Avapro

AVERTISSEMENT

Toxicité fœtale

• Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Avapro dès que possible.
• Les médicaments qui agissent directement sur les angiotens rénines du système peuvent causer des blessures et la mort au fœtus en développement [voir avertissements et PRÉCAUTIONS ].

Description d'Avapro

Avapro (Irbésartan) est un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (sous-type AT1).

L'irbesartan est un composé non peptidique décrit chimiquement comme un 2-butyl-3- [p- (O-1H-tétrazol-5- ylphényl) benzyl] -13-diazasaspiro [4.4] non-1-EN-4-one.

Sa formule empirique est C ₂₅ H ₂₈ N ₆ O et la formule structurelle:

L'irbésartan est une poudre cristalline blanche à blanc cassé avec un poids moléculaire de 428,5. Il s'agit d'un composé non polaire avec un coefficient de partition (octanol / eau) de 10,1 à un pH de 7,4. L'irbésartan est légèrement soluble dans l'alcool et le chlorure de méthylène et pratiquement insoluble dans l'eau.

Avapro est disponible pour l'administration orale dans des comprimés non scorés contenant 75 mg 150 mg ou 300 mg d'irbesartan. Les ingrédients inactifs comprennent: la cellulose microcristalline au lactose Prégelatinisée Croscarmellose Sodium Poloxamer 188 Dioxyde de silicium et stéarate de magnésium.

Utilisations pour Avapro

Hypertension

Avapro® est indiqué pour le traitement de l'hypertension pour abaisser la pression artérielle. L'abaissement de la pression artérielle réduit le risque d'événements cardiovasculaires mortels et non mortels (CV) principalement contre les coups et l'infarctus du myocarde. Ces avantages ont été observés dans des essais contrôlés de médicaments antihypertenseurs à partir d'une grande variété de classes pharmacologiques, y compris ce médicament.

Le contrôle de l'hypertension artérielle devrait faire partie d'une gestion complète des risques cardiovasculaires, notamment le cas échéant de la gestion appropriée du diabète de contrôle des lipides. De nombreux patients auront besoin de plus d'un médicament pour atteindre les objectifs de la pression artérielle. Pour des conseils spécifiques sur les objectifs et la gestion, voir des directives publiées telles que celles de l'évaluation nationale nationale du National Hypertence Education du programme de prévention et du traitement de l'hypertension artérielle (JNC).

De nombreux médicaments antihypertenseurs provenant de diverses classes pharmacologiques et avec différents mécanismes d'action ont été montrés dans des essais contrôlés randomisés pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires et il peut être conclu que c'est la réduction de la pression artérielle et non d'autres biens pharmacologiques des médicaments qui sont largement responsables de ces avantages. Le bénéfice des résultats cardiovasculaires les plus importants et les plus cohérents a été une réduction du risque d'AVC, mais des réductions de l'infarctus du myocarde et de la mortalité cardiovasculaire ont également été observées régulièrement.

Une pression systolique ou diastolique élevée provoque une augmentation du risque cardiovasculaire et l'augmentation du risque absolu par MMHg est plus élevée à des pressions sanguines plus élevées, de sorte que même des réductions modestes de l'hypertension sévère peuvent offrir un avantage substantiel. La réduction relative des risques de la réduction de la pression artérielle est similaire à tous les populations avec un risque absolu variable, de sorte que le bénéfice absolu est plus élevé chez les patients qui présentent un risque plus élevé indépendamment de leur hypertension (par exemple les patients atteints de diabète ou d'hyperlipidémie) et ces patients devraient bénéficier d'un traitement plus agressif à un objectif de pression artérielle plus faible.

Certains médicaments antihypertenseurs ont des effets de pression artérielle plus faibles (comme monothérapie) chez les patients noirs et de nombreux médicaments antihypertenseurs ont des indications et des effets approuvés supplémentaires (par exemple sur l'insuffisance cardiaque de l'angine ou la maladie rénale diabétique). Ces considérations peuvent guider la sélection de la thérapie.

Avapro peut être utilisé seul ou en combinaison avec d'autres agents antihypertenseurs.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Avapro est indiqué pour le traitement de la néphropathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2 et d'hypertension une créatinine sérique élevée et une protéinurie (> 300 mg / jour). Dans cette population, Avapro réduit le taux de progression de la néphropathie, mesuré par la survenue de doublement de la créatinine sérique ou de la maladie rénale terminale (besoin de dialyse ou de transplantation rénale) [voir Études cliniques ].

