essais contrôlés par placebo identifiés ci-dessus et 2 études supplémentaires contrôlées par placebo ont examiné les effets antihypertenseurs de l'irbesartan et de l'hydrochlorothiazide en combinaison.

Les 7 études de la monothérapie irbésartan comprenaient un total de 1915 patients randomisés pour l'irbésartan (1 à 900 mg) et 611 patients randomisés dans le placebo. Des doses une fois quotidiennes de 150 à 300 mg ont fourni des diminutions statistiquement et cliniquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique avec des effets de creux (24 heures après la dose) après 6 à 12 semaines de traitement par rapport au placebo d'environ 8 à 10/5 à 6 mmHg et 8 à 12/5 à 8 mmHg respectivement. Aucune augmentation supplémentaire n'a été observée à des doses supérieures à 300 mg. Les relations DoseResponse pour les effets sur la pression systolique et diastolique sont présentées dans les figures 3 et 4.

Figure 3. Réduction soustraite du placebo dans le creux SESBP; analyse intégrée

Figure 4. Réduction soustraite du placebo dans le creux SEDBP; analyse intégrée

L'administration une fois par jour des doses thérapeutiques d'irbésartan a donné des effets maximaux à environ 3 à 6 heures et dans une étude de surveillance de la pression artérielle ambulatoire continue à nouveau vers 14 heures. Cela a été vu avec une dosage une fois par jour et deux fois par jour. Les ratios de topeak à basse-creux pour la réponse systolique et diastolique étaient généralement comprises entre 60% et 70%. Dans une étude de surveillance de la pression artérielle ambulatoire continue, une dose une fois quotidienne avec 150 mg a donné des réponses moyennes et moyennes 24 heures similaires à celles observées chez les patients recevant une dosage deux fois par jour à la même dose quotidienne totale.

L'analyse des sous-groupes de sexe et de race des patients a montré que les hommes et les femmes et les patients de plus de 65 ans avaient généralement des réponses similaires. L'irbésartan a été efficace pour réduire la pression artérielle, quelle que soit la race, bien que l'effet ait été un peu moindre chez les Noirs (généralement une population à faible rénine). Les patients noirs présentent généralement une réponse améliorée avec l'ajout d'un diurétique à faible dose (par exemple 12,5 mg d'hydrochlorothiazide).

L'effet de l'Irbésartan est apparent après la première dose et est proche de l'effet observé complet à 2 semaines. À la fin de l'exposition de 8 semaines, environ 2/3 de l'effet antihypertenseur était toujours présent 1 semaine après la dernière dose. L'hypertension de rebond n'a pas été observée. Il n'y avait essentiellement aucun changement de la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par irbésartan dans des essais contrôlés.

Santiago est-il sûr

Irbésartan et hydrochlorothiazide

Les effets antihypertensifs des comprimés d'avalide (Irbesartan et Hydrochlorothiazide) ont été examinés dans 4 études contrôlées par un placebo chez des patients souffrant d'hypertension légèrement modérée) une étude de la pression artérielle diastolique assise entre les patients atteints de l'hypertension moyenne (Sesbp] à une hypertension moyenne. SEDBP 100 à 109 mmHg) et une étude chez les patients souffrant d'hypertension sévère (SEDBP moyen ≥110 mmHg) de 8 à 12 semaines. Ces essais comprenaient 3149 patients randomisés à des doses fixes d'irbésartan (NULL,5 à 300 mg) et de l'hydrochlorothiazide concomitante (NULL,25 à 25 mg).

L'étude I était une étude factorielle qui a comparé toutes les combinaisons d'irbesartan (NULL,5 mg 100 mg et 300 mg ou de placebo) et d'hydrochlorothiazide (NULL,25 mg 12,5 mg et 25 mg ou placebo).

L'étude II a comparé les combinaisons irbesartan et hydrochlorothiazide de 75/12,5 mg et 150 / 12,5 mg à leurs composantes individuelles et placebo.

L'étude III a étudié les réponses ambulatoires de la pression artérielle à l'irbésartan et à l'hydrochlorothiazide (75/12,5 mg et 150 / 12,5 mg) et un placebo après 8 semaines de dosage. L'étude IV a étudié les effets de l'ajout d'irbésartan (75 ou 150 mg) chez les patients non contrôlés (SEDBP 93–120 mmHg) sur l'hydrochlorothiazide (25 mg) seul. Dans les études I - III, l'ajout d'irbésartan 150 à 300 mg à des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 12,5 ou 25 mg a produit d'autres réductions liées à la dose de la pression artérielle à un bilan de 8 à 10 mmHg / 3 à 6 mmHg similaires à celles obtenues avec la même dose de monothérapie d'Irbesartan. L'ajout de l'hydrochlorothiazide à l'irbésartan a produit d'autres réductions liées à la dose de la pression artérielle à creux (24 heures après la dose) de 5 à 6/2 à 3 mmHg (NULL,5 mg) et de 7 à 11/4 à 5 mmHg (25 mg) également similaires aux effets obtenus avec l'hydrochlorothiazide seul. Dosage une fois par jour avec 150 mg d'irbesartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 300 mg d'irbesartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide ou 300 mg d'irbesartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide a produit un placebo moyenne à environ 13/7 pour 9 mmhgy à 12 mmHg et 19 à 21/11 à 12 mmHg respectivement. Les effets de pointe se sont produits à 3 à 6 heures avec les rapports creux / crête> 65%.