Dosage pour Avapro

Considérations générales

Avapro peut être administré avec d'autres agents antihypertenseurs et avec ou sans nourriture.

Hypertension

La dose initiale recommandée d'Avapro est de 150 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée à une dose maximale de 300 mg une fois par jour au besoin pour contrôler la pression artérielle [voir Études cliniques ].

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

La dose recommandée est de 300 mg une fois par jour [voir Études cliniques ].

Ajustement de la dose en volume et patients appauvris en sel

La dose initiale recommandée est de 75 mg une fois par jour chez les patients présentant une épuisement du volume ou du sel intravasculaire (par exemple les patients traités vigoureusement avec des diurétiques ou sur l'hémodialyse) [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ].

Comment fourni

Dosage Foums And Strengths

Avapro 75 mg est un comprimé enduit de film ovale blanc à blanc cassé à blanc débordonné avec un cœur d'un côté et 2871 de l'autre.

Avapro 150 mg est un comprimé enduit de film ovale blanc à blanc cassé à blanc débordonné avec un cœur d'un côté et 2872 de l'autre.

Avapro 300 mg est un comprimé enduit de film ovale blanc à blanc cassé à blanc débordonné avec un cœur d'un côté et 2873 de l'autre.

Stockage et manipulation

Avapro (Irbesartan) est disponible sous forme de tablettes ovales à blanc ovales blanches à blanc cassé à blanc déborchées avec une forme de cœur d'un côté et un code de l'autre (voir le tableau ci-dessous). Les bouteilles d'unité d'utilisation contiennent 30 ou 90 tablettes de films comme suit:

Stocker à 25 ° C (77 ° F); Excursions autorisées à 15 ° C à 30 € (59 ° F à 86 € F) [voir Température ambiante contrôlée par l'USP ].

Sanofi-aventis U.S. LLC Bridgewater NJ 08807 Une société Sanofi. Révisé: septembre 2021

Effets secondaires fou Avapro

Les réactions indésirables importantes suivantes sont décrites ailleurs dans l'étiquetage:

• Hypotension en volume ou patients appauvris en sel [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]
• Fonction rénale altérée [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS ]

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions de réaction indésirables très variables observées dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparées aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et ne peuvent pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les réactions indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent être liés à la consommation de médicaments et à l'approximation des taux.

Hypertension

Avapro a été évalué pour la sécurité chez plus de 4300 patients souffrant d'hypertension et environ 5000 sujets dans l'ensemble. Cette expérience comprend 1303 patients traités pendant plus de 6 mois et 407 patients pendant 1 an ou plus.

Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, les effets indésirables suivants ont été signalés chez au moins 1% des patients traités par Avapro (n = 1965) et à une incidence plus élevée par rapport au placebo (n = 641) à l'exclusion de ceux qui sont trop généraux pour être informatifs et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l'utilisation du médicament car ils étaient associés à la condition Vs 2%) Dyspepsie / brûlures d'estomac (2% vs 1%) et fatigue (4% vs 3%).

L'utilisation d'Irbésartan n'était pas associée à une incidence accrue de toux sèche, comme cela est généralement associé à l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA. Dans les études contrôlées par placebo, l'incidence de la toux chez les patients traités par irbésartan était de 2,8% contre 2,7% chez les patients recevant un placebo.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

Hyperkaliémie

Dans l'essai de néphropathie diabétique irbésartan (IDNT) (protéinurie ≥900 mg / jour et créatinine sérique allant de 1,0 à 3,0 mg / dL), le pourcentage de patients atteints de potassium> 6 mEq / L était de 18,6% dans le groupe AVAPRO contre 6,0% dans le groupe placebo. Les arrêts dus à l'hyperkaliémie dans le groupe Avapro étaient de 2,1% contre 0,4% dans le groupe placebo.

Dans l'IDNT, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients atteints d'hypertension à l'exception d'une incidence accrue de symptômes orthostatiques qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe orthostatique Avapro versus placebo: étourdissements (NULL,2% vs 6,0%), verourdissants orthostatiques (NULL,4% vs 2,7%) et hypotension orthostatique (NULL,4% vs 3,2%).

Expérience de commercialisation de la poste

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation d'Avapro. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale à l'exposition aux médicaments.

Urticaire; œdème de l'angio (impliquant un gonflement des lèvres du visage pharynx et / ou la langue); réaction anaphylactique comprenant un choc anaphylactique; des tests de fonction hépatique accrus; jaunisse; hépatite; hyperkaliémie; anémie; thrombocytopénie; Augmentation du CPK; acouphènes; et hypoglycémie chez les patients diabétiques.

Interactions médicamenteuses fou Avapro

Agents augmentant le potassium sérique

La co-administration d'Avapro avec d'autres médicaments qui augmentent les taux sériques de potassium peuvent entraîner une hyperkaliémie parfois sévère. Surveiller le potassium sérique chez ces patients.

Lithium

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et de la toxicité au lithium ont été signalées avec une utilisation concomitante d'irbésartan et de lithium. Surveiller les niveaux de lithium chez les patients recevant de l'irbésartan et du lithium.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comprenant des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de COX-2)

Chez les patients qui sont appauvris en volume âgés (y compris ceux en thérapie diurétique) ou avec une co-administration rénale compromise des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2 avec des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (y compris l'irbesartan) peuvent entraîner une détérioration de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë possible. Ces effets sont généralement réversibles. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez les patients recevant un traitement irbésartan et AINS.

L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris l'irbésartan, peut être atténué par des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Double blocage du système rénine-angiotensine (RAS)

Le double blocage du RAS avec les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine inhibiteurs de l'ACE ou ALISKIREN est associé à des risques accrus d'hyperkaliémie et aux changements de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë) par rapport à la monothérapie. La plupart des patients recevant la combinaison de deux inhibiteurs du RAS n'obtiennent aucun avantage supplémentaire par rapport à la monothérapie. En général, évitez l'utilisation combinée des inhibiteurs du RAS. Surveillez de près la fonction rénale de la pression artérielle et les électrolytes chez les patients sous Avapro et d'autres agents qui affectent le RAS.

NE PAS coadmiister ALISKIREN avec Avapro chez les patients diabétiques. Évitez l'utilisation d'Alikiren avec Avapro chez les patients souffrant de troubles rénaux (GFR <60 mL/min).

Avertissements pour Avapro

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

Précautions pour Avapro

Toxicité fœtale

Avapro peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système réinangiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales. Les oligohydramnios résultants peuvent être associés à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à des déformations squelettiques. Les effets indésirables néonatals potentiels incluent l'hypoplasie du crâne à l'insuffisance rénale de l'hypotension et la mort. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Avapro dès que possible [voir Utiliser dans des populations spécifiques ].

Hypotension dans le volume ou les patients appauvris en sel

Chez les patients présentant un système rénine-angiotensine activé, comme le volume ou les patients appauvris en sel (par exemple, ceux traités avec des doses élevées de diurétiques) peuvent survenir une hypotension symptomatique après initialisation du traitement par Avapro. Volume correct ou épuisement du sel avant l'administration d'Avapro ou utilisez une dose de départ inférieure [voir Posologie et administration ].

Fonction rénale altérée

Les changements dans la fonction rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, peuvent être causés par des médicaments qui inhibent le système rénine-angiotensine. Les patients dont la fonction rénale peuvent dépendre en partie de l'activité du système de rénine-angiotensine (par exemple, les patients atteints de sténose rénale de la sténose rénale, une insuffisance cardiaque sévère ou une déplétion de volume) peuvent être à risque particulier de développer une insuffisance rénale aiguë ou une mort sur Avapro. Surveillez périodiquement la fonction rénale chez ces patients. Envisagez de retenir ou d'arrêter la thérapie chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale sur Avapro [voir Interactions médicamenteuses ].

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse Mutagenèse A trouble de la fertilité

Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée lorsque l'irbésartan a été administré à des doses allant jusqu'à 500/1000 mg / kg / jour (hommes / femmes respectivement) chez le rat et 1000 mg / kg / jour chez la souris jusqu'à 2 ans. Pour les rats mâles et femelles 500 mg / kg / jour ont fourni une exposition systémique moyenne à l'irbésartan (AUC 0 - 24 € lié plus non lié) environ 3 et 11 fois respectivement l'exposition systémique moyenne chez l'homme recevant la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 300 mg d'Irbesartan / jour a fourni un système moyen de 1000 mg / kg / jour (administré à la femme) signalé pour les humains au MRHD. Pour les souris mâles et femelles, 1000 mg / kg / jour ont fourni une exposition à l'irbésartan environ 3 et 5 fois respectivement l'exposition humaine à 300 mg / jour.

L'irbésartan n'était pas mutagène dans une batterie de tests in vitro (test microbien microbien d'hépatocyte de réparation de l'ADN d'hépatocyte V79 test gène de gène avant mammifère). L'irbesartan était négatif dans plusieurs tests d'induction des aberrations chromosomiques (test de lymphocytes humains in vitro; étude de micronucléus de souris vivo).

L'irbésartan n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou l'accouplement des rats mâles ou femelles à des doses orales ≤650 mg / kg / jour La dose la plus élevée offrant une exposition systémique à l'Irbésartan (AUC 0 - 24 heures et plus de jour) environ 5 fois chez l'homme recevant le MRHD de 300 mg / jour.

Utiliser dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Avapro peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'utilisation de médicaments qui agissent sur le système réinangiotensine au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse réduit la fonction rénale fœtale et augmente la morbidité et la mort fœtales et néonatales [voir [voir Considérations cliniques ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnoumalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. Lorsque la grossesse est détectée, arrêtez Avapro dès que possible.

Toutes les grossesses présentent un risque de fond de perte de maltraitance natale ou d'autres résultats indésirables, quelle que soit l'exposition au médicament. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausse couche dans les grossesses cliniquement reconnues est respectivement de 2% à 4% et 15% à 20%.

Considérations cliniques

Risque maternel et / ou embryon-foetal associé à la maladie

Hypertension in pregnancy increases the maternal risk fou preeclampsia gestational diabetes premature delivery et delivery complications (e.g. need fou cesarean section et postpartum hemourhage). Hypertension increases the fetal risk fou intrauterine growth restriction et intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitoued et managed accoudingly.

Zantac 150 effets secondaires à long terme

Réactions indésirables fœtales / néonatales

Les oligohydramnios chez les femmes enceintes qui consomment des médicaments affectant le système rénine-angiotensine dans les deuxième et troisième trimestres de la grossesse peuvent entraîner la suivante: réduction de la fonction rénale fœtale conduisant à l'anurie et à l'insuffisance rénale de l'hypotension du poumon fœtal, des déformations squelettes de l'hypoplasie du crâne.

Dans le cas inhabituel, il n'y a pas d'alternative appropriée à la thérapie avec des médicaments affectant le système rénine-angiotensine pour un patient particulier à informer la mère du risque potentiel pour le fœtus.

Effectuer des examens d'échographie en série pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Les tests fœtaux peuvent être appropriés en fonction de la semaine de grossesse. Les patients et les médecins doivent être conscients que les oligohydramnios peuvent n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi une blessure irréversible. Si des oligohydramnios sont observés, envisagez un traitement alternatif. Observez de près les nourrissons ayant des antécédents d'exposition in utero à Avapro pour l'hypotension oligurie et hyperkaliémie et autres symptômes de déficience rénale. Chez les nouveau-nés ayant des antécédents d'exposition in utero à Avapro si l'oligurie ou l'hypotension survient directement à l'attention vers le soutien de la pression artérielle et de la perfusion rénale. Une transfusion d'échange ou une dialyse peut être nécessaire en tant que moyen de renverser l'hypotension et / ou de substituer à la fonction rénale désordonnée.

Données

Données sur les animaux

L'irbésartan traverse le placenta chez le rat et les lapins. Chez les rats femelles recevant de l'irbésartan avant l'accouplement par gestation et lactation à des doses orales de 50 180 ou 650 mg / kg / jour (NULL,6 à 21,1 fois la dose humaine maximale recommandée (MRHD) basée sur la surface corporelle) FETUSES examinés le jour de la gestation 20 groupes. Un œdème sous-cutané s'est également produit dans les fœtus à des doses maternelles ≥ 180 mg / kg / jour (NULL,8 fois le MRHD). Ces anomalies se sont produites lorsque des rats femelles ont reçu de l'irbésartan avant l'accouplement jusqu'au jour 20 de gestation, mais n'ont pas été observés dans les chiots après la même étude ou lorsque l'irbesartan a été donné à des rats enceintes uniquement pendant l'organogenèse (jour 6 à la gestation jour 15) à des doses orales). De plus, aucun effet indésirable sur le développement des reins n'a été observé chez les chiots à partir de barrages donnés par Irbésartan du jour de la gestation 15 au jour de lactation 24 à des doses de 50 180 ou 650 mg / kg / jour (jusqu'à 21,1 fois le MRHD). On pense que les effets observés sont des effets gestationnels tardifs du médicament. Les lapins enceintes ont reçu des doses orales d'irbésartan de 30 mg / kg / jour (NULL,9 fois la MRHD à base de surface corporelle) ont connu un taux élevé de mortalité maternelle et d'avortement. Les femmes survivantes ont connu une légère augmentation des résorption précoce et une diminution correspondante des fœtus vivants.

La radioactivité était présente dans les fœtus de rat et de lapin lors de la gestation tardive après des doses orales d'irbesartan radiomarquées.

Lactation

Il n'y a pas de données disponibles sur la présence d'irbésartan dans les effets du lait maternel sur la production de lait ou le nourrisson allaité. L'irbésartan ou un métabolite d'irbésartan est sécrété dans le lait de rats allaitants [voir Pharmacologie clinique ]. Because of the potential fou adverse effects on the nursing infant the use of Avapro in breastfeeding women is not recommended.

Usage pédiatrique

L'irbésartan dans une étude à une dose allant jusqu'à 4,5 mg / kg / jour une fois par jour ne semblait pas réduire efficacement la pression artérielle chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans.

Avapro n'a pas été étudié chez des patients pédiatriques de moins de 6 ans.

Utilisation gériatrique

Sur 4925 sujets recevant Avapro dans des études cliniques contrôlées de l'hypertension 911 (NULL,5%) étaient de 65 ans et plus tandis que 150 (NULL,0%) étaient de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'efficacité ou de sécurité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclue. [Voir Pharmacologie clinique et Études cliniques ]

Informations sur la surdose pour Avapro

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne le surdosage chez l'homme. Cependant, les doses quotidiennes de 900 mg pendant 8 semaines ont été bien tolérées. Les manifestations les plus probables de la surdosage devraient être l'hypotension et la tachycardie; La bradycardie pourrait également se produire d'une surdose. L'irbésartan n'est pas éliminé par l'hémodialyse.

Les études de toxicité orale aiguë avec l'irbésartan chez la souris et les rats ont indiqué que les doses mortelles aiguës dépassaient 2000 mg / kg environ 25 fois et 50 fois le MRHD (300 mg) sur la base de la surface corporelle respectivement.

Contre-indications pour Avapro

Avapro est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à tout composant de ce produit.

NE PAS coadmiister ALISKIREN avec Avapro chez les patients diabétiques.

Pharmacologie clinique fou Avapro

Mécanisme d'action

L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant formé à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de l'angiotensineConvertit (ACE kininase II). L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système réinangiotensine et un composant important de la physiopathologie de l'hypertension. Il stimule également la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénal. L'irbésartan bloque le vasoconstricteur et les effets sécrétant de l'aldostérone de l'angiotensine II en se liant sélectivement au récepteur de l'angiotensine II AT1 trouvé dans de nombreux tissus (par exemple, la glande surrénalienne du muscle lisse vasculaire). Il existe également un récepteur AT2 dans de nombreux tissus, mais il n'est pas impliqué dans l'homéostasie cardiovasculaire.

L'irbesartan est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs AT1 avec une affinité beaucoup plus grande (plus de 8500 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2 et aucune activité agoniste.

Le blocage du récepteur AT1 élimine la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et circulante qui en résulte ne surmonte pas les effets de l'irbésartan sur la pression artérielle.

L'irbésartan n'inhibe pas ACE ou rénine ni n'affecte d'autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être impliqués dans la régulation cardiovasculaire de la pression artérielle et de l'homéostasie du sodium.

Pharmacodynamique

Chez des sujets sains, des doses d'irbésartan orales uniques allant jusqu'à 300 mg ont produit une inhibition dose-dépendante de l'effet presseur des perfusions d'angiotensine II. L'inhibition était complète (100%) 4 heures après des doses orales de 150 mg ou 300 mg et l'inhibition partielle a été maintenue pendant 24 heures (60% et 40% à 300 mg et 150 mg respectivement).

Chez les patients hypertendus, l'inhibition des récepteurs de l'angiotensine II après l'administration chronique d'irbésartan provoque une augmentation de 1,5 fois à 2 fois de la concentration plasmatique de l'angiotensine II et une augmentation de 2 fois à 3 fois des taux plasmatiques de rénine. Les concentrations plasmatiques de l'aldostérone diminuent généralement à la suite de l'administration d'irbésartan, mais les taux sériques de potassium ne sont pas significativement affectés aux doses recommandées.

Chez les patients hypertendus, les doses orales chroniques d'irbésartan (jusqu'à 300 mg) n'ont eu aucun effet sur le taux de filtration glomérulaire à l'écoulement du plasma rénal ou à la fraction de filtration. Dans les études de dose multiples chez les patients hypertendus, il n'y a eu aucun effet cliniquement important sur les concentrations totales de cholestérol total ou de cholestérol HDL. Il n'y a eu aucun effet sur l'acide urique sérique pendant l'administration orale chronique et aucun effet uricosurique.

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption orale de l'Irbésartan est rapide et complète avec une biodisponibilité absolue moyenne de 60% à 80%. Après l'administration orale de concentrations plasmatiques de pic d'Avapro d'irbesartan, est atteinte à 1,5 à 2 heures après le dosage. La nourriture n'affecte pas la biodisponibilité de l'Irbésartan.

L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire sur la gamme de doses thérapeutiques.

Distribution

L'irbésartan est lié à 90% aux protéines sériques (principalement l'albumine et la glycoprotéine α-acide) avec une liaison négligeable aux composants cellulaires du sang. Le volume moyen de distribution est de 53 à 93 litres.

Des études sur les animaux indiquent que l'irbésartan radiomarqué traverse faiblement la barrière hémato-encéphalique et le placenta. L'irbésartan est excrété dans le lait de rats allaitants.

Élimination

Le plasma total et les dégagements rénaux se situent entre 157 et 176 ml / min et 3,0 à 3,5 ml / min respectivement. La demi-vie de l'élimination terminale d'irbésartan est en moyenne de 11 à 15 heures. Des concentrations à l'état d'équilibre sont obtenues dans les 3 jours. Accumulation limitée d'irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated oncedaily dosing et is not clinically relevant.

Métabolisme

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L'irbesartan est un agent oralement actif qui ne nécessite pas de biotransformation sous une forme active. L'irbésartan est métabolisé via la conjugaison et l'oxydation des glucuronides. À la suite de l'administration orale ou intraveineuse d'irbésartan cloué, plus de 80% de la radioactivité du plasma circulant est attribuable à l'irbésartan inchangé. Le métabolite circulant primaire est le conjugué inactif du glucuronide irbésartan (environ 6%). Les métabolites oxydatifs restants n'ajoutent pas sensiblement à l'activité pharmacologique d'Irbésartan.

Des études in vitro indiquent que l'Irbésartan est oxydé principalement par CYP2C9; Le métabolisme par CYP3A4 est négligeable.

Excrétion

L'irbésartan et ses métabolites sont excrétés par les routes biliaires et rénales. Suivant l'administration orale ou intraveineuse de ¹⁴ L'irbésartan marqué en C, environ 20% de la radioactivité est récupéré dans l'urine et le reste dans les excréments en tant qu'irbesartan ou glucuronide irbesartan.

Populations spécifiques

Sexe

Aucune différence liée au sexe dans la pharmacocinétique n'est observée chez des personnes âgées en bonne santé (65 ans à 85 ans) ou chez des jeunes en bonne santé (18 ans 40 ans). Dans les études sur les patients hypertendus, il n'y a pas de différence de sexe dans la demi-vie ou l'accumulation, mais des concentrations plasmatiques un peu plus élevées d'irbesartan sont observées chez les femmes (11% 44%). Aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire.

Gériatrie

Chez les sujets âgés (65 ans, 85 ans) La demi-vie de l'élimination de l'Irbesartan n'est pas significativement modifiée, mais les valeurs AUC et CMAX sont d'environ 20% à 50% supérieures à celles des jeunes sujets (âgés de 18 ans. 40 ans). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Race / origine ethnique

Chez des sujets noirs en bonne santé, les valeurs AUC irbesartanes sont environ 25% supérieures à celles des Blancs; Il n'y a pas de différence dans les valeurs CMAX.

Trouble rénal

La pharmacocinétique de l'irbésartan n'est pas modifiée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou chez les patients sous hémodialyse. L'irbésartan n'est pas éliminé par l'hémodialyse. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une déficience rénale légère à sévère à moins qu'un patient souffrant de troubles rénaux ne soit également épuisé en volume [voir AVERTISSEMENTS AND PRÉCAUTIONS et Posologie et administration ].

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'irbésartan suivant l'administration orale répétée n'est pas significativement affectée chez les patients atteints de cirrhose légère à modérée du foie. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Interactions médicament-médicament

Des études in vitro montrent une inhibition significative de la formation de métabolites irbesartan oxydés avec les substrats / inhibiteurs du cytochrome CYP2C9 connu Cependant, dans les études cliniques, les conséquences de l'irbésartan concomitante sur la pharmacodynamique de la warfarine étaient négligeables. Sur la base des données in vitro, aucune interaction ne serait attendue avec des médicaments dont le métabolisme dépend des isoenzymes du cytochrome P450 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 ou 3A4.

Dans des études distinctes sur les patients recevant des doses d'entretien de l'hydrochlorothiazide de warfarine ou de l'administration de la digoxine irbésartane pendant 7 jours n'a aucun effet sur la pharmacodynamique de la warfarine (temps de prothrombine) ou de la pharmacocinétique de la digoxine. La pharmacocinétique d'irbésartan n'est pas affectée par la co-administration de nifédipine ou d'hydrochlorothiazide.

Études cliniques

Hypertension

Les effets antihypertenseurs d'Avapro ont été examinés dans 7 essais de 8 à 12 semaines contrôlés par placebo chez des patients présentant des pressions sanguines diastoliques de base de 95 à 110 mmHg. Des doses de 1 à 900 mg ont été incluses dans ces essais afin d'explorer pleinement la gamme de dose d'irbésartan. Ces études ont permis une comparaison des régimes une ou deux fois par jour à 150 mg / jour de comparaison des effets de pointe et de creux et des comparaisons de réponse par âge sexuel et race. Deux des sept essais contrôlés par placebo identifiés ci-dessus ont examiné les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide en combinaison.

Les 7 études de la monothérapie irbésartan comprenaient un total de 1915 patients randomisés pour irbésartan (1 »900 mg) et 611 patients randomisés dans le placebo. Des doses une fois par jour de 150 mg et 300 mg ont fourni des diminutions statistiquement et cliniquement significatives de la pression artérielle systolique et diastolique avec des effets de creux (24 heures après la dose) après 6 à 12 semaines de traitement par rapport au placebo d'environ 8 € / 5 € 6 mmHg et 8 € / 5 ânes respectivement. Aucune augmentation supplémentaire n'a été observée à des doses supérieures à 300 mg. Les relations dose-réponse pour les effets sur la pression systolique et diastolique sont représentées sur les figures 1 et 2.

Figure 1: Réduction sous placebo-soustraite du SESBP du creux; analyse intégrée

Figure 2: Réduction sous placebo-soustraite du SESBP du creux; analyse intégrée

L'administration une fois par jour des doses thérapeutiques d'irbésartan a donné des effets maximaux à environ 3 à 6 heures et dans une étude de surveillance de la pression artérielle ambulatoire à nouveau environ 14 heures. Cela a été vu avec une dosage une fois par jour et deux fois par jour. Les ratios creux / crête pour la réponse systolique et diastolique étaient généralement entre 60% et 70%. Dans une étude de surveillance de la pression artérielle ambulatoire continue, une dose une fois quotidienne avec 150 mg a donné des réponses moyennes et moyennes 24 heures similaires à celles observées chez les patients recevant une dosage deux fois par jour à la même dose quotidienne totale.

Dans les essais contrôlés, l'ajout d'irbésartan à des doses d'hydrochlorothiazide de 6,25 mg 12,5 mg ou 25 mg a produit d'autres réductions liées à la dose de la pression artérielle similaires à celles obtenues avec la même dose de monothérapie d'irbésartan. HCTZ a également eu un effet approximativement additif.

L'analyse du sexe et des sous-groupes raciales de patients a montré que les hommes et les femmes et les patients de moins de 65 ans avaient généralement des réponses similaires. L'irbésartan a été efficace pour réduire la pression artérielle, quelle que soit la race, bien que l'effet ait été un peu moindre chez les Noirs (généralement une population à faible rénine).

L'effet de l'Irbésartan est apparent après la première dose et il est proche de son effet observé complet à 2 semaines. À la fin d'une exposition de 8 semaines, environ 2/3 de l'effet antihypertenseur était toujours présent une semaine après la dernière dose. L'hypertension de rebond n'a pas été observée. Il n'y avait essentiellement aucun changement de la fréquence cardiaque moyenne chez les patients traités par irbésartan dans des essais contrôlés.

Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2

L'essai de néphropathie diabétique irbésartan (IDNT) était une étude multicentrique à doubleblind à doubleblind à commande de placebo randomisée menée dans le monde entier chez 1715 patients avec Diabète de type 2 Hypertension (SESBP> 135 mmHg ou SEDBP> 85 mmHg) et néphropathie (créatinine sérique 1,0 à 3,0 mg / dL chez les femmes ou 1,2 à 3,0 mg / dl chez les hommes et les protéinurie ≥ 900 mg / jour). Les patients ont été randomisés pour recevoir Avapro 75 mg d'amlodipine 2,5 mg ou un placebo correspondant une fois par jour. Les patients ont été titrés à une dose d'entretien d'Avapro 300 mg ou d'amlodipine 10 mg comme toléré. Agents antihypertenseurs supplémentaires (à l'exclusion Inhibiteurs de l'ACE Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et les bloqueurs des canaux calciques) ont été ajoutés au besoin pour atteindre l'objectif de la pression artérielle (≤135/85 ou 10 mmHg de réduction de la pression artérielle systolique si elle est supérieure à 160 mmHg) pour les patients dans tous les groupes.

La population étudiée était de 66,5% de mâles 72,9% en dessous de 65 ans et 72% blanc (Asian / Pacific Islander 5,0% noir 13,3% hispanique 4,8%). La ligne de base moyenne assis systolique et diastolique des pressions sanguines était respectivement de 159 mmHg et 87 mmHg. Les patients sont entrés dans l'essai avec une créatinine sérique moyenne de 1,7 mg / dL et une protéinurie moyenne de 4144 mg / jour.

La pression artérielle moyenne obtenue était de 142/77 mmHg pour Avapro 142/76 mmHg pour l'amlodipine et 145/79 mmHg pour le placebo. Dans l'ensemble, 83,0% des patients ont reçu la dose cible d'irbésartan plus de 50% du temps. Les patients ont été suivis pendant une durée moyenne de 2,6 ans.

Le critère d'évaluation composite primaire était le temps de survenue de l'un des événements suivants: doubler la maladie rénale de la créatinine sérique de base (ESRD; définie par la créatinine sérique ≥6 mg / dL dialyse ou transplantation rénale) ou la mort. Le traitement avec Avapro a entraîné une réduction du risque de 20% par rapport au placebo (P = 0,0234) (voir figure 3 et tableau 1). Le traitement avec Avapro a également réduit la survenue d'un doublement soutenu de la créatinine sérique en tant que critère d'évaluation séparé (33%) mais n'a eu aucun effet significatif sur l'ESRD seul et aucun effet sur la mortalité globale (voir tableau 1).

Figure 3: IDNT: Estimations de Kaplan-Meier du critère d'évaluation primaire (double de la maladie rénale de la créatinine sérique ou mortalité toutes causes)

Les pourcentages de patients ayant subi un événement au cours de l'étude peuvent être observés dans le tableau 1 ci-dessous:

Tableau 1: IDNT: Composants du point de terminaison composite primaire

Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était un composite de la mortalité cardiovasculaire et de la morbidité (hospitalisation de l'infarctus du myocarde pour un accident vasculaire cérébral d'insuffisance cardiaque avec une amputation de déficit neurologique permanent). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement dans ces critères d'évaluation. Par rapport au placebo Avapro a réduit de manière significative la protéinurie d'environ 27% un effet évident dans les 3 mois suivant le début du traitement. Avapro a significativement réduit le taux de perte de la fonction rénale (taux de filtration glomérulaire), mesuré par le réciproque de la concentration sérique de créatinine de 18,2%.

Le tableau 2 présente les résultats pour les sous-groupes démographiques. Les analyses de sous-groupe sont difficiles à interpréter et on ne sait pas si ces observations représentent de véritables différences ou effets de hasard. Pour le critère d'évaluation primaire, les effets favorables de l'Avapro ont été observés chez les patients qui prennent également d'autres médicaments antihypertenseurs (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs de l'angiotensine-convertissant-enzyme et les bloqueurs de canaux calciques n'ont pas été autorisés) des agents hypoglycémiques oraux et des agents d'élevage lipidique.

Tableau 2: IDNT: Résultat d'efficacité primaire dans les sous-groupes

Informations sur les patients pour Avapro

Grossesse

Conseiller les patients atteints de l'âge de procréation sur les conséquences de l'exposition à Avapro pendant la grossesse. Discutez des options de traitement avec les femmes qui prévoient de devenir enceintes. Les patients doivent être invités à signaler les grossesses à leurs médecins dès que possible.

Suppléments de potassium

Conseiller les patients recevant Avapro pour ne pas utiliser de suppléments de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium sans consulter leur fournisseur de soins de santé [voir Interactions médicamenteuses ].