Dans l'étude IV, l'ajout d'irbésartan (75–150 mg) a donné un effet additif (systolique / diastolique) au creux (24 heures après le dosage) de 11/7 mmHg.

Thérapie initiale

Les études V et VI n'avaient pas de groupe placebo, donc les effets décrits ci-dessous ne sont pas tous attribuables à Irbésartan ou à HCTZ.

L'étude V a été menée chez des patients présentant une pression artérielle moyenne de base de 162/98 mmHg et a comparé le changement par rapport à la ligne de base en SESBP à 8 semaines entre le groupe combiné (Irbésartan et HCTZ 150/12,5 mg) à l'irbesartan (150 mg) et à HCTZ (NULL,5 mg). Ces régimes d'étude initiaux ont augmenté à 2 semaines pour avalider 300/25 mg d'irbésartan 300 mg ou pour HCTZ 25 mg respectivement.

Les réductions moyennes de la ligne de base pour le SEDBP et le SESBP à creux étaient de 14,6 mmHg et 27,1 mmHg pour les patients traités avec un avalide 11,6 mmHg et 22,1 mmHg pour les patients traités avec Irbesartan et 7,3 mmHg et 15,7 mmHg pour les patients traités avec HCTZ à 8 semaines respectivement. Pour les patients traités par avalide, le changement moyen par rapport à la ligne de base dans le SEDBP était de 3,0 mmHg inférieur (p = 0,0013) et le changement moyen par rapport à la ligne de base dans le SESBP était de 5,0 mmHg inférieur (p = 0,0016) par rapport aux patients traités par irbesartan et 7,4 mmHg plus bas (P <0.0001) et 11.3 mmHg lower (p <0.0001) compared to patients treated with Hctz respectively. Withdrawal rates were 3.8% on irbesartan 4.8% on Hctz et 6.7% on AVALIDE.

L'étude VI a été menée chez des patients présentant une pression artérielle moyenne de base de 172/113 MMHg et a comparé le SEDBP auge à 5 semaines entre le groupe combiné (Irbesartan et HCTZ 150/12,5 mg) et l'irbesartan (150 mg). Ces schémas d'étude initiaux ont été augmentés à 1 semaine pour avalider 300/25 mg ou à l'irbésartan respectivement 300 mg. À 5 semaines, les réductions moyennes de la ligne de base pour le SEDBP et le SESBP à creux étaient de 24,0 mmHg et 30,8 mmHg pour les patients traités par avalide et 19,3 mmHg et 21,1 mmHg pour les patients traités respectivement avec irbesartan. Le SEDBP moyen était de 4,7 mmHg plus bas (P <0.0001) et the mean SeSBP was 9.7 mmHg lower (p <0.0001) in the group treated with AVALIDE than in the group treated with irbesartan. Patients treated with AVALIDE achieved more rapid blood pressure control with significantly lower SeDBP et SeSBP et greater blood pressure control at every assessment (Week 1 Week 3 Week 5 et Week 7). Maximum effects were seen at Week 7.

Les taux de retrait étaient de 2,2% sur l'Irbésartan et de 2,1% sur l'avalide.

Dans les études I - VI, il n'y avait pas de différence de réponse pour les hommes et les femmes ou chez les patients de plus de 65 ans. Les patients noirs ont eu une réponse plus importante à l'hydrochlorothiazide que les patients non noirs et une réponse plus petite à l'irbésartan. La réponse globale à la combinaison était similaire pour les patients noirs et non noirs.

Patient Information for Avalide

Grossesse

Informez les patients en âge de procréer les conséquences de l'exposition à l'avalide pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes.

Demandez aux patients de signaler les grossesses à leur médecin dès que possible.

Hypotension symptomatique

Dites aux patients utilisant un avalide qu'ils peuvent se sentir étourdis, surtout pendant les premiers jours d'utilisation. Dites aux patients d'informer leur médecin s'ils se sentent étourdis ou faibles. Dites au patient si l'évanouissement se produit, arrêtez d'utiliser un avalide et contactez le médecin prescripteur.

Dites aux patients utilisant un avalide que se déshydrater peut abaisser trop leur pression artérielle et entraîner des étourdissements et des évanouissements possibles. Une déshydratation peut se produire avec une diarrhée excessive de transpiration ou des vomissements et sans boire suffisamment de liquides.

Suppléments de potassium

Conseiller aux patients de ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur fournisseur de soins de santé [voir Interactions médicamenteuses ].

Glaucome d'angle aiguë Myopie aiguë et épanchement choroïdal

Conseiller aux patients d'arrêter l'avalide et de consulter des soins médicaux immédiats s'ils ressentent des symptômes de glaucome aigu de l'angle de la myopie aiguë et de l'épanchement choroïdal [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Cancer de la peau non-mélanome

Instruire les patients prenant l'hydrochlorothiazide pour protéger la peau du soleil et subir un dépistage régulier du cancer de la peau